CC BY
30УДК 616.379-008.64:616.133-004.6-091.8 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-2-76-82
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Михайличенко В. Ю., Юсупов Р. Ю., Бондаренко Н. Н., Иваненко А. А., Бутырский А. Г., Самарин С. А.
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 294051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Михайличенко Вячеслав Юрьевич, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой общей хирургии Медицинской академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», E-mail: pancreas1978@mail.ru
For correspondence: Vyacheslav Yu. Mykhaylichenko, MD, Head of the department of General Surgery, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, e-mail: pancreas1978@mail.ru
Information about authors:
Mykhaylichenko V. Yu., http://orcid.org/0000-0003-4204-5912 Yusupov R. Yu., http://orcid.org/0000-0001-2341-2341 Bondarenko N. N., http://orcid.org/0000-0001-5415-3789 Ivanenko A. A., http://orcid.org/0000-0001-5785-4231 Butyrskii A. G., http://orcid.org/0000-0001-5415-3756 Samarin S. A., http://orcid.org/0000-0002-7046-624Х
РЕЗЮМЕ
Диагностика поражения сонных артерий довольна проста, но не выполняется даже в ряде групп риска, поэтому пациенты с данной патологией поступают, как правило, с запущенной или осложненной формой. Цель исследования - изучить влияние сахарного диабета 2 типа на течение атеросклероза в сонных артериях и их морфологические характеристики. Материал и методы исследования. В основу работы легли результаты обследования 40 пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий на фоне сахарного диабета 2 типа, прооперированных в отделении сосудистой хирургии Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака (ДНР) в период 2014-2020 гг. Исследование больных включало ультразвуковое триплексное сканирование для определения сонографической характеристики бляшек и степени стеноза, патогистологическое исследование удаленных препаратов и биохимическое исследование крови. Результаты. Установлен высокий процент гетерогенных бляшек: 46% бляшек II типа и 37% бляшек III типа. Полностью гиперэхогенные бляшки были обнаружены в 5% случаев, полностью гипоэхогенные - также в 5% случаев. Роль кальциевого баланса в формировании и стадийности течения воспалительно-репаративного процесса проследили у пациентов с различными морфологическими типами атеросклеротических бляшек. Уровень ПТГ был значимо выше референсных значений при всех типах бляшек. Однако, содержание ионизированного кальция превышало референсные значения лишь у пациентов со стабильным типом бляшек и у пациентов с воспалительно-эрозивным типом нестабильных бляшек. Значимо ниже референсных значений его уровень был у пациентов с дистрофически-некротическим типом нестабильных бляшек, что объясняет увеличение количества апоптозно измененных гладких миоцитов в средней оболочке артерий. Выводы. Выявленные различные типы атеросклеротических бляшек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеют специфическое строение и определенные отношения с показателями кальциевого обмена.
Ключевые слова: атеросклероз, сонные артерии, сахарный диабет, морфология, биохимия.
MORPHOLOGICAL AND BIOCHEMICAL PARALLELS IN CAROTID ATHEROSCLEROSIS IN DIABETIC PATIENTS
Mykhaylichenko V. Yu., Yusupov R. Yu., Bondarenko N. N., Ivanenko A. A., Butyrskii A. G., Samarin S. A.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of V. I. Vernadsky Crimean Federal University, 295006, Simferopol, Russian Federation.
SUMMARY
Diagnostics of the lesion of the carotid arteries is rather simple, but it is not performed even in risk groups, therefore, patients with this pathology usually have an advanced or complicated form. The goal was the study the effect of type 2 diabetes mellitus on the course of atherosclerosis in the carotid arteries and their morphological and biochemical characteristics. Methods. The work is based on the results of examination of 40 patients with atherosclerotic lesions of the carotid arteries on the background of type 2 diabetes mellitus, operated in the Department of Vascular Surgery of the Institute of Emergency and Reconstructive Surgery named after V. K. Gusak (DPR) during 2014-2020. The examination of patients included ultrasound triplex scanning to determine the morphology of plaques and blood biochemical tests. Results. A high percentage of heterogeneous plaques was found: 46% of type II plaques and 37% of type III plaques. Completely hyperechoic plaques were found in 5% of cases, completely hypoechoic - also in 5% of cases. The role of calcium balance in the formation and staging of
the inflammatory-reparative process was traced in patients with various morphological types of atherosclerotic plaques. The PTH level was significantly higher than the reference values for all types of plaques. However, the content of ionized calcium exceeded the reference values only in patients with a stable type of plaques and in patients with an inflammatory-erosive type of unstable plaques. The level of ionized calcium was significantly lower than the reference values in patients with dystrophic-necrotic type of unstable plaques, which explains the increase in the number of apoptotic-altered smooth myocytes in the middle lining of the arteries. Conclusions. The identified different morphological types of atherosclerotic plaques in patients with type 2 diabetes mellitus have a specific structure and certain relationship of parameters of calcium metabolism.
Key words: atherosclerosis, carotid arteries, diabetes mellitus, morphology, biochemistry.
Метаболические нарушения и цереброваску-лярная патология сопровождаются высоким процентом смертности и инвалидности и представляют собой большую медико-социальную проблему [1]. Сахарный диабет (СД) является одним из факторов риска развития атеросклероза сосудов. На фоне СД происходит значительный прогресс атеросклероза, что связано с порочным кругом метаболических и гемостазиологических нарушений этих двух заболеваний [2]. Установлено что около 30% пациентов с СД имеют многофокусное поражение различных сосудистых бассейнов [3; 4]. Такое сочетание при удовлетворительном контроле гликемии позволяет добиться неплохих результатов лечения атеросклеротического поражения сосудистого русла. Установлено, что отсутствует разница у пациентов различного пола при изучении показателей мозгового кровообращения в зависимости от возраста. Но имеется тенденция к ухудшению показателей мозгового поражения с возрастом в каждой половой группе и отмечено более глубокое поражение сонных артерий у женщин, чем у мужчин [1; 5]. Доказано, что наличие у пациентов с атеросклерозом СД 2 го типа (СД2) повышает риск развития сердечно-сосудистых событий в 1,7 раза при однососудистом поражении, а при наличии мультифокального атеросклероза - в 2,8 раза [6-9]. Установлено, что в основе патогенеза СД и ассоциированного с ним атеросклероза лежат хронические процессы, в котором участвуют различные типы клеток, рецепторов, протеинкиназ/фосфатаз, транскрипционных факторов, цитокинов/хемокинов и множество других биохимических соединений, взаимодействие которых в пространстве и времени определяет направленность процессов, причем ключевым фактором является активация NF-kB [8]. В ряде работ показано, что прогнозирование прогрессирования атеросклероза сонных артерий на фоне СД возможно не только по данным УЗИ толщины комплекса интима-медиа, но и по скорости клубочковой фильтрации у больных с хронической болезнью почек [10]. Так, снижение скорости клубочковой фильтрации является прогностическим фактором риска формирования критических атеросклеротических поражений сонных артерий [11].
Цель исследования. Изучить влияние СД2 на течение атеросклероза в сонных артериях и их характеристики.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В основу работы легли результаты обследования 40 пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий на фоне СД2, прооперированных в отделении сосудистой хирургии Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака (ДНР) за период 2014-2020 гг. Исследование больных включало ультразвуковое триплексное сканирование для определения морфологии атеросклеротических бляшек (АБ) и степени стеноза и патогистологическое исследование атеросклеротических бляшек с частью стенки артерии, удаленной во время операции. Для оценки роли баланса кальция в формировании кальцификатов АБ исследовали уровень паратгормона (ПТГ) и уровень ионизированного кальция (iCa2+). Эти параметры определялись в различных сертифицированных лабораториях Республики Крым.
Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью набора прикладных статистических программ «Microsoft Office 2010» и «STATISTICA 10.0». Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием методов вариационной статистики с вычислением средних величин (M) и оценкой вероятности расхождений (m), достоверными считали показатели при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У пациентов с СД обращает на себя внимание высокий процент гетерогенных АБ: 46% бляшек II типа и 37% бляшек III типа. Полностью гиперэхогенные бляшки были обнаружены в 5% случаев, полностью гипоэхогенные - также в 5% случаев.
При морфологическом исследовании стабильных АБ во внутренней оболочке артерий выявили липидные полосы, состоящие из пенистых клеток с небольшим количеством липидов, единичными лейкоцитами (рис.1). Морфометрическое исследование структурных элементов АБ у этих пациентов позволило выявить группоспецифиче-
ские признаки, проявляющиеся в значимых различиях количественных показателей структурных компонентов различных морфологических типов (табл.1).
Стабильные АБ характеризовались наличием упорядоченных пучков коллагеновых волокон, формирующих покрышку, имели вид липидных пятен или тонких полос с небольшим количеством пенистых клеток (рис. 1). Средняя толщи-
на фиброзной покрышки АБ составила 84,5±10,6 мкм, что было незначимо меньше таковой по сравнению с пациентами без СД (р>0,05). При этом наименьшей была удельная площадь гемо-сосудов и лейкоцитов и высокий удельный вес межклеточного матрикса. Удельная площадь пенистых клеток в основной группе пациентов была в 2,93 раза меньше таковой по сравнению с пациентами без СД.
Морфометрические показатели АБ сонных артерий у пациентов с СД, М±т
Таблица 1
Типы бляшек Толщина покрышки, мкм Удельная площадь лейкоцитов, % Удельная площадь межклеточного матрикса, % Удельная площадь гемосо-судов, % Удельная площадь пенистых клеток, %
Стабильные 84,5±10,6 3,2±0,5 60,6±5,5 0,8±0,2 15,6±1,7
Нестабильные: Липидный тип 59,3±4,1 6,4±1,1 3,3±1,0 2,5±0,8 47,3±9,2
Дистрофическо-некротический тип 42,1±2,6 8,3±1,5 11,4±2,8 2,1±0,6 16,0±2,7
Воспалительно-эрозивный тип 32,3±3,6 19,5±4,2 28,8±3,7 12,5±1,4 15,7±3,1
У пациентов с СД2 морфологическая картина нестабильных АБ стенки сонных артерий отличалась по сравнению с пациентами без СД. Для ли-пидного типа нестабильных АБ были характерны тонкая фиброзная покрышка бляшки, разрастание соединительной ткани вокруг пенистых клеток и участков липидного пропитывания интимы сосуда (липидное ядро), граничащих со средней оболочкой сосуда (рис. 2). Формирование липидного ядра привело к смещению соотношения удельной площади пенистых клеток к удельной площади межклеточного матрикса. Так, в стабильной АБ это соотношение составило 0,26 (что было достоверно меньше такового по сравнению с пациентами без СД) за счет преобладания межклеточного матрикса, а в нестабильной АБ липидного типа возросло в 14,33 раза в результате уменьшения удельной площади межклеточного матрикса, что явилось следствием формирования липидного ядра. Удельный вес лейкоцитарных клеток в стро-ме превысил таковой в стабильной АБ и составил 6,4±1,1% (против 3,2±0,5%, р<0,05). Среди лейкоцитов выявлялись преимущественно лимфоциты.
При исследовании нестабильных АБ дистрофически-некротического типа у диабетиков выявили липидные массы, расположенные в центральной части бляшки, неравномерно окруженные тонкими коллагеновыми волокнами,
которые граничили с мелкими участками пятнистой кальцификации. По мере прогрессирования кальцификаты сливались и распространялись в толще АБ. В фиброзной покрышке отсутствовали пенистые клетки. Накопление кальцификатов в центральной области АБ приводило к разрыву истонченной фиброзной покрышки.
Рис. 1. Скопление пенистых клеток в липид-ном пятне в средней оболочке сонной артерии у пациента с СД. Окраска гематоксилином и эозином. Окуляр х10, объектив х40.
Среди гладких миоцитов средней оболочки артерий определялись признаки апоптоза сократительных клеток.
Удельная площадь неизмененного межклеточного матрикса составила 11,4±2,8% (в 2 раза меньше такового по сравнению с пациентами без СД), а пенистых клеток - сопоставима с таковой в АБ липидного типа (2,1±0,6%, р>0,05). Удельный вес лейкоцитов незначительно превысил таковой в нестабильных липидных АБ (достиг 8,3±1,5%), а удельная площадь гемососудов составила 2,1±0,3% (р>0,05 по сравнению с пациентами без СД).
Уровни ПТГ и Юа2+ достоверно отличались от таковых в группе пациентов без сахарного диабета (табл.2).
Учитывая, что основные типы АБ ([-V) отличаются степенью эхогенности и кальцификации, логичным видится увеличение концентрации ПТГ с 322±17 пг/мл при I типе бляшек до 532±48 пг/мл при ГУ-У типе (р<0,05). Однако, содержание Юа2+ продемонстрировало обратную зависимость (хотя и не достоверную), что может отражать метаболический дисбаланс в регуляции кальциевого обмена при СД.
Роль кальциевого баланса в формировании и стадийности течения воспалительно-репаратив-ного процесса проследили у пациентов с различными морфологическими типами АБ (табл.3). Уровень ПТГ был значимо выше референсных значений при всех типах АБ. Однако, содержание Юа2+ превышало референсные значения лишь у пациентов со стабильным типом АБ и у пациентов с воспалительно-эрозивным типом нестабильных. Значимо ниже референсных значений был уровень Юа2+ у пациентов с дистрофически-некротическим типом нестабильных АБ, что объясняет увеличение количества апоптозно измененных гладких миоцитов в средней оболочке артерий. Вероятно, разрушающиеся гладкомышеч-ные клетки, а именно их внутриклеточные запасы кальция, служат дополнительным источником внеклеточного депо в условиях гипокальциемии. Очевидно, при нестабильных АБ ионы кальция выполняют функцию регуляции дифференциров-ки макрофагов про- и противовоспалительного типа, определяя вариант течения процесса.
Рис. 2. АБ липидного типа с липидным ядром в стенке сонной артерии у пациента с СД. Окраска гематоксилином и эозином. Окуляр х10, объектив х10.
ОБСУЖДЕНИЕ
Очевидно, что АБ в процессе развития проходит ряд стадий - от липидного пятна до атероматоза, кальциноза и фиброзирования с развитием изъязвления, кровоизлияния, тромбоза. При этом величина бляшки и степень сужения просвета сосуда могут колебаться в значительной степени независимо от ее внутренней структуры [12]. Асим-птомные нестабильные АБ характеризует резкое преобладание очагов атероматоза над участками фиброза и кальциноза, истончение покрышки и выраженная инфильтрация ее липофагами, изъязвление покрышки, формирование тромбов и другого потенциально эмбологенного материала на разрушенной поверхности бляшек [13].
В.Л. Масенко отмечает [14], что у мужчин с мультифокальным атеросклерозом в сочетании с СД2 отмечается высокая распространенность кальциноза коронарных ( 97%) и брахиоцефаль-ных артерий (98%). У пациентов без нарушения углеводного обмена атерокальциноз каротидных артерий встречается значительно реже (57,5%), что, несомненно, указывает на связь СД2 и каро-тидного атеросклероза. У пациентов с атеросклерозом на количественный параметр кальциевого
Таблица 2
Уровень паратиреоидного гормона и ионизированного кальция в крови пациентов группы с сахарным диабетом и различными типами АБ, М±т
Типы бляшек ПТГ, пг/мл ммоль/л
I 322±17 1,21±0,3
II и III 407±23 1,09±0,7
IV и V 532±48 1,01±0,5
Таблица 3
Уровень ПТГ и ионизированного кальция в крови пациентов с сахарным диабетом и различными морфологическими типами атеросклеротических бляшек, М±т
Типы бляшек ПТГ, пг/мл iCa2+, ммоль/л
Стабильные 284±11 1,44±0,8
Нестабильные: -липидныи тип - дистрофически-некротический тип - воспалительно-эрозивный тип 298±26 1,27±0,9
450±29* 1,01±0,4
557±36* 1,96±0,3
Примечание. р<0,05 по сравнению со стабильным типом бляшек
индекса оказывают независимое влияние факторы наличия сахарного диабета 2 типа (р=0,0001) и низкой минеральной плотности костной ткани (р=0,0001), что указывает на связь с обменом кальция и остепенией. Далее группа авторов [15] пишет, что определение плотности кальцинатов, входящих в состав АБ, в отличие от рентгеновской плотности, позволяет получить новые данные о структуре атеросклеротического субстрата. С использованием показателя, полученного на основании данных МСКТ коронарных и каротид-ных артерий, у больных с атеросклерозом и СД2 по сравнению с пациентами без диабета отмечена достоверно низкая плотность кальциевых депозитов каротидных артерий (р=0,000003) без связи со степенью кальциноза.
О.Н. Хрячкова описывает связь коронарного атерокальциноза с нарушением обмена витамина D, повышением концентраций фосфора в крови, щелочной фосфатазы как маркера костной деструкции и сосудистой кальцификации и уровнем липопротеинов высокой плотности, снижением уровня ионизированного кальция (в 2,8 раза ниже, чем у здоровых), что отражает выраженные нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза [16].
Л.Р. Токлуева представляет данные по каро-тидному атеросклерозу [17] и указывает, что, по данным гистологического исследования, у пациентов с гемодинамически значимым стенозом 13% АБ были стабильными. Среди больных с нестабильными АБ 46% имели неповрежденную покрышку, а 54% - поврежденную. У пациентов с нестабильными АБ и целой покрышкой уровень отдельных популяций Т-лимфоцитов (CD3-CD16+, CD56+, CD3+CD25+ и CD4+CD25+) был достоверно выше, чем у пациентов с нестабильными АБ и поврежденной покрышкой. Уровень CD19+, CD3+CD50+ и CD3-HLA-DR+ клеток в этой группе был достоверно ниже, чем у пациентов с нестабильными АБ и поврежденной покрышкой.
Таким образом, наши данные в той или иной мере находят подтверждение в специальной литературе.
ВЫВОДЫ
1. Стабильный тип АБ при СД отличается меньшей степенью развития фиброзной покрышки, что может быть фактором риска и переходом ее в нестабильный тип.
2. Липидный тип нестабильных АБ характеризуется лимфоцитарной реакцией соединительной ткани. Дистрофически-некротический тип нестабильных АБ у данной группы больных отличается менее выраженными процессами кальцификации по сравнению с группой сравнения, причиной чего может быть гипокальциемия. Воспалительно-эрозивный тип нестабильной АБ носит черты хронического воспаления с отсутствием признаков ремоделирования, что может быть связано с индуцированной гиперкальциеми-ей дифференцировкой макрофагов фенотипа М1.
3. Строение и уровень кальцификации АБ связан с нарушением кальциевого обмена, что может быть обусловлено первичными или вторичными изменениями в околощитовидных железах.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Conflict of interests. Authors declare no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Черская М. С., Гурьянов В .Г., Комиссарова О. С. Возрастные и половые различия мозгового кровообращения у пациентов с церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом. Семейная медицина. 2020;4(90):71-76.
2. Занозина О. В., Боровков Н. Н., Щерба-тюк Т. Г. Окисленные модифицированные белки в генезе атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа. Современные технологии в медицине. 2009;2:72-75.
3. Кишкович Ю. С., Демидова Т. Ю. Атеросклероз артерий нижних конечностей у пациента с сахарным диабетом 2 типа. Терапия. 2020;8(42):149-155. doi: 10.18565/ therapy.2020.8.149-155
4. Михайличенко В. Ю., Пилипчук А. А., Самарин С. А. Патофизиологические аспекты липидного и фосфолипидного обмена у крыс при инфаркте миокарда и сахарном диабете. Современные проблемы науки и образования. 2018;1. Доступно на https://science-education.ru/ru/article/ view?id=27395 (дата обращения: 15.08.2021).
5. Садикова Н. Г., Джафарова Н. А., На-жмитдинова Д. А., Урунбаева Д. А. Особенности течения субклинического коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа. Интернаука: электрон. научн. журн. 2019;13(95). Доступна на https://internauka.org/joumal/science/ internauka/95 (дата обращения: 16.07.2021).
6. Барбараш О. Л., Кашталап В. В. Управление риском развития ишемических событий у пациентов с мультифокальным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа. Атеротромбоз. 2020;1:34-44. doi:10.21518/2307-1109-2020-1-34-44
7. Соколова Л. К., Пушкарев В. М., Пушка-рев В. В., Ковзун Е. И., Тронько Н. Д.
Сахарный диабет и атеросклероз. роль процессов воспаления в патогенезе (обзор литературы). Международный эндокринологический журнал. 2017;13(7):486-498. doi: 10.22141/22240721.13.7.2017.115747
8. Слепцов А. А., Назаренко М. С., Зайцева А. В., Казанцев А. Н., Бурков Н. Н., Барбараш О. Л., Пузырев В. П. Структурная вариабельность локуса apobec3a-apobec3b у больных с каротидным атеросклерозом в сочетании с острыми нарушениями мозгового кровообращения и сахарным диабетом 2 типа. Медицинская генетика. 2020;19(5):48-49. doi: 10.25557/20737998.2020.05.48-49
9. Li M. F., Zhao C. C., Li T. T., Tu Y. F., Lu J. X., Zhang R. The coexistence of carotid and lower extremity atherosclerosis further increases cardio-cerebrovascular risk in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:43. doi:10.1186/s12933-016-0360-2
10. Koroleva E., Khapaev R., Lykov A., Klimontov V. The prevalence and risk factors of carotid artery stenosis in type 2 diabetic patients. BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference "Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology. Доступно на http://assa. bionet.nsc.ru/open/department/6e881b09-6796-11e7-92ed-fcaa141ecd68 (дата обращения 13.08.2021)
11. Королева Е.А., Хапаев Р.С., Климонтов В.В. Распространенность каротидного атеросклероза у больных с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек. Доступно на http://assa. bionet.nsc.ru/open/department/6e881b09-6796-11e7-92ed-fcaa141ecd68 (дата обращения 13.08.2021)
12. Matter C. M., Stuber M., Nahrendorf M. Imaging of the unstable plaque: how far have we got?
Eur. Heart J., 2009; 30 (21):2566-74. doi: 10.1093/ eurheartj/ehp419
13. Гулевская Т. С., Моргунов В. А., Ануфриев П. Л. Структура атеросклеротических бляшек каротидного синуса и нарушения мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010;4(1):13-19.
14. Масенко В.Л. Диагностика и связь коронарного и каротидного кальциноза и остеопени-ческого синдрома у больных с мультифокальным атеросклерозом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа: дисс. ... к.мед.н. - Кемерово, 2016. Доступно на https://www.dissercat.com/content/ diagnostika-i-svyaz-koronarnogo-i-karotidnogo-kaltsinoza-i-osteopenicheskogo-sindroma-u-boln (дата обращения 15.08.2021)
15. Масенко В. Л., Коков А. Н., Семенов С. Е., Барбараш О. Л. Неинвазивная оценка плотности кальциноза коронарных и каротидных артерий у больных сахарным диабетом II типа. Вестник рентгенологии и радиологии. 2018;99 (6):310-8. doi: 10.20862/0042-4676-2018-99-6-310-318
16. Хрячкова О.Н. Общие патогенетические механизмы формирования коронарного кальцино-за и нарушений минеральной плотности костной ткани при ишемической болезни сердца: Дисс. ... канд.мед.н. - Кемерово, 2019. Доступна на https://health-family.ru/upload/iblock/2ea/2eaa0804 4e65d7e130b9967aa3a28390.pdf (дата обращения 15.08.2021)
17. Токлуева Л.Р. Сравнительная оценка клинических, биохимических и функциональных параметров у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек сонных артерий: Дисс. ... канд.мед.н. - Москва, 2016. Доступно по https:// gnicpm.ru/wp-content/uploads/2020/01/dissertation_ tokluevalr.pdf (дата обращения 15.08.2021)
REFERENCES
1. Cherskaya M. S., Guryanov V. G., Komissarova O. S. Age and sex differences in cerebral circulation in patients with cerebral atherosclerosis and diabetes mellitus. Semejnaja medicina. 2020;4(90):71-76. (in Rus.)
2. Zanozina O. V., Borovkov N. N., Shcherbatyuk T. G. Oxidized modified proteins in the genesis of atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus. Sovremennye tehnologii v medicine. 2009;2:72-75. (in Rus.)
3. Kishkovich Yu. S., Demidova T. Yu. Atherosclerosis of the arteries of the lower extremities in a patient with type 2 diabetes mellitus. Terapija. 2020;8(42):149-155. (in Rus.) doi: 10.18565/ therapy.2020.8.149-155
4. Mikhaylichenko V. Yu., Pilipchuk A. A., Samarin S. A. Pathophysiological aspects of lipid and phospholipid metabolism in rats with myocardial infarction and diabetes mellitus. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2018;1. (in Rus.) Available at https://science-education.ru/ru/article/ view?id=27395 (access on: 15.08.2021).
5. Sadikova N. G., Jafarova N. A., Nazhmitdinova D. A., Urunbaeva D. A. Features of the course of subclinical coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus. Internauka. 2019;13(95). Available at https://internauka.org/ journal/science/internauka/95 (access on 16.07.2021). (in Rus.)
6. Barbarash O. L., Kashtalap V. V. Management of the risk of ischemic events in patients with multifocal atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus. Aterotromboz. 2020;1:34-44. (in Rus.) doi:10.21518/2307-1109-2020-1-34-44
7. Sokolova L. K., Pushkarev V. M., Pushkarev V. V., Kovzun E. I., Tronko N. D. Diabetes mellitus and atherosclerosis. The role of inflammation processes in pathogenesis (literature review). Intern. J. Endocrin. 2017;13(7):486-498. (in Rus.) doi: 10.22141/2224-0721.13.7.2017.115747
8. Sleptsov A. A., Nazarenko M. S., Zaitseva A. V., Kazantsev A. N., Burkov N. N., Barbarash O. L., Puzyrev V. P. Structural variability of the apobec3a-apobec3b locus in patients with carotid atherosclerosis in combination with acute cerebrovascular accidents and type 2 diabetes mellitus. Medicinskaja genetika. 2020;19(5):48-49. (in Rus.) doi: 10.25557/20737998.2020.05.48-49
9. Li M. F., Zhao C. C., Li T. T., Tu Y. F., Lu J. X., Zhang R. The coexistence of carotid and lower extremity atherosclerosis further increases cardio-cerebrovascular risk in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:43. doi:10.1186/s12933-016-0360-2
10. Koroleva E. A., Khapaev R. S., Klimontov V. V. Type 2 diabetes and chronic kidney disease. Available at http://assa.bionet.nsc.ru/ open/department/6e881b09-6796-11e7-92ed-fcaa141ecd68. Access on 13.08.2021 (in Rus.)
11. Koroleva E., Khapaev R., Lykov A., Klimontov V. The prevalence and risk factors of
carotid artery stenosis in type 2 diabetic patients. BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference "Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/ Systems Biology 2018;183-184. Available at http://assa. bionet.nsc.ru/open/department/6e881b09-6796-11e7-92ed-fcaa141ecd68. Access on 3.08.2021 (in Rus.)
12. Matter C. M., Stuber M., Nahrendorf M. Imaging of the unstable plaque: how far have we got? Eur. Heart J., 2009; 30 (21):2566-74. doi: 10.1093/ eurheartj/ehp419
13. Gulevskaya T S, Morgunov V A, Anufriev P L. The structure of atherosclerotic plaques of the carotid sinus and cerebrovascular accident. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2010; 4 (1): 13-19. (in Rus.)
14. Masenko V.L. Diagnosis and relationship of coronary and carotid calcification and osteopenic syndrome in patients with multifocal atherosclerosis and concomitant type 2 diabetes mellitus: diss. ... Cand. Med. Sc. - Kemerovo, 2016. Available at https://www.dissercat.com/ content/diagnostika-i-svyaz-koronarnogo-i-karotidnogo-kaltsinoza-i-osteopenicheskogo-sindroma-u-boln (access 15.08.2021) (in Rus.)
15. Masenko V. L., Kokov A. N., Semenov S. E., Barbarash O. L. Noninvasive evaluation of density of coronary and carotid calcification in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 2018; 99 (6): 310-8 (in Russ.). doi: 10.20862/0042-4676-2018-99-6-310-318
16. Khryachkova O.N. General pathogenic mechanisms of coronary calcinosis and bone tissue mineral density disorders in ischemic heart disease: Diss. ... Cand.Med.Sc. - Kemerovo, 2019. Available at https://health-family.ru/upload/iblock/2ea/2ea a08044e65d7e130b9967aa3a 28390.pdf (access 15.08.2021) (in Rus.)
17. Toklueva L.R. Comparative assessment of clinical, biochemical and functional parameters in asymptomatic patients with damaged and undamaged membranes of unstable hemodynamically significant atherosclerotic plaques of the carotid arteries: Diss. ... Cand.Med. Sc. - Moscow, 2016. Available at https:// gnicpm.ru/wp-content/uploads/2020/01/dissertation_ tokluevalr.pdf (accessed 15.08.2021) (in Rus.)
