Морфология нейроэндокринных опухолей пищеварительной системы

Батороев Юрий Климентьевич; Пинский Семен Борисович; Белобородов Владимир Анатольевич; Дворниченко Виктория Владимировна

макропрепарата удаленного желудка; обычная локализация - привратник. Гистологическое строение их типично для высокодифференцированных НЭО, они дают соответственно иммунореакцию на серотонин и гастрин [5].

Нейроэндокринная карцинома (НЭК). Это высокозлокачественная опухоль, состоящая из больших, плохо сформированных трабекул, гнезд и пластов из крупных анапластических, округлой формы или полиэдрических и веретеновидных клеток, дающих положительную окраску с нейроэндокринными маркерами - хромогра-нином А, синаптофизином, нейронспецифической эно-лазой, CD56, PGP9,5. Часты обширные некрозы, большое количество митозов. Это так называемый «крупноклеточный» вариант НЭК. Изредка может встретиться мелкоклеточный вариант нейроэндокринного рака, аналогичный тому, который характерен для легких.

Смешанная аденонейроэндокринная карцинома. На их долю приходится менее 30% нейроэндокринных опухолей желудка. Нейроэндокринный компонент бывает представлен крупноклеточным вариантом НЭК и реже высокодифференцированными НЭО. Экзокринный компонент обычно аденокарцинома различной степени злокачественности.

Генетические особенности. У НЭО они изучены недостаточно, однако некоторый опыт их изучения показывает малое количество генетических нарушений. У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий первого типа (МЭН1), сочетающегося с синдромом Золлингера-Эллисона в 13-30% находят НЭО GI-тип 2. В нейроэндокринных опухолях желудка, ассоциированного с синдромом МЭН1 находят потерю гетерозиготности в одноименном гене MEN1.

Другие онкогенные мутации могут вовлекать ген REG1a, который участвует контроле клеточного цикла НЭОG1 тип 2. Описана еще одна мутация - минимальная делеция Х-хромосомы в 25-26 локусах.

Прогностические факторы. Морфологическими факторами прогноза нейроэндокринных опухолей желудка являются степень злокачественности, G, глубина прорастания опухоли (через собственную пластику слизистой - lamina muscularis propria), сквозь серозную оболочку, наличие регионарных и отдаленных метастазов (лимфоузлы, печень), а также оценка пролифера-тивной активности клеток опухоли.

Нейроэндокринные неоплазмы (НЭН) тонкой кишки. Около 70% нейроэндокринных опухолей тонкой кишки локализуется в средней части подвздошной, 11% - в тощей кишке (т.е. в подвздошной в 6,5 раз чаще), 3% - в дивертикуле Меккеля. В зависимости от локализации (ДПК/проксимальный отдел тощей кишки или дистальный отдел тощей кишки/подвздошная кишка) НЭО имеют существенные различия.

Двенадцатиперстная кишка и проксимальный отдел тощей кишки. Здесь диагностируют гастриному (62%), соматостатиному (21%), реже ганглиоцитарную параганглиому, РР-клеточные опухоли. При синдроме Золлигера-Эллисона - СЗЭ (гипергастринемическая пептическая язва) у 15% больных находят гастриному. В ДПК НЭО локализованы преимущественно в верхней половине органа, в фатеровом соске или вблизи него, чаще у мужчин (1,5:1), средний возраст больных 57-59 лет. Функционирующую гастриному при СЗЭ наблюдают у более молодых больных (средний возраст 40 лет). Соматостатинома чаще встречается у женщин (1,2:1) среднего возраста (45 лет). Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК встречается очень редко, выявляют у мужчин в возрасте 50-75 лет. НЭО ДПК изредка дают клинику карциноидного синдрома (связан с выработкой серотонина), обычно при сочетании с метастазами опухоли в печени [7]. Местный инфильтративный рост и обструкция желчных путей опухолью может вызвать желтуху; иногда наблюдают панкреатит, кровотечение, обтурацию просвета кишки. В ДПК и верхнем отделе тощей кишки НЭО обычно менее 2 см, полиповид-

ный, серого цвета, с интактной слизистой оболочкой. Опухоль мультицентрична в 13% случаев, особенно при МЭН. Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК чаще размерами более 2-3 см, слизистая оболочка над опухолью с очагами изъязвления. Гастриному, соматостатиному, опухоль из ЕС-клеток, которые инвазируют подлежащую подслизистую оболочку, дают метастазы в лимфатические узлы или в печень, относят к агрессивным опухолям (10% наблюдений). «Нефункционирующая» опухоль чаще более доброкачественная. Показатели 10-летней продолжительности жизни значительно выше при опухолях ДПК (60%), чем при опухолях поджелудочной железы (10%). Соматостатинома, несмотря на свой «спокойный» гистологический вид, является злокачественной опухолью, чаще имеет размеры более 2 см, инвазирует мышечную пластинку слизистой оболочки ДПК, сфинктер Одди и головку поджелудочной железы; может метастазировать в лимфатические узлы и печень.

Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК характеризуется гистологическими признаками высокой степени злокачественности (обилие митозов, некрозы, глубокая инвазия в стенку, кишки и в сосуды, периневральная инвазия, многочисленные метастазы); больные обычно умирают в течение одного-двух лет после установления диагноза.

Гастринома состоит из однотипных клеток, формирующих широкие кольцевидные трабекулы и сосудистые псевдорозетки и вырабатывающих гастрин, другие пептиды (холецитокинин, панкреатический полипептид, нейротензин, соматостатин, инсулин, а-цепи человеческого хорионического гонадотропина).

Соматостатинома имеет смешанное строение с преобладанием трубчатых желез в сочетании с компонентом из инсулярных островков и трабекулярных структур. Иногда в железистых структурах видны концентрические пластинчатые псаммомные тельца. В отличие от АК, клетки соматостатиномы однотипные, с мономорфными ядрами и небольшим числом митозов. Опухоль экспрессирует соматостатин, изредка кальци-тонин, РР и АКТГ; апикальная цитоплазма в клетках железистых структур связана с WGA и РЫЛ лектинами, вырабатывает эпителиальный мембранный антиген. В половине случаев клетки опухоли дают отрицательную реакцию на хромогранин А и не окрашивается по Гримелиусу.

Аргентаффинный карциноид из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин, в верхних отделах тонкой кишки встречают очень редко.

Ганглиоцитарная параганглиома является сложной опухолью с инфильтративным ростом из трех типов клеток - веретенообразных с аксоном (нейронального происхождения, экспрессируют белок 8100), эпителиальных (часто содержат соматостатин) и ганглиозных. Клетки аранжированы в лентовидные и псевдожелезистые структуры и солидные гнезда. Среди клеток опухоли видны нормальные гладкомышечные волокна и мелкие панкреатические протоки. В эпителиальных клетках видны секреторные гранулы; в ганглиозных клетках - небольшое число нейроэндокринных везикул и много вторичных лизосом; промежуточные филаменты придают веретенообразным клеткам вид поддерживающих или шванновских клеток.

Дистальный отдел тощей кишки и подвздошная кишка. Здесь локализованы в основном ЕС-клеточные НЭО, продуцирующие серотонин, реже Ъ-клеточные опухоли, вырабатывающие глюкагоно-подобный и панкреатический пептиды, РУУ. Они составляют около трети всех НЭО ЖКТ [3]. Одинаково часто наблюдают у мужчин и женщин, пик частоты приходится на шестое-седьмое десятилетия жизни. Могут сочетаться с некарциноидными опухолями, особенно с аденокар-циномами ЖКТ. Большинство опухолей локализовано в дистальном отделе подвздошной кишки, вблизи илеоцекального клапана. В половине случаев размеры опухоли менее 2 см, до 30% НЭО являются множествен-

ными (от 2-х до 100 опухолей). Чаще опухоль имеет вид узла в слизистой оболочке или подслизистом слое, с ин-тактной или слегка эрозированной поверхностью.

НЭО тощей и подвздошной кишки являются более агрессивными, чем аналогичные опухоли ДПК, желудка, прямой кишки. Опухоль обычно метаста-зирует в регионарные лимфатические узлы и печень. Неблагоприятными факторами прогноза считают отдаленные метастазы опухоли во время операции, высокий митотический индекс, мультицентричность опухоли, наличие карциноидного синдрома, глубокую инвазию стенки кишки, женский пол. Инвазия глубже подслизи-стого слоя или наличие метастазов отражают агрессивность поражения.

Гистологическая картина: НЭО из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин, формирует характерные округлые гнезда компактно расположенных клеток опухоли, часто с периферическими структурами в виде «палисада» (тип А). Нередко внутри солидных гнезд видны железистые структуры, напоминающие розетки. Это вариант обозначают как смешанный инсулярно-железистый (тип А+С) и считают прогностически более благоприятным, по сравнению с «чисто» инсулярной опухолью. В участках глубокой инвазии с обильной десмопластиче-ской реакцией гнезда клеток нередко переходят в тяжи и цепочки. ЕС-клетки можно верифицировать гистохи-мически и электронно-микроскопически. Маркерами ЕС-клеточных опухолей тощей и подвздошной кишки служит субстанция Р и тахикинины (нейрокинин А). В отдельных ЕС-клеточных опухолях тощей и подвздошной кишки выявляют небольшое количество энкефали-на, соматостатина, гастрина, АКТГ, мотилина, нейро-тензина, глюкагона/глицентина. При инсулярном (тип А) аргентаффинном карциноиде подвздошной кишки вдобавок к серотонину можно также выявить допамин и норэпинефрин. Очень характерным признаком НЭО тощей и подвздошной кишки является агрессивность опухоли в виде глубокой инвазии стенки (мышечная пластинка слизистой оболочки и глубже) и/или наличие метастазов. ЕС-клеточные НЭО экспрессируют ростовые факторы и соответствующие рецепторы ТОБ, ЕОБЯ,ЮБ-1, РБОБ, ЬБОБ, аБОБ, БОБЯ-4, которые определяют десмопластическую реакцию клеток стромы опухоли, стимулируя развитие сосудистой сети и влияя на прогрессию опухоли. НЭО тонкой кишки экспресси-руют молекулы адгезии нервных клеток (ЫСАМ), которая может быть существенным фактором роста и мета-стазирования опухоли.

нейроэндокринные неоплазмы (нЭн) червеобразного отростка. Нейроэндокринные неоплазмы (НЭН) червеобразного отростка включают в себя опухоли низкой степени злокачественности (НЭО О1-2), опухоли высокой степени злокачественности (НЭК) и смешанные аденонейроэндокринные карциномы (САНЭК). НЭН червеобразного отростка представляют до 70% всех его опухолей и 20% всех нейроэндо-кринных опухолей ЖКТ, чаще у женщин, в возрасте от 29 до 53 лет. В основном, это опухоли низкой степени злокачественности, нейроэндокринные карциномы встречаются исключительно редко. Чаще всего они протекают бессимптомно, являясь случайной находкой, реже могут вызывать воспаление при локализации в основании или средней трети. В большинстве случаев размер опухоли менее 1 см. Нефиксированная опухоль серо-белая, после формалиновой фиксации приобретает желтую окраску. При гистологическом исследовании находят солидный тип роста тубулярного строения из энтерохромафинных клеток. Клетки опухоли мелкие, мономорфные, митозы редкие, индекс пролифератив-ной активности (Ю67) менее 2%. В большинстве случаев находят инвазию в мышечный слой, распространение в лимфатические капилляры и рост по периневральным пространствам. В 10-40% случаев отмечается рост в клетчатку брыжейки отростка. Клетки опухоли экс-прессируют хромогранин, синаптофизин, кератины 8 и

19, СБ56. Опухоли с тубулярным строением (тубуляр-ный карциноид) можно ошибочно расценить как метастатическую аденокарциному.

Большинство нейроэндокринных опухолей червеобразного отростка имеют благоприятный прогноз. При размерах менее 2 см и отсутствии инвазии в сосуды излечение достигается простой эксцизией. При расположении опухоли в основании отростка и размерах более 2 см обсуждается вопрос о гемиколэктомии и лимфаде-нэктомии.

нейроэндокринные неоплазмы (нЭн) толстой кишки. Нейроэндокринные неоплазмы слепой, восходящей, поперечно-ободочной кишки составляет 8%; нисходящей, сигмовидной, прямой кишки 20% НЭН ЖКТ. За последние 40 лет частота НЭН сигмовидной и прямой кишки удвоилась; в ЖКТ НЭН прямой кишки занимает по частоте третье место (после червеобразного отростка и подвздошной кишки). Среди карцинои-дов толстой кишки в прямой (чаще дистальный отдел) обнаруживают 54% опухолей, в слепой - 20%, реже в других отделах толстой кишки. Средний возраст больных 58-66 лет; в прямой кишке опухоль несколько чаще встречают у мужчин. Карциноид в правой половине толстой кишки крупнее, чем в тонкой и прямой кишке (средний размер 5 см); в прямой кишке представлен подслизистыми узлами, иногда полиповидный, часто с неизмененным покрывающим эпителием, однако, фиксированной стенкой кишки. Опухоли чаще солитарные, расположены выше зубчатой линии на передней/латеральной стенке прямой кишки, размерами менее 1 см. ЕС-клеточный НЭО - чаще агрессивная, местно распространяющаяся опухоль с отдаленными метастазами (38% больных). Показатель 5-летней продолжительности жизни равен 25-42%, 10-летней - 10%. Критерии злокачественности: размер более 2 см, инвазия мышечной пластинки, полиморфизм клеток при гистологическом исследовании, наличие более 2 митозов на 10 полей зрения при увеличении микроскопа 400х, анеуплоидия. При НЭО прямой кишки показатель 5-летней продолжительности жизни выше (72-89%), чем при НЭО тощей и подвздошной кишки (60%). При размере опухоли менее 1 см прогноз благоприятный.

Гистологическая картина: НЭО из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин, идентичен по строению НЭО тощей и подвздошной кишки. В опухоли из Ъ-клеток преобладают лентовидные структуры (тип В), часто сочетающиеся с тубулярно-ацинарными и широкими трабекулами с розетками (тип С), и только изредка с солидными гнездами клеток опухоли (тип А). Аргентаффинная реакция чаще отрицательная, аргиро-фильная- положительная. Выявляют панэндокринные маркеры (нейронспецифическую энолазу, синаптофи-зин, хромогранин); часто имеются глюкагон-подобные пептиды (ОЪР-1, ОЪР-2, глицентин) и/или РР/РУУ, типичные для кишечных Ъ-клеток; треть опухолей экспрессирует серотонин; в 20% случаев небольшое число клеток - соматостатин; небольшие популяции клеток содержат субстанцию Р, инсулин, энкефалин, В-эндорфин, нейротензин, мотилин. 80% НЭО толстой кишки экспрессируют простатическую кислую фосфа-тазу, в отличие от НЭО других отделов кишки. При ЭМ клетки опухоли содержат округлые и слегка угловатые секреторные гранулы, характерные для нормальных Ъ-клеток кишки. В небольших (менее 2 см) НЭО прямой кишки из Ъ-клеток Ю-67<1% [10,20], в больших (более 2 см) опухолях Ю-67>5% [10,11]. Редкие мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак имеют гистологическое строение, как в тонкой кишке. Генетические особенности не установлены.

общие особенности цитологической диагностики нейроэндокринных неоплазм желудочно-кишечного тракта

В настоящее время в связи с развитием методов эндоскопии и применения фиброволоконной оптики, снабженной УЗ-датчиками и гибкими иглами, особый

интерес вызывает дооперационная морфологическая диагностика с применением цитологического метода. Особенно актуально применение таких методик при подслизисто расположенных опухолях.

Цитологическими критериями НЭО О1 (карци-ноида) являются: мономорфная «доброкачественная» картина из мелких клеток округло-овальной формы с центрально расположенным ядром без полиморфизма и митозов и двух типов дифференцированных кубических клеток с четкой ядерно-цитоплазматической полярностью (с базофильной и светлой цитоплазмой); своеобразная структура гипохромного хроматина в виде «соли-и-перца»; отсутствие признаков некроза, слизи. При нарастании полиморфизма клеток, появлении признаков некроза и, тем более, появлении и увеличении числа митозов можно предположить НЭО О2. При цитологическом исследовании функционально различных НЭО они обычно имеют вид высокодифферен-цированной опухоли (низкой степени злокачественности). В таких мазках «спокойная» мономорфная картина без полиморфизма клеток и митозов создает впечатление о «доброкачественной опухоли», представленной преимущественно мелкими однотипными клетками. Часть клеток имеет округлую и овальную форму, напоминает лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты; клетки чаще располагаются изолированно или образуют небольшие группы. Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, располагаются центрально. Другая часть клеток имеет признаки железистой дифференци-ровки, которая проявляется смещением округлого ядра к одному из полюсов цитоплазмы. Клетки нередко образуют рыхлые комплексы в виде железистоподобных структур типа «розеток», «палисадов». Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, расположены эксцентрически. Типична структура хроматина в виде «соли-и-перца» (глыбки хроматина разной формы смещены к мембране ядра). Окрашивание на слизь отрицательное. Характерным признаком карциноида являются многочисленные сосудистые структуры (капилляры) с муфтами из радиально расположенных рыхло прикрепленных клеток опухоли. Фон мазка чистый, без воспаления, иногда видны элементы стромы. Как и при других высокодифференцированных НЭО, изредка встречают единичные крупные атипические и многоядерные клетки (так называемая эндокринная атипия).

Мелкоклеточный рак. Цитологическими критериями мелкоклеточного рака являются клетки опухоли с округлыми, овальными и веретенообразными ядрами с диффузным хроматином, а ядрышки обычно мелкие или не видны; обнаруживают слепки ядер с «фасетками». Цитоплазма скудная, клетки образуют комплексы, тяжи, пласты структуры типа миниатюрной «виноградной грозди», «монетного столбика», изредка розетки. За счет быстрого роста опухоли, компактного расположения и взаимного давления клеток в комплексах на оболочке соседних клеток или «голых» ядер образуются конгруэнтные поверхности, ровные площадки («фасетки»), придающие клеткам и ядрам полигональную форму. Размеры клеток опухоли обычно не меньше, чем дву-трехкратный размер небольшого неактивного лимфоцита. Другой вариант цитологической картины представлен в два раза более крупными клетками - 1525 мкм (в 4-5 раз больше лимфоцита), более полиморфными, включая веретенообразные и полигональные формы. В материале АПТИ, эндоскопическом отпечатке или интраоперационном соскобе часто выявляют сохранные компактные группы с образованием «монет-

ных столбиков», «фасеток», «шеренги по одному», околоядерные цитоплазматические включения («голубые» тельца диаметром 1-4 мк, околоядерные цитоплазматические включения. Клетки опухоли нежные, легко повреждаются при приготовлении мазка (краш-феномен). В мелкоклеточном раке выявляют иммуноцитохимиче-ские маркеры опухолей (нейронспецифическую энола-зу, хромогранин, синаптофизин, Leu-7B. Клетки опухоли секретируют пептид бомбезин, стимулирующий их пролиферацию. Однако, иммуноцитохимическое исследование на нейроэндокринные маркеры в 25% случаев дает отрицательный результат. Цитологический диагноз мелкоклеточного рака в преобладающем числе случаев устанавливают при световой микроскопии.

Крупноклеточный нейроэндокринный рак цитологически можно диагностировать в предположительной форме. В противоположность мелкоклеточному раку, клетки большие, цитоплазма обильная светлая, ядра везикулярные, ядрышки более крупные, иногда в мазке обнаруживают структуры псевдорозеток и палисадов, типичных для эндокринной дифференцировки.

Итак, при рутинном цитологическом исследовании, независимо от гистологического строения и функциональных особенностей НЭН, можно верифицировать лишь НЭО G1 (т.е. типичный карциноид), иногда предположив его более высокие злокачественные потенции (НЭО G2). Возможна также утвердительная цитологическая диагностика мелкоклеточного рака, предположительная - крупноклеточного нейроэндокринного рака. Иммуноцитохимические и генетические исследования в мазке иногда могут позволить верифицировать некоторые функционально активные варианты нейро-эндокринных опухолей.

Таким образом, морфологической диагностике ней-роэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта в настоящее время отводится особая роль. Методами молекулярной морфологии, в первую очередь, методом иммунофенотипирования возможно точное определение не только онконозологической единицы, но и функциональной активности ее. Правильно оформленное заключение патолога с указанием гистотипа опухоли, клеточного фенотипа, пролиферативной активности [12,13] и TNM-стадирования [19,20] позволяет стандартизировать подходы к лечению, мониторингу остаточной опухоли и прогнозировать течение заболевания. Достижения молекулярной медицины позволяют в ряде случаев успешно подавлять гормонально активные опухоли (даже без хирургического вмешательства), выбирать оптимальную тактику выбора лечения [1,5,21] c применением препаратов таргетной терапии [9,17] и открывают широкие перспективы для дальнейшего мультидисциплинарного сотрудничества морфологов, онкологов, эндокринологов и хирургов [2,4,13].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 12.01.2016 г.

литература

1. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Кузьминов А.Е. Современные направления лечения нейроэндокринных опухолей // Современная онкология. - 2010. - №1. - С.30-35.

2. Гуревич Л.Е., Делекторская В.В. Перспективы пере-

смотра гистологических классификаций нейроэндокринных опухолей // Современная онкология. - 2014. - №3. - С.86-90.

3. Делекторская В.В.,Кушлинский Н.Е. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический

спектр и клеточная пролиферация (индекс Ki67) // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - №5. -С.28-37.

4. Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей. - М.: Практическая медицина, 2011.

- 224 с.

5. Маркович А.А., Орел Н.Ф., Любимова Н.В. Биохимические маркеры в диагностике и лечении нейроэн-докринных опухолей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - №12. - С.28-36.

6. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Батороев Ю.К., Дворниченко В.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 3) нейроэндокринные опухоли желудка // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).

- 2015. - №1. - С.17-24.

7. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Батороев Ю.К., Дворниченко В.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 4) нейроэндокринные опухоли тонкой кишки // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. - №2. - С.10-16.

8. Bosman F., Carniero F., Hruban R., Tneise N. WHO Classification of Tumors of Digestive System - Lyon, IARC, Press, 2010.

9. Boussaha T., Rougier P., Taieb J., Lepere C. Digestive neuroendocrine tumors (DNET): the era of targeted therapies // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2013. - Vol. 37. - P.134-141.

10. Couvelard A. Ki67 and neuroendocrine tumors // Ann Pathol. - 2011. - Vol. 31. №5. Suppl. - P.S55-S56.

11. Jamali M., Chetty R. Predicting prognosis in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining // Endocr Pathol. - 2008. - Vol. 19. №4.

- P.282-288.

12. Klimstra D., Modlin I., Adsay N., et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set //

Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34. №3. - P.300-313.

13. Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging // Semin Oncol. - 2013. - Vol. 40. №1. - P.23-36.

14. Klöppel G. Tumour biology and histopathology of neuroendocrine tumours // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 21. №1. - P.15-31.

15. Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms // Endocr Relat Cancer. - 2011. - Vol. 18 (Suppl 1). - P.S1-16.

16. Klöppel G., Rindi G., Perren A., et al. The ENETS and AJCC/ UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement // Virchows Arch. - 2010. - Vol. 456. №6. - P.595-597.

17. Modlin I.M., Pavel M., Kidd M., Gustafsson B.I. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours // Aliment Pharmacol Ther. - 2010. - Vol. 31. №2. - P.169-188.

18. Remes S.M., Tuominen V.J., Helin H., et al. Grading of neuroendocrine tumors with Ki-67 requires high-quality assessment practices // Am J Surg Pathol. - 2012. - Vol. 36. №9. - P.1359-1363.

19. Rindi G., Klöppel G., Alhman H., et al. TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449. №4. - P.395-401.

20. Scoazec J.Y., Couvelard A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in 2014? // Ann Pathol. - 2014. - Vol. 34. №1. - P.40-50.

21. Sideris L., Dube P., Rinke A. Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors // Oncologist. -2012. - Vol. 17. №6. - P.747-755.

22. Solcia E., Kloppel G., Sobin L., et al. Histological typing of endocrine tumours: WHO international histological classifi cationof tumors. - Berlin: Springer, 2000. - S.223-245.

REFERENCES

1. Gorbunova V.A., Orel N.F., Kuzminov A.E. The modern trends treatment of neuroendocrine tumors // Sovremennaya onkologiya. - 2010. - №1. - P.30-35. (in Russian)

2. Gurevich L.E., Delektorskaya V.V. Prospects for revision of the histological classification of neuroendocrine tumors // Sovremennaya onkologiya. - 2014. - №3. - P.86-90. (in Russian)

3. Delektorskaya V.V., Kushlinskiy N.E. Neuroendocrine Tumors of Digestive System: Morphologic Spectrum and Cell Proliferation (KI67 index) // Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskih nauk. - 2013. - №5. - P.28-37. (in Russian)

4. Keplin M., Kvols L. Neuroendocrine tumors: Guidelines for doctors. - Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2011. - 224 p. (in Russian)

5. Markovich A.A., Orel N.F., Lyubimova N.V. Biochemical Markers in Diagnostics and Treatment of Neuroendocrine Tumors // Voprosyi biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy himii. - 2011. - №12. - P.28-36. (in Russian)

6. PinskiyS.B.,Beloborodov V.A.,Batoroev Yu.K., Dvornichenko V.V. Gastrointestinal neuroendocrine tumors (report 3). Neuroendocrine tumors of the stomach // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2015. - №1. - P.17-24. (in Russian)

7. Pinskiy S.B., Beloborodov V.A., Batoroev Yu.K., Dvornichenko V.V. Gastrointestinal neuroendocrine tumors (report 4). Neuroendocrine tumors of the small intectine // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2015. - №2. - P.10-16. (in Russian)

8. Bosman F., Carniero F., Hruban R., Tneise N. WHO Classification of Tumors of Digestive System - Lyon, IARC, Press, 2010.

9. Boussaha T., Rougier P., Taieb J., Lepere C. Digestive neuroendocrine tumors (DNET): the era of targeted therapies // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2013. - Vol. 37. - P.134-141.

10. Couvelard A. Ki67 and neuroendocrine tumors // Ann Pathol. - 2011. - Vol. 31. №5. Suppl. - P.S55-S56.

11. Jamali M., Chetty R. Predicting prognosis in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining // Endocr Pathol. - 2008. - Vol. 19. №4. - P.282-288.

12. Klimstra D., Modlin I., Adsay N., et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34. №3. - P.300-313.