CC BY
30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Морфо-функциональная характеристика иммунодефицитных состояний неспецифического происхождения
А. Б. Гасанов
Объединение "Судебно-медицинская экспертиза и Патологическая анатомия" Министерства Здравоохранения Азербайджанской Республики, г. Баку
Иммунодефицитные состояния (ИДС), являясь полиэтиологическими патологическими состояниями, вызываются длительными и сильными воздействиями на иммунную систему (ИС) организма различных повреждающих - иммунодеп-рессивных - факторов. ИДС обусловлены влиянием как разнообразных экзогенных причин, так и внутренних воздействий в процессе жизнедеятельности организма. ИДС - это одна из важнейших причин возникновения частых воспалительных заболеваний и их тяжелого течения; повышения восприимчивости к инфекции; склонности к возникновению аллергических и аутоиммунных заболеваний; появления онкологических болезней и т.д. (4).
Среди многих классификаций приобретенных ИДС получила распространение этиологическая. По заключению данных рабочей группы ВОЗ (1992) по проблеме иммунодефицитов в зависимости от этиологических факторов выделяются ИДС специфического (ВИЧ-инфекция и др.) и неспецифического (экзогенного и эндогенного) происхождения.
К иммунодепрессивным факторам экзогенного происхождения относятся: все возрастающее потребление наркотических веществ и хроническая наркомания (ХН); алкоголь и хронический алкоголизм (ХА); другие экзогенные токсические вещества; многочисленные лекарственные препараты и другие медикаментозные средства (особенно, используемые в условиях интенсивной терапии и реанимации, в онкологии и т.д.), осложнения наркоза ("наркозная травма"), облучение, иммуносупрессивная терапия; травмы, хирургические вмешательства (операционный стресс - "травматическая болезнь"), ожоги; стресс, психо-эмоциональные и другие нервные факторы. Проблема ИДС актуальна в связи с увеличением частоты неблагоприятных экзогенных воздействий на ИС.
При хронической наркотической, алкогольной и других интоксикациях экзогенного происхождения в большей или меньшей степени стра-
дает ИС с развитием приобретенных ИДС. При этом наиболее выраженные морфологические изменения обнаруживаются в тимусе, селезенке, лимфатических узлах и других лимфоидных органах и тканях; изучению их и посвящена настоящая работа.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Материалы и методы. Исследованы 85 трупов (группа основного исследования), страдавших ХН. Среди умерших было 77 мужчин и 8 женщин в возрасте от 17 до 31 лет. Все умершие по объективным аутопсийным и ка-тамнестическим данным в течение многих лет страдали ХН. В основном встречалась опийная наркомания (76 случаев), далее следовало комбинированное отравление другими психоактивными препаратами (марихуана, кокаин, фенобарбитал и т.д.). Длительность внутривенного употребления наркотиков составляла 2,0-10 лет.
В качестве I группы сравнения исследованы 65 трупов лиц мужского пола в возрасте от 23 до 42 лет, страдавших ЛА не употреблявших при жизни наркотических средств (по медицинским доку-ментациям и катамнестическим данным). 56 из них умерли в наркологических диспансерах от сердечно-сосудистой недостаточности; 9 - доставлены в морг с улицы или из дома и умерли от острого отравления алкоголем на фоне ХА. II группу сравнения составили 40 секционных наблюдений лиц, погибших в различные сроки после оперативного вмешательства до 1 месяца. Все эти люди мужского пола были в возрасте от 16 до 35 лет (средний возраст составил 18-30 лет).
В качестве группы контроля использовался ау-топсийный материал от 10 лиц мужского пола в возрасте от 16 до 35 лет, умерших в результате механической асфиксии (утопление в море или повешение). Подбор контрольной группы преследовал цель исключения тех проявлений, которые внесли бы неучитываемую информацию о возможном влиянии на ИС.
Полученные на вскрытии образцы внутренних органов и тканей, включая лимфоидные органы, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин (и/или в целлоидин). Для светооптического исследования гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, орсеином, пикрофуксином по ван Гизону. Выбороч-
но проводили иммуноморфологическое исследование с использованием стандартных панелей мо-ноклональных антител. Препараты изучали с помощью световых микроскопов "LEICA DMLB" (Германия). Аля исследования использовали компьютерный анализатор изображений, включающий микроскоп, цифровую видеокамеру и компьютер.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Одной из участившихся причин развития ИДС в настоящее время является растущее злоупотребление наркотическими веществами. Патогенез ИДС при ХН связан с нарушением нейро-эндокринных регу-ляторных механизмов ИС (10); прямым токсическим поражением клеток ИС; массивным поступлением антигенного материала. Согласно концепции "апоптотического иммунодефицита" (5, 2, 13), воздействие токсических факторов ведет к активации апоптоза лимфоцитов и макрофагов. Введение опиатов сопровождается, прежде всего, дефицитом Т-хелперов и снижением соотношения CD4+/CD8+. Механизмы действия кан-набиноидных наркотиков (марихуана, гашиш и др.), кокаина и других наркотических веществ (эфедрон, экстази и др.) сходны с наркотиками опийной группы (7, 11, 12, 14).
Морфологические изменения лимфоидной ткани при ИДС у наркоманов характеризуются ее генерализованной прогрессирующей атрофией, выраженным апоптозом и сниженной про-лиферативной активностью лимфоцитов. В тимусе у больных со значительным сроком злоупотребления наркотическими веществами - острая акцидентальная инволюция (со снижением продукции тимических гормонов) за счет повышенной миграции тимоцитов, лимфоцитолиза, опосредованного макрофагами, а также подавления
лимфопоэза. У этих больных отмечено лимфоци-тарное опустошение коркового слоя, увеличение площади мозгового слоя; атрофия и липоматоз паренхимы, склероз сосудов (рис. 1 а); усиление макрофагальной реакции; образование многих и больших телец Гассаля с тяжелыми дистрофическими изменениями, кальцинозом и гиалинозом.
В селезенке у лиц с многолетним стажем наркотизации и погибших не от "передозировки", а от инфекционных осложнений - атрофия специфической лимфоидной ткани органа, уменьшение общих размеров белой пульпы, опустошение Т- и В-зависимых зон с апоптозом лимфоцитов, миелозом пульпы. Обнаружены центральные артерии с выраженным гиалинозом и перивас-кулярным склерозом, а также склерозирование и утолщение капсулы селезенки. Наблюдались гиалиноподобные массы и склероз в самих трудно заметных светлых центрах. Красная пульпа полнокровна и со сниженным количеством лимфоцитов.
В лимфатических узлах наркоманов с более длительным злоупотреблением наркотическими веществами - подавление и разрежение лимфо-идной ткани, опустошение коркового слоя и па-ракортикальной зоны, делимфатизация (рис. 1 б) и отсутствие в лимфатических узлах плазматических клеток, т.е. опустошение преимущественно Т-зависимых, с умеренной атрофией или гиперплазией В-зависимых зон, усилением явлений реактивного синусового гистиоцитоза. Т-зависи-мые зоны по содержанию специфических клеток в основном характеризовались Т-супрессора-ми с примесью единичных Т-хелперов. Так же, как и в селезенке, в части из лимфатических уз-
а) б)
Рис. 1. ИДС при хронической наркотической интоксикации
(Окраска: гематоксилином и эозином. х180)
а) Тимус: акцидентальная атрофия паренхимы на фоне физиологической возрастной инволюции, липоматоз, склероз сосудов; б) Лимфатический узел: опустошение паракортикальной Т-зоны (делимфатизация), лимфоидные фолликулы без светлого центра, полнокровие сосудов
лов, которые находились в фазе инволюции и не содержали митозов, между недифференцированными лимфоидными клетками светлых центров наблюдались гиалиноподобные массы и очаги склероза.
В лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, также явления атрофии преимущественно Т-зависимых зон, признаки угнетения секреторного иммунитета. В части случаев, при внутривенном введении кустарно приготовленных наркотических средств, эти изменения сочетаются с развитием в лимфатических узлах и в ткани легких множественных эпителиоид-ноклеточных гранулем.
ИДС при ХА часто сочетаются с повышением уровня иммуноглобулинов - усиленной продукцией антител к антигенам различных органов и тканей. Предполагают, что ИДС при ХА связаны с нарушением равновесия между активностью ТЫ - и Т1п2-хелперных клеток в сторону преобладания функциональной активности Т1п2-хелперов (9), что сопровождается ИДС. Прямое токсическое действие этанола основано на его способности оказывать мембранотропное и конформа-ционное действие (на белковые молекулы), нарушать обмен жирных кислот. Опосредованное токсическое действие определяется каскадом метаболических расстройств, возникающих при окислении этанола, а также токсическими эффектами продуктов его метаболизма; развивается состояние, сходное с гипоксией (1, 8, 9).
Морфологические изменения органов ИС при ИДС у больных с ХА характеризовались более выраженными атрофичными и относительно грубыми склеротическими изменениями, по сравнению с ХН. В тимусе при гистологическом исследовании было обнаружено заметное уменьшение размеров и количества его долек (выраженная акцидентальная атрофия), липоматоз, склеротические изменения. Также наблюдалось увеличение площади стромальных компонентов и ускорение процессов кератинизации ретикуло-эпителия с образованием больших телец Гассаля, кальциноз и гиалиноз этих телец, склероз и гиалиноз сосудов (рис. 2). Эти изменения указывают на истощение компенсаторных возможностей тканевых компонентов тимуса и на его инволюцию.
В лимфатических узлах у больных с длительным злоупотреблением алкоголя (стадия декомпенсации ИДС) обнаружена атрофия и липоматоз с диффузным опустошением паракортикаль-ной зоны. Резко атрофичные лимфоидные фолликулы узнавались только по характерному сосудистому рисунку. В лимфатических фолликулах в Т-зонах в малом количестве отмечались Т-суп-рессоры, а еще меньше, местами видны были единичные Т-хелперы.
В селезенке выявлено отсутствие в лимфоид-
ных фолликулах светлых центров размножения; на месте атрофированных лимфоидных фолликулов видны были скопления вокруг артериол лим-фоидных клеток. А местами в лимфоидных фолликулах найден гиалиноз светлого центра, относительное увеличение количества моноцитов и макрофагов в фолликулах, апоптоз лимфоцитов. Выражено увеличение толщины и склерозирование капсулы и трабекулов селезенки, чем при ИДС с другими происхождениями. Эти же морфологические изменения клинически проявляются склонностью к развитию неблагоприятно протекающих у хронических алкоголиков инфекционных процессов.
Данные о морфологических изменениях органов ИС при ХА противоречивы (9). В большинстве наблюдений при ХА отмечены усиление апоптоза лимфоцитов (8, 9), прогрессирующая атрофия тимуса, преимущественно Т-зависимых зон лимфоидной ткани селезенки и лимфатических узлов в сочетании с гиперплазией В-зависи-мых зон и ростом числа плазмоцитов. При ультраструктурном исследовании биоптатов лимфатических узлов и других органов у больных ХА в цитоплазме эпителиальных клеток и макрофагов отмечается аккумуляция фибриллярных структур (алкогольный гиалин или тельце Мэллори) и деструкция крист митохондрий.
ИДС в условиях интенсивной терапии и реанимации - одно из проявлений реанимационной патологии или "травматической болезни". Он является предпосылкой тяжелого течения постреанимационного периода, замедления процессов регенерации, развития резистентных к терапии гнойно-септических осложнений. Такой ИДС развивается под влиянием разнообразных факторов экзогенного и эндогенного характера. ИДС, развивающийся в ходе интенсивной тера-
Рис. 2. ИДС при хроническом алкоголизме
(Окраска: гематоксилином и эозином. х180) Селезенка: острая атрофия Т- и В-зон, со склерозом центральной артерии.
пии и реанимации, относят к варианту Т-зависи-мого. Его особенностью является экстренная мобилизация лимфоцитов, интенсификация процессов их миграции и перераспределение между различными органами ИС, кровью и другими тканями организма. Диагностика его затруднена, т.к. в таких условиях иммунологические тесты малоинформативны. Иммунные нарушения могут носить фазовый характер, сходный со стадиями адаптационного синдрома: ИДС прогрессирует после стадий угнетения и стимуляции ИС.
Иммунопатологические процессы при развитии травматической болезни находят свое наиболее полное выражение в формировании ИДС преимущественно Т-, а также комбинированного Т- и В-клеточных типов (6). Формирование преимущественно Т-клеточного иммунодефицита проявлялось прогрессирующим акци-дентальным опустошением тимуса с делимфати-зацией ее коркового вещества и резким снижением корково-мозгового отношения, усилением бласттрансформации лимфоцитов в Т-зависимых зонах и плазматизацией периферических органов ИС (6). А формирование комбинированного Т- и В-клеточного иммунодефицита сопровождается выраженными атрофическими изменениями тимуса и явлениями его склероза (рис. 3), исчезновением светлых центров размножения и субатрофией лимфоидных фолликулов в периферических органах ИС.
В селезенке при затяжном течении травматической болезни, атрофические изменения становятся очевидными. Это проявлялось исчезновением лимфоцитов из периартериальных участков и периартериальным склерозом белой пульпы. Образование центров размножения практически прекращалось. Характерным про-
Рис. 3. ИДС в условиях интенсивной терапии и реанимации
(Окраска: гематоксилином и эозином. х180)
Тимус: атрофия паренхимы, коллапс кортикального слоя, гиалиноз артериол.
явлением атрофии белой пульпы служило также сужение маргинальной зоны. Вместе с картиной увядания центров размножения, это расценивалось как следствие формирующегося вторичного комбинированного Т- и В-клеточного иммунодефицита у больных. Нарастали явления гиалино-за стенок центральных артерий белой пульпы. Деградация белой пульпы сопровождалась усилением фиброзирования специфической паренхимы, бурно надвигавшимся со стороны красной пульпы.
В поздние сроки травматической болезни, т.е. декомпенсаторной стадии проявления ИДС, в лимфатических узлах преобладает процесс разрежения лимфоидной ткани. Центры размножения находились в единичных лимфатических узлах и в фазе инволюции. Вслед за исчезновением центров размножения уменьшалось количество наблюдавшихся в паракортикальной зоне митозов. Лимфатические узлы постепенно утрачивали четкость границ.
Таким образом, ИДС - это гетерогенная группа различных вариантов дисфункции ИС, которая выражается в угнетении, прежде всего, ее Т-клеточного, регуляторного звена (тимусзависи-мое ИДС), а также В-клеточного звена (гуморальное ИДС), фагоцитоза и неспецифических систем защиты, нередко в сочетании с обмен-но-эндокринными нарушениями, синдромом гиперкоагуляции и замедлением регенераторных процессов. ИДС следует рассматривать как комплексную проблему нарушения функций иммунной и нейроэндокринной систем.
Различают стадии компенсации и декомпенсации ИДС (3). Компенсация происходит за счет временной избыточной активности В-лимфоци-тарного (гуморального) звена ИС, и в клинике протекает латентно. Декомпенсированное ИДС подразделяют на две формы: с региональными и с генерализованными изменениями. Установлено, что разные органы ИС обладают неодинаковой чувствительностью к повреждающим воздействиям и различным диапазоном компенсаторных возможностей. Максимальную уязвимость селезенки объясняют постоянным напряжением ее регуляторной и эффекторной функций. Разная тяжесть поражения при ИДС лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, висцеральных и соматических лимфатических узлов подтверждает наличие структурно-функциональной иерархии периферических органов ИС. Предшествовать или быть следствием ИДС может нарушение координации функций органов ИС ("десинхроноз").
В клинике в настоящее время наблюдается как недоучет, так и гипердиагностика приобретенных ИДС. Их общепринятые лабораторные признаки - снижение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и соотношения CD4+/CD8+ в крови -
нередко малоинформативны. Объективная диагностика ИДС возможна лишь с учетом комплекса клинических, иммунологических и морфологических данных.
Несмотря на неспецифичность и многообразие причин, вызывающих ИДС, а также на определенную общность проявлений, в их клинико-иммунологической и морфологической характеристике имеются некоторые различия в зависимости от этиологии и патогенеза. Например, кортикостероиды, подавляя как клеточный иммунитет, так и функции фагоцитов, приводят к генерализованной атрофии лимфоидной ткани и развитию бактериальных инфекций. Многие цитоток-сические препараты, селективно действующие на Т-систему, способствуют развитию вирусных инфекций, при этом В-зависимые зоны лимфоид-ной ткани обычно гиперплазированы. Важным условием исследования морфологии ИДС является системность изучения изменений лимфоид-ной ткани с учетом патологии нейро-эндокрин-ной системы, особенностей проявлений инфекционных и других заболеваний.
Быстрота развития и тяжесть ИДС зависят от дозы, продолжительности воздействия и от характера самого иммунодепрессивного фактора, от состояния иммунной и эндокринной систем, а также от индивидуальных генетических, поло-возрастных, этнических и др. особенностей организма. Так, малые дозы иммунодепрес-сивных факторов вызывают стимуляцию ИС, а большие дозы угнетают компоненты ИС, что приводит к развитию ИДС (4).
Таким образом, патогенез и морфология ИДС, обусловленных разными этиологическими факторами, в частности, такими, как экзогенные интоксикации и интенсивная терапия, во многом сходны, но имеют и специфические черты, хотя следует отметить, что их патологическая анатомия изучена пока недостаточно. При лечении больных с интоксикацией различного генеза, а также при интенсивной терапии и реанимации важно учитывать наличие ИДС с целью его своевременной коррекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Н.А. Нейроэндокринные и иммунологические взаимодействия при алкоголизме. - Фармакол. и токсикология, 1991, т.54, N.6, с.39-40; 2. Колобов С.В., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. - Москва, 2001, 182 с.; 3. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность. - М., 2003, 443 с.; 4. Рисберг В.Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании. - Автореф. дисс. канд. мед. наук, Уфа, 2002, 27 с.; 5. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. - Москва, АПП "Джангар", 2000, 184 с.; 6. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу. - Клин. лаб. диагностика, 1997, N.7, с.31-34; 7. Cabral G.A. Marijuana and cannabinoids: Effects on infections, immunity and AIDS. - J. Cannabis Ther., 2001, v.1(3-4), p.61-85; 8. Chang M.-P., Wang Q., Norman D.C. Diminished proliferation of B blast cell in response to cytokines in ethanol-consuming mice. - Immunopharmacol. and Immunotoxicol., 2002, v.24, N.1, p.69-82; 9. Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system - A review. - Alcohol. Clin. Exp. Res., 1998, v.22, p.1927-1942; 10. Hernandez V.C., Flores H.R., Bayer B.M. Immunosupression by morphine is mediated by central pathways. - J. Pharmacol. and Exp. Ther., 1993, v.267, p.1336-1341; 11. Pellegrino T.C. et al.: Mechanisms of cocaine-induced decreases in immune cell function. - Int. Immunopharmacol., 2001, N.4, p.665-675; 12. Salbacak A., Celik I., Karabulut A.K. et al. Effects of morphine on the rat lym-phoid organs and adrenal glands: Results of enzyme histochemical and histometric investigations. - Rev. med. Vet., 2001, v.152 (10), p.691-698; 13. Singhal P., Kapasi A., Franki N., Reddy K. Morphine-induced macrophage apoptosis: the role of transforming growth factor-bets. - Immunology, 2000, v.100, p.57-62; 14. Tashkin D.P., Simmons M., Sherill D., Coulson A.H. Heavy habitual marijuana smoking does not cause an accelerated decline in FEV1 with age: A longitudinal study. - Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, v.155, p.141-148.
SUMMARY
The morpho-functional characteristic of immunodeficiencies of nonspecific origin AHasanov
85 corpses are investigated, suffering by a chronic drug abuse, 65 corpses of patients with chronic alcoholism and 40 corpses of the persons who died in various terms after operation of intervention about I month (traumatic illness). Died were a male, at a young age. Investigated patho-morphological changes in immune system, morphogenesis development immunodeficiency syndrome.
It is found out, that pathogenesis and morphology immunodeficiency syndromes, identified different ethiological factors, in many respects are similar, but have also specific characteristics. At a treatment of patients with an intoxication various genesis, and also in intensive therapy and reanimation it is important to take into account presence immunodeficiency syndrome with the purpose of it's duly correction. Weight immunodeficiency depends on a dose, duration of influence and from character itself immune depression factor.
Поступила 10.06.2005
