CC BY
205
2015
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 2
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 618.36 А. В. Колобов
МОРФОГЕНЕЗ ПЛАЦЕНТЫ ЧЕЛОВЕКА И ЕЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9
Младенческая смертность является общепризнанным критерием оценки эффективности репродуктивно-демографического развития и индикатором социально-экономического благополучия общества. В Указе № 598 Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 г. «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения» постановлено «обеспечить снижение младенческой смертности... до 7,5 на 1000 родившихся живыми». В структуре младенческой смертности в 42% непосредственной причиной смерти является состояние, возникшее в перинатальном периоде, в частности плацентарная недостаточность. В статье приведены данные о молекулярных механизмах развития плаценты человека, этиологии и морфологических проявлениях плацентарной недостаточности при различных патологических состояниях у беременных. Библиогр. 71 назв. Ил. 3.
Ключевые слова: ангиогенез, апоптоз, плацента, плацентарная недостаточность.
THE MORPHOGENESIS OF THE HUMAN PLACENTA AND ITS MORPHOFUNCTIONAL STATE IN THE PATHOLOGY OF PREGNANCY
A. V. Kolobov
St. Petersburg State University, 7-9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
Infant mortality is a recognized criterion for assessing the effectiveness of reproductive and demographic development and an indicator of socio-economic well-being of society. The decree N 598 of the President of the Russian Federation dated May 7, 2012 "On improvement of public health policy," agreed ".to ensure. reduction of infant mortality to 7,5 per 1,000 live births." In the structure of infant mortality in 42% of the direct cause of death is a condition originating in the perinatal period, in particular — placental insufficiency. The article presents data on the molecular mechanisms of human placenta, etiology and morphological manifestations of placental insufficiency in various pathological conditions in pregnancy. Refs 71. Figs 3.
Keywords: angiogenesis, apoptosis, placenta, placental insufficiency.
Младенческая смертность является важным критерием оценки эффективности репродуктивно-демографического развития и индикатором социально-экономического благополучия общества. В Указе № 598 Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 г. «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения» постановлено «обеспечить к 2018 году снижение младенческой смертности. до 7,5 на 1000 родившихся живыми». На XVIII Конгрессе педиатров России (13-15
февраля, 2015 г., Москва) заместитель министра здравоохранения РФ Т. В. Яковлева отметила: «На сегодняшний день младенческая смертность составила 7,4 промилле. Этот целевой показатель майского указа Президента Российской Федерации мы ... перевыполнили: на 2014 год должен быть 8,1, а смогли добиться 7,4» [1]. В структуре младенческой смертности в 42% непосредственной причиной смерти является состояние, возникшее в перинатальном периоде, в частности плацентарная недостаточность [2, 3].
В настоящее время недостаточность плаценты принято рассматривать как синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в ней и характеризующийся неспособностью плаценты поддерживать адекватный обмен между организмом матери и плода.
Первичная (ранняя) плацентарная недостаточность развивается в период имплантации, при образовании плаценты, в период раннего эмбриогенеза под влиянием различных факторов (генетических, эндокринных, инфекционных и т. д.) до 16 недель беременности. В отдельных случаях первичная плацентарная недостаточность переходит во вторичную [4].
Вторичная (поздняя) плацентарная недостаточность развивается на фоне уже сформировавшейся плаценты после 16 недель беременности. Возникновение этой формы плацентарной недостаточности происходит под влиянием таких факторов, как инфекционные заболевания, гестоз, анемии беременных, неблагоприятные факторы внешней среды [4].
Нарушения формирования плаценты могут отмечаться уже в периоде бласто-генеза.
После оплодотворения и образования зиготы в периоде бластогенеза в результате дробления бластомеров образуется морула. Примерно на стадии 58 бластомеров внутри морулы появляется жидкость, образуется полость (бластоцель) и зародыш превращается в бластоцисту (рис. 1). В бластоцисте различают наружный слой клеток — трофобласт, дающий начало плаценте и оболочкам зародыша, и внутреннюю клеточную массу — зародышевый узелок, или эмбриобласт, из которого в дальнейшем развивается плод [5, 6].
С седьмых суток начинается имплантация — внедрение бластоцисты в стенку матки, при котором зародыш полностью погружается в слизистую оболочку матки, а слизистая оболочка срастается над зародышем (интерстициальная имплантация) [5, 7]. В свою очередь, и образование зиготы, и имплантацию относят к критическим фазам эмбриогенеза, предопределяющим становление функций организма и его систем на последующий этап развития [8, 9].
Производными трофобласта являются ворсинки хориона. На ранних этапах онтогенеза трофобласт образует протоплазматические выросты, состоящие из клеток цитотрофобласта (первичные ворсинки). Эти ворсинки не имеют сосудов и поступление питательных веществ и кислорода к организму зародыша из окружающей их материнской крови происходит по законам осмоса и диффузии. К концу 2-й недели беременности образуются вторичные ворсинки: их основу составляет соединительная ткань, а наружный покров представлен эпителием - синцитио- и цитотрофо-бластом. Как первичные, так и вторичные ворсинки равномерно распределяются по поверхности плодного яйца. В результате вокруг зародыша формируется оболочка — хорион [5].
Рис. 1. Стадии развития зародыша в периоде бластогенеза:
А — зигота, ув. 400; Б — трехдневный зародыш (7 бластомеров), ув. 400; В — морула, ув. 400; Г — бластоциста, ув. 200.
В дальнейшем ворсинчатый хорион (chorion frondosum) располагается преимущественно в области полюса имплантации и именно из него развивается плодная часть плаценты — хориальная пластинка и ворсинки. На остальной площади ворсинчатые образования редуцируются, почему она и носит название гладкого хориона (chorion laeve). В отдельных участках гладкого хориона сохраняются остатки редуцированных ворсинок [5, 7].
С 3-й недели внутриутробного развития часть мезенхимных клеток стромы вторичных ворсинок дифференцируется в клеточные элементы стенок кровеносных капилляров (аутохтонный ангиогенез). С этого времени условно исчисляется период плацентации, который длится до 12-й недели беременности. Одновременно происходит рост кровеносных сосудов со стороны аллантоиса. В среднем на 32-й день происходит соединение аллантоисных сосудов с капиллярами ворсинок. Ворсинки превращаются в третичные и устанавливается кровообращение между плодом и плацентой — фетоплацентарное кровообращение [5, 7].
Предшественником всех типов ворсинок являются мезенхимальные, которые соответствуют третичным ворсинкам, возникающим в ходе ранних стадий плацентации. По мере роста и удлинения эти ворсинки в течение первого и второго триместров беременности постепенно дифференцируются сначала в незрелые промежуточные, а затем в стволовые ворсинки. Источником новых генераций ворсинок развивающейся плаценты служат трофобластические почки, которые появляются на поверхности мезенхимальных и незрелых промежуточных ворсинок. Они фор-
мируют отростки и превращаются в новые ветви мезенхимальных ворсинок. Деление ворсинок хориона имеет преимущественно дихотомический характер [7].
Таким образом, после 3-й недели беременности большинство ворсинок должны содержать кровеносные сосуды. Формируется основной каркас ворсинчатого дерева, который в первой половине беременности представлен тремя разновидностями ворсинок: стволовыми, промежуточными незрелыми и мезенхимальными. При этом в период плацентации преобладают крупные стволовые (опорные) ворсинки диаметром от 160 мкм до 2 мм. Их сосудистая сеть представлена как плодовыми артериями и венами, так и капиллярами. Мезенхима стромы ворсинок дифференцируется с появлением в ней тонких ретикулярных волокон, фибробластических клеток различной степени зрелости, плацентарных макрофагов (клеток Кащенко— Гофбауэра) — крупных (10-40 мкм в диаметре) клеток округлой формы [5, 6]. Плацентарные макрофаги присутствуют в ворсинках хориона в течение всей беременности, располагаясь в зоне стромальных каналов, и в процентном отношении могут составлять до 40% от всех нетрофобластных клеток ворсинок [10]. Их популяция в строме незрелых ворсинок хориона прогрессивно нарастает до 18-й недели беременности, что соответствует периоду максимальной скорости роста плаценты [11]. В третьем триместре физиологически протекающей беременности число плацентарных макрофагов в ворсинках хориона снижается [12]. Клетки Кащенко—Гофбауэра экспрессируют CD68, CD136, лектины, CD4 и CCR5 [11; 13-17].
На 5-6-й неделях беременности синцитиотрофобласт составляет 2/3 эпителиального пласта ворсинок. В период с 4-й по 6-ю, а затем с 8-й по 12-ю недели внутриутробного развития наблюдается волнообразное усиление притока материнской крови к плаценте. Происходит это за счет активности вневорсинчатого цитотро-фобласта. Свободно расположенные островки трофобластического эпителия продолжают разрушение тканей эндометрия, что происходит за счет их пролиферации и ферментативной активности как в строме эндометрия (интерстициальный тро-фобласт), так и внутри эндометриальных сосудов (внутрисосудистый трофобласт). В результате этого происходит вскрытие эндометриальных сегментов спиральных артерий эндометрия, после чего устанавливается постоянный маточно-плацентар-ный кровоток [7]. Этот этап плацентации также отнесен к критическим фазам эмбриогенеза человека [9].
Синцитиотрофобласт формируется в результате слияния и дифференцировки митотически активных клеток цитотрофобласта — клеток Лангханса [18]. В регуляции этого процесса участвуют гены эндогенных ретровирусов человека семейства HERVs (human endogenous retroviruses), которые представляют собой остатки предков ретровирусов, интегрированных в ДНК человека. О существовании HERVs стало известно во второй половине XX в. и к началу XXI в. выявлено более 30 семейств [19].
Первым белком из семейства HERV, для которого была доказана роль в слиянии клеток плацентарной ткани, стал синцитин-1 (ERVWE1 — Endogenous Retroviral family W, Env(C7), member 1). В физиологических условиях синцитин-1 экспрессируется исключительно в клетках трофобласта — как цито-, так и (в большей степени) син-цитиотрофобласта [20]. Уровень синцитина-1 в трофобласте ворсинок увеличивается с 6-й по 12-ю недели беременности, но заметно снижается в третьем триместре беременности. Кроме того, синцитин-1 в первом триместре беременности экспрессируется, хотя и в меньшей степени, в клетках вневорсинчатого цитотрофобласта
[21]. Синцитин-1 совместно с TGF-ß1 или TGF-ß3, а также через механизм задержки апоптоза синцитиотрофобласта, участвует в регуляции пролиферации трофобласта ворсинок и вневорсинчатого цитотрофобласта. Эта антиапоптотическая функция опосредована Bcl-2 [22].
Транскрипционная активность ERVWE1 регулируется несколькими факторами транскрипции (cAMP/PKA пути, Oct-1, GCMa, АР-2, Sp-1), стероидными гормонами (эстроген и прогестерон), цитокинами (TNF-a, INF-y, интерферон-ß, IL-6, IL-1), кроме того, зависит от условий клеточного окружения (гипоксия), наличия экзогенных вирусных инфекций и выраженности эпигенетических процессов метилирования. Факт экспрессии синцитина-1 на клеточной мембране вневорсинчатого трофобласта, который внедряется в спиральные артерии эндометрия, не исключает иммуно-супрессии. В свою очередь, экспрессия синцитина-1 может активировать провоспа-лительные цитокины (IL-ß) и iNOS. Активировать ERVWE1 5'LTR могут и вирусы, в частности вирус простого герпеса I типа и вирус гриппа A/WSN/33.
Посредством феномена рецепторной интерференции синцитин-1 обеспечивает защиту клеток хозяина от экзогенных ретровирусов, а через взаимодействие с рецепторами hASCT1 и hASCT2 может регулировать тропизм ВИЧ-1 к СБ4-негативным клеткам. Предполагается, что клетками трофобласта могут экспрессироваться на низком уровне CD4, и два его корецептора CCR5 и CXCR4 и степень экспрессии варьируют в зависимости от срока беременности. В то же время при ВИЧ-инфекции нарушается продукция цитокинов субпопуляциями CD4+ Т-лимфоцитов [23, 24]. Есть данные, что ВИЧ использует CD4-рецептор и корецепторы для прохождения через мембрану [25]. В то же время другие исследователи предполагают, что ВИЧ-1 проникает в клетки независимо от CD4-рецептора или путем клатрин-опосредованного эндоцитоза и макропиноцитоза с использованием свободного холестерола [26, 27].
При патологических изменениях в плаценте наблюдается значительное снижение степени экспрессии генов синцитина-1 в сочетании с существенным увеличением скорости апоптоза [22]. Регулятором апоптоза является Fas-система — Fas-лиганд (FasL) и его рецептор Fas (рис. 2). К вопросу о роли плаценты в обеспечении толерантности плода к ВИЧ-инфекции матери большое значение имеют сообщения о том, что рецептор Fas, взаимодействуя c FasL, трансмембранным белком Т-киллера, активируется и запускает программу смерти клетки, инфицированной ВИЧ [28, 29]. В работе S. Y. Dai et al. (2004) было показано, что апоптозные изменения клеток плаценты, находящихся в условиях кислородного голодания, могут регулироваться факторами, активирующимися в условиях гипоксии (hypoxia-inducible factor), — HIF-la, HIF-2a, HIF-1ß. Следствием стимулирующего влияния этих факторов на апоптоз является задержка внутриутробного развития плода [30].
Cинцитин-2, относящийся к семейству HERV-FRD, также принимает активное участие в формировании симпластов клеток трофобласта [31, 32]. Также для синцитина-2 характерна и иммуносупрессивная активность, причем, по мнению M. Mangeney et al. (2007), она выше, чем у синцитина-1 [32].
U. Kämmerer et al. (2011) в своей работе изучили эндогенный ретровирус HERV-K. Так, было показано, что ТМ-белок HERV-K экспрессируется исключительно элементами цитотрофобласта — как ворсинчатого, так и периферического. Авторы также считают, что HERV-K принимает активное участие в иммунной защите плода [33].
Рис. 2. Экспрессия FasL в ворсинчатом хорионе. Иммуногистохимическое исследование, ув. 400.
Иммунная толерантность может быть опосредована DC-SIGN (+) дендритными клетками децидуальной оболочки, особенно на ранних сроках беременности [34]. DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin, CD209) взаимодействует с ICAM-3 Т-лимфоцитов [35]. DC-SIGN был выявлен на поверхности специализированных макрофагов плаценты [36]. В свою очередь, S. Mummidi et al. (2001) отметили наличие DC-SIG^-rem, в то время как оригинальный ген обозначен DC-SIGN1. Авторы выявили экспрессию мРНК DC-SIGN1 в мононуклеарных клетках периферической крови, плаценте, в частности в эндотелиальных клетках и CCR5-позитивных плацентарных макрофагах [35].
Существенное значение имеет и межклеточная кооперация. Имеются данные, что активация NK-клеток происходит под влиянием продуцируемого трофобла-стом интерферона. Однако широко распространенные антигены группы HLA — A, B, функционально тесно связанные с NK-клетками, на поверхности трофобласта не экспрессированы. В качестве важнейшего антигена этой локализации рассматривают HLA-G. Кроме того, на мембранах синцитиотрофобласта есть рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина G [37].
Такие физиологические процессы, как рост, дифференцировка, инвазия и миграция трофобласта, регулируются, в частности, фактором роста плаценты (placenta growth factor — PlGF), инсулиноподобным фактором роста ILGF, эндотелиальным фактором роста сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF, включающего изоформы VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) и трансформирующим фактором роста TGF-^2 [38, 39].
На ранних сроках беременности преобладает ангиогенез путем ветвления. Он протекает в условиях гипоксии и контролируется VEGF через VEGFR-2 [39, 40].
На поздних сроках ангиогенез протекает без ветвления при достаточном обеспечении тканей кислородом и контролируется PlGF через VEGFR-1. Степень экспрессии P1GF повышается при нарастании парциального давления кислорода и уменьшается при его понижении. В то же время экспрессия VEGF максимально высокая при низком парциальном давлении кислорода [40].
При первичной плацентарной недостаточности уровень VEGF повышен, а VEGFR-1 и PlGF значительно снижены [41]. Кроме того, при невынашивании беременности в плацентарной ткани показано значительное снижение экспрессии VEGF [42].
Стимуляция рецептора VEGFR-2 приводит к ингибированию ангиогенеза и развитию эндотелиальной дисфункции. Так, содержание VEGFR-2, ангиогенина, являющегося посредником между VEGF и VEGFR-2, и ангиопоэтина-2, являющегося посредником между VEGF и VEGFR-1, при плацентарной недостаточности повышается [41]. Стимуляция рецептора VEGFR-2 приводит к ингибированию ангиогенеза и развитию эндотелиальной дисфункции. Увеличение ангиопоэтина-2 связано с активацией системы VEGF, направленной на компенсацию эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе. Показатели ILGF I типа снижены при плацентарной недостаточности. Учитывая, что ILGF I типа на ранних сроках беременности совместно с VEGF являются ведущими стимуляторами роста эмбриона, снижение продукции этих факторов может расцениваться как один из механизмов формирования плацентарной недостаточности [41].
К проангиогенным веществам относят и фактор роста фибробластов (fibroblast growth factors — FGF). Семейство FGF в настоящее время представлено девятью членами. Представители FGF-семейства: FGF-1 (кислый: acid fibroblast growth factor — aFGF) и FGF-2 (основной: basic fibroblast growth factor — bFGF) являются продуктами различных генов и имеют до 53% аминокислотной гомологии. Помимо aFGF и bFGF семейство включает онкобелки int-2 (FGF-3) и hst (FGF-4), FGF-5, фактор роста кератиноцитов, фактор роста эндотелия сосудов и другие факторы [43]. bFGF контролирует различные этапы ангиогенеза, способствует выживанию эндотели-альных клеток и их защите от апоптоза, что связано также с усилением экспрессии Вс1-2. bFGF способен действовать внутриклеточно как активатор пролиферации. В исследованиях in vitro обнаружена возможность синергизма между VEGF и bFGF в индукции ангиогенеза [44].
Тромбоспондин (Tsp-1) — один из основных ингибиторов ангиогенеза, влияющий на адгезию и рост эндотелиальных клеток [45]. Это гликопротеин внеклеточного матрикса, синтезируемый различными типами клеток, в том числе эндотелиаль-ными и некоторыми опухолевыми. Он играет важную роль в агрегации тромбоцитов и регулирует адгезию и пролиферацию эндотелиальных клеток [46]. Показано, что синтез тромбоспондина контролируется нормальным р53-белком, а мутации р53 ведут к снижению синтеза тромбоспондина. Кроме того, Tsp-1 конкурирует с bFGF за связывание с клетками [47].
В динамике от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности снижается экспрессия как проангиогенных факторов (VEGF, bFGF, PDGF, ММР-2, VEGF-R3), так и антиангиогенных факторов (TGF-^1, Tsp-1) и рецепторов (TGF^-Rl, CD105) [48].
По данным А. Ю. Криворучко (2007), в третьем триместре неосложненной беременности в ворсинчатом хорионе концентрация активаторов дифференцировки трофобласта IL-4 и TNF-a выше, чем IL-1^ и IL-6, обладающих свойством стимулировать пролиферацию. Под воздействием гипоксии на ткань ворсинчатого хориона здоровых женщин повышается продукция IL-1^, IL-6, IL-4 и TNF-a, причем содер-
жание активаторов пролиферации трофобласта достигает концентрации стимуляторов дифференцировки [49].
При ВИЧ-инфекции значительно снижается секреция IL-2 и у-интерферона в ткани плаценты, а IL-4 и IL-ip — повышается. В частности, в ворсинчатом хорионе отмечаются воспалительные инфильтраты, представленные клетками-продуцентами IL-2, IL-4 и IL-ip, причем преобладает секреция противовоспалительного цитокина IL-4. В исследовании Э. С. Бурячковского (2011) показано, что как в случаях с неосложненной беременностью, так и при ВИЧ-инфекции содержание IL-ip в ворсинчатом хорионе было незначительным. Автор расценивает это как причину нарушения созревания ворсинчатого хориона с неполноценной дифференцировкой ворсинок [50].
В плацентарной ткани идентифицировано несколько типов межклеточных контактов, при этом данные электронной микроскопии указывают на то, что в пределах ворсинчатого хориона наиболее широко распространены десмосомы, соединяющие клетки цитотрофобласта как между собой, так и с надлежащим клеточным синцитием. Клетки присоединяются друг к другу (латерально и апикально) и к базальной мембране при помощи белка интегрина аб^4. Кроме того, в осуществлении межклеточных контактов между клетками ворсинок хориона также обширно представлены иные белки, включая кадгерины [51]. В периферическом трофобласте пролифериру-ющие клетки также соединены друг с другом десмосомами, при этом обнаруживаются недесмосомальные кадгерины, белки плотных соединений и другие белки адгезии, спектр которых указывает на то, что целостность плаценты основывается, в частности, на участии в адгезии молекул актина. При этом в дистальных отделах плотность межклеточных контактов снижается, наблюдается стимуляция ^1-интегринов, что определяет возможность отделения клеток и их миграции в децидуальную строму и миометрий [52]. Из всего разнообразия белков межклеточных контактов наибольшее внимание привлекают эпителиальный кадгерин (Е-кадгерин), кадгерин сосудистого эндотелия (VE-кадгерин), кадгерин-11, интегрин аб^4, интегрины семейства Р1, коннексины 32, 40, 43 и 50, белки ZO-1 (Zonula occludens 1), окклюдин и семейство клаудинов, включая клаудины 1, 3, 4, 5, 7 и 16 [53-57]. Установлено, что трансмембранные белки семейства клаудинов (от латинского claudere — закрывать) являются ключевыми компонентами плотных межклеточных контактов [58].
Таким образом, необходимые плоду питательные вещества и инфекционные агенты должны преодолеть плацентарный барьер для того, чтобы достичь кровеносной системы плода. Собственно понятие «плацентарный барьер» широко используется в научной и клинической литературе. В общем плане он рассматривается как слоистая мембрана между маточно-плацентарным и плацентарно-плодным кровотоком, в функциональном смысле — как эквивалент диффузионных свойств плаценты, в узком значении — как ультраструктурные части синцитиокапиллярной мембраны. В результате электронно-микроскопического исследования было показано, что мембрана имеет семь слоев — синцитиотрофобласт, светлое пространство, две базальные мембраны трофобласта с коллагеновой тканью между ними, базаль-ная мембрана эндотелия зародышевого капилляра, эндотелий. Ультраструктурное и молекулярное строение плацентарного барьера максимально приспособлено для интенсивных процессов диффузии [5].
К этому следует добавить разные мнения о строении плацентарного барьера на разных сроках гестации, что затрудняет оценку зрелости плаценты и ее функциональных возможностей.
Всё многообразие функций, выполняемых плацентой, можно разделить на 3 основные составляющие:
1) обменная (трофическая, выделительная, дыхательная);
2)барьерная;
3) синтетическая (синтез гормонов и других биологически активных веществ).
Функциональная несостоятельность плаценты служит основной причиной внутриутробной гипоксии, задержки развития плода, его повреждений в процессе родов [59, 60].
По механизму недостаточность плаценты может быть:
а) плацентарно-мембранной — снижение способности плацентарной мембраны к транспорту метаболитов;
б) клеточно-паренхиматозной — нарушение клеточной активности трофобла-ста и плаценты;
в) гемодинамической — нарушения в сосудах маточно-плацентарного и плодо-во-плацентарного бассейнов;
г) смешанной [61].
Морфологические варианты вторичной плацентарной недостаточности включают острую и хроническую (компенсированную, субкомпенсированную, деком-пенсированную) [62].
Хроническая плацентарная недостаточность характеризуется патологической незрелостью плаценты, выражающейся в диссоциированном развитии ворсинчатого хориона, инволютивно-дистрофических процессах и циркуляторных расстройствах с редукцией сосудистого русла и наличием склерозированных ворсинок [61].
При инфекционной патологии, в частности при ВИЧ-инфекции, в плацентарной ткани всегда выявляются признаки хронической плацентарной недостаточности с выраженными в различной степени неспецифическими инволютивно-дис-трофическими изменениями и острыми циркуляторными расстройствами. Это сопровождается усилением экспрессии ТОБ-^1 в плацентарных макрофагах и эндо-телиоцитах сосудов ворсинчатого хориона, а также снижением относительной площади экспрессии БазЬ в клетках синцитиотрофобласта и плацентарных макрофагах. Таким образом, при ВИЧ-инфекции в плацентарной ткани отмечается структурное изменение синцитио-капиллярной мембраны в сочетании с функциональными нарушениями в эндотелиоцитах и плацентарных макрофагах. Ведущим механизмом плацентарной недостаточности при ВИЧ-инфекции является плацентарно-мем-бранный [63, 64].
Важную роль в формировании плацентарной недостаточности играет наличие заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Артериальная гипер-тензия до беременности у женщин с плацентарной недостаточностью отмечается в 9,4-17,9%, заболевания щитовидной железы — в 10,5%, нарушения углеводного обмена — в 22,4% [65, 66].
При гестозе хроническая плацентарная недостаточность встречается в 30,651,5%. Нарушение формирования ткани плаценты при гестозе сопровождается усилением продукции антиангиогенных факторов (ТОБ-Р1, Тзр-1, зУБОБ-Ш) и сниже-
нием экспрессии проангиогенных факторов (VEGF, bFGF), что ведет к нарушению физиологических процессов ангиогенеза (рис. 3). В третьем триместре при гестозе реализуются молекулярные механизмы поддержания жизнеспособности клеток плаценты и их защиты от цитотоксических эффектов лимфоцитов матери — повышение продукции проангиогенных факторов (ангиогенина), экспрессии TGF-^1 и рецептора TRAIL [48, 67].
* Ч*'
1 0 г <j с : 1 V
\ \ t л< \ ^ L * J
\ ^ Я
Г.' ¿я» , V % > V
1. V
"V *
» • - * *
к
Рис. 3. Экспрессия bFGF в ворсинчатом хорионе. Иммуногистохимическое исследование, ув. 400.
Повышение выработки отдельных цитокинов в ворсинчатом хорионе в условиях гипоксии приводит к проявлению их повреждающего воздействия на трофобласт терминальных ворсинок через активацию перекисного окисления липидов. Находящийся в условиях гипоксии плод через гуморальные факторы сыворотки крови изменяет цитокиновый баланс в ворсинчатом хорионе, приводя к гиперпродукции отдельных цитокинов, необходимых для повышения пролиферативной активности трофобласта, что сопровождается нарушением его дифференцировки и прогресси-рованием плацентарной недостаточности [67].
Нарушения функционирования иммунной системы в виде аутоиммунных состояний также играют большую роль в развитии плацентарной недостаточности. В патогенезе ряда аутоиммунных состояний (системная красная волчанка, склеродермия, антифосфолипидный синдром) участвуют циркулирующие антифосфоли-пидные аутоантитела, повреждающие эндотелий сосудов, подавляющие продукцию ряда биологически активных веществ, что сопровождается угнетением фибриноли-за [5].
При нарушениях функции щитовидной железы у беременных ведущая патогенетическая роль в развитии плацентарной недостаточности обусловлена нарушением нормальной дифференцировки ворсинчатого хориона по типу хаотического склерозирования с недостаточным образованием терминальных и специализированных ворсинок, синцитиокапиллярных мембран и синцитиальных узлов [68]. Объем макропатологии материнской поверхности плаценты при диффузном эути-
роидном зобе составляет 7%. При тиротоксикозе объем макропатологии материнской поверхности последа увеличивается до 15% [69]. Ведущая патогенетическая роль в развитии перинатальной патологии при гипотирозе обусловлена нарушением нормальной дифференцировки ворсинчатого хориона по типу хаотического склерозирования с недостаточным образованием терминальных и специализированных ворсинок, синцитиокапиллярных мембран и синцитиальных узлов [70]. Состояние гипотироза при аутоиммунном тироидите сопровождается значительной гипоплазией плаценты с гипотрофией, гибелью плода или новорожденного. Объем макропатологии материнской поверхности превышает 17-20%.
Нарушение функционального состояния эндотелиальных клеток плаценты и процессов ангиогенеза в плаценте при хронической плацентарной недостаточности у женщин с диффузным увеличением щитовидной железы подтверждается снижением секреции bFGF, повышенным содержанием антиангиогенного фактора TGF-ß1 в экстрацеллюлярном матриксе, а также наличием в ткани плацент незрелых промежуточных ворсинок. Кроме того, в клетках плацент при диффузном эутиро-идном зобе отмечается увеличение экспрессии проапоптозного белка FasL. Таким образом, ведущим механизмом плацентарной недостаточности при патологии щитовидной железы у беременной женщины является плацентарно-мембранный [71].
Приведенные фактические материалы подтверждают положение об исключительной практической и теоретической значимости учета функциональных и структурных характеристик плаценты как в лечебно-диагностической работе с отдельными пациентами, так и при научном анализе. Вместе с тем ряд исключительно важных вопросов не имеет достаточно обоснованных ответов, более того, эти вопросы, несмотря на свою очевидность, редко формулируются. Среди них первоочередного внимания заслуживают следующие:
• уточнение механизмов обмена веществ матери и эмбриона/плода на ранних сроках беременности до формирования синцитиокапиллярных мембран в терминальных ворсинках;
• особенности иммунного ответа и воспаления в последе.
Литература
1. Выступление заместителя министра здравоохранения Т. В. Яковлевой на XVIII Конгрессе педиатров России: https://www.rosminzdrav.ru/news/2015/02/16/2233-zamestitel-ministra-tatyana-yakovle-va-vystupila-na-xviii-kongresse-pediatrov-rossii (дата обращения: 30.04.2015).
2. Кулаков В. И., Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Плацентарная недостаточность и инфекция: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2004. 494 с.
3. Филиппов О. С. Плацентарная недостаточность. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 160 с.
4. Федорова М. В., Калашникова Е. П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986. 256 с.
5. Benirschke K., Burton G. J., Baergen R. N. Pathology of the human placenta. 6th ed. Springer, 2012. 941 p.
6. Колобов А. В., Цинзерлинг В. А., Смирнова Е. А., Рощупкина И. А. Плацента человека. Морфофункциональные основы: учебное пособие. СПб.: Элби-СПб, 2011. 80 с.
7. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Патология последа. СПб.: Грааль, 2002. 448 с.
8. Светлов П. Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез // Вопр. цитологии и общей физиологии. М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1966. С. 263-274.
9. Вивогенез и критические фазы развития человека и животных / Тельцов Л. П., Романова Т. А., Здоровинин В. А., Шашанов И. Р., Добрынина И. В., Кудаков Н. А., Родин В. Н. // Фундаментальные исследования. 2008. № 12. С. 9-12.
10. Сельков С. А., Павлов О. В. Плацентарные макрофаги. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. 186 с.
11. Ingman K., Cookson V. J. K. W., Jones C. J. P., Aplin J. D. Characterisation of Hofoauer cells in first and second trimester placenta: incidence, phenotype, survival in vitro and motility // Placenta. 2010. Vol. 31. P. 535-544.
12. The number of CD68(+) (Hofoauer) cells is decreased in placentas with chorioamnionitis and with advancing gestational age / Vinnars M. T., Rindsjo E., Ghazi S., Sundberg A., Papadogiannakis N. // Pediatr. Dev. Pathol. 2010. Vol. 13, N 4. P. 300-304.
13. Holness C. L., Simmons D. L. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins // Blood. 1993. Vol. 81, N 6. P. 1607-1613.
14. Human monocyte-derived macrophages express an approximately 120-kD Ox-LDL binding protein with strong identity to CD68 / van der Kooij M. A., von der Mark E. M., Kruijt J. K., van Velzen A., van Berkel T. J., Morand O. H. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17, N 11. P. 3107-3116.
15. Characterization of the placental macrophage secretome: implications for antiviral activity / García K., García V., Pérez Laspiur J., Duan F., Meléndez L. M. // Placenta. 2009. Vol. 30, N 2. P. 149-155.
16. Is decreased HIV-1 infectivity of placental macrophages caused by high levels of beta-chemokines? / Melendez J., Garcia V., Sanchez E., Delgado R., Torres G., Melendez-Guerrero L. M. // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2001. Vol. 47. P. OL51-59.
17. García-Crespo K., Cadilla C., Skolasky R., Meléndez L. M. Restricted HIV-1 replication in placental macrophages is caused by inefficient viral transcription //J. Leukoc. Biol. 2010. Vol. 87, N 4. P. 633-636.
18. Midgley A. R., Pierce G. B. Jr., Deneau G. A., Gosling J. R. Morphogenesis of syncytiotrophoblast in vivo: an autoradiographic demonstration // Science. 1963. Vol. 141, N 3578. P. 349-350.
19. Tristem M. Identification and characterization of novel human endogenous retrovirus families by phylogenetic screening of the human genome mapping project //J. Virol. 2000. Vol. 74, N 8. P. 3715-3730.
20. Role of HERV-W syncytin-1 in placentation and maintenance of human pregnancy / Noorali S., Rotar I. C., Lewis C., Pestaner J. P., Pace D. G., Sison A., Bagasra O. // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2009. Vol. 17, N 4. P. 319-328.
21. Rote N. S., Chakrabarti S., Stetzer B. P. The role of human endogenous retroviruses in trophoblast differentiation and placental development // Placenta. 2004. Vol. 25, N 8-9. P. 673-683.
22. Transforming growth factor-{beta} (TGF{beta}) receptors I/II differentially regulate TGF{beta}1 and IGF-binding protein-3 mitogenic effects in the human placenta / Forbes K., Souquet B., Garside R., Aplin J. D., Westwood M. // Endocrinology. 2010. Vol. 151, N 4. P. 1723-1731.
23. Kumar A., Kumar S., Dinda A. K., Luthra K. Differential expression of CXCR4 receptor in early and term human placenta // Placenta. 2004. Vol. 25. P. 347-351.
24. HIV-1 co-receptor expression on trophoblastic cells from early placentas and permissivity to infection by several HIV-1 primary isolates / Mognetti B., Moussa M., Croitoru J., Menu E., Dormont D., Roques P., Chaouat G. // Clinical аnd Experimental Immunology. 2000. Vol. 119. P. 486-492.
25. Human trophoblast cells express CD4 and are permissive for productive infection with HIV-1 / David F. J., Autran B., Tran H. C., Menu E., Raphael M., Debre P., Hsi B. L., Wegman T. G., Barre-Sinoussi F., Chaouat G. // Clin. Exp. Immunol. 1992. Vol. 88, N 1. P. 10-16.
26. Vidricaire G., Imbeault M., Tremblay M. J. Endocytic host cell machinery plays a dominant role in intracellular trafficking of incoming human immunodeficiency virus type 1 in human placental trophoblasts // J. Virol. 2004. Vol. 78. P. 11904-11915.
27. Vidricaire G., Tremblay M. J. A clathrin, caveolae, and dynaminindependent endocytic pathway requiring free membrane cholesterol drives HIV-1 internalization and infection in polarized trophoblastic cells // J. Mol. Biol. 2007. Vol. 368. P. 1267-1283.
28. HIV/SIV infection primes monocytes and dendritic cells for apoptosis / Laforge M., Campillo-Gimenez L., Monceaux V., Cumont M. C., Hurtrel B., Corbeil J., Zaunders J., Elbim C., Estaquier J. // PLoS Pathog. 2011. Vol. 7, N 6. P. e1002087.
29. Differential actions of glycodelin-A on Th-1 and Th-2 cells: a paracrine mechanism that could produce the Th-2 dominant environment during pregnancy / Lee C. L., Chiu P. C., Lam K. K., Siu S. O., Chu I. K., Koistinen R., Koistinen H., Seppala M., Lee K. F., YeungW. S. // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 3. P. 517-526.
30. Hypoxia-inducible factor-2alpha is involved in enhanced apoptosis in the placenta from pregnancies with fetal growth restriction / Dai S. Y., Kanenishi K., Ueno M., Sakamoto H., Hata T. // Pathol. Int. 2004. Vol. 54, N11. P. 843-849.
31. Functional characterization of the human placental fusogenic membrane protein syncytin 2 / Chen C. P., Chen L. F., Yang S. R., Chen C. Y., Ko C. C., Chang G. D., Chen H. // Biol. Reprod. 2008. Vol. 79, N5. P. 815-823.
32. Placental syncytins: Genetic disjunction between the fusogenic and immunosuppressive activity of retroviral envelope proteins / Mangeney M., Renard M., Schlecht-Louf G., Bouallaga I., Heidmann O., Letzelter C., Richaud A., Ducos B., Heidmann T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104, N 51. P. 2053420539.
33. Human endogenous retrovirus K (HERV-K) is expressed in villous and extravillous cytotrophoblast cells ofthe human placenta / Kämmerer U., Germeyer A., Stengel S., Kapp M., Denner J. //J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 91, N1-2. P. 1-8.
34. DC-SIGN, a dendritic cell-specific HIV-1-binding protein that enhances trans-infection of T Cells / Geijtenbeek T. B., Kwon D. S., Torensma R., van Vliet S. J., van Duijnhoven G. C., Middel J., Cornelissen I. L., Nottet H. S., KewalRamani V N., Littman D. R., Figdor C. G., van KooykY. // Cell. 2000. Vol. 100, N 5. P. 587597.
35. Extensive repertoire of membrane-bound and soluble dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin 1 (DC-SIGN1) and DC-SIGN2 isoforms. Inter-individual variation in expression of DC-SIGN transcripts / Mummidi S., Catano G., Lam L., Hoefle A., Telles V., Begum K., Jimenez F., Ahuja S. S., Ahuja S. K. // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, N 35. P. 33196-33212.
36. Expression of human immunodeficiency virus (HIV)-binding lectin DC-SIGNR: Consequences for HIV infection and immunity / Soilleux E. J., Morris L. S., Rushbrook S., Lee B., Coleman N. // Hum. Pathol. 2002. Vol. 33, N 6. P. 652-659.
37. Schust D. J., Tortorella D., Ploegh H. L. HLA-G and HLA-C at the feto-maternal interface: lessons learned from pathogenic viruses // Semin. Cancer Biol. 1999. Vol. 9, N 1. P. 37-46.
38. Li X. I., Eriksson U. Novel VEGF family members: VEGF-B, VEGF-C and VEGF-D // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2001. Vol. 33, N 4. P. 421-426.
39. Nagy J. A., Dvorak A. M., Dvorak H. F. VEGF-A (164/165) and PlGF: roles in angiogenesis and arterio-genesis // Trends Cardiovasc. Med. 2003. Vol. 13, N 5. P. 169-175.
40. Placental expression of VEGF, PlGF and their receptors in a model of placental insufficiency-intra-uterine growth restriction (PI-IUGR) / Regnault T. R., Orbus R. J., de Vrijer B., Davidsen M. L., Galan H. L., Wilkening R. B., Anthony R. V. // Placenta. 2002. Vol. 23, N 2-3. P. 132-44.
41. Климов В. А. Нарушение продукции факторов роста при фетоплацентарной недостаточности // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. С. 91-92.
42. Перетятко Л. П., Рачкова О. В., Кузнецов Р. А., Круглова Л. В. Роль факторов роста в формировании хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре при невынашивании // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. Выборг, 2010. С. 213-218.
43. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. 224 c.
44. Goto F., Goto K., Weindel K., Folkman J. Synergistic effects of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on the proliferation and cord formation of bovine capillary endothelial cells within collagen gels // Lab. Invest. 1993. Vol. 69, N 5. P. 508-517.
45. Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-an-giogenic activity / Tolsma S. S., Volpert O. V., Good D. J., Frazier W. A., Polverini P. J., Bouck N. //J. Cell. Biol. 1993. Vol. 122, N 2. P. 497-511.
46. RayChaudhury A., Frazier W. A., D'Amore P. A. Comparison of normal and tumorigenic endothelial cells: differences in thrombospondin production and responses to transforming growth factor-beta // J. Cell. Sci. 1994. Vol. 107, N 1. P. 39-46.
47. Dameron K. M., Volpert O. V., Tainsky M. A., Bouck N. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1 // Science. 1994. Vol. 265, N 5178. P. 1582-1584.
48. Продукция тканью плаценты проангиогенных и антиангиогенных факторов / Соколов Д. И., Колобов А. В., Лесничия М. В., Боля К. В., Селютин А. В., Аржанова О. Н., Кветной И. М., Сельков С. А., Айламазян Э. К. // Молекулярная медицина. 2009. № 2. С. 49-53.
49. Криворучко А. Ю. Экстраплацентарная регуляция межклеточных взаимодействий трофобла-ста в норме и при гипоксии: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2007. 44 с.
50. Бурячковский Э. С. Иммуноморфологические особенности плаценты при ВИЧ-инфекции // Патология. 2011. Т. 8, № 1. С. 22-25.
51. Aplin J. D., Jones C. J., Harris L. K. Adhesion molecules in human trophoblast — a review. I. Villous trophoblast // Placenta. 2009. Vol. 30, N 4. P. 293-298.
52. Harris L. K., Jones C. J., Aplin J. D. Adhesion molecules in human trophoblast — a review. II. Extravillous trophoblast // Placenta. 2009. Vol. 30, N 4. P. 299-304.
53. Connexin expression and gap junctional intercellular communication in human first trimester tro-phoblast / Cronier L., Defamie N., Dupays L., Théveniau-Ruissy M., Goffin F., Pointis G., Malassiné A. // Mol. Hum. Reprod. 2002. Vol. 8, N11. P. 1005-1013.
54. González-Mariscal L., Tapia R., Chamorro D. Crosstalk of tight junction components with signaling pathways // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol. 1778, N 3. P. 729-756.
55. Expression of ZO-1 and occludin in normal human placenta and in hydatidiform moles / Marzio-ni D., Banita M., Felici A., Paradinas F. J., Newlands E., De Nictolis M., Mühlhauser J., Castellucci M. // Mol. Hum. Reprod. 2001. Vol. 7, N 3. P. 279-285.
56. Expression and distribution of tight junction proteins in human amnion during late pregnancy / Ko-bayashi K., Kadohira I., Tanaka M., Yoshimura Y., Ikeda K., Yasui M. // Placenta. 2010. Vol. 31, N 2. P. 158-162.
57. Cadherins in the human placenta-epithelial-mesenchymal transition (EMT) and placental development / Kokkinos M. I., Murthi P., Wafai R., Thompson E. W., Newgreen D. F. // Placenta. 2010. Vol. 31, N 9. P. 747-755.
58. Anderson J. M., Van Itallie C. M. Physiology and function of the tight junction // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009. Vol. 1, N 2. P. a002584.
59. Аржанова О. H., Кошелева H. Г., Громыко Г. Л. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: учебное пособие. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2001. 32 с.
60. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц / Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Петрухин В. А., Новикова С. В., Титченко Л. И., Капустина М. В., Гурьева В. М., Реброва Т. В., Салдусова О. А. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. № 5. С. 87-95.
61. Савельева Г. М., Федорова М. В., Клименко П. А., Сичинава Л. Г. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991. 276 с.
62. Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений: практическое руководство. СПб.: Элби СПб, 2002. 352 с.
63. Оценка морфофункционального состояния плаценты при перинатальной передаче ВИЧ / Колобов А. В., Мусатова Е. В., Карев В. Е., Ниаури Д. А., Цинзерлинг В. А., Айламазян Э. К. // Архив патологии. 2014. Т. 76, №1. С. 22-26.
64. Женщина, ребенок и ВИЧ / под ред. Н. А. Белякова, Н. Ю. Рахманиной, А. Г. Рахмановой. СПб.; Вашингтон: БМОЦ, 2012. 600 с.
65. Закурина А. H. Плацентарная недостаточность — функциональные и морфологические критерии диагностики: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2011. 24с.
66. Малютина Е. С., Павлова Т. В., Петрухин В. А. Особенности течения беременности и родов уженщин с гипотиреоидным состоянием // Фундаментальные исследования. 2011. № 5. С. 99-103.
67. Роль апоптоза в развитии плаценты / Соколов Д. И., Колобов А. В., Лесничия М. В., Костю-чек И. Н., Кветной И. М., Сельков С. А. // Молекулярная медицина. 2009. № 4. С. 12-18.
68. Особенности беременности при диффузном токсическом зобе: клиническое течение и морфологические изменения плаценты / Баринова И. В., Логутова Л. С., Барыкина О. П., Аксенова А. А., Шидловская Н. В., Бурумкулова Ф. Ф. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. № 6. С. 23-25.
69. Чарторижская H. H., Дейкова Е. З., Белокриницкая Т. Е. Состояние фетоплацентарного комплекса при заболеваниях щитовидной железы // Материалы 1-го Регионального научного форума «Мать и дитя». Казань, 2007. С. 174-175.
70. Зильбер М. Ю. Течение беременности и состояние новорожденных при сахарном диабете и гипотиреозе: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004. 48 c.
71. Додхоева М. Ф., Колобов А. В., Карев В. Е., Ятимова М. А. Механизмы плацентарной недостаточности у беременных женщин с эндемическим зобом // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. 2014. Т. 57, № 2. С. 156-163.
Статья поступила в редакцию 6 мая 2015 г.
Контактная информация
Колобов Андрей Викторович — кандидат медицинских наук, доцент; [email protected]
Kolobov Andrey V. — Candidate of Medicine, Associate Professor; [email protected]
