CC BY
48
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
УДК 618.98;616-091.811
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ У ПАЦИЕНТОК С ВИЧ ПРИ ВИРУСНОМ ПОРАЖЕНИИ ДЕТЕЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Л.Д.Белоцерковцева, Л.В.Коваленко, Н.А.Тефнанц, А.Э.Каспарова
MORPHOFUNCTIONAL CHANGES IN PLACENTA IN PATIENTS WITH HIV WHO TRANSMITTED
VIRAL INFECTION TO THEIR CHILD
L.D.Belotserkovtseva, L.V.Kovalenko, N.A.Tefnants, A.Eh.Kasparova
Сургутский государственный университет, info@surgut-kpc.ru
Проведено патоморфологическое исследование плацент 499 ВИЧ-инфицированных беременных родоразрешенных на базе Сургутского клинического перинатального центра. В последующем у 482 детей (I группа) ВИЧ-статус негативный, у 12 детей (II группа) ВИЧ-статус положительный. В 5 случаях беременность закончилась антенатальной гибелью плода. При исследовании последов были выявлены высокие показатели внутриутробного инфицирования в обеих группах. Комплексное исследование плацент пациенток обеих групп показало, что их патоморфологическая картина соответствует признакам хронической плацентарной недостаточности и проявляется выраженными изменениями воспалительного характера. При этом стоит отметить, что наиболее выраженными воспалительные изменения были в плацентах пациенток II группы. При анализе данных исследования установлена непосредственная роль состояния плаценты в ВИЧ-инфицировании плода, что позволяет с высокой долей вероятности утверждать об антенатальном инфицировании детей. Раннее начало и длительный прием АРВП снижает риски формирования патологических изменений в структуре плаценты — образованию фибриноида, ателектазов, инфарктов и воспаления, прогрессирующей плацентарной недостаточности и подавляет риск трансмиссии ВИЧ. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, плацента, передача ВИЧ ребенку
A pathomorphology study of the placenta of 499 HIV-infected pregnant patients was performed on the basis of the Surgut clinical perinatal center. Subsequently, 482 children (group I) had negative HIV status, and 12 children (group II) had a positive HIV status. In 5 cases, the pregnancy ended in antenatal fetal death. In the study of the stages, high rates of intrauterine infection were detected. A complex study of the placenta of patients of both groups showed that their pathomorphological picture corresponds to the signs of chronic placental insufficiency and pronounced changes in the inflammatory character. In this case, it is worth noting that the most pronounced inflammatory changes were in the placentas of patients of group II. When analyzing these studies, the direct role of placenta state in HIV infection of the fetus was established with a high probability of antenatal infection of children. The early onset and prolonged administration of ARVs reduces the risks of formation of pathological changes in the structure of the placenta — formation of fibrinoids, atelectasis, infarctions and inflammation, progressive placental insufficiency and suppresses the risk of HIV transmission. Keywords: HIV infection, placenta, HIV transmission to a child
Введение. Основным механизмом антенатального инфицирования плода является трансплацентарный, который занимает второе место после интрана-тального заражения (в родах). Инфицирование плода может происходить в любом сроке беременности, однако чаще всего — в последние недели гестации. Инфицирование может происходить как при нарушениях целостности плаценты (отслойка), так и при воспалительных изменениях плаценты (хориоамнионит, пла-центит) с проникновением вируса в кровоток плода [1, 2]. В связи с этим одним из важнейших факторов в патогенезе трансплацентарной передачи ВИЧ является морфофункциональная недостаточность плаценты. В связи с этим, функциональность плацентарного барьера, повышение его проницаемости является одним из механизмов инфицирования плода ВИЧ-инфекцией.
Несмотря на высокую «морфологическую» информативность исследования плацентарного ложа матки при ВИЧ-ассоциированной беременности, в литературе отсутствуют данные о патологических изменениях в маточно-плацентарной области у ВИЧ-инфицированных женщин, что делает данное изучение актуальным.
Литературных данных о структурных изменениях в плаценте ВИЧ-инфицированных женщин немного [3, 4], в том числе и с учетом проводившейся АРВТ, хотя значение последа в перинатальной передаче инфекции очевидно.
Учитывая риск трансплацентарной передачи вируса внутриутробному плоду, нами проанализированы патоморфологические изменения плаценты у пациенток с ВИЧ-инфекцией.
Компенсаторно-приспособительная реакция плаценты — сложный динамический процесс адаптации структур плацентарного барьера, который включает изменения на разных уровнях (субклеточном, клеточном, тканевом) и направлен на поддержание функционирования плацентарной системы в соответствии с необходимыми потребностями плода.
Развитие компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте в физиологических условиях происходит постепенно, по ее созреванию. При этом наибольшей подвижностью обладают гемодинамиче-ские приспособительные реакции, морфологическим эквивалентом которых служит изменение площади сечения сосудов, которые возникают при воздействии патологических факторов.
По мнению Э.К.Айламазяна и др. [5], к компенсаторно-приспособительным реакциям плаценты, полученным при морфологическом исследовании, могут быть отнесены гиперплазия капилляров хориона, гиперваскуляризация, реакция децидуальных клеток, гиперплазия синтициотрофобласта, разрастание сосудов терминальных ворсин. Выраженность данных признаков и площадь поражения плаценты лежат в основе степени компенсаторно-приспособительных реакций. При этом морфологический субстрат компенсаторно-приспособительных реакций в норме и патологии сходен. Пик своей активности компенсаторно-приспособительные реакции достигают при физиологическом течении беременности. Снижение активности компенсаторно-приспособительных реакций наблюдается при хронической плацентарной недостаточности.
По данным А.П.Милованова [6], в третьем триместре маточно-плацентарные артерии завершают гестационную перестройку и представляют собой мешковидные сечения с полной деструкцией эндотелия, субинтимальной зоны, эластомышечных и нервных элементов с замещением их массами фибринои-да. Данная трансформация стенок маточно-плацентарных артерий оправдана с гемодинамиче-ских позиций.
Плацентарный фибриноид — внеклеточное вещество, обнаруживается как в нормальных, так и в патологических плацентах на всех сроках беременности. Однако ряд авторов указывает, что его наличие сопряжено с патологическими процессами [7, 8], и взгляды на значение фибриноида в плаценте разнятся.
Плацентарный фибриноид представлен двумя фракциями — фибриновой и матриксной. Фибрино-вая фракция является продуктом деградации фибрина и фибронектина материнской и плодовой крови. Наличие фибриноида ассоциировано с задержкой внутриутробного развития и антенатальной гибелью плода, недонашиванием, внутриутробным инфицированием [9]. Существует точка зрения, что фибриноид имеет иммунологическое значение, фибриновый слой затрудняет распознавание материнскими антителами фетальных антигенов.
При морфологическом исследовании плаценты ВИЧ-инфицированной женщины обнаруживаются патологические изменения в децидуальных клетках
(образование симпласта), в трофобласте, клетках эндотелия и стромы ворсин (склероз). Морфологические изменения, характерные для хронической плацентарной недостаточности, наблюдаются во всех последах ВИЧ-инфицированных женщин. Однако в большинстве случаев обнаруживаются изменения, которые характерны и для других инфекционных заболеваний, что свидетельствует об этиологической роли любого вида инфекции на развитие плацентарных нарушений, а у ВИЧ инфицированных, о соче-танном поражении коинфекцией. Микроскопическими признаками поражения плаценты ВИЧ инфекцией являются: увеличение и просветление ядер дециду-альных клеток трофобласта, эндотелия и фибробла-стов стромы ворсин, аналогично клеткам органов иммуногенеза; в плацентах сероположительных женщин чаще всего выявляется острый хориоамнио-нит.
Внутриутробное инфицирование плода может происходить на ранних сроках беременности, при переходе вируса с базальной пластинки на трофобла-стические клетки, а также гематогенным путем, при непосредственном поражении вирусом клеток стро-мы ворсин. В более поздних сроках вирус проникает через хориальную пластинку посредством инфицирования околоплодных вод.
Цель исследования — оценить морфофунк-циональные изменения в плаценте у пациенток с ВИЧ-инфекцией.
Пациенты и методы. С целью оценки изменений плаценты и их влияния на вертикальную трансмиссию ВИЧ, нами было проведено патоморфологи-ческое исследование плацент 499 ВИЧ-инфицированных беременных, родоразрешенных на базе Сургутского клинического перинатального центра.
В последующем у 482 детей (I группа) выявлен негативный ВИЧ-статус, у 12 детей (II группа) — ВИЧ-статус положительный. В 5 случаях беременность окончилась антенатальной гибелью плода.
В обеих группах парентеральный путь передачи ВИЧ составил 26,7% (129) и 16,7% (2), половой путь передачи ВИЧ — у 69,1% (333) и 75,0% (9) женщин, неизвестный — 4,2% (20) и 8,3% (1) беременных. Носительство антител вирусного гепатита С имели 40,0% (193) и 33,3% (4) обследованных, вирусного гепатита В — 1,5% (7) и 8,3% (1); сифилиса — 5,2% (25) и 16,7% (2) в 3,2 раза чаще; хронические урогенитальные инфекции (кандидоз, дисбиоз влагалища и т.д.) выявлялись у 43,8% (211) и 100% (12) пациенток, что в 2,3 раза чаще у женщин в группе с вертикальной передачей ВИЧ-инфекции. Пациентки обеих подгрупп использовали запрещенные наркотики до и во время беременности — 16,6% (80) и 8,3% (1) (р>0,05).
При анализе показателей вирусной нагрузки отмечено статистически значимое возрастание ее уровней у пациенток с вертикальной передачей ВИЧ-инфекции. Показатель вирусной нагрузки на момент родоразрешения в I и II группах составляли — 35999,8 (1050,0-373900,0) и 390894,3 (24374,0710555,0) коп РНК ВИЧ/мл ф<0,01).
Проведение АРВ-профилактики/терапии во время беременности у пациенток без и с вертикальной передачей ВИЧ составили 86% (425) и 41,7% (5)
— в 2,0 раза чаще (р<0,05).
Признаки плацентарных нарушений по данным УЗИ были следующие: ГДН (1—2 ст) — 21,6% (104) и 25,0% (3) соответственно (p<0,05); ГДН 3 ст. в сочетании с СЗРП — 2,5% (12) и 16,7% (2) соответственно (p<0,05), маловодие — 4,6% (22) и 8,3% (1) соответственно (p<0,05).
Плаценту непосредственно после родов подвергали морфологическому исследованию с определением количества долек, длины пуповины, ее прикрепления. Морфологическое исследование последов проводилось по стандартной методике: 2 фрагмента из пуповины, 2 спиральных блока из оболочек, 6 кусочков плаценты из краевых, хориальных и базаль-ных зон. Фиксация материала проводилась в растворе PPS (Pre Processing Solutions) с последующей проводкой в аппарате Xpress 50 (Sakura, Япония) по расширенной программе. Парафиновые срезы толщиной 3 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Результаты оценивались с помощью бинокулярного микроскопа Olympus BX51.
Статистическая обработка материалов проведена с помощью программ MicrosoftExcel и Statistica 6.10. В качестве непараметрических критериев использовались критерии Манна—Уитни, для всех количественных признаков, с определением значения медианы, 25-й и 75-й процентили (верхняя и нижняя квартиль). Статистически значимыми считались значения при p<0,05 и p<0,01.
Результаты исследования и их обсуждение. Средняя масса плаценты в группах исследования составила 440 (420—526) г и 507 (480—534) г (p<0,01), плодово-плацентарный коэффициент различался в группах исследования и составил 0,126 (0,105—0,143) и 0,175 (0,166—0,189) (физиологическое значение 0,12—0,13) соответственно (p<0,01). При этом значение ППК выше 0,13 (во II группе исследования) принималось как показатель компенсаторной гиперплазии плаценты при прогрессирующих плацентарных нарушениях.
По степени зрелости плаценты в I группе зрелыми были 88,4% (426) плацент, незрелыми — 9,5% (46), признаки преждевременного старения обнаружены в 2,1% (10) случаях. Во II группе зрелыми были 75,0% (9) плацент, незрелыми — 8,3% (1) с признаками преждевременного старения 16,7% (2) соответственно (p<0,05).
При морфологическом исследовании последов были выявлены высокие показатели внутриутробного инфицирования: восходящего — в 74,9% и 75,0% при этом 1-я стадия выявлялась только в I группе — 27,4%, 2-я стадия — в 45,3% и 52,5% (р<0,01) случаях, 3-я стадия — 2,2% и 47,% (р<0,01); гематогенного
— в 27,78% (р>0,05), в том числе смешанного — в 11,11% случаев (р>0,05).
В I группе в 74,9% (361) исследуемых плацентах отмечены признаки восходящей бактериальной инфекции (рис. 1) — в 44,6% (161) случаев в виде гнойного хориоамнионита и базального децидуита, а
в 22,7% (82) в сочетании с гнойным плацентитом и/или фуникулитом, интервиллузит встречался в 18,8% (68) исследований, в 13,8% (50) встречался изолированный фуникулит (3 стадия поражения). Во II группе изолированных признаков восходящего бактериального инфицирования плаценты не отмечалось.
Рис.1. Плодные оболочки лейкоцитарная инфильтрация — диффузный гнойный хориоамнионит с очагами некроза. Окраска гематоксилин—эозин. Увеличение х4
Сочетание вирусного и бактериального поражения плаценты в группах исследования составляли 12,0% (58) и 75,0% (9) соответственно (р<0,01). Изолированное вирусное поражение плаценты, которое проявлялось инфильтрацией плацентарной ткани им-мунокомпетентными клетками (рис. 2), также встречалось в обеих группах исследования и составило 7,9% (38) и 25,0% (3) соответственно (р<0,01).
Рис. 2. Плодные оболочки лимфо-лейкоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение х10
При морфологическом исследовании последов у пациенток обеих групп отмечены значительные структурные изменения воспалительного генеза: отек, очаги некроза и воспалительная инфильтрация оболочек, пуповины и ворсин как проявления острого инфекционного процесса; фиброз стромы ворсин с редукцией капиллярного русла, вплоть до формирования хаотичных склерозированных ворсин, массивные отложения фибриноида, очаги формирования грануляционной ткани с кальцинатами в строме пуповины, формирование очагов мононуклеарной инфильтрации как маркеров перенесенного воздействия инфекционного агента.
Изменения со стороны плаценты в виде фиб-риноидной альтерации в сочетании с тромбозом сосудов (рис. 3) встречались в 47,9% (205) и 58,3% (7)
случаях, а ателектазы и мелкие инфаркты плаценты в 10,8% (52) и 33,3% (4) плацентах соответственно.
Рис. 3. Фибриноидная альтерация и множественный тромбоз сосудов субхориальной части плаценты. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение х4
Патоморфологические изменения ворсин выявлены в I группе в 34,0% (164) плацентах — ангио-патия 48,2% (79), полнокровие сосудов 28,1% (46), преобладание терминальных ворсин 23,7% (39). Аналогичные изменения встречались в 58,3% (7) плацентах рожениц II группы — ангиопатия 42,8% (3), полнокровие сосудов 28,6% (2), преобладание терминальных ворсин 28,6% (2).
Компенсаторно-приспособительные реакции обнаружены в 67,6% (326) и 16,7% (2) плацентах соответственно.
При исследовании плацент у пациенток с антенатальной гибелью плода во всех случаях выявлены пато-морфологические признаки плацентарной недостаточности в стадии декомпенсации — ангиопатия ворсин, ателектазы, инфаркты, патологическая незрелость.
Проанализировав связь между патоморфологи-ческими изменениями плаценты и течением ВИЧ-инфекции, нами выявлено, что образование фибри-ноида связано с длительностью заболевания, так, в I группе у пациенток с длительностью заболевания 0— 3 года и низкой вирусной нагрузкой — отложение фибриноида не отмечалось; от 4—6 лет — у 47,9% (140), а более 7 лет при возрастающей вирусной нагрузке — в 100% (65) случаев. Во II группе данные показатели были следующие — случаев выпадения фибриноида не было в группе женщин с длительностью заболевания от 0—3 лет и от 4—6 лет; а в группе пациенток с длительностью заболевания более 7 лет, выпадение фибриноида отмечено в 77,8% (7) случаев соответственно (р<0,05).
При анализе изменений со стороны плаценты в зависимости от наличия и длительности приема АРВП выявлено, что в 88,3% (181) образование фибриноида в I группе отмечено у пациенток с поздним (28 или 32 нед.) началом АРВТ или её отсутствием вообще. Во II группе выпадение фибриноида выявлено у пациенток с отсутствием АРВТ во время беременности и родов в 100,0% (7) случаев.
Все случаи образования ателектазов и инфарктов в обеих группах исследования встречались только у пациенток с отсутствием АРВТ во время беременности и родов.
Исходя из результатов исследования, можно предположить, что АРВП оказывает подавляющее воздействие на размножение вируса, восстанавливает показатели иммунной системы матери, и тем самым защищает плацентарный комплекс от ВИЧ-инфекции.
Вывод. Комплексное исследование плацентарной ткани у ВИЧ инфицированных женщин показало, что их патоморфологическая картина соответствует признакам хронической плацентарной недостаточности с выраженными изменениями воспалительного характера, с наибольшими проявлениями воспалительных изменений при вертикальной передаче ВИЧ.
В исследовании установлена непосредственная роль состояния плаценты в передаче ВИЧ-инфекции плоду; при трансмиссии ВИЧ характерно увеличение массы плаценты (р<0,01) и плодово-плацентарного коэффициента (р<0,01), в 6,25 раза чаще встречалось сочетанное (бактериально-вирусное) и 3,1 раза чаще изолированное вирусное поражение последов (р<0,01), что в свою очередь позволяет с высокой долей вероятности утвердить об антенатальном инфицировании детей.
Раннее начало и длительный приема АРВП снижает риски формирования патологических изменений в структуре плаценты — препятствует образованию фибриноида, ателектазов, инфарктов и воспаления, что в свою очередь снижает риски формирования прогрессирующей плацентарной недостаточности и трансмиссии ВИЧ.
1. Douglas G.C., Fazely F., Hu J.J. Transmission of HIV to the placenta, fetus and mother and implications of gametic infection // J. Reprod. Immunol. 2008. Vol. 40. P. 321-329.
2. Gaillard P. et al. Exposure to HIV-1 during delivery and mother-to-child transmission // AIDS. 2010. Vol. 14. P. 2341-2348.
3. Benirschke K., Burton G.J., Baergen R.N. Pathology of the human placenta: 6th ed. Springer, 2012. P. 941.
4. Бурячковский Э.С. Иммуноморфологические особенности плаценты при ВИЧ-инфекции // Патология. 2011. № 8.С. 22-25.
5. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Колобов А.В. Роль ВИЧ-ассоциированной инфекции в развитии плацентарной недостаточности. СПб., 2011. С. 18.
6. Внутриутробное развитие человека. Руководство для врачей / Под ред. А.П.Милованова, С.В.Савельевой. М., 2006.С. 150.
7. Faye-Petersen O.M. et al. Handbook of placental pathology. London, 2006. P. 107-109.
8. Chang C.T.E. Pathological examination of the placenta; Raison d'etre, clinical relevance and medical utility // Singapore J Med. 2009. Vol. 50. P. 1123-1133.
9. Pereira L. Cytomegalovirus infection in the human placenta: maternal immunity and developmentally regulated receptors on trophoblasts converge // Current Topics in Microbiology and Immunology. 2008. Vol. 325. P. 383-395.
References
1. Douglas G.C., Fazely F., Hu J.J. Transmission of HIV to the placenta, fetus and mother and implications of gametic infection. J. Reprod. Immunol., 2008, vol. 40, pp. 321-329.
2. Gaillard P. et al. Exposure to HIV-1 during delivery and mother-to-child transmission. AIDS, 2010, vol. 14, pp. 23412348.
3. Benirschke K., Burton G.J., Baergen R.N. Pathology of the human placenta: 6th ed. Springer, 2012, p. 941.
4. Buryachkovskiy Eh.S. Immunomorfologicheskie osobennosti
platsenty pri VICH-infektsii [Immunomorphological features of the placenta in HIV infection]. Patologiya, 2011, no. 8, pp. 22-25.
5. Aylamazyan Eh.K., Niauri D.A., Kolobov A.V. Rol' VICH-assotsiirovannoy infektsii v razvitii platsentarnoy nedostatochnosti [The role of HIV-associated infection in the development of placental insufficiency]. Saint Petersburg, 2011, p. 18.
6. Milovanov A.P., Savel'eva S.V., eds. Vnutriutrobnoe razvitie cheloveka. Rukovodstvo dlya vrachey [Prenatal development of a man]. Moscow, 2006, p. 150.
7. Faye-Petersen O.M. et al. Handbook of placental pathology. London, 2006, pp. 107-109.
8. Chang C.T.E. Pathological examination of the placenta; Raison d'etre, clinical relevance and medical utility. Singapore J Med., 2009, vol. 50, pp. 1123-1133.
9. Pereira L. Cytomegalovirus infection in the human placenta: maternal immunity and developmentally regulated receptors on trophoblasts converge. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2008, vol. 325, pp. 383-395.
