CC BY
406
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© И.с. СТАРСКАЯ, А.в. ПОЛЕВЩИКОВ, 2013 УДК 616.438-007.23-02:616.45-001.1/.3]-091.8
И.С. Старская1-2, А.В. Полевщиков1-3
морфологические аспекты атрофии тимуса при стрессе
1НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, 197376, г. Санкт-Петербург; 2Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, г. Санкт-Петербург; ^Дальневосточный федеральный университет, 690950, г Владивосток
Несмотря на многолетнюю историю изучения тимуса, вопрос стресс-индуцированной атрофии тимуса является не до конца изученным и требует внимания. В обзоре подробно рассмотрен морфологический анализ тимуса в норме и при стрессе, включая изменения структуры органа, микроциркуляторного русла, состава клеточных популяций как непосредственно в ходе атрофии тимуса, так и при его восстановлении, а также представлены возможные механизмы, ответственные за стресс-индуцированную атрофию тимуса.
Ключевые слова: тимус, атрофия, стресс, глюкокортикоиды, гистология I.S.Starskaya, A.V.Polevshchikov
MORPHOLOGICAL ASPECTS OF ATROPHY OF THE THYMUS UNDER STRESS
Institute of experimental medicine RAMS, 197376, Saint-Petersburg; Saint-Petersburg state University, 199034, Saint-Petersburg; Far Eastern Federal university, 690950, vladivostok
The article gives a review of the literature on the morphology of the thymus and regularities of manifestation of his atrophy, first of all under the stress. The authors are very reflective of the current literature on the structure, embryonal development, age and stress atrophy of the thymus.
Kew words: thymus, atrophy, stress, glucocorticoids, histology
Сложности, возникающие при гистологическом исследовании патологии тимуса, обусловлены чрезвычайной чувствительностью данного органа к различным воздействиям, в том числе токсическим веществам, стрессорным факторам (облучение, иммобилизация и пр.), некоторым физиологическим процессам (беременность, лактация, роды), а также возрастным изменениям. В зарубежной литературе ассоциированное с возрастом физиологическое уменьшение количества клеток в тимусе обычно именуют инволюцией, а индуцированное другими факторами - атрофией. Термин «акцидентальная трансформация» применительно к стресс-индуцированной атрофии в настоящее время используют редко. Гистологическая картина атрофии и инволюции сходна, так как конечным результатом в обоих случаях является уменьшение количества кортикальных лимфоцитов, сморщивание тимических долек и сокращение размера органа [1, 2]. Тем не менее именно гистологический и иммуногистохимический подходы в изучении феномена стресс-индуцированной атрофии могут дать чрезвычайно важную информацию о иммунобиологии и функционировании этого органа в норме. При всех несомненных достоинствах метода проточной цитометрии, обеспечившего прорыв в изучении иммунной системы, этот метод не может обеспечить важнейшую информацию о локализации происходящих процессов и тем самым косвенно может привести к неверным выводам, что обусловливает актуальность данного анализа.
Атрофия тимуса происходит в ответ на стресс любой этиологии: холод, ожог, инфекция, травма, боль, психогенный стресс и пр. [3]. В отличие от возрастной инволюции стресс-индуцированная атрофия сопровождается последующим восстановлением тимуса после отмены стрессорного фактора [2]. Существуют различные модели стресс-индуцированной атрофии тимуса: так называемые физиологические модели (например, роды, лактация); модели, вызывающие повышение уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов (ГК) в крови, к которым относят иммобилизацию, погружение испытуемых животных в воду и прочее или же прямое введение
синтетических ГК; модели, связанные с тканевым повреждением (облучение, заражение животных различными бактериальными, инфекционными, вирусными и паразитарными возбудителями и пр.) [4].
Эмбриогенез и микроанатомия дефинитивного тимуса. Тимус позвоночных развивается из глоточных карманов, которые являются мешковидными выростами передней эмбриональной кишки зародыша. На сроке эмбриогенеза E9,5 у мышей начинается формирование III глоточного кармана, который дает начало зачатку, общему для паращитовидных желез и тимуса. Из мезенхимальных клеток, окружающих карман, развиваются соединительнотканные капсула тимуса и его строма. После формирования общего зачатка на Е11,5-12,5 в будущем тимусе начинается лимфопоэз. Существенным представляется тот факт, что в это время гемопоэтические предшественники тимоцитов проникают в зачаток тимуса через окружающую его соединительную ткань [5], так как васкуляризация тимуса происходит только на Е13-14 [6]. С Е12,5 и до рождения высокий пролиферативный потенциал эпителиальных клеток тимуса обеспечивает увеличение массы и объема органа и формирование многочисленных долек. Источником предшественников эмбриональных тимоцитов на данном этапе служит другое энтодермальное производное - эмбриональная печень. При этом вопрос о происхождении самих ТЕС является одним из наиболее спорных. Согласно одной точке зрения, эпителий тимуса развивается из энтодермы глоточного кармана [7], в то время как альтернативная гипотеза предполагает эктодермальное происхождение тимического эпителия кортекса и энтодермальное развитие медуллярной зоны тимуса [8]. В настоящее время все больше экспериментальных данных свидетельствует в пользу развития всего эпителия тимуса из энтодермы, но с участием клеток нервного гребня (см. обзор [9]). На более поздних сроках эмбриогенеза мыши в мозговом веществе начинается формирование телец Гассаля [10], по которым несложно различить корковое и мозговое вещество тимуса.
- 271 -
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2013
По завершении эмбриогенеза тимус млекопитающих состоит из двух долей, соединенных соединительнотканной перемычкой, и расположен в грудной полости, спереди от дуги аорты, верхней полой вены и других крупных сосудов, соприкасаясь внизу с верхней частью перикарда [11]. Каждая доля тимуса покрыта тонкой капсулой, от которой отходят трабекулы, разделяющие доли тимуса на дольки. В пределах каждой дольки выделяют корковое и мозговое вещество.
Кровоснабжение тимуса осуществляется множеством артерий, дающих начало артериолам. Артериолы проходят вглубь органа по трабекулам и в свою очередь разветвляются на густую капиллярную сеть, пронизывающую кортекс и медуллу. Капилляры возвращают кровь к посткапиллярным венулам, расположенным на границе кортикальной и медуллярной частей (кортико-медуллярная граница - КМГ). Дальнейший отток крови происходит по венам. Лимфа оттекает по эфферентным лимфатическим сосудам в лимфатические узлы, при этом афферентных лимфатических сосудов, входящих в тимус, не найдено. Иннервация тимуса осуществляется ветвями блуждающего нерва, а также симпатическими нервами шейных ганглиев по ходу артерий [11].
Строма дефинитивного тимуса представлена эпителиальными клетками, среди которых различают четыре подтипа: субкапсулярный, внутренний кортикальный, медуллярный эпителий и эпителий телец Гассаля. В норме строма органа заполнена тимоцитами на разных этапах развития и дифференцировки, реже встречаются В-лимфоциты. Тимические В-лимфоциты имеют фенотип зрелых или активированных В-клеток и составляют приблизительно 1-2% всех клеток тимуса [12], располагаясь на КМГ и в медулле [13], находясь преимущественно вокруг телец Гассаля [14]. Обсуждается участие В-клеток в негативной селекции аутореактивных клонов Т-клеток [15], однако сам факт обнаружения В-лимфоцитов в тимусе, пусть и в виде минорной популяции, остается малоизвестным и неизученным, хотя в тимусе присутствуют даже плазматические клетки [16]. Если наличие нейросекреторных клеток [16] можно объяснить в рамках концепции нейроиммуноэндокринных регуляторных взаимодействий, то наличие плазматических клеток в тимусе не вписывается в гипотезу об участии В-клеток в негативной селекции и требует проведения новых исследований.
Помимо формирующего строму тимуса эпителиального компартмента выделяют также соединительнотканный компартмент, представленный ретикулярной рыхлой соединительной тканью с фибробластами, образующими капсулу тимуса, трабекулы и его строму, заполняющую также пе-риваскулярное пространство (ПВП). Ширина ПВП пропорциональна диаметру прилежащего сосуда. Вокруг крупных сосудов, лежащих в медулле и КМГ, в ПВП присутствуют различные типы клеток, в основном это Т-лимфоциты, но встречаются также В-лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы, нейтрофилы, гистиоциты, тучные клетки [17]. Среди популяций лимфоцитов в ПВП на КМГ и в медулле обнаружены гемопоэтические предшественники CD117+ и зрелые CD4+ и CD8+ Т-клетки [18]. При этом в кортексе сосуды и все (лимфоидные и нелимфоидные) клетки тимуса разделены гематотимическим барьером; его главными компонентами являются базальные мембраны сосудов, ПВП и базальные мембраны клеток, на которые опираются клетки кортикального тимического эпителия [19, 20]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что в кортек-се сосуды реально окружены не одной, а двумя базальными мембранами, разделенными довольно широким (до 6 мкм и более) ПВП, содержащим пучки линейных молекул коллагена, что, как считается, и является морфологической основой гематотимического барьера. По-видимому, это объясняет так называемую бледность тимуса, слабую визуализацию в нем микроциркуляторного русла. Но нельзя не обратить внимания на то, что эти наблюдения касаются именно кортикального отдела тимуса, в то время как в мозговом веществе столь плотная и сложная структура вокруг сосудов отсутствует, что объясняет наличие не только Т-клеток, но и других клеток
крови в ПВП. При всей методической тщательности процитированных выше работ наличие двух базальных мембран между кровью и тимоцитами в кортексе представляется по меньшей мере странным, так как позволяет ставить вопрос об уровне газообмена в такой структуре.
Открытым остается вопрос о путях миграции клеток-предшественников в постнатальный тимус. Большинство исследователей предполагают, что предшественники тимо-цитов попадают в тимус через посткапиллярные венулы, расположенные на КМГ [16, 18] или в кортикальной части, прилегающей к КМГ [21]. Однако есть сведения и о наличии в тимусе венул с высоким эндотелием (ВВЭ), через которые мигрируют предшественники Т-клеток [22, 23]. При этом важно отметить существенную терминологическую разницу между работами специалистов в области морфологии и иммунологии. Если для иммунологов понятия «посткапиллярные венулы» и ВВЭ часто сливаются, то в собственно морфологических работах они обозначают разные структуры. При этом имеются сведения об обнаружении в тимусе как посткапиллярных венул с тонким и плоским эндотелием [16, 18, 19, 21], так и ВВЭ [22, 23], но вопрос о наличии в тимусе ВВЭ, по-видимому, еще не решен окончательно.
Плотность Т-клеток в медулле значительно меньше, чем в кортексе. Кроме того, там присутствуют дендритные клетки, В-лимфоциты, макрофаги и редкие миоидные клетки [16]. Тимоциты, прошедшие позитивную селекцию в кортикальной части, продолжают процесс созревания в медулле в среднем 14 дней до того, как покинут тимус [24]. Предполагают, что после окончательного созревания тимоциты мигрируют в область КМГ и покидают тимус через посткапиллярные венулы в количестве 1% в день от общего количества тимоцитов [25]. Однако есть сведения о том, что тимоциты способны покидать тимус через лимфатические сосуды [26]. Также показана связь между лимфатическими сосудами и ПВП [19].
Таким образом, в дефинитивном тимусе большинство клеток, заполняющих кортекс, представлено весьма плотно лежащими double-negative (DN)1-4 и double-positive (DP)-тимоцитами, а также клетками кортикального тимического эпителия и сложной системой кровеносных сосудов, окруженных двумя базальными мембранами, которые разделены ПВП, заполненным макрофагами, В-клетками и плазматическими клетками и даже гранулоцитами либо толстым слоем коллагена. Медулла отличается меньшей плотностью созревающих Т-лимфоцитов, большим разнообразием фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, наличием телец Гассаля и автономной от кортекса системой васкуляризации, для которой характерно наличие пор и разрывов внешней базальной мембраны. Роль лимфатических сосудов тимуса и вопрос о путях миграции клеток-предшественников в тимус и выхода зрелых клеток из тимуса на периферию остаются не до конца изученными, требующими новых подходов для решения.
Механизмы и гистологическая картина стресс-инду-цированной атрофии и возрастной инволюции тимуса.
При атрофии тимуса наблюдают резкое снижение массы и объема органа. Временной интервал, через который масса тимуса становится минимальной, варьирует в зависимости от природы стрессорного фактора. В случае введения мышам синтетических ГК [27], бактериальных липополисахаридов (ЛПС) [28], а также после родов у мышей [29] максимальное снижение массы тимуса отмечают уже через 48 ч, а при заражении мышей летальной дозой возбудителя малярии Plasmodium berghei - лишь на 14-е сутки после инфицирования [30].
Стресс-индуцированная атрофия тимуса опосредована действием веществ, секретируемых надпочечниками, что впервые показано H. Selye [31]. Именно он сформулировал концепцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, оказывающей прямое влияние на процессы, которые происходят в тимусе, через адренокортикотропный гормон, индуцирующий продукцию ГК. У млекопитающих, за исключением
- 272 -
ОБЗОРЫ
грызунов, у которых больше всего содержится кортикосте-рона, основным ГК является кортизол. Эндогенная секреция ГК подвержена циркадному ритму. Важным является то, что физиологический пик концентрации ГК на периферии сопоставим с уровнем ГК в крови после инъекции анти-CD3-антител, однако не вызывает достоверного уменьшения количества клеток в тимусе и как следствие атрофии органа. Этот результат лег в основу гипотезы, согласно которой именно продолжительность воздействия высокой концентрацией ГК, а не значения пиковых концентраций ГК в кровотоке играет ключевую роль при атрофии тимуса [32].
Гибель примерно 90% незрелых тимоцитов через 48-72 ч после стрессорного воздействия впервые показана еще в 1952 г., и с тех пор этот факт не подвергался критическому анализу с использованием современной методической базы. Нельзя не обратить внимания на то, что максимальное количество апоптотических телец наблюдают через 18-24 ч [33], а спустя 72 ч оставшаяся популяция тимоцитов состоит из зрелых тимоцитов [27, 34, 35]. Однако открытым остается вопрос о судьбе остальных популяций тимоцитов, например DN-клеток, которые наиболее защищены от апоптоза за счет высокого уровня экспрессии белка Bcl-2 [36, 37]. Иными словами, факт гибели всех популяций незрелых тимоцитов достоверно не показан, поэтому нельзя исключить возможности миграции этих клеток на периферию.
Действие ГК опосредовано через глюкокортикоидный рецептор (ГР) [38]. В свою очередь уровень экспрессии ГР существенно варьирует между различными популяциями созревающих тимоцитов. В постэмбриональный период количество ГР возрастает с началом экспрессии молекулы cD44 на DN-тимоцитах и достигает максимального значения у субпопуляции CD25+CD44-DN, которые экспрессируют самый высокий уровень ГР, но при этом относительно устойчивы к действию высоких концентраций ГК [32, 39]. Однако предшественники DP-тимоцитов (ISP CD8+TCRlo-клетки) также экспрессируют высокий, хотя и меньший, чем CD25+CD44--клетки, уровень ГР, но при этом являются одной из наиболее чувствительных к ГК популяций тимоцитов. На стадии DP уровень экспрессии ГР резко снижается, тем не менее именно эта популяция клеток является наиболее чувствительной к повышению концентрации ГК при стрессе [32, 39, 40-43]. При этом зрелые CD4+- и CD8+-тимоциты одинаково экспрессируют ГР в количестве, среднем между DN- и DP-тимоцитами [43], но являются наиболее устойчивой к стресс-индуцированному апоптозу популяций Т-клеток [32]. Таким образом, чувствительность тимоцитов к ГК-индуцированному апоптозу не коррелирует с уровнем экспрессии ГР.
Отдельного упоминания заслуживает роль молекулы CD28 в формировании чувствительности/устойчивости к действию ГК. SP-тимоциты мышей, нокаутных по CD28, имеют повышенную чувствительность клеток к апоптозу, вызванному ГК [44]. Самый высокий уровень экспрессии молекулы cD28 в тимусе обнаруживают на незрелых DN-, ISP- и DP-тимоцитах. Уровень экспрессии молекулы CD28 на зрелых SP-тимоцитах в 2-4 раза ниже, чем на незрелых клетках [45]. Кроме того, в защите тимоцитов от ГК-индуцированного апоптоза принимает участие не только молекула cD28, но и CTLA-4. В свою очередь CTLA-4 экспрессируется на SP-, DP-тимоцитах и низкий, но различимый уровень экспрессии молекулы обнаруживают на DN-клетках тимуса [46]. Лигандом молекулы cD28 (как и cTLA-4) является гликопротеин семейства В7, экспрессия которого наблюдается в медуллярной части тимуса на эпителиальных и дендритных клетках и почти полностью отсутствует в кортексе [47]. Тем самым морфологические данные о преимущественной локализации апоптотических телец в кортексе и гораздо реже в медулле получают правдоподобное объяснение.
Анализ причин запустевания коркового вещества тимуса при стрессе не органичивается ролью исключительно ГК и индуцированного ими процесса апоптоза. Другая гипотеза предполагает существование альтернативного механизма за-пустевания кортекса, по которой сниженная миграция пред-
шественников Т-клеток (независимо или дополнительно к эффектам повышенного уровня ГК при стрессе) может быть причиной стресс-индуцированной атрофии тимуса. В результате иммобилизационного стресса у мышей снижается количество мигрирующих в тимус костно-мозговых предшественников, что связано не с изменением их миграционной способности, а является результатом уменьшения продукции хемокинов в тимусе [48, 49]. Эта гипотеза в значительной степени основана на постулате о гибели 95-98% тимоцитов в ходе позитивной и негативной селекции [50] и объясняет стресс-индуцированную атрофию тимуса снижением миграции стволовых клеток в тимус.
Однако нельзя исключить того, что гораздо более значимой причиной запустевания коры тимических долек при стрессе является не снижение миграции костно-мозговых предшественников в тимус, а выход в циркуляцию кортикальных тимоцитов. В пользу этой гипотезы косвенно свидетельствует появление в циркуляции DP-клеток в ответ на стресс [30, 51, 52]. Так, при паразитарных и инфекционных заболеваниях в тимусе наблюдают усиление синтеза белков внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, коллаген IV), а на мембранах тимоцитов увеличивается плотность рецепторов vLA-4, vLA-5 и vLA-6 к этим белкам, что, по мнению авторов, свидетельствует об усилении способности DP-клеток к миграции [51, 52]. Кроме того, при этих заболеваниях показано повышение содержания DN- и DP-клеток в мезентериальных лимфатических узлах [30]. Возможно, миграция DP-клеток из тимуса может объяснить увеличение количества этих клеток в общей циркуляции при различных патологических состояниях. Если в норме у человека в крови присутствует около 3% DP-клеток [53], то у инфицированных вирусом иммунодефицита человека или вирусом Эпштейна-Барр количество DP в циркуляции может возрастать до 20% общего количества циркулирующих лимфоцитов [54, 55]. Кроме того, DP-клетки также можно обнаружить in situ, т. е. в месте воспаления при различных аутоиммунных заболеваниях (подробнее [56]). Через 6-9 ч после индукции иммобили-зационного стресса, на фоне лимфопении в периферической крови, в красном костном мозге (ККМ) появляются Т-клетки [57, 58], происхождение которых остается неясным. Косвенным свидетельством связи этих Т-клеток с атрофией тимуса и иммиграцией из него клеток является общее увеличение клеточности ККМ мышей за счет эритроидного и грануло-цитарного ростков спустя 6-8 дней с начала иммобилизации, при этом у тимэктомированных животных подобной гиперплазии ККМ не наблюдают [59].
Экстратимическая миграция клеток имеет и морфологические доказательства (см. рисунок). Существенно, что эти данные были получены для животных после введения ГК и с тимусом связаны только эфферентные лимфатические сосуды [11]. Следовательно, клетки в просвете лимфатического сосуда могут иметь только тимическое происхождение, а миграция может носить исключительно экстратимический характер. Важной особенностью миграции именно через лимфатические сосуды являются фактическая незамкнутость лимфатического капилляра в органе, очень тонкие стенки капилляра, состоящие из неплотно соединенных клеток и как следствие независимость процесса миграции от адгезионных молекул селектинового и интегринового семейств. Однако приведенные на рисунке результаты не дают никакой информации о фенотипе мигрирующих из тимуса клеток при стрессе, что требует дополнительных исследований.
Характеризуя морфологические изменения тимуса при атрофии, следует также отметить, что атрофия тимуса сопровождается исчезновением митотических структур [60], уменьшением количества DP-клеток и увеличением количества апоптотических телец и макрофагов в кортикальной части тимуса [30, 60, 61]. Как правило, макрофаги фагоцитируют ярко окрашивающиеся гематоксилином апоптотиче-ские тельца, что придает гистологической структуре тимуса особый вид, именуемый картиной звездного неба [1, 30]. Однако не исключена элиминация апоптотических телец и
- 273 -
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2013
Морфологические доказательства экстратимической миграции клеток. Масштаб 20 мкм.
а - сканирующая электронная микроскопия среза тимуса мыши. В паренхиме обнаруживаются лимфатические сосуды (LV), венулы (V), ар-териолы (A), капилляры (С) (из [38]).
б - субкортикальная зона тимуса мыши через 12 ч после введения 2,5 мг гидрокортизона. Под капсулой обнаруживается лимфатический сосуд (LV). Фиксация спирт - формалин - уксусная кислота. Окраска гематоксилин-эозином. Об.40. Оригинальные данные.
тимическими эпителиальными клетками через их scavenger-рецепторы, например через hSR-B1 [62]. При заражении мышей Plasmodium berghei отмечают наличие апоптотических телец и в медуллярной части тимуса [30]. В процессе атрофии также наблюдают увеличение количества нейтрофилов [63], тучных клеток, эозинофилов, плазматических клеток в тимусе, а также трансмиграцию лимфоцитов через эндотелий сосудов [64]. Нередко имеются указания на инверсию слоев тимуса, при которой большую плотность клеток выявляют в медулле, а не в кортексе [30], что, возможно, является завершающей стадией атрофии тимуса, после которой начинается восстановление структуры тимуса.
Механизмы восстановления структуры тимуса после стресса до настоящего времени изучены недостаточно хорошо. Первые гистологические признаки восстановления тимуса отмечают уже через 48-72 ч после введения мышам ГК или облучения [65]. Процесс заполнения тимуса занимает не менее 6-8 сут [66]. Считается, что восстановление органа начинается с повышения содержания крупных лимфобластов в субкапсулярной зоне, паренхима тимуса постепенно заполняется клетками, при этом легко обнаруживаются митотические фигуры. Через 72 ч после введения дексаметазона или воздействия
низких доз у-облучения в кортексе увеличивается количество эпителиальных клеток с фенотипом СК5+СК8+, которые, как предполагают, являются предшественниками эпителиальных клеток [65]. Также в регенерации органа после атрофии могут принимать участие тучные клетки тимуса [67].
Кроме того, факт наличия в тимусе субпопуляции клеток, устойчивых к облучению и способных обеспечивать восстановление органа после облучения [66, 68], наводит на мысль как минимум о двух вариантах восстановления популяции лимфоидных клеток тимуса после атрофии: если один вариант предполагает миграцию в орган костно-мозговых предшественников, то второй может быть основан как раз на наличии собственных резистентных к облучению стволовых клеток в тимусе. Второй вариант полагаем весьма дис-кутабельным, но не менее вероятным, принимая во внимание последствия поражения клеток внутренней выстилки и кортикального эпителия тимуса в развитии хронической лимфопении у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС [69].
Особняком стоит процесс возрастной инволюции тимуса - эволюционно древний процесс, присущий всем позвоночным [70]. Одной из характерных особенностей истинной возрастной инволюции является ее необратимость при физиологических условиях. Показано восстановление тимуса после инволюции вследствие гонадэктомии, введения лю-теинизирующего гормона или гормона роста [71, 72]. Абсолютное снижение массы тимуса коррелирует с наступлением полового созревания [73]. Тимус, подвергшийся возрастной инволюции, представляет собой скопление жировой ткани с остатками паренхимы, содержащей островки эпителиальных клеток и тонкие тяжи немногочисленных тимоцитов с тельцами Гассаля. Однако инволюция никогда не бывает полной, небольшие островки паренхимы тимуса обнаруживают даже у людей старше 80 лет [74]. Помимо необратимого возрастного процесса, описана также и обратимая сезонная инволюция тимуса у животных, впадающих в зимнюю спячку [75].
Проблемы и перспективы. Несмотря на значительный массив накопленной информации по проблеме атрофии тимуса при стрессе, по-прежнему отсутствуют как единая физиологическая теория этого процесса, так и завершенные исследования его отдельных, но крайне существенных этапов. Одной из самых острых является проблема биологического смысла стресс-индуцированной атрофии тимуса. Самая распространенная гипотеза предполагает, что любое вирусное или инфекционное заболевание, являясь стрессорным фактором, неминуемо приводит к атрофии тимуса и как следствие элиминации незрелых DP-тимоцитов. Считается, что это необходимо для предотвращения приобретения толерантности созревающими Т-клетками к патогену, детерминанты которого могут проникнуть в тимус в результате снижения плотности гематотимического барьера под действием цитокинов воспаления [76] либо вызвать нарушения процесса селекции Т-клеток и появления аутореактивных клонов. Еще один вариант иммунопатологической реакции может быть обусловлен дополнительной продукцией цитокинов воспаления DP-клетками, ибо их избыточная и генерализованная продукция может привести к шоку [31]. Но цитокиновая продукция отнюдь не единственная причина элиминации DP-клеток в столь короткий срок после индукции стресса. DP-клетки на поздних стадиях развития имеют сформированный ab-рецептор, но эти клетки еще не прошли негативную селекцию, направленную на элиминацию аутореактивных клонов. Поэтому учитывая, что при стресс-индуцированной атрофии может изменяться миграционная способность DP-клеток, их выход на периферию является потенциально опасным для организма, повышая риск срыва аутотолерантности. В пользу этой гипотезы говорит и обнаружение DP-клеток в очагах воспаления при аутоиммунных заболеваниях [53].
Тем не менее наличие аутореактивных клонов как Т-, так и В-лимфоцитов у клинически здоровых лиц не рассматривается в настоящее время как признак развития аутоиммунных заболеваний. Более того, риск проникновения ксеноантигенов в тимус также сильно преувеличивается. Например, проник-
- 274 -
ОБЗОРЫ
новение вирусов, а также грибов Paracoccidioides brasiliensis [60] в тимус при инфицировании не препятствует развитию иммунного ответа, наступлению клинического выздоровления и нормальному функционированию иммунной системы в дальнейшем. Гибель большей части тимоцитов в ответ на стресс, в том числе связанный с развитием инфекционного заболевания, выглядит весьма парадоксальной даже с точки зрения формальной логики, т.е. в этом случае в ходе атрофии гибнут как раз клетки, потенциально способные участвовать в защитной реакции, в то время для всех остальных систем и даже для реакций врожденного иммунитета характерна как раз прямо противоположная направленность процесса, связанная с ускорением формирования новых клеток, которые вовлечены в защитную реакцию или иной процесс, направленный на восстановление гомеостаза.
Другим фактом, требующим дальнейших морфологических исследований, является структура гематотимического барьера. Гематотимический барьер приурочен к кортикальной части тимуса, в то время как в медулле, а также на КМГ, похоже, такая структура отсутствует. Миграция клеток-предшественников, а также наличие плазматических и В-клеток предполагают свободное проникновение как клеточных элементов, так и возможных ксеноантиге-нов в медуллярную часть тимуса. Наличие в кортексе двух базальных мембран, разделенных широким ПВП, содержащим пучки линейных молекул коллагена, а в ходе стресс-индуцированной атрофии заполняющимся мигрирующими в неясном направлении клетками, с одной стороны, выглядит весьма существенной защитой от проникновения ксено-антигенов, с другой - позволяет ставить вопрос об уровне снабжения кислородом кортикальных тимоцитов, особенно если принять во внимание интенсивный характер клеточной пролиферации в этом участке тимуса. Одновременно гистологические данные о наличии подобных двухмембранных периваскулярных структур в медуллярной части тимической дольки отсутствуют.
Еще один важный вопрос, который возникает при анализе проблемы стресс-индуцированной атрофии тимуса, состоит в том, является ли повышение сывороточной концентрации ГК единственным фактором, вызывающим развитие этого феномена. Суточные колебания сывороточной концентрации ГК сопровождаются подъемом их концентрации примерно в 3 раза, но не вызывают развития атрофии тимуса, но атрофия индуцируется у мышей повышением концентрации ГК уже в 3-5 раз при стрессе. В то же время введение мышам в условиях эксперимента 1 мг гидрокортизона вместо 2,5 мг на 1 мышь также не вызывает развития атрофии. Даже если принять во внимание то, что у мышей главным ГК, индуцирующим развитие атрофии тимуса при стрессе, является кортикостерон, а не кортизол, разница пиковых концентраций в крови у мышей при стрессе и после введения экзогенных ГК более чем в 1000 раз слишком велика, чтобы объяснять развитие атрофии тимуса действием исключительно ГК. Для объяснения этого противоречия обычно делается вывод о том, что в развитии атрофии ключевым фактором является время воздействия ГК, а не значения пиковых концентраций. Этот аргумент представляется небесспорным, так как насыщение ГР на поверхности тимоцитов и других клеток тимуса будет происходить очень быстро, а существующие теории сигналинга не предусматривают явления накопления сигнала, поэтому фактор времени воздействия ГК как ключевой фактор запуска атрофии тимуса становится еще более гипотетическим.
Неясным остается и вопрос о судьбе тимоцитов при стресс-индуцированной атрофии тимуса. Результаты большинства экспериментальных работ говорят о гибели незрелых клеток в тимусе в ответ на стресс [27, 34, 35]. Однако все больше экспериментальных данных подтверждает выдвинутый выше тезис и говорит об опосредованном влиянии ГК на гибель клеток в тимусе, поскольку именно расположение клеток в разных компартментах органа, а не уровень ГР на мембране различных популяций тимоцитов определяет их чувствительность к апоптозу, индуцированному ГК. Возмож-
но, выживание зрелых клеток тимуса является следствием их нахождения в медуллярной части тимуса, так как перенос этих клеток в условия in vitro делает эти клетки чувствительными к ГК [35]. Это лишний раз подчеркивает существенное функциональное различие между кортексом и медуллой и подтверждается различной организацией их кровоснабжения.
Не исключено, что значительный массив накопленных экспериментальных данных получит более удовлетворительное объяснение в случае предположения о том, что в ходе стресс-индуцированной атрофии тимуса, а также в ответ на циркадные колебания уровня ГК в тимусе имеет место не только гибель незрелых тимоцитов путем апоптоза, но и миграция незрелых клеток из тимуса. Так, миграция клеток из тимуса в ответ на циркадное повышение уровня ГК может обеспечивать выход в циркуляцию DP- и иных незрелых клеток, которые регулярно обнаруживают в кровотоке в ходе клинико-иммунологических исследований. Такая миграция незрелых клеток из тимуса обеспечивает более удовлетворительное объяснение парадокса между постулируемой гибелью в тимусе путем апоптоза 95% и даже 99% созревающих лимфоцитов и крайне небольшим уровнем клеток в апоптозе, что реально наблюдают в интактном тимусе. При этом встает вопрос о дальнейшей судьбе этих вышедших в циркуляцию незрелых клеток, часть из которых (особенно это касается части DN-клеток) могла бы обретать новые функции, например выступать в роли циркулирующих стволовых клеток. Такое предположение объясняет и гибель путем апоптоза в тимусе при стрессе большинства прошедших реаражировку b-цепи DP-клеток, по-видимому, утрачивающих после этого мультипотентность, а также выживание всех клеток, сформировавших полный ab-Т-клеточный рецептор и несущих CD28-антиген до наступления ответной реакции на стресс.
В заключение следует отметить, что, несмотря на значительный объем исследований по биологии тимуса в целом и его стресс-индуцированной атрофии в частности, многие вопросы остаются не до конца изученными и требуют новых исследований, которые обеспечат синтез результатов, полученных с применением методов иммуногистохимии, проточной цитометрии и молекулярной биологии.
Работа частично поддержана грантами Санкт-Петербургского государственного университета (№
I. 38.80.2012), Дальневосточного отделения РАН (№ 12-I-П7-05) и Дальневосточного федерального университета (№ 12-04-13011-ДВФУ_а).
ЛИТЕРАТУРА
II. Кемилева З. Вилочковая железа. М.: Медицина; 1984.
69. Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Дрыгина Л.Б. и др. Роль нарушений иммунной системы в формировании патологии у ликвидаторов. В кн.: Никифоров А.М., ред. Патологии отдаленного периода у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. СПб.: Бином; 2002: 82-94.
REFERENCES
1. Elmore S.A. Enhanced histopthology of the thymus. Toxicol. Pathol. 2006; 34 (5): 656-65.
2. Pearse G. Histopathology of the thymus. Toxicol. Pathol. 2006; 34 (5): 515-47.
3. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 1936; 138 (1): 32.
4. Gruver A.L., Sempowski G.D. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy. J. Leukoc. Biol. 2008; 84 (4): 915-23.
5. SuniaraR.K., JenkinsonE.J., Owen J.T. Studies on the phenotype of migrant thymic stem cells. Eur. J. Immunol. 1999; 1: 75-80.
6. Itoi M., Kawamoto H., Katsura Y. et al. Two distinct steps of immigration of hematopoietic progenitors into the early thymus anlage. Int. Immunol. 2001; 13 (9): 1203-11.
7. Schrier J., Hamilton H. An experimental study of the origin of the parathyroid and thymus glands in the chick. J. Exp. Zool. 1952; 119
(1): 165-87.
- 275
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2013
8. Hammond W. Origin of thymus in the chick embryo. J. Morphol. 1954; 95 (3): 501-21.
9. Gordon J., Manley N.R. Mechanisms of thymus orgnogenesis and morphogenesis. Development. 2011; 138 (18): 3865-78.
10. Revest J.-M., Suniara R.K., KerrK. Development of the thymus requires signaling through the fibroblast growth factor receptor R2-IIIb. J. Immunol. 2001; 16 (4): 1954-61.
11. Kemileva H. The thymus gloand. M.: Medicina; 1984 (in Russian).
12. Masrcos M.A., Andreu J.L., Alonso J.M. et al. Physiological significance of thymic B lymphocytes: An appraisal. Res. Immunol. 1989; 140 (3): 275-9.
13. Spencer J., Choy M., Hussell T. et al. Properties of human thymic B cells. Immunology. 1992; 75 (4): 596-600.
14. Isaacson P.G., Norton A.J., Addis B.J. The human thymus contains a novel population of B lymphocytes. Lancet. 1987; 330 (8574): 1488-91.
15. Ferrero I., Anjuere F., Martin P. et al. Functional and phenotypic analysis of thymic B cells: role in the induction of T cell negative selection. Eur. J. Immunol. 1999; 29 (5): 1598-609.
16. Pearse G. Normal structure, function and histology of the thymus. Toxicol. Pathol. 2006; 34 (5): 504-14.
17. Bearman R.M., Bensch K.G., Levine G.D. The normal human thymic vasculature: An ultrastructural study. Anat. Rec. 1975; 183 (4): 485-97.
18. MoriK., ItoiM., TsukamotoN. et al. The perivascular space as a path of hematopoietic progenitor cells and mature T cells between the blood circulation and the thymic parenchyma. Int. Immunol. 2007; 19 (6): 745-53.
19. Kato S. Thymic microvascular system. Microscopy Res. Tech. 1997; 38 (3): 287-99.
20. Ushiki T., TakedaM. Three-dimensional ultrastructure of the perivascular space in the rat thymus. Arch. Histol. Cytol. 1992; 60 (1): 8999.
21. LindE.F., Prockop S.E., PorrittH.E. et al. Mapping precursor movement through the postnatal thymus reveals specific microenvironments supporting defined stages of early lymphoid development. J. Exp. Med. 2001; 194 (2): 127-34.
22. Henry L., Durrant T.E., Anderson G. Pericapillary collagen in the human thymus: implications for the concept of the ‘blood-thymus’ barrier. J. Anat. 1992; 181 (1): 39-46.
23. Takasugi I.S., Murakami T. Vascular architecture of thymus and lymph nodes, blood transmural passage of lymphocytes, and cell-interactions. Scan. Electron. Microsc. 1981; 3: 89-98.
24. ScollayR., GodfreyD.I. Thymic emigration: conveyor belts or lucky dips? Immunol. Today. 1995; 16 (6): 268-73.
25. Scollay R.G., Butcher E.C., Weissman I.L. Thymus cell migration: Quantitative aspects of cellular traffic from the thymus to the periphery in mice. Eur. J. Immunol. 1980; 10 (3): 210-8.
26. Kotani M., Seiki K., Yamashita A. et al. Lymphatic drainage of thymocytes to the circulation in the guinea pig. Blood. 1966; 27 (4): 511-20.
27. Cohen J.J., Fischbach M., Claman H.N. Hydrocortisone resistasnce of graft vs host activity in mouse thymus, spleen and bone marrow. J. Immunol. 1970; 105 (5): 1146-50.
28. GadP., ClarkS.L. Involution and regeneration of the thymus in mice, induced by bactriasl endotoxin and studied by quantitative histology and electron microscopy. Am. J. Anat. 1968; 122 (3): 573-605.
29. Basta-Kaim A., Kubera M., Budziszewska B. et al. Effect of physi-logical and pharmacologically induced thymus involution on the immunoreactivity in C57B1 mice. Pol. J. Pharmacol. 2001; 53 (4): 403-7.
30. Francelin C., PaulinoL.C., Gameiro J. et asl. Effects of Plasmodium berghei on thymus: High levels of apoptosis and premature egress of CD4+CD8+ thymocytes in experimentally infected mice. Immunobiology. 2011; 216 (10): 1148-54.
31. SelyeH. Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and intoxicants Brit. J. Exp. Pathol. 1936; 17 (2): 234-48.
32. Brewer J.A., Kanagawa O., Sleckman B.P. Thymocyte apoptosis induced by T cell activation is mediated by glucocorticoids in vivo. J. Immunol. 2002; 169 (4): 1837-43.
33. Compton M.M., Cidlowski J.A. Rapid in vivo effects of glucocorticoids on the integrity of rat lymphocyte genomic deodyribonucleic acid. Endocrinology. 1986; 1: 38-45.
34. Blomgren H., Andersson B. Evidence for a small pool of immunocompetent cells in the mouse thymus. Exp. Cell Res. 1969; 57 (2-3): 185-92.
35. Oldenburg N.B., Evans-Storms R.B., Cidlowski J.A. In vivo resistance to glucocorticoid-induced apoptosis in rat thymocytes with
normal steroid receptor function in vitro. Endocrinology. 1997; 138
(2): 810-8.
36. Memon S.A., Moreno M.B., Petrak D. et al. Bcl-2 blocks glucororti-coid - but not Fas - or activation-induced apoptosis in a T cell hybri-doma. J. Immunol. 1995; 155 (10): 4644-52.
37. Veis D.J., Sorenson C.M., Shutter J.R. et al. Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair. Cell. 1993; 75 (2): 229-40.
38. Charmandari E., Kino T., Chrousos G.P. Molecular mechanism of glucocorticoid action. Orphanet encyclopedia. http://www.orpha.net/ data/patho/GB/uk-glucocorticoidaction.pdf. 2004; 1-8.
39. Brewer J.A., Sleckman B.P., Swat W. et al. Green fluorescent protein-glucocorticoid receptor knockin mice reveal dynamic receptor modulation during thymocyte development. J. Immunol. 2002; 169
(3): 1309-18.
40. Chowa S.C., Snowden R., Orreniusa S., Cohen G.M. Susceptibility of different subsets of immature thymocytes to apoptosis. FEBS Lett. 1997; 408 (2): 141-6.
41. Pruett S.B., Padgett E.L. Thymus-derived glucocorticoids are insufficient for normal thymus homeostasis in the adult mouse. BMC Immunol 2004; 5-24.
42. Screpanti I., Morrone S., Meco D. Steroid sensitivity of thymocyte subpopulations during intrathymic differentiation. J. Immunol. 1989; 142 (10): 3378-83.
43. Wiegers G.J., Knoflach M., Bock G. CD4+Cd8+ TCR low thymocyte express low levels of glucocorticoid receptors while being sensitive to glucocorticoid-induced apoptosis. Eur. J. Immunol. 2001; 31 (8): 2293-301.
44. van den Brandt J., Wang D., Reichardt H.M. Resistance of singlyepositive thymocytes to glucocorticoid-induced apoptosis is mediated by CD28 signaling. Mol. Endocrinol. 2004; 18 (3): 687-95.
45. Gross J.A., Callas E., Allison J.P. Identification and distribution of the costimulatory receptor CD28 in the mouse. J. Immunol. 1992; 149 (2): 380-8.
46. Wagner D.H., Hagman J., Linsley P.S. et al. Rescue of thymocytes from glucocorticoid-induced cell death mediated by CD28/CTLA-4 costimulatory interaction with B7-1/B7-2. J. Exp. Med. 1996; 184 (5): 1631-8.
47. ReiserH., SchneebergerE.E. The costimulatory molecule B7 is expressed in the medullary region of the murine thymus. Immunology. 1994; 81 (4): 532-7.
48. Bomberger C.R., Haar J.L. Restraint and sound stress reduce the in vitro migration of prethymic stem cells to thymus supernatant. Thymus. 1992; 19 (2): 111-5.
49. Domianguez-Gerpe L., Rey-Meandez M. Role of pre-T cells and chemoattractants on stress-associated thymus involution. Scand. J. Immunol. 2000; 52 (5): 470-6.
50. Ivanov V.N., Nikolic-Zugic J. Biochemical and kinetic characterization of the glucocorticoid-induced apoptosis of immature CD4+CD8+ thymocytes. Int. Immunol. 1998; 10 (12): 1807-17.
51. Cotta de Almeida V., Mendes da Cruz D.A., Bonomo A. et al. Trypanosoma cruzi infection modulates intrathymic contents of extracellular matrix ligands and receptors and alters thymocyte migration. Eur. J. Immunol. 2003; 33 (9): 2439-48.
52. Savino W. The thymus is a common target organ in the infectious diseases. PLoS Pathogens. 2006; 2 (6): 472-83.
53. Blue M.L., Daley J.F., Levine H. et al. Coexpression of T4 and T8 on peripheral blood T cells demonstrated by two-color fluorescence flow cytometry. J. Immunol. 1985; 4: 2281-6.
54. Fritz E.A., Geisbert J.B. Geisbert T.W. Cellular immune response to Marburg virus infection in cynomolgus macaques. vir. Immunol. 2008; 21 (3): 355-63.
55. Wang X., Das A., Lackner A.A. et al. Intestinal double-positive CD4+CD8+ T cells of neonatal rhesus macaques are proliferating, activated memory cells and primary targets for SIVMAC251 infection. Blood. 2008; 112 (3): 4981-90.
56. Parel Y., Chizzolini C. cD4+ CD8+ double positive (DP) T cells in health and disease. Autoimmun. Rev. 2004; m3 (3): 215-20.
57. Zimin Yu.I., Khaitov R.M. Migration of T-lymphocytes to bone marrow during the subset of stress-reaction. Byulleten’ eksperimental’noy bi-ololgii I meditsiny. 1975; 12: 68-70 (in Russian).
58. Cohen J.J. Thymus-derived lymphocytes sequestered in the bone marrow of hydrocortisone-treated mice. J. Immunol. 1972; 108 (3): 841-3.
59. DygaiA.M., KirenkovaE.V Role of the thymus in regulation of medullary hematopoiesis. Byuletten Eksperimentalnoi Biologii I Med-itsiny. 1986; 101 (4): 397-9.
60. Savino W., Dardenne M., Velloso L.A. et al. The thymus is a common
- 276 -
ОБЗОРЫ
target in malnutrition and infection. Br. J. Nutr. 2007; 98 (1): 11-6.
61. Miyamoto M.S., Miyamoto Y., Hosokawa T. Morphological changes of the thymus under stress caused by water immersion and restraint in SAMP1 mice. Excepta Med. Int. Congr. Ser. 2004; 1260: 199-202.
62. Imachi H., Murao K.l, Hiramine C. et al. Human scavenger receptor B1 is involved in recognition of apoptotic thymocytes by thymic nurse cells. Lab. Invest. 2000; 80 (2):m 263-70.
63. Malpuech-Brugere C., Nowacki W., GueuxE. Accelerated thymus involution in magnesium-deficient rats is related to enhanced apoptosis and sensitivity to oxidative stress. Br. J. Nutr. 1999; 81 (5): 405-11.
64. Kato S., Schoefl G.I. Microvasculature of normal and involuted mouse thymus light- and electron-microscopic study. Acta Anat. 1989; 135 (1): 1-11.
65. Popa I., Zubkova I., Medvedovic M. et al. Regeneration of the adult thymus is preceded by the expansion of K5+K8+ epithelial cell progenitors and by increased expression of Trp63, cMyc and Tcf3 transcription factors in the thymic stroma. Int. Immunol. 2007; 19 (11): 1249-60.
66. Kadish J.L., Basch R.S. Thymic regeneration after lethal irradiation: evidence for an intra-thymic radioresistant T cell precursor. J. Immunol. 1975; 114 (1): 452-8.
67. Marinova T., Philipov S., Aloe L. Nerve growth factor immunoreac-tivity of mast cells in acute involuted human thymus. Inflammation. 2007; 30 (1-2): 38-43.
68. BellR.G., HazelL.A. The influence of dietary protein insufficiency on the murine thymus. Evidence for an intrathymic pool of progenitor cells capable of thymus regeneration after severe atrophy. AJEBMS.
1977; 55 (5): 571-84.
69. Kalinina N.M., Davydova N.I., Drygina L.B. et al. The role of immune system in the formation of pathology in liquidators. In: Nikiforov A.M., ed. Pathology of distant period in liquidators of the Chernobyl accident. SPb.: Binom; 2002: 82-94 (in Russian).
70. Shanley D.P., Aw D., Manley N.R. et al. An evolutionary perspective on the mechanisms of immunosenescence. Trends Immunol. 2009; 30 (7): 374-81.
71. French R.A. Age-associated loss of bone marrow hematopoietic cells is reversed by GH and accompanies thymic reconstitution. Endocrinology. 2002; 143 (2): 345-50.
72. Greenstein B.D., FitzpatrickF.T., KendallM.D. et al. Regeneratio-in of the thymus in old male rats treated with a stable analogue of LHRH. J. Endocr. 1987; 112 (3): 345-50.
73. Henderson J. On the relationship of the thymus to the sexual organs. J. Physiol. 1904; 30 m(31): 222-9.
74. RaicaM., Cimpean A.M., EncicaS. et al. Involution of the thymus: a possible diagnostic pitfall. Rom. J. Morphol. Embryol. 2007; 48 (2): 101-6.
75. Kolaeva S.G., Novoselova E.G., Amerkhanov Z.G. et al. The annual involution and regeneration of the thymus in hibernating animals and perspectives of its studies in gerontology and stem cell proliferation. Tsitololgiia. 2003; 45 (7): 628-34.
76. Vacchio M.S. Thymus in Encyclopedia of stress. 2nd ed. New York: Academic Press; 2007; 3: 738-42.
Поступила 20.09.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 612.017.1.063:612.115
М.М. Зиганшина1, Н.В. Бовин2, Г.Т. Сухих1
естественные антитела как ключевой элемент механизма, поддерживающего гомеостаз в иммунной системе
1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, г. Москва; 2ФгУ Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, 117997, г. Москва
Tак называемые естественные антитела (ЕАТ) являются частью гуморальной составляющей врожденного иммунитета, представленной в основном низкоаффинными антителами, присутствующими в организме без явной антигенной стимуляции. Мишенями ЕАТ являются как экзо-, так и эндогенные антигены, в том числе и бактериального происхождения, что определяет функцию ЕАТ как элементов первой линии иммунной защиты против патогенов. Кроме того, показано участие ЕАТ в клиренсе продуктов катаболизма. Уровень ЕАТ в крови довольно высок, а репертуар стабилен в течение всей жизни; отклонения свидетельствуют о развитии патологии. Все это указывает на важную роль ЕАТ в гомеостазе. ЕАТ являются важным регуляторным компонентом сети идиотип-антиидиотипических взаимодействий, оказывающим стимулирующее или супрессорное влияние на все звенья иммунной системы. В обзоре рассматриваются гипотезы образования ЕАТ, их функции, роль в иммунном ответе, а также значение при некоторых патологиях.
Ключевые слова: естественные антитела, тканевой гомеостаз, иммунорегуляция, идиотип-антиидиотипичес-кие взаимодействия, естественные скрытые антитела
M.M. Ziganshina1, N.V.Bovin2, G.T.Sukhikhl
NATURAL ANTIBODIES AS A KEY ELEMENT OF THE MECHANISM SUPPORTING HOMEOSTASIS IN IMMUNE SYSTEM
1 Kulakov V.I.Federal Scientific Centre of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, 117997, Moscow, Russia; 2M.M. Shem-yakin and Y.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia The so-called "natural antibodies" (EAT) are the part of a humoral component of innate immunity presented generally by low-affine antibodies found in an organism without obvious stimulation. Targets of EAT are both exogenous and endogenous antigens including bacterial origin that defines the EAT function as elements of the first line of immune protection against pathogens. Besides, participation of EAT in clearance of products of a catabolism is shown. The EAT level in blood is quite high, and the repertoire is stable during the life time; deviations testify of the pathology development. All this indicates at an important role of EAT in a homeostasis. EAT are an important regulatory component of a network of the idiotype-antiidiotypic interactions, having stimulating or supressorny impact on all links of immune system. In the review hypotheses of formation of EAT, their function, the role in the immunity response, and value are considered in some pathologies.
Key words: natural antibodies; tissue homeostasis; immunoregulation; idiotype-antiidiotypic interactions; natural hidden antibodies
- 277 -
