CC BY
41
Я • 7universum.com
ik UNIVERSUM:
ЛЛ МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ АНТИПСИХОТИКОВ В АСПЕКТЕ ИНФОРМАЦИОННОГО АНАЛИЗА
Волков Владимир Петрович
канд. мед. наук, рецензент АНС СибАК,
РФ, г. Тверь E-mail: patowolf@yandex. ru
MORPHOLOGICAL MANIFESTATIONS OF CARDIOTOXICITY OF ANTIPSYCHOTICS IN ASPECT OF THE INFORMATION ANALYSIS
Vladimir Volkov
Candidate of medical sciences, Reviewer of the Association of scientists "Siberian academic book",
Russia, Tver
АННОТАЦИЯ
Введение. Побочное кардиотоксическое действие антипсихотических препаратов достаточно хорошо известно. Однако патоморфологические аспекты проблемы изучены крайне слабо.
Морфометрические методы исследования позволяют объективно оценить изменения сердца на макро- и микроскопическом уровнях его организации, ассоциированные с указанным негативным эффектом антипсихотиков.
Ещё более полно характеризовать эти изменения позволяет информационный анализ, устанавливающий информативность того или иного признака. Подобных исследований не проводилось.
Цель. Информационный анализ изменений сердца на разных уровнях организации в процессе антипсихотической терапии.
Волков В.П. Морфологические проявления кардиотоксичности антипсихотиков в аспекте информационного анализа // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 3 (25) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/3002
Материал и методы. На макро- и микроскопическом уровнях изучено сердце в группах I-VIII (условная норма и различные сроки приема антипсихотиков) - соответственно 100/22 и 72/72 объектов.
Определялись следующие количественные параметры: макро-масса и внешний объём сердца, коэффициент объёма, коэффициент левого желудочка, масс-объёмное отношение, индекс плотности миокарда; микро-зона перикапиллярной диффузии, индекс Керногана, стромально-паренхиматозное отношение, частота интерстициального отёка, удельный объём гипертрофированных, атрофированных и дистрофичных кардиомиоцитов.
Статистическая обработка проведена с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0» (p<0,05). Для информационного анализа использованы формулы С. Кульбака.
Результаты. Почти все макроскопические признаки, исключая коэффициент левого желудочка, достаточно информативны, но лишь после десяти лет приёма антипсихотиков.
На микроскопическом уровне подавляющее большинство количественных показателей, характеризующих структурные повреждения миокарда в процессе антипсихотической терапии, являются высоко информативными.
Заключение. Полученные результаты отражают информативность различий макро- и микроскопических параметров сердца с условной нормой, выявляющихся при различных сроках приема антипсихотиков.
ABSTRACT
Introduction. Side cardiotoxic effect of antipsychotics is rather well known. However pathomorphological aspects of a problem are studied extremely poorly.
Morphometric methods of research allow estimating objectively changes of heart on macro - and microscopic levels of its organization associated with the specified negative effect of antipsychotics.
Even more fully the information analysis establishing informational content of this or that sign allows characterizing these changes. Similar researches it wasn't conducted.
Goal. It is the information analysis of changes of heart at the different levels of the organization in the course of antipsychotic therapy.
Material and methods. The heart is studied on the macro- and microscopic levels in groups I-VIII (conditional norm and various terms of reception of antipsychotics) - respectively 100/22 and 72/72 objects.
The following quantitative parameters were defined: the macro - the weight and external volume of the heart, the volume coefficient, the coefficient of the left ventricle, the mass and volume relation, the myocardium density index; the micro -the zone of pericapillary diffusion, the Kernogan's index, the stromal-parenchymatous relation, the frequency of interstitial oedema, specific volume of hypertrophied, atrophied and the dystrophic cardiomyocytes.
Statistical processing is carried out by means of the computer program "Statistica 6.0" (p<0,05). For the information analysis S. Kulbak's formulas are used.
Results. Almost all macroscopic signs, excepting the coefficient of the left ventricle, are rather informative, but only after ten years of reception of antipsychotics.
At the microscopic level the vast majority of the quantitative indices characterizing structural injuries of a myocardium in the course of antipsychotic therapy are highly informative.
Conclusion. The received results reflect informational content of distinctions macro - and the microscopic parameters of heart with conditional norm which are coming to light at various terms of reception of antipsychotics.
Ключевые слова: антипсихотики, кардиотоксичность, морфометрия сердца, уровни исследования, информационный анализ.
Keywords: antipsychotics, cardiotoxicity, heart morphometry, research levels, information analysis.
На современном этапе развития патоморфологии как науки чисто описательный подход к изучению патологических процессов оказывается
недостаточным для точной и, главное, объективной характеристики наблюдаемых изменений. В настоящее время требуется внедрение количественных методов исследования и математического моделирования для доказательства обнаруженных закономерностей. Как подчеркивает один из пионеров применения математического подхода к изучению морфологических основ патологии профессор Г.Г. Автандилов, «математические методы не только увеличивают точность описания изучаемых явлений, но и значительно усиливают логику доказательств» [1].
Указанным целям в огромной степени отвечает морфометрический метод изучения морфологии медико-биологических объектов на разных уровнях их организации. Неслучайно, что практически все современные патоморфологические работы базируются на широком использовании морфометрии и подкреплены глубоким статистическим анализом полученных данных.
В этом плане также трудно переоценить информационно-аналитический подход, позволяющий еще глубже оценить и объективизировать итоги морфологических исследований. Информационный анализ устанавливает информативность (Ь) отдельного признака х, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [1; 4-6; 8-10; 14; 15]. При этом необходимо отметить, что расчёт Ь можно производить лишь при наличии статистически значимых различий между сравниваемыми средними величинами, а также не следует учитывать признаки с показателем Ь меньше 0,5 [1; 4-6; 10].
Однако морфологических работ с использованием информационного анализа не так уж много [8-10; 14; 15]. Нами применен указанный метод при изучении структурных изменений сердца на органном, тканевом и клеточном уровнях его организации, обусловленных побочным кардиотоксическим действием антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП), развивающихся в процессе антипсихотической терапии (АПТ). Этот
негативный эффект АП достаточно хорошо известен [2; 7; 13]. Вместе с тем патоморфологические аспекты проблемы изучены крайне слабо.
С целью выяснить влияние длительности приёма АП на морфологию сердца проведено изучение его морфометрических параметров на разных уровнях организации у 70 умерших больных шизофренией (мужчин - 41, женщин - 29; возраст от 22 до 77 лет), получавших на протяжении разного времени различные АП в дозах, соответствующих терапевтическому стандарту, нередко в комбинации друг с другом.
В зависимости от длительности АПТ материал распределён на 7 групп (группы II-VIII): II - до 5 лет включительно (7 умерших); III - от 6 до 10 лет (13); IV - от 11 до 15 лет (13); V - от 16 до 20 лет (12); VI - от 21 года до 25 лет (10); VII - от 26 до 30 лет (9); VIII - свыше 30 лет (6).
Группу сравнения (I) составили 100 пациентов общесоматического стационара в возрасте от 18 до 82 лет (по 50 мужчин и женщин), умерших от некардиальных причин и не имевших сопутствующей сердечной патологии, что верифицировано на аутопсии; показатели этой группы приняты за УН.
На органном уровне, согласно собственному методу, разработанному для подобных исследований [3], анализировались следующие параметры: мерные признаки - масса сердца (т), его внешний объём без предсердий (V), масс-объёмное отношение (МОС), индекс плотности миокарда (ИПМ); относительные признаки - коэффициент объёма (Ко), коэффициент левого желудочка (Кл).
На микроскопическом (тканевом и клеточном) уровнях изучен миокард всех умерших по группам исследования и 22 лиц из группы сравнения. Парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Соответствующие объекты изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Объём различных структур миокарда определялся методом точечного счёта [1]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное
отношение (СПО), частота интерстициального отёка (ЧИО). Проведена карио-и цитометрия кардиомиоцитов (КМЦ), определен удельный объём гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК), а также (методом поляризационной микроскопии) дистрофичных (УОДК) КМЦ. Приведённые параметры характеризуют состояние трёх структурных составляющих миокарда: сосудистой сети (ЗПД и ИК), стромы (СПО и ЧИО) и паренхимы (УОГК, УОАК и УОДК).
Затем выполнен информационный анализ полученных данных, то есть проведена количественная оценка диагностической значимости неспецифических, но характерных морфологических признаков нейролептического поражения сердца на трёх уровнях его организации. С этой целью каждый признак группы I последовательно сравнивался с аналогичным признаком во всех последующих группах наблюдений. При этом использованы соответствующие формулы С. Кульбака [11], показывающие уровень Ь того или иного признака х.
Для мерных признаков применена формула, где исходными параметрами являются средние арифметические показатели (х1 и х2) и средние квадратические отклонения (а1 и а2):
^1-х2 = 1,0857 • [(01/02)2 + М01)2 - 2 + (1/С12 + 1/С22) • (Х1 - Ж2)2] (1)
IX относительных признаков оценивалась по другой формуле того же автора, основанной на их частотной характеристике:
^1-х2 = 10^ ^1^2) • (Р1 - P2) (2),
где: Р1 - относительная частота признака в верифицируемой группе, выраженная в долях единицы; Р2 - относительная частота признака в контрольной группе.
Для статистического обеспечения исследования использована компьютерная программа 6,0» с уровнем значимости различий 95 %
и более (р<0,05).
Результаты и обсуждение
Изучение макроскопических параметров сердца и рассчитанных на их основе индексов (табл. 1) показало изменение всех этих величин, наблюдающееся в процессе АПТ. Причём какой-либо их динамики в относительно ранние сроки лечения по сравнению с УН не обнаружено.
Таблица 1.
Макроскопические параметры сердца при АПТ
Гр. т V Ко Кл МОС ИПМ
I 300±3 4-8 131,6±6,1 4-8 32,1±0,5 4-8 39,1±0,6 7-8 2,28±0,04 4-8 4,42±0,08 4-8
II 313±6 4-8 139,8±5,3 4-8 32,9±0,5 4-8 39,5±0,5 7-8 2,24±0,04 4-8 4,51±0,06 4-8
III 319±8 4-8 142,2±5,5 4-8 35,3±0,7 4-8 39,8±0,6 7-8 2,24±0,04 4-8 4,60±0,09 4-8
IV 351±6 1-3 160,6±5,1 1-3 40,7±0,4 1-3 40,1±0,6 7-8 2,19±0,03 1-3 6,05±0,06 1-3, 6-8
V 359±11 1-3 166,6±6,6 1-3 42,2±0,5 1-3 40,3±0,5 7-8 2,15±0,05 1-3 6,07±0,08 1-3, 6-8
VI 359±9 1-3 166,7±5,5 1-3 42,4±0,4 1-3 40,3±0,4 7-8 2,15±0,04 1-3 6,24±0,04 1-5, 7, 8
VII 359±8 1-3 166,7±7,1 1-3 42,8±0,6 1-3 40,5±0,5 1-6 2,15±0,05 1-3 6,35±0,05 1-6
VIII 364±5 1-3 168,7±6,3 1-3 43,8±0,6 1-3 40,8±0,4 1-6 2,16±0,03 1-3 6,38±0,06 1-6
Примечание: 1-8 - статистически значимые различия по группам
Статистически значимые отличия от УН у пяти из шести указанных показателей (исключая Кл) впервые появляются в группе IV, то есть спустя десять лет от начала приёма АП.
При этом наблюдается весьма резкое скачкообразное изменение значений этих показателей, что позволяет считать десятилетний срок АПТ неким порогом, по достижении которого нарастающие количественно макроскопические изменения сердца переходят в новое качество.
Следует отметить также и такое обстоятельство. При всех последующих сроках использования АП (группы У-УШ) макроскопические параметры сердца и производные коэффициенты остаются на одинаковом с группой IV уровне (групповые различия статистически несущественны).
Получается, что в первые десять лет АПТ изменения сердца на органном уровне развиваются постепенно, после чего быстро достигают почти максимума. В последующем они продолжаются в тех же направлениях, но лишь на уровне тенденции.
Сказанное касается, прежде всего, таких параметров, как m и V, которые нарастают в описанном ритме (прирост их значений в группе VIII по сравнению с УН составляет соответственно +21,3% и +28,2%). Напротив, значения МОС понижаются (убыль в группе VIII составляет -5,3%), что свидетельствует об определённом преобладании выраженности процесса дилатации в сравнении с явлениями гипертрофии сердца. Расширению подвержены преимущественно желудочки, о чём говорит неуклонное и значительное увеличение Ко (соответствующий прирост +36,4%). Дилатация желудочков длительное время происходит относительно равномерно, и лишь на поздних этапах АПТ (свыше 25 лет) появляется некоторое преобладание расширения левого. Это документируют статистически значимые различия Кл в группах VII и VIII по сравнению с предыдущими. Однако выраженность динамики этого индекса на порядок ниже, чем у Ко (прирост сравнительно с УН всего +4,3%).
Своеобразную динамику демонстрируют величины ИПМ. Так, в течение первых десяти лет приёма АП они остаются в пределах УН. В дальнейшем наблюдаются скачкообразные и аритмичные подъёмы значений данного показателя (прирост в группах IV, VI и VIII +36,9%, +41,2% и +44,3% соответственно), что косвенно указывает на значительные стромальные изменения миокарда [3], происходящие, как будет показано далее, на тканевом и клеточном уровнях в совокупности с другими патологическими сдвигами.
Информационный анализ, проведённый относительно макроскопических параметров сердца (органный уровень) при АПТ (табл. 2), показывает, что все
мерные показатели (m, V, МОС и ИПМ) и такой относительный показатель, как Ко, достаточно информативны, но лишь после десяти лет приёма АП (группы IV-VIII). При этом наиболее информативным из них является ИПМ; вторую и третью позиции занимают m и V; далее следуют МОС и Ко. В то же время показатель Кл в информационном плане не представляет какого-либо интереса, так как его величины при АПТ либо существенно не отличается от УН (группы I-VI), либо значения Ix гораздо меньше 0,5 (группы VII-VIII).
Таблица 2.
Информативность макроскопических параметров сердцапри АПТ
Гр. m V Ко Кл МОС ИПМ
I—II - - - - - -
I—III - - - - - -
I-IV 394,60 59,74 8,49 - 15,64 1252,36
I-V 463,62 66,34 12,0 - 19,03 923,69
I-VI 474,26 80,25 12,21 - 22,93 2812,03
I-VII 484,64 62,62 13,37 0,21 19,03 2250,58
I-VIII 673,18 77,93 15,79 0,31 27,51 1810,62
Ранг 2 3 5 - 4 1
Результаты проведенного морфометрического исследования изменений миокарда, наблюдающихся в процессе АПТ, представлены в табл. 3.
Как следует из анализа приведенных данных, с увеличением срока АПТ существенно меняется соотношение тканевых компонентов сердечной мышцы. Прямым следствием кардиотоксического действия АП являются отчётливо выраженные нарушения микроциркуляции в миокарде. Так, величины ЗПД и ИК существенно и статистически значимо увеличиваются по сравнению с УН уже после 5-летнего приёма АП (группы III-VIII).
Дисциркуляторные нарушения, развивающиеся по ходу реализации кардиотоксического эффекта АП, вызывают нарастание межуточного отека миокарда и развитие миофиброза (увеличение ЧИО и СПО), отмеченные уже после десяти лет АПТ.
Таблица 3.
Микроскопические показатели миокарда при АПТ
ГР. МЦ Р ВКМ КМЦ
ЗПД ИК СПО ЧИО УОГК УОАК УОДК
I 111,3±17,9 3-8 1,22±0,10 3-8 8,1±5,0 4-8 7,1±4,6 4-8 10,2±5,0 2-8 4,8±3,6 3-8 2,2±2,6 3-8
II 118,0±23,4 3-8 1,27±0,16 4-8 8,6±6,6 4-8 6,3±5,7 3-8 14,2±8,2 1, 3-7 6,6±5,8 4-8 3,5±4,3 4-8
III 134,2±24,4 1, 2, 4-8 1,35±0,09 1, 4-8 11,2±5,4 4-8 11,7±5,5 2, 4-8 18,4±6,7 1, 2, 4, 5 9,4±5,0 1, 4-8 6,9±4,4 1, 4-8
IV 162,3±36,1 1-3, 5-8 1,45±0,21 1-3 39,0±8,4 1-3, 5-8 27,1±7,6 1-3, 5-8 38,3±8,4 1-3, 6-8 19,1±6,8 1-3, 5-8 10,7±5,3 1, 2, 5-8
V 198,5±58,2 1-4, 6-8 1,57±0,17 1-4 44,8±8,9 1-4, 6-8 49,1±8,9 1-4, 6-8 35,5±8,6 1-3, 6-8 29,1±8,1 1-4, 6-8 16,7±6,7 1-4, 6-8
VI 236,9±61,4 1-5, 7, 8 1,60±0,16 1-4 52,0±9,8 1-5, 7, 8 66,3±9,3 1-5, 7, 8 20,6±7,9 1, 2, 4, 5 36,9±9,5 1-5, 7, 8 23,4±8,3 1-5, 7, 8
VII 292,5±86,2 1-6 1,68±0,15 1-5 76,1±8,8 1-6 78,9±8,4 1-6 18,5±8,0 1, 2, 4, 5 42,8±10,2 1-6 34,2±9,8 1-6
VIII 316,4±83,7 1-7 1,72±0,21 1-6 80,0±10,1 1-6 83,4±9,4 1-6 17,0±9,5 1, 4, 5 45,1±12,6 1-6 35,2±12,1 1-6
Примечание: МЦР - микроциркуляторное русло ВКМ- внеклеточный матрикс КМЦ - кардиомиоциты
1-8 - статистически значимые различия по группам
Указанные изменения внеклеточного матрикса ведут к разобщению нутритивных кровеносных капилляров и КМЦ, что серьёзно расстраивает трофику последних и ведёт к их тяжёлым повреждениям [12].
Так, направленным колебаниям подвержено число гипертрофированных КМЦ (уровень УОГК). Уже в начале приёма АП (группа II) их кардиотоксическое действие вызывает заметное и статистически значимое увеличение УОГК, которое прогрессирует и достигает максимума в группах IV и V, что служит отражением компенсаторно-приспособительных процессов, происходящих в миокарде на сравнительно ранних и среднесрочных этапах АПТ. В последующем, после 20 лет использования АП (группы VI-VIII) число гипертрофированных КМЦ снижается практически до начального уровня, свидетельствуя об истощении адаптационных возможностей миокарда.
Напротив, число атрофированных КМЦ (значения УОАК) неуклонно нарастает, существенно и статистически значимо отличаясь от УН уже после 5-летнего приёма АП (группы III-VIII).
По мере увеличения сроков воздействия АП нарастают частота и степень выраженности дистрофически-дегенеративных изменений КМЦ, соответственно чему увеличиваются величины УОДК. Особо следует отметить распространённость дистрофических изменений КМЦ различной степени после 25 лет приёма АП (группы VII и VIII), УОДК в которых практически одинаков, но статистически значимо отличается от значений указанного показателя в предыдущих группах. Этот факт говорит о том, что 25-летний срок применения АП является тем временным порогом, за которым следуют тяжёлые необратимые дегенеративные изменения миокарда.
Информационный анализ микроскопических изменений миокарда (тканевой и клеточной уровни исследования), результаты которого отражены в табл. 4, показывает, что уровень информативности (Ь) почти всех (исключая УОГК) микроморфометрических показателей миокарда, как мерных (ЗПД и ИК), так и относительных (СПО, ЧИО, УОАК и УОДК) нарастает по мере увеличения длительности АПТ. Информационный уровень показателя УОГК резко возрастает в течение первых 15 лет приёма АП (группа IV), существенно снижаясь в последующем.
Изучение показателей по группам наблюдений в сравнении с группой I выявляет неоднозначность величин IX каждого из признаков в сравниваемых парах. При этом из 49 подобных пар лишь в двух (4,1%) IX нельзя было рассчитать в связи со статистически незначимыми различиями изучаемых показателей, а ещё в двух величина IX меньше 0,5. В остальных парах признаков (91,8%) отмечены высокие уровни IX.
Таблица 4.
Информативность микроскопически показателей миокарда при АПТ
ГР. МЦР ВКМ КМЦ
ЗПД ИК СПО ЧИО УОГК УОАК УОДК
ьп - - 0,13 0,41 5,75 2,49 2,62
ып 3,16 4,15 4,36 9,98 21,01 13,43 23,33
НУ 13,43 9,91 210,92 116,34 161,46 85,77 58,39
ЬУ 37,44 19,24 272,61 352,72 137,03 190,18 127,64
ЬУ! 68,33 22,83 322,21 574,39 31,75 284,34 217,68
ЬУП 138,35 33,94 661,57 750,90 21,46 361,08 381,31
ЬУШ 169,71 36,16 715,12 816,34 15,09 395,09 397,36
Ранг 5 7 2 1 6 3 4
Средние значения IX каждого из признаков по всем группам наблюдений в целом позволяют ранжировать их в следующем порядке: ЧИО, СПО, УОАК, УОДК, ЗПД, УОГК, ИК. Определив ранг IX того или иного показателя, можно оценить степень важности тех или иных изменений сердечной мышцы при различных сроках АПТ. Так, наиболее информативными, то есть оказывающими наиболее серьёзное влияние на патоморфологию миокарда, являются повреждения внеклеточного матрикса (средний ранг 1,5), менее значимы паренхиматозные нарушения и микроциркуляторные сдвиги (средние ранги 4,3 и 6,0 соответственно).
Заключение
Информационный анализ изменений параметров сердца на разных уровнях его организации, обусловленных побочным кардиотоксическим действием АП, показал, что на органном уровне исследования все мерные макроскопические признаки (т, V, МОС и ИПМ) и такой относительный показатель, как Ко, достаточно информативны, но лишь после десяти лет приёма АП.
На микроскопическом уровне подавляющее большинство количественных показателей, характеризующих структурные повреждения миокарда в ходе АПТ, являются высоко информативными.
Полученные объективные результаты позволяют выделить наиболее существенные из морфологических признаков и оценить как в сравнительном аспекте, так и в количественном выражении диагностическую значимость
комплекса неспецифических, но характерных изменений сердца, развивающихся на всех изученных уровнях его организации в ответ на негативное кардиотоксическое действие АП.
Список литературы:
1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. - М: Медицина, 1980. - 216 с.
2. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 41-45.
3. Волков В.П. Новый метод органометрии сердца // Параклинические дисциплины: новые методы и диагностические возможности: коллективная монография / под ред. В.П. Волкова. - Новосибирск: СибАК, 2014. - Гл. 4. -С. 78-100.
4. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Программный комплекс ОМИС. - СПб.: Политехника, 1999. -191 с.
5. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - 296 с.
6. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - 2-е изд. - Л.: Медицина, 1973. - 141 с.
7. Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. психофармакотер. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 13-17.
8. Зубрицкий А.Н. Морфометрия легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. - М.: Медицина, 2000. - 160 с.
9. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. -1982. - № 7. - С. 78-79.
10. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков // Арх. пат. - 1976. - № 12. - С. 60-63.
11. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. - М: Наука, 1967. - 408 с.
12. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. - Тверь: Триада, 2003. - 448 с.
13. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. - 2000. - V. 23. - P. 215-228.
14. Zubricky A. Informative analysis as a quantitative method // Path. Res. Pract. -1995. - V. 191, N. 7-8. - P. 825-826.
15. Zubricky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. - 2000. - V. 3, N. 1. - P. 51-52.
References:
1. Avtandilov G.G. The introduction to quantitative pathological morphology. Moscow, Meditsina Publ., 1980, 216 p. (In Russian).
2. Volkov V.P. Cardiotoxicity of phenothiazine neuroleptics (review of literature). Psihiat. psihofarmakoter. [Ppsychiatry and psychopharmacotherapy]. 2010. V. 12, no. 2. pp. 41-45. (In Russian).
3. Volkov V.P. New method of an organometriya of heart. Paraklinicheskie distsipliny: novye metody i diagnosticheskie vozmozhnosti: kollektivnaya monografiya [Paraclinical disciplines: new methods and diagnostic opportunities: the collective monograph]. Novosibirsk, SibAK Publ., 2014, pp. 78-100. (In Russian).
4. Genkin A.A. New information technology of the analysis of medical data. OMIS program complex. St. Petersburg, Politekhnika Publ., 1999, 191 p. (In Russian).
5. Gubler E.V. Computing methods of the analysis and recognition of pathological processes. Leningrad, Meditsina Publ., 1978, 296 p. (In Russian).
6. Gubler E.V., Genkin A.A. Application of nonparametric criteria of statistics in medicobiological researches. Leningrad, Meditsina Publ., 1973, 141 p. (In Russian).
7. Drobizhev M.Ju. Cardiological aspects of a problem of shipping and safety of a neuroleptic. Psihiat. psihofarmakoter. [Ppsychiatry and psychopharmacotherapy]. 2004, V. 6, no. 2. pp. 13-17. (In Russian).
8. Zubritskiy A.N. A morphometry of pulmonary heart at chronic nonspecific diseases of lungs. Moscow, Meditsina Publ., 2000, 160 p. (In Russian)
9. Kakturskiy L.V., Svishchev A.V. Determination of informativity of differences in the mean values in morphometric studies. Arkhiv patologii [Archive of pathology]. 1982, no. 7, pp. 78-79. (In Russian).
10. Kop'eva T.N., Kakturskiy L.V. Determination of diagnostic informativeness of nonspecific morphological signs. Arkhiv patologii [Archive of pathology]. 1976, no. 12, pp. 60-63. (In Russian).
11. Kul'bak S. Theory of information and statistics. Moscow, Nauka Publ., 1967, 408 p. (In Russian).
12. Shumakov V.I., Khubutiya M.Sh., Il'inskiy I.M. Dilated cardiomyopathy. Tver', Triada Publ., 2003, 448 p. (In Russian).
13. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf., 2000, vol. 23, pp. 215-228.
14. Zubricky A. Informational analysis of morphometric parameters of pulmonary heart in chronic nonspecific pulmonary diseases. Path. Res. Pract., 1993, vol. 189, no. 1, pp. 42-51.
15. Zubricky A. The application of informative analysis in clinical pathology. Scripta periodica, 2000, vol. 3, no. 1, pp. 51-52.
