CC BY
73
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
w
Оригинальная статья / Original article УДК 616.45:613.644
ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
© В.А. Белобородов1, С.Б. Пинский2, Ю.К. Батороев3, В.В. Дворниченко4, В.В. Маточкин5
1,2Иркутский государственный медицинский университет, Российская Федерация, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1. 3,4,5Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, Российская Федерация, 664049, г. Иркутск, мр-н Юбилейный, 100.
РЕЗЮМЕ. ВВЕДЕНИЕ. В настоящее время морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта отводится очень важная роль. Морфологический подход имеет особую актуальность для классификации НЭО, рубрификации и особенно для прогнозирования последующего течения заболевания. МЕТОДЫ. Методами молекулярной морфологии, в первую очередь методом иммунофенотипирования, возможно точное определение не только онконозологической единицы, но и ее функциональной активности. РЕЗУЛЬТАТЫ. В последние годы при высокодифференцированных НЭО стали применяться различные варианты органосохраняющих эндоскопических вмешательств: полипэктомия, субмукозальная эндодиссекция. полно-слойная резекция и т.д. При наличии соответствующих показаний эти варианты малоинвазивных методик являются альтернативой открытым хирургическим операциям благодаря адекватности, малой инвазивности, сокращению сроков послеоперационной реабилитации и улучшению качества жизни больных. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Правильно оформленное заключение патолога с указанием гистотипа опухоли, клеточного фенотипа, пролифера-тивной активности и TNM-стадирования позволяет стандартизировать подходы к лечению, мониторингу остаточной опухоли и прогнозировать течение заболевания. Достижения молекулярной медицины позволяют в ряде случаев успешно подавлять гормонально активные опухоли (даже без хирургического вмешательства), подбирать оптимальную тактику выбора лечения с применением препаратов таргетной терапии и открывают широкие перспективы для дальнейшего мультидисциплинарного сотрудничества морфологов, онкологов, эндокринологов и хирургов.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, желудочно-кишечный тракт, ранняя диагностика, морфологический подход к изучению, лечение.
Формат цитирования: Белобородов В.А., Пинский С.Б., Батороев Ю.К., Дворниченко В.В., Маточкин В.В. Особенности морфологической диагностики нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // XXI век. Техносферная безопасность. 2017. Т. 2. № 3. С. 69-80.
Белобородов Владимир Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии с курсом урологии, e-mail: bva555@yandex.ru
Vladimir A. Beloborodov, MD, PhD, DSc, Professor, Head of the Department of General Surgery and Urology, e-mail: bva555@yandex.ru
2Пинский Семен Борисович, доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии с курсом урологии, e-mail: bva555@yandex.ru
Semyon B. Pinsky, MD, PhD, DSc, Professor of the Department of General Surgery and Urology, e-mail: bva555@yandex.ru
3Батороев Юрий Климентьевич, доктор медицинских наук, ассистент кафедры онкологии, e-mail: dvv@iood.ru Yury K. Batoroev, MD, PhD, DSc, Assistant of the Department of Oncology, e-mail: dvv@iood.ru
4Дворниченко Виктория Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии, e-mail: dvv@iood.ru
Victoria V. Dvornichenko, MD, PhD, DSc, Professor, Head of the Department of Oncology and Radiation Therapy, e-mail: dvv@iood.ru
5Маточкин Виталий Владимирович, ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии, e-mail: dvv@iood.ru Vitaly V. Matochkin, Assistant of the Department of Oncology and Radiation Therapy, e-mail: dvv@iood.ru
M
Том 2, № 3 2017 Vol. 2, no. 3 2017
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
ISNN 2500-1582
IVÙ
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
W
1ШМ
FEATURES OF MORPHOLOGICAL DIAGNOSTICS OF NEUROENDOCRINE TUMOURS OF A DIGESTIVE TRACT
V.A. Beloborodov, S.B. Pinsky, J.K. Batoroev, V.V. Dvornichenko, V.V. Matochkin
Irkutsk State Medical University,
Krasnogo Vosstaniya St., Irkutsk, 664003, Russian Federation. Irkutsk State Medical Academy of Post-Graduate Education, 100, Yubileiny M., Irkutsk, 664049, Russian Federation.
ABSTRACT. INTRODUCTION. At present, morphological diagnostics of neuroendocrine tumors (NET) of a digestive tract is very crucial. Morphological approach is relevant for NET classification and disease course classification and prediction. METHODS. Molecular morphology methods, including an immunophenotypic analysis method, are used to identify oncological units and their functional activity. RESULTS. In recent years, different organ-preserving endoscopic operations are used for highly differentiated NETs: polypectomy, submucosal endo-dissection, inlay resection, etc. These methods can be alternatives to open surgeries due to adequacy, small invasiveness, a reduced postoperative rehabilitation period and improvement of life quality for patients. CONCLUSION. Correct conclusion of the pathologist identifying a hystotype of a tumor, a cellular phenotype, proliferative activity and TNM staging allows standardizing treatment methods, residual tumor monitoring methods and predicting a disease course. Molecular medicine developments are used to successfully suppress hormone responsive tumors (even without surgeries), select optimum treatment methods based on use of target therapy medicines. These developments are very promising for multidisciplinary cooperation of morphol-ogists, oncologists, endocrinologists and surgeons.
Keywords: neuroendocrine tumors, digestive tract, early diagnostics, morphological method, treatment
For citation: Beloborodov V.A., Pinsky S.B., Batoroev J.K., Dvornichenko V.V., Matochkin V.V. Features of morphological diagnostics of neuroendocrine tumours of a digestive tract. XXI century. Technosphere Safety. 2017, vol. 2, no. 3, pp. 69-80. (In Russian).
Введение
Благодаря разработке и внедрению новейших диагностических методик появилась возможность ранней и достоверной верификации нейроэндокринных опухолей (НЭО) различной локализации. В последние годы особое внимание исследователи уделяют НЭО пищеварительной системы, называемые прежде карциноидами. Несмотря на довольно однотипную морфологию, эти опухоли при локализации в различных отделах желудочно-кишечного тракта имеют различное биологическое поведение и потенциал злокачественности, обусловливающий особенности клинического течения. Морфологический подход к
изучению обозначенных критериев имеет особую актуальность для их классификации, рубрификации и особенно для прогнозирования последующего течения заболевания.
Нейроэндокринные опухоли относятся к гетерогенным образованиям. Их источником служат нейроэндокринные клетки, рассредоточенные по организму, способные продуцировать амины и пептиды, вызывающие гормональные синдромы. Обычно рост образований медленный, но они обладают злокачественным потенциалом; встречаются случаи стремительного роста и резистенции к терапии.
Общие особенности цитологической диагностики нейроэндокринных неоплазм (НЭН)
желудочно-кишечного тракта
В связи с развитием методов эндоскопии и применения фиброволоконной оптики, снабженной УЗ-датчиками и гибкими иглами, особый интерес вызывает доопе-рационная морфологическая диагностика с
применением цитологического метода. Особенно актуально применение таких методик при подслизисто расположенных опухолях.
Цитологическими критериями НЭО
Том 2, № 3 2017 Vol. 2, no. 3 2017
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
ISNN 2500-1582
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
кил
(карциноида) являются: мономорфная «доброкачественная» картина из мелких клеток округло-овальной формы с центрально расположенным ядром без полиморфизма и митозов и двух типов дифференцированных кубических клеток с четкой ядерно-цитоплазматической полярностью (с базофильной и светлой цитоплазмой); своеобразная структура гипохромного хроматина в виде «соли-и-перца»; отсутствие признаков некроза, слизи. При нарастании полиморфизма клеток, появлении признаков некроза и, тем более, появлении и увеличении числа митозов можно предположить НЭО в2. При цитологическом исследовании функционально различных НЭО они обычно имеют вид высодифференци-рованной опухоли (низкой степени злокачественности). В таких мазках «спокойная» мономорфная картина без полиморфизма клеток и митозов создает впечатление о «доброкачественной опухоли», представленной преимущественно мелкими однотипными клетками. Часть клеток имеют округлую и овальную форму, напоминают лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты; клетки чаще располагаются изолированно или образуют небольшие группы. Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, располагаются центрально.
Другая часть клеток имеет признаки железистой дифференцировки, которая проявляется смещением округлого ядра к одному из полюсов цитоплазмы. Клетки нередко образуют рыхлые комплексы в виде железистоподобных структур типа «розеток», «палисадов». Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, расположены эксцентрически. Типична структура хроматина в виде «соли-и-перца» (глыбки хроматина разной формы смещены к мембране ядра). Окрашивание на слизь отрицательное. Характерным признаком карциноида являются многочисленные сосудистые структуры (капилляры) с муфтами из радиально расположенных
рыхло прикрепленных клеток опухоли. Фон мазка чистый, без воспаления, иногда видны элементы стромы. Как и при других вы-сокодифференцированных НЭО, изредка встречают единичные крупные атипические и многоядерные клетки (так называемая эндокринная атипия).
Нейроэндокринные неоплазмы тонкой кишки. Около 70% нейроэндокринных опухолей тонкой кишки локализуются в средней части подвздошной; 11% - в тощей кишке (в подвздошной в 6,5 раза чаще); 3% - в дивертикуле Меккеля. В зависимости от локализации (ДПК / проксимальный отдел тощей кишки или дисталь-ный отдел тощей кишки / подвздошная кишка) НЭО имеют существенные различия.
Двенадцатиперстная кишка (ДПК) и проксимальный отдел тощей кишки.
Здесь диагностируют гастриному (62%), соматостатиному (21%), реже ганглиоци-тарную параганглиому, РР-клеточные опухоли. При синдроме Золингера - Эллисона (СЗЭ) - гипергастринемическая пептиче-ская язва - у 15% больных находят гастри-ному. В ДПК НЭО локализованы преимущественно в верхней половине органа, в фатеровом соске или вблизи него, чаще у мужчин (1,5 : 1); средний возраст больных 57-59 лет. Функционирующую гастриному при СЗЭ наблюдают у более молодых больных (средний возраст 40 лет). Сомато-састинома чаще встречается у женщин (1,2 : 1) среднего возраста (45 лет). Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК встречается очень редко, выявляется у мужчин 50-75 лет. НЭО ДПК изредка дают клинику карциноидного синдрома (связан с выработкой серотонина), обычно при сочетании с метастазами опухоли в печени [1]. Местный инфильтративный рост и обструкция желчных путей опухолью может вызвать желтуху; иногда наблюдают панкреатит, кровотечение, обтурацию просвета кишки. В ДПК и верхнем отделе тощей кишки НЭО
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
иШм
обычно менее 2 см, полиповидная, серого цвета, с интактной слизистой оболочкой. Опухоль мультицентрична в 13% случаев. Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК чаще размерами более 2-3 см, слизистая оболочка над опухолью с очагами изъязвления. Гастриному, соматостатиному, опухоль из ЕС-клеток, которые инвазируют подлежащую подслизистую оболочку, дают метастазы в лимфатические узлы или в печень, относят к агрессивным опухолям (10% наблюдений). «Нефункционирующая» опухоль чаще более доброкачественная. Показатели десятилетней продолжительности жизни значительно выше при опухолях ДПК (60%), чем при опухолях поджелудочной железы (10%). Соматостатинома, несмотря на свой «спокойный» гистологический вид, является злокачественной опухолью, чаще имеет размеры более 2 см, инвазирует мышечную пластинку слизистой оболочки ДПК, сфинктер Одди и головку поджелудочной железы, может метастазировать в лимфатические узлы и печень.
Мелкоклеточный вариант НЭК ДПК характеризуется гистологическими признаками высокой степени злокачественности (обилие митозов, некрозы, глубокая инвазия в стенку, кишки и сосуды, периневраль-ная инвазия, многочисленные метастазы); больные обычно умирают в течение одно-го-двух лет после установления диагноза.
Дистальный отдел тощей кишки и подвздошная кишка. Здесь локализованы в основном ЕС-клеточные НЭО, продуцирующие серотонин, реже L-клеточные опухоли, вырабатывающие глюкагоно-подобный и панкреатический пептиды, PYY. Они составляют около трети всех НЭО ЖКТ. Одинаково часто наблюдают у мужчин и женщин, пик частоты приходится на шестое-седьмое десятилетия жизни. Могут сочетаться с некарциноидными опухолями, особенно с аденокарциномами ЖКТ. Большинство опухолей локализовано в дистальном отделе подвздошной кишки, вблизи илеоцекального клапана. В поло-
вине случаев размеры опухоли менее 2 см; до 30% НЭО являются множественными (от 2-х до 100 опухолей). Чаще опухоль имеет вид узла в слизистой оболочке или подсли-зистом слое, с интактной или слегка эрози-рованной поверхностью. НЭО тощей и подвздошной кишки являются более агрессивными, чем аналогичные опухоли ДПК, желудка, прямой кишки. Опухоль обычно ме-тастазирует в регионарные лимфатические узлы и печень. Неблагоприятными факторами прогноза считают: отдаленные метастазы опухоли после операции; высокий митотический индекс; мультицентричность опухоли; наличие карциноидного синдрома; глубокую инвазию стенки кишки; женский пол. Инвазия глубже подслизистого слоя или наличие метастазов отражают агрессивность поражения.
Гистологическая картина: НЭО из ЕС-клеток, продуцирующих серотонин, формируют характерные округлые гнезда компактно расположенных клеток опухоли, часто с периферическими структурами в виде «палисада» (тип А). Нередко вблизи солидных гнезд видны железистые структуры, напоминающие розетки. Этот вариант обозначают как смешанный инсулярно-железистый (тип А + С) и считают прогностически более благоприятным по сравнению с «чисто» инсулярной опухолью. В участках глубокой инвазии с обильной де-смопластической реакцией гнезда клеток нередко переходят в тяжи и цепочки. ЕС-клетки можно верифицировать гистохими-чески и электронно-микроскопически. Маркерами ЕС-клеточных опухолей тощей и подвздошной кишки служат субстанция Р и тахикинины (нейрокинин А). В отдельных ЕС-клеточных опухолях тощей и подвздошной кишки выявляют небольшое количество энкефелина, соматостатина, гастрина, АКТГ, мотилина, нейротензина, глюкаго-на/глицентина. При инсулярном (тип А) ар-гентаффинном карциноиде повздошной кишки вдобавок к серотонину можно также выявить допамин и норэпинефрин. Очень
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
кил
характерным признаком НЭО тощей и подвздошной кишки является агрессивность опухоли в виде глубокой инвазии стенки (мышечная пластика слизистой оболочки и глубже) и/или наличие метастазов. ЕС-клеточные НЭО экспрессируют ростовые факторы и соответствующие рецепторы ТОБ, БОБР, 1ОБ-1, РРОБ, ЬБОБ, аБОБ, БОБР-4, которые определяют десмопла-стическую реакцию клеток стромы опухоли, стимулируя развитие сосудистой сети и влияя на прогрессию опухоли. НЭО тонкой кишки экспрессируют молекулы адгезии нервных клеток (МОДМ), которая может быть существенным фактором роста и ме-тастазирования опухоли.
Нейроэндокринные неоплазмы червеобразного отростка. НЭН червеобразного отростка включают в себя опухоли низкой степени злокачественности (НЭО О 1-2), опухоли высокой степени злокачественности (НЭК) и смешанные адено-нейроэндокринные карциномы (САНЭК). НЭН червеобразного отростка составляют до 70% всех его опухолей и 20% всех НЭО ЖКТ, чаще у женщин в возрасте от 29 до 53 лет. В основном это опухоли низкой степени злокачественности; нейроэндокринные карциномы встречаются исключительно редко. Чаще всего они протекают бессимптомно, являясь случайной находкой, реже могут вызывать воспаление при локализации в основании или средней трети. В большинстве случаев размер опухоли менее 1 см. Нефиксированная опухоль серо-белая, после формалиновой фиксации приобретает желтую окраску.
При гистологическом исследовании находят солидный тип роста тубулярного строения из энтерохромафинных клеток. Клетки опухоли мелкие, мономорфные, митозы редкие, индекс пролиферативной активности (К1-67) менее 2%. В большинстве случаев находят инвазию в мышечный слой, распространение в лимфатические капилляры и рост по периневральным про-
странствам. В 10-40% случаев отмечается рост в клетчатку брыжейки отростка. Клетки опухоли экспрессируют хромогранин, си-наптофизин, кератины 8 и 19, ОР56. Опухоли с тубулярным строением (тубулярный карциноид) можно ошибочно расценить как метастатическую аденокарциному.
Большинство НЭО червеобразного отростка имеют благоприятный прогноз. При размерах менее 2 см и отсутствии инвазии в сосуды излечение достигается простой эксцизией. При расположении опухоли в основании отростка и размерах более 2 см обсуждается вопрос о гемиколэктомии и лимфаденэктомии.
Нейроэндокринные неоплазмы толстой кишки. НЭН слепой, восходящей, поперечно-оболочной кишки составляют 8%; нисходящей, сигмовидной, прямой кишки - 20% ЖКТ. За последние 40 лет частота НЭН сигмовидной и прямой кишки удвоилась; НЭН прямой кишки в ЖКТ занимает по частоте третье место (после червеобразного отростка и подвздошной кишки). Среди карциноидов толстой кишки обнаруживают: в прямой (чаще дистальный отдел) 54% опухолей; в слепой - 20%; реже - в других отделах толстой кишки. Средний возраст больных 58-66 лет; несколько чаще опухоль в прямой кишке встречается у мужчин. Карциноид в правой половине толстой кишки крупнее, чем в тонкой и прямой кишке (в среднем 5 см); в прямой кишке представлен подслизистыми узлами, иногда полиповидный, часто с неизменным покрывающим эпителием, однако фиксированной стенкой, кишки. Опухоли чаще со-литарные, расположены выше зубчатой линии на передней/латеральной стенке прямой кишки, размерами менее 1 см. ЕС-клеточная НЭО - чаще агрессивная, местно распространяющаяся опухоль с отдаленными метастазами (38% больных). Показатель пятилетней продолжительности жизни равен 25-42%, десятилетней - 10%.
Критерии злокачественности: раз-
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
иШм
мер более 2 см, инвазия мышечной пластинки, полиформизм клеток при гистологическом исследовании, наличие свыше 2 митозов на 10 полей зрения при увеличении микроскопа 400х, анеуплоидия. При НЭО прямой кишки показатель пятилетней продолжительности жизни выше (72-89%), чем при НЭО тощей и подвздошной кишки (60%). При размере опухоли менее 1 см прогноз благоприятный.
Гистологическая картина: НЭО из ЕС-клеток, продуцирующих серотонин, идентичны по строению НЭО тощей и подвздошной кишки. В опухоли из L-клеток преобладают лентовидные структуры (тип В), часто сочетающиеся с тубулярно-ацинарными и широкими трабекулами с розетками (тип С) и только изредка - с солидными гнездами клеток опухоли (тип А). Аргентаффинная реакция чаще отрицательная; аргирофильная - положительная. Выявляют панэндокринные маркеры (нейронспецифическую энолазу, синапто-физин, хромогранин); часто имеются глюка-гон-подобные пептиды (GLP-1, GLP-2, гли-центин) и/или PP/PYY, типичные для кишечных L-клеток; треть опухолей экспрес-сируют серотонин; в 20% случаев небольшое число клеток - соматостатин; небольшие популяции клеток содержат субстанцию З, инсулин, энкефалин, В-эндорфин, нейротензин, мотилин. 80% НЭО толстой кишки экспрессируют простатическую кислую фосфотазу, в отличие от НЭО других отделов кишки. При ЭМ клетки опухоли содержат округлые и слегка угловатые секреторные гранулы, характерные для нормальных L-клеток кишки. В небольших (менее 2 см) НЭО прямой кишки из L-клеток Ю-67 - менее 1%, в больших (более 2 см) опухолях Ю-67 - более 5% [3-5].
Редко встречающиеся опухоли -мелкоклеточный и крупноклеточный нейро-эндокринный рак - имеют гистологическое строение, как в тонкой кишке. Генетические особенности не установлены.
Нейроэндокринные опухоли же-
лудка. НЭО желудка часто протекают без специфической клинической симптоматики. В современных условиях доступность эндоскопического исследования желудка, широкое его использование в амбулаторной практике, при диспансерном наблюдении пожилых пациентов, в качестве скри-нингового метода при различных острых и хронических заболеваниях органов брюшной полости обусловили не только увеличение случайно выявленных скрыто протекающих НЭО желудка (особенно полипо-видных форм), но и их диагностику на ранней стадии заболевания. Это отчетливо проявляется при анализе наших наблюдений в Иркутском онкологическом диспансере (ИООД) за десятилетний период. У 38 из 44 пациентов подозрения о новообразованиях желудка возникли только при морфологическом изучении биопсийного материала после проведения эндоскопического исследования в амбулаторных условиях.
У 6 больных НЭО желудка были выявлены в общехирургическом лечебном учреждении при оказании неотложной помощи по поводу острого желудочного кровотечения (5) и острой обтурационной непроходимости (1), обусловленной опухолью в диаметре до 4 см, располагавшейся в пи-лорическом отделе желудка.
В 4 случаях источником желудочного кровотечения явились одиночные и в 1 -множественные (3) новообразования диаметром от 0,5 до 1,5 см. Одиночные опухоли локализовались в средней (2) и нижней (2) трети тела желудка, множественные - в теле и в антральном отделе желудка. С целью остановки кровотечения из НЭО желудка у всех 5 больных выполнен первичный эндоскопический гемостаз (ЭГ), который стал окончательным лишь в 3 случаях. В 2 наблюдениях он оказался неэффективным. При рецидиве кровотечения в одном случае при НЭО 0,5 см в диаметре окончательный гемостаз был достигнут путем повторного ЭГ, а во втором, при НЭО 1,5 см в диметре, потребовалось оперативное вме-
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
кьЩл
шательство (дистальная резекция желудка).
В одном наблюдении НЭО 4 см, располагаясь в пилорическом отделе желудка, стала причиной его обтурации и препятствием для прохождения пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку. В условиях оказания неотложной помощи с предположительным диагнозом «рак желудка, осложненный обтурацией его пило-рического отдела, метастазы в забрюшин-ные лимфоузлы» выполнено паллиативное вмешательство - гастроэнтеростомия по Вельфлеру, биопсия парааортальных лимфоузлов. Больной был выписан из общехирургического стационара с рекомендациями обследования и консультации в ИООД, где при последующем морфологическом исследовании биоптатов из новообразования в желудке установлен диагноз: НЭО желудка (О2). Выполнена гастрэкто-мия с хорошим отдаленным результатом.
В Иркутском онкологическом диспансере за десятилетний период проходили обследование и лечение 175 больных с НЭО пищеварительного тракта. Из них у 44 (25,1%) выявлено НЭО желудка. Все больные направлены в ИООД для дообследования и определения дальнейшей тактики лечения после первичного морфологического исследования. Мужчин наблюдалось 8, женщин - 36. Один больной - в возрасте до 30 лет; 4 - в возрасте от 31 до 40 лет; 11
- от 41 до 50 лет; 18 - от 51 до 60 лет; 10 -старше 60 лет.
Локализация НЭО в желудке установлена при эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС). У 28 больных были выявлены одиночные новообразования, у 16 - множественные. Одиночные опухоли у 22 больных располагались в теле желудка: у 9
- в верхней трети; у 5 - в средней; у 8 - в нижней трети; у 6 - в антральном отделе желудка. У 18 из них новообразования не превышали 1 см в диаметре. Множественные опухоли (от 2 до 5), в основном одно-
типные по размерам (от 0,5 до 1,6 см), преимущественно располагались в верхней трети желудка. У всех больных имелись признаки хронического атрофического гастрита, что свидетельствует о наличии опухоли 1 -го типа. Следует отметить, что нами не установлена зависимость степени злокачественности от числа выявленных новообразований.
По данным эндоскопических исследований, макроскопическая картина НЭО желудка у 32 (72,7%) больных была представлена полиповидной, у 8 (18,2%) - плос-ковозвышающейся и только у 4 (9,1%) -инфильтративной формами.
По результатам клинико-морфологического и иммуногистохимиче-ского исследований у 38 наших пациентов установлена НЭО О1, у 4 - НЭО О2 и у 2 -О3 (у одного из них НЭК и у одного -САНЭК). При анализе распределения больных по стадиям системы ТШ I стадия установлена у 37, II - у 2, III - у 2, IV - у 3 человек. Эти данные соответствуют литературным и свидетельствуют о преобладающем количестве высокодифференциро-ванных эндокринных опухолей желудка (О1, карциноид), отличающихся доброкачественным течением или потенциально низкой степенью злокачественности.
Известно, что для большинства больных с высокодифференцированной НЭО I типа, которые составляют 70-80% всех нейроэндокринных опухолей желудка, благоприятный прогноз связан с размером образования до 1 см, локализацией только в слизисто-подслизистом слое, отсутствием ангиоинвазии, а также дополнительным факторам (низкие показатели митотической и пролиферативной активности - К1-67).
Хирургическое лечение остается методом выбора и единственным способом выздоровления. До последнего десятилетия основным методом лечения всех форм НЭО желудка было открытое хирургическое вмешательство, сегодня же учитываются
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
иШм
размеры и локализация опухоли, степень ее дифференцировки, распространенность процесса ( степень инвазии в глубокие слои стенки желудка), наличие или отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, что диктует необходимость полноценного обследования больного [6, 7].
В последние годы при высокодиф-ференцированных НЭО желудка стали применяться различные варианты органо-сохраняющих эндоскопических вмешательств: полипэктомия, субмукозальная эндодиссекция или полнослойная резекция. При наличии соответствующих показаний эти варианты малоинвазивных методик являются альтернативой открытым хирургическим операциям благодаря адекватности, малой инвазивности, сокращению сроков послеоперационной реабилитации и улучшению качества жизни больных.
До настоящего времени вопросы о показаниях и противопоказаниям к эндоскопическим операциям и выбора адекватного метода окончательно не решены. Многие специалисты считают эндоскопическую полипэктомию в амбулаторных условиях показанной при полиповидных образованиях желудка диаметром менее 2 см как метод лечения и способ верификации диагноза. В связи с этим при высокодифференци-рованных (особенно полиповидных и одиночных) НЭО I типа с глубиной инвазии в пределах слизистого и подслизистого слоев и отсутствии ангиоинвазии эндоскопическую полипэктомию с мукозэктомией принято считать адекватным методом лечения, но при постоянном динамическом наблюдением за состоянием больного. При НЭК и САНЭК, для которых прогноз остается стабильно плохим, рекомендуется хирургическое вмешательство расширенного объема (удаление опухоли с лимфаденэктомией и возможной резекцией «соседних» органов при их поражении).
В Иркутском областном онкологическом диспансере за последние 10 лет в структуре всех выполненных оперативных
вмешательств при нейроэндокринных опухолях желудка высокий удельный вес составляют малоинвазивные, органосохра-няющие эндокринные операции. Различные варианты эндоскопического лечения проведены у 31 больного. У 11 из них выполнена эндоскопическая полипэктомия в амбулаторных условиях с последующим динамическим наблюдением в ИООД.
В Иркутском областном онкологическом диспансере выполнены следующие эндоскопические вмешательства: полипэктомия с мукозэктомией (11); полипэктомия с лазерной деструкцией (5); музэктомия с аргоноплазменной коагуляцией (4). Реакционные методы использованы для лечения 11 больных: гастрэктомия - у 2; субтотальная резекция желудка - у 5; проксимальная резекция желудка - у 1; атипичная лапароскопическая резекция желудка - у 3. Паллиативные вмешательства выполнены в 2 наблюдениях: у одного - гастрэнтеро-стомия по Вельфлеру, биопсия парааор-тальных лимфоузлов; у второго - биопсия стенки желудка, биопсия печени.
В 5 случаях выявлен «рецидив» (возможно, продолженный рост опухоли) заболевания. У 4 больных «рецидивы» возникли после эндоскопических полипэк-томий, выполненных в лабораторных условиях (в 3 случаях - через 3, 4, 5 месяцев, соответственно; в одном случае - дважды через 4 и 5 лет). Только в одном наблюдении «рецидив» начался через 4 года после эндоскопической полипэктомии с мукозэктомией. Следует отметить, что при повторных операциях полипэктомии с мукозэктомией производились с благоприятными отдаленными результатами во всех случаях.
История болезни. Больная Н., 60 лет, в июне 2013 г. обратилась в одну из поликлиник г. Иркутска с жалобой на периодические боли в эпигастральной области, изжогу, отрыжку. Страдает язвенной болезнью желудка 10 лет. Из семейного анамнеза: у матери был диагностирован рак толстой кишки.
И
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Ж
кьЩл
Общее состояние больной удовлетворительное, основные системные показатели при стандартном общеклиническом обследовании без особенностей.
Проведено амбулаторное обследование.
При первичном ЭФГДС в поликлинике: гортань подвижная, голосовая щель смыкается при фонации, симметричная. Гоушевидные синусы свободно проходимы, слизистая синусов розовая. Пищевод свободно проходим, складки продольные. Слизистая пищевода розовая, блестящая. Перистальтика прослеживается. Кар-диальный жом на 39 см от резцов, полностью смыкается. Z-линия на уровне кар-дии, не размыта. Желудок обычных размеров, хорошо расправляется воздухом, в просвете умеренное количество прозрачной слизи. Складки слизистой по большой кривизне продольные обычного калибра. Перистальтика активная, прослеживается во всех отделах. В средней трети тела желудка по большой кривизне продольные обычного калибра. Перистальтика активная, прослеживается во всех отделах. Слизистая желудка незначительно гиперемирована. В средней трети тела желудка по большой кривизне на складке визуализируется полиповидное образование до 0,6 см в диаметре, высотой до 0,4 см. Осмотрено в режиме NBI, окраска индигокармином. Рельеф слизистой образования бугристый, неравномерный. По центру поверхностный дефект. Пилорический жом смыкается не полностью, свободно проходим. Луковица двенадцатиперстной кишки (ДПК) не деформирована, слизистая розовая. Складки циркулярные. В просвете ДПК светлая желчь. Нисходящая ветвь двенадцатиперстной кишки хорошо расправляется воздухом, ее слизистая розовая, бархатистая. Продольная складка не расширена.
Под контролем ЭФГДС выполнено удаление вышеописанного полиповидного
образования тела желудка. Заключение морфологического исследования: полипо-видное образование средней трети тела желудка (карциноид), поверхностный гастрит.
При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) в ИООД с антителами к СК7, ChromA, Synapt, CD56, /<¡-67: клетки позитивно окрашиваются ^готА, Synapt, CD56; негативное окрашивание СК7; <¡-67 = 0. Заключение: гистоструктура и фенотип высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли (в1).
Установлен диагноз: НЭО (в1) желудка, 1 стадия, 3 клиническая группа. Рекомендовано диспансерное наблюдение в ИООД.
В декабре 2014 г. проведено обследование больной в ИООД. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Дыхательных и гемодинами-ческих нарушений не выявлено. Язык влажный, без налета. Живот обычной формы, активно участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный. Стул и диурез не нарушены. По результатам стандартных лабораторных исследований патологических изменений не выявлено.
При УЗИ органов брюшной полости: липоматоз поджелудочной железы; мелкие кисты правой почки, каликоэкта-зия слева.
При эндосонографии желудка: в средней трети тела желудка, по большой кривизне на высоте складки визуализируется полиповидное образование до 5 мм 1 типа. При сканировании определяется гипоэхогенное образование 4,6X4,2 мм, с четкими ровными контурами, однородной структуры. Слизистый слой под образованием не утолщен, однородный, граница прослеживается. Заключение: новообразование стенки желудка без признаков инвазии в подслизистый слой.
При ЭФГДС: в средней трети тела
ISNN 2500-1582
Том 2, № 3 2017 XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Vol. 2, no. 3 2017 XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
W
1ШМ
желудка по большой кривизне обнаружено полиповидное образование шириной 0,4 см, высотой 0,4 см. Выполнена щипцовая биопсия выявленного образования с последующим морфологическим исследованием. Заключение: хроническое воспаление, полнокровие поверхностных отделов. В нижнем крае одного из биоптатов группы мономорфных клеток средних размеров, формированием гнездных структур. Гистоструктура и фенотип высокодиф-ференцированной НЭО (типичный карци-ноид). Для уточнения гистогенеза выполнено ИГХ на парафиновых срезах с антителами к СК7, ChromA, Synapt, CD56, 67. При ИГХ: клетки позитивно окрашиваются ChromA, Synapt, CD56. Негативное окрашивание СК7; ^-67 = 2.
Рекомендована эндоскопическая резекция слизистой желудка. Операция 22.12.2014 г.: в средней трети тела желудка по большой кривизне на складке визуализируется полиповидное образование до 0,4 см в диаметре, высотой до 0,4 см. Осмотрено в режиме NBI, окраска инди-гокармином. Рельеф слизистой образования бугристый, неравномерный. По центру поверхностный дефект. В подслизи-стый слой введен физиологичекий раствор. Выполнена резекция (мукозэктомия) слизистой до 1,0 на 0,5 см. Из подслизи-стого слоя открылось артериальное кровотечение - остановлено наложением клипс. Гемостаз стойкий.
При послеоперационном ИГХ исследовании опухолевидного образования установлено: клетки позитивно окрашиваются ChromA, Synapt, CD56. Негатив-
ное окрашивание СК7; Ю-67 = 2.
При контрольной ЭФГДС (через 2 суток): гортань подвижная, голосовая щель смыкается при фонации, симметричная. Грушевидные синусы свободно проходимы, слизистая синусов розовая. Пищевод свободно проходим, складки продольные. Слизистая пищевода розовая, блестящая. Перистальтика прослеживается. Кардиальный жом на 39 см от резцов, полностью смыкается. Желудок обычных размеров, хорошо расправляется воздухом, в просвете умеренное количество прозрачной слизи. Складки слизистой по большой кривизне продольные обычного калибра. Перистальтика активная, прослеживается во всех отделах. Слизистая желудка незначительно гипе-ремирована. В теле желудка в средней трети по большой кривизне на складке визуализируется дефект слизистой до 1,0 на 0,5 см с клипсами в дне. В антраль-ном отделе очаги геморрагических высыпаний до 0,4-0,5 см. Пилорический отдел смыкается не полностью, свободно проходим. Луковица ДПК не деформирована, слизистая розовая, складки циркулярные. В просвете ДПК светлая желчь. Нисходящая ветвь двенадцатиперстной кишки хорошо расправляется воздухом, слизистая ее розовая, бархатистая. Продольная складка не расширена.
Заключение: состояние после муко-зэктомии. Эрозивный гастрит.
Заключительный диагноз: НЭО ^1) желудка, 1 стадия, 3 клиническая группа. Рекомендовано диспансерное наблюдение в ИООД.
Мелкоклеточный и крупноклеточный рак ЖКТ
Цитологическими критериями мелкоклеточного рака являются клетки опухоли с округлыми, овальными и веретенообразными ядрами с диффузным хроматином, а ядрышки обычно мелкие или не видны; обнаруживают также слепки ядер с «фасет-
ками». Цитоплазма скудная, клетки образуют комплексы, тяжи, пласты структуры типа миниатюрной «виноградной грозди», «монетного столбика», иногда розетки. За счет быстрого роста опухоли, компактного расположения и взаимного деления клеток
Том 2, № 3 2017 Vol. 2, no. 3 2017
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
ISNN 2500-1582
'Ш
\Шм
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
w
в комплексах на оболочке соседних клеток или «голых» ядер образуются конгруэнтные поверхности, ровные площадки («фасетки»), придающие клеткам и ядрам полиги-нальную форму. Размеры клеток опухоли обычно не меньше, чем дву-трехкратный размер небольшого неактивного лимфаци-та. Другой вариант цитологической картины представлен в два раза более крупными клетками - 15-25 мкм (в 4-5 раз больше лимфоцита), более полиморфными, включая веретенообразные и полигональные формы. В материале АПТИ, эндоскопическом отпечатке или интраоперационном соскобе часто выявляют сохранные компактные группы с образованием «монетных столбиков», «фасеток», «шеренги по одному», околоядерные цитоплазматические включения («голубые» тельца диаметром 1-4 мк). Клетки опухоли нежные, легко повреждаются при приготовлении мазка (краш-феномен).
В мелкоклеточном раке выявляют иммуноцитохимические маркеры опухолей (нейронспецифическую энолазу, хромогра-нин, синаптофизин, Leu-7B). Клетки опухоли секретируют пептид бомбезин, стимулирующий их пролиферацию. Однако имму-ноцитохимическое исследование на нейро-
эндокринные маркеры в 25% случаев дает отрицательный результат. Цитологический диагноз мелкоклеточного рака в преобладающем числе случаев устанавливают при световой микроскопии.
Крупноклеточный нейроэндокрин-ный рак ЖКТ можно диагностировать в предположительной форме. В противоположность мелкоклеточному раку, клетки большие, цитоплазма обильная светлая, ядра везикулярные, ядрышки более крупные, иногда в мазке обнаруживают структуры псевдорозеток и палисадов, типичных для эндокринной дифференцировки.
Итак, при рутинном цитологическом исследовании, независимо от гистологического строения и социальных исследованиях НЭН, можно верифицировать лишь НЭО G1 (т.е. типичный карциноид), иногда предположив его более высокие злокачественные потенции (НЭО G2). Возможна также утвердительная цитологическая диагностика мелкоклеточного рака, предположительная - крупноклеточного нейроэндокринного рака. Иммуноцитохимические и генетиче-скме исследования в мазке изредка могут позволить верифицировать некоторые функционально активные варианты нейро-эндокринных опухолей.
Заключение
В настоящее время морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта отводится особая роль. Методами молекулярной морфологии, в первую очередь методом иммунофенотипирования, возможно точное определение не только онконозологической единицы, но и ее функциональной активности. Правильно оформленное заключение патолога с указанием гистотипа опухоли, клеточного фенотипа, пролиферативной активности и TNM-стадирования позволяет стандартизировать подходы к лечению,
мониторингу остаточной опухоли и прогнозировать течение заболевания. Достижения молекулярной медицины позволяют в ряде случаев успешно подавлять гормонально активные опухоли (даже без хирургического вмешательства), подбирать оптимальную тактику выбора лечения с применением препаратов таргетной терапии и открывают широкие перспективы для дальнейшего мультидисциплинарного сотрудничества морфологов, онкологов, эндокринологов и хирургов.
W
Том 2, № 3 2017 Vol. 2, no. 3 2017
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
ISNN 2500-1582
//fas
A
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ MEDICAL AND BIOLOGICAL ASPECTS OF SAFETY
Библиографический список
W
1ШМ
1. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Ботороев В.К., Дворниченко В.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Сообщение 4: Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки // Сибирский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 10-16.
2. Делекторская В.В., Кушлинский Н.Е. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический спектр и клеточная пролиферация // Вестник Российской академии медицинских наук. 2013. № 5. С. 28-37.
3. Couvelard A. Ki-67 and neuroendocrine tumors. Ann Pathol. 2011, vol. 31, no 5, pp. S55-S56.
4. Jamali M., Chetty R. Predicting prognosis in gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors: an overview
and the value of Ki-67 immunostaning. Endocr Pathol. 2008, vol. 19, no. 4, pp. 282-288.
5. Scoazes J.U., Couvelard A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in 2014? Ann Pathol. 2014, vol. 34, no. 1, pp. 40-50.
6. Borch K., Ahren B., Ahlman H. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differenciated treatment in relation to type. Ann. Surg. 2005, vol. 242, pp. 64-73.
7. Higashino K., lishi H., Narahara H. Endoscopic resection with a twochannel videoendoscope for gastric carcinoid tumors. Hepatogastroenterology. 2004, vol. 51, pp. 269-272.
References
1. Pinskii S.B., Beloborodov V.A., Botoroev V.K., Dvornichenko V.V. Neiroendokrinnye opukholi zheludochno-kishechnogo trakta. Soobshchenie 4: Neiroendokrinnye opukholi tonkoi kishki [Neuroendocrine tumors of a digestive tract. Message 4: Neuroendocrine tumors of a small intestine]. Sibirskii meditsinskii zhurnal [Siberian medical journal]. 2015, no. 2, pp. 10-16. (In Russian).
2. Delektorskaya V.V., Kushlinskii N.E. Neiroendokrinnye opukholi pishchevaritel'noi sistemy: morfolo-gicheskii spektr i kletochnaya proliferatsiya [Neuroendocrine tumors of a gastrointestinal tract: morphological range and cellular proliferation]. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the Russian Academy of Medical Science]. 2013, no. 5, pp. 28-37. (In Russian).
3. Couvelard A. Ki-67 and neuroendocrine tumors. Ann Pathol. 2011, vol. 31, no 5, pp. S55-S56.
Критерий авторства
Белобородов В.А., Пинский С.Б., Батороев Ю.К., Дворниченко В.В., Маточкин В.В. имеют на статью равные права и несут равную ответственность за плагиат.
4. Jamali M., Chetty R. Predicting prognosis in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaning. Endocr Pathol. 2008, vol. 19, no. 4, pp. 282-288.
5. Scoazes J.U., Couvelard A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in 2014? Ann Pathol. 2014, vol. 34, no. 1, pp. 40-50.
6. Borch K., Ahren B., Ahlman H. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differenciated treatment in relation to type. Ann. Surg. 2005, vol. 242, pp. 64-73.
7. Higashino K., lishi H., Narahara H. Endoscopic resection with a twochannel videoendoscope for gastric carcinoid tumors. Hepatogastroenterology. 2004, vol. 51, pp. 269-272.
Authorship criteria
Beloborodov V.A., Pinsky S.B., Batoroev J.K., Dvornichenko V.V., Matochkin V.V. have equal authors' rights and responsibility for plagiarism.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 25.08.2017
Conflict interest
The authors declare no conflict of interest.
Received on 25.Q8.2Q17
Том 2, № 3 2017 Vol. 2, no. 3 2017
XXI ВЕК. ТЕХНОСФЕРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ XXI CENTURY. TECHNOSPHERE SAFETY
ISNN 2500-1582
