CC BY
8
НАУЧНАЯ СТАТЬЯ УДК 577.112.345
МОНО-/БИВАЛЕНТНЫЕ КАТИОННЫЕ ЛИПОАМИНОКИСЛОТЫ И ЛИПОПЕПТИДЫ НЕТИПИЧНОГО СТРОЕНИЯ НА ОСНОВЕ СИММЕТРИЧНЫХ ЭФИРОВ ДИЭТАНОЛАМИНА
1 2 Светлана Михайловна Филатова , Ульяна Александровна Буданова , Юрий
Львович Себякин3
1_3
МИРЭА - Российский технологический университет (Институт тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова), кафедра химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского
Автор, ответственный за переписку: Юрий Львович Себякин, с-221@уаМех.гц
Аннотация. Описан синтез катионных амфифилов на основе алифатических и ароматических аминокислот и производных диэтаноламина. Расчет гидрофильно-липофильного баланса ряда структур позволил выявить образцы с потенциальной антимикробной активностью в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных бактериальных штаммов. Разработаны схемы синтеза моно-/бивалентных катионных липоаминокислот и липопеп-тидов. Две серии амфифилов получены в препаративных количествах для проведения последующих микробиологических исследований и определения минимальной ингибирующей концентрации.
Ключевые слова: липопептиды, катионные амфифилы, диэтаноламин, ГЛБ, антибактериальная активность, L-лизин, L-аланин, L-тирозин, L-фенилаланин
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта «Для молодых ученых» МИРЭА - Российского технологического университета. Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП РТУ МИРЭА при поддержке Минобрнауки России.
Для цитирования: Филатова С.М., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Моно-/бива-лентные катионные липоаминокислоты и липопептиды нетипичного строения на основе симметричных эфиров диэтаноламина // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. Т. 63. № 5. С. 363-371.
ORIGINAL ARTICLE
MONO-/BIVALENT CATIONIC LIPOAMINO ACIDS AND ATYPICAL LIPOPEPTIDES BASED ON SYMMETRIC DIETHANOLAMINE ESTERS
Svetlana M. Filatova1, Ulyana A. Budanova2, Yuri L. Sebyakin3
1-3
Lomonosov Institute of Fine Chemical Technology, MIREA - Russian Technological University, Moscow, 119454 Russia Corresponding author: Yuri L. Sebyakin, [email protected]
Abstract. This work describes the synthesis of cationic amphiphiles based on aliphatic and aromatic amino acids and diethanolamine derivatives. The calculation of the hydrophilic-lipophilic balance of a number of structures made it possible to identify structures with potential antimicrobial activity against gram-positive and gram-negative bacterial strains. Schemes for the synthesis of mono/bivalent cationic lipoamino acids
© Филатова С.М., Буданова У.А., Себякин Ю.Л., 2022
and lipopeptides have been developed. Two series of amphiphiles were obtained in preparative quantities for subsequent microbiological studies and determination of the minimum inhibitory concentration.
Key words: lipopeptides, cationic amphiphiles, diethanolamine, HLB, antibacterial activity, L-lysine, L-alanine, L-tyrosine, L-phenylalanine
Financial Support. The work was carried out with the financial support of the grant "For Young scientists" of the MIREA - Russian Technological University. The work was carried out using the equipment of the RTU MIREA Central Research Center with the support of the Ministry of Education and Science of Russia.
For citation: Filatova S.M., Budanova U.A., Sebyakin Yu.L. Mono-/Bivalent Cationic Lipoamino Acids and Atypical Lipopeptides Based on Symmetric Diethanolamine Esters // Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Chemistry. T. 63. N 5. S. 363-371.
На сегодняшний день открытие новых аналогов антимикробных препаратов представляет собой одну из наиболее важных задач, стоящих перед Всемирной организацией здравоохранения. Чрезмерное потребление поддерживающей антибактериальной терапии при ненадлежащем использовании препаратов первого ряда привело к серьезному росту и значительному увеличению отбора устойчивых к антибиотикам патогенных микроорганизмов [1]. Наибольшую опасность среди последних представляют патогены с множественной лекарственной устойчивостью, такие как ESKAPE (например, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter), ко -торые играют решающую роль в росте вну-трибольничных инфекций [2]. Несмотря на высокий приоритет разработок новых противо-микробных препаратов, прогресс в данной области в последние годы замедлился. Незначительное число новых антибиотиков проходит клинические испытания и выходит на коммерческий рынок лекарственных препаратов.
Антимикробные пептиды (АМП) представляют собой относительно короткоцепочечные ка-тионные пептиды, обладающие рядом свойств, которые делают их привлекательной альтернативой известным, но уже малоэффективным антибиотикам. Среди достоинств АМП выделяют легкодоступность, повсеместное распространение, высокую эффективность, широкий спектр действия, а также постоянное присутствие в природе, что обусловливает низкую вероятность формирования механизмов резистентности у организмов-мишеней [3]. Механизмы борьбы с патогенами, которые демонстрируют АМП, зависят от некоторых физико-химиче-
ских характеристик, таких как первичная и вторичная структуры, суммарный положительный заряд, число аминокислотных остатков в составе цепи и амфифильность [4]. Наибольший интерес представляют мембранолитические антимикробные пептиды, поскольку мишенью их действия является бактериальная мембрана. Благодаря четырем известным моделям подобных пептидов (модели «ковра», «тороидальной поры», «поры-ствола» и «агрегатного канала») происходит встраивание молекул в липидный бислой и, как следствие, нарушение целостности бактериальной мембраны. Такой механизм считается наиболее удачным по сравнению с нацеливанием на внутриклеточные структуры, так как развитие резистентности не наблюдается или происходит очень медленно [5-7]. Несмотря на то, что некоторые представители антимикробных пептидов уже используются в клинической практике или находятся на стадии клинических испытаний, широкомасштабное применение этих молекул ограничивается высоким гемолитическим эффектом по отношению к клеткам млекопитающих.
Анализ множества исследований, проведенных в целях решения проблемы токсичности с сохранением эффективности противомикроб-ных агентов, показал, что существуют структурные параметры, которые можно и необходимо настраивать для достижения ожидаемых результатов. Оставляя неизменным первоначальный химический состав гидрофильного блока, удается влиять на амфифильность молекулы, варьируя величину и природу компонентов гидрофобного блока [8]. Однако существует понятие пороговой гидрофобности, которой обусловлена невозможность неконтролируемого увеличения степени гидрофобности молекулы,
что ограничивает возможности безопасного молекулярного дизайна [9]. Большое значение имеет также величина положительного заряда. Его увеличение влияет на антибактериальные свойства катионных амфифилов [10].
Одним из наиболее перспективных направлений в области поиска аналогов АМП является разработка таких классов соединений, как пептидомиметики, липопептиды и катионные амфифилы [11]. Новые антимикробные агенты имеют общие структурные составляющие: гидрофобный блок, содержащий углеводородные цепи различной длины, структуры и степени насыщения, полярный домен, образованный одним или несколькими остатками аминокислот, соединительное звено - спейсер. Благодаря ам-фифильной структуре положительно заряженная молекула пептидомиметика сначала электростатически взаимодействует с отрицательно заряженной поверхностью бактериальной мембраны, а затем встраивается в липидный би-слой, приводя к утечке содержимого из клетки и ее лизису [12, 13].
Цель настоящей работы - оценка и выбор соединений-кандидатов по величине ГЛБ, предположительно обладающих антибактериальными свойствами, разработка простых универсальных схем синтеза и получение двух серий моно-/бивалентных катионных липоами-нокислот и трипептидов нетипичного строения на основе симметричных сложных эфиров диэтаноламина.
Экспериментальная часть
Спектры 1Н-ЯМР регистрировали в дейте-рированном хлороформе на импульсном ЯМР-спектрометре «BrukerWM-400» с рабочей частотой 400 МГц. Внутренний стандарт - гексаметил-дисилоксан. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках «Сорбфил» (Краснодар), колоночную хроматографию - на силикагеле «Macherey-Nagel» 0,040-0,063. Обнаружение пятен веществ, содержащих аминогруппы, осуществлялось в процессе проведения ТСХ при нагревании до 50 °С в 5%-м растворе нингидрина.
N-(mpem-бутоксикарбонил )-Ь-аланин (2b). К раствору 0,3 г (3,37 ммоль) (L-Ala)-OH в 20 мл дистиллированной воды добавляли по каплям раствор 4 М NaOH (до установления рН 8) и 1,31 г (5,99 ммоль) ди-трет-бутил-пирокарбоната в 10 мл ТГФ, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение
3 ч. После завершения реакции растворитель удаляли под вакуумом. Далее полученное вещество растворяли в 50 мл дистиллированной воды, подкисляли 20%-м раствором лимонной кислоты до рН 3, экстрагировали этилацетатом (3^50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Получали 0,59 г продукта 2b (92,5%).
ХН-ЯМР-спектр (DMSO, 5, м.д.): 1.37 (с, 9H, ССН3), 1.50 (д, 3H, СНСН3), 4.33 (c, 1H, NH), 4.49 (м, 1Н, СН).
N-(mpem-бутоксикарбонил)^-фенилала-нин (2e). Реакцию получения Boc-(L-Phe)-OH проводили аналогичным образом. Из 0,3 г (1,81 ммоль) L-Phe получали 0,57 г продукта 2e (85,1%).
ХН-ЯМР-спектр (CDCl3, 5, м.д.): 1.39 (с, 9Н, ССН3), 3.07 (м, 2H, CHCH2), 4.62 (с, 1H, OH), 4.89 (т, 1H, NHCH), 7.28 (м, 5H, Ch).
^(трет-бутоксикарбонил)^-тирозин (2f). Реакцию получения Boc-(L-Tyr)-OH проводили аналогичным образом. Из 0,3 г (1,66 ммоль) L-Tyr получали 0,4 г продукта 2f (85,7%).
ХН-ЯМР-спектр (CDCl3, 5, м.д.): 1.40 (с, 9Н, CCM3), 3.10 (м, 2Н, CHCH2), 3.56 (с, 1Н, OH), 4.53 (с, 1Н, NH), 4.26 (т, 1Н, NHCH), 6.78 (дд, 4Н, CH).
Трифторацетат L-лизил-O,O'-дидеканоил-диэтаноламина (8a). К охлажденному до 0 °С раствору 0,78 г (2,262 ммоль) Во^-L-Lys 2d в 5 мл безводного хлористого метилена при перемешивании добавляли каталитическое количество сухого DMAP, раствор 0,47 г (2,262 ммоль) DCC в 10 мл хлористого метилена и 0,47 г (1,131 ммоль) продукта 6a в 35 мл хлористого метилена. Смесь выдерживали при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Контроль над реакцией осуществляли по данным ТСХ. Выпавший осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали, реакционную массу промывали водой до рН 7 и сушили над сульфатом натрия. Продукт выделяли препаративной тонкослойной хроматографией в системе толуол : этилацетат при соотношении 5:1 (v/v). Получали 0,43 г продукта 7a (49,5%). Удаление защитной группы с технического продукта проводили действием 0,37 мл (4,87 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена при перемешивании, растворитель с избытком кислоты удаляли под вакуумом, получали трифтор-уксусную соль с количественным выходом.
ХН-ЯМР-спектр 7a (CDCl3, 5, м.д.): 0.89 (т, 6Н, Ш2СН3), 1.26 (м, 26Н, СН2СН3), 1.48 (м,
Гидрофильно-липофильный баланс для синтезированных соединений
Серия Соединение Структура ГЛБ
8a O 7,54
8b O t 5,42
т о ч о ок н и оа 8c O H*N\ /O'^4^'^--- t co^^ O 5,77
а и Ч « s р е С 8d r 5,59
8e O 7,66
8f O H^^— 6,93
4 5 Ё е а и р т 11a O O 5,98
о а и Ч а е С 11b O O H3N Jk 0 JL ^ OO 4,55
18Н, ССН3), 1.60 (м, 4Н, СНСН2), 1.62 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 2.27 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 3.14 (м, 2Н, NНСН2), 3.58 (м, 4Н, НСН2СН2), 4.23 (м, 4Н, NCH2CH2), 4.65 (с, 1Н, NHCH), 4.78 (с, 1Н, N^^0, 5.18 (м, 1Н, N^^1.
Трифторацетат Ь-лизил-0,0 '-диоктаноил-диэтаноламина (8Ь). Реакцию проводили аналогичным образом. Из 0,26 г (0,752 ммоль) 2d получали 0,14 г (54,3%) продукта 8Ь.
ХН-ЯМР-спектр 7Ь (ШС13, 5, м.д.): 0.89 (т, 6Н, СН2СН3), 1.26 (м, 18Н, СН2СН3), 1.48 (м, 18Н, ССН3), 160 (м, 4Н, СНСН2), 1.62 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 2.27 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 3.14 (м, 2Н, NНСН2), 3.58 (м, 4Н, NCH2CH2), 4.23 (м, 4Н, ^Н2СН2), 4.65 (с, 1Н, NHCH), 4.78 (с, 1Н, NHCH2), 5.18 (м, 1Н, NHCH).
Трифторацетат Ь-аланил-0,0'-диоктан-оилдиэтаноламина (8с). Реакцию проводили аналогичным образом. Из 0,32 г (1,678 ммоль) 2с получали 0,169 г (73,9%) продукта 8с.
ХН-ЯМР-спектр 7с (СЭС13, 5, м.д.): 0.98 (т, 6Н, СН2СН3), 1.34 (м, 16Н, СН2СН3), 1.36 (м, 9Н, ССН3), 1.38 (д, 3Н, СНСН3), 1.71 (м, 4Н, С(О) ОСН2СН2), 2.31 (т, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 3.46 (дт, 4Н, ^Н2СН2), 4.30 (м, 4Н, ^Н2СН2), 4.97 (м, 1Н, СН), 5.48 (с, 1Н, КН).
Трифторацетат Ь-фенилаланил-0,0'-ди-октаноилдиэтаноламина (8е). Реакцию проводили аналогичным образом. Из 0,45 г (1,678 ммоль) 2е получали 0,25 г (73,9%) продукта 8е.
ХН-ЯМР-спектр 7е (СЭС13, 5, м.д.): 0.97 (т, 6Н, СН2СН3), 1.38 (м, 16Н, СН2СН3), 1.40 (м, 9Н, ССН3), 1.53 (м, 4Н, С(о)оСН2СН2), 2.26 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 2.98 (д, 2Н, СНСН2), 3.28 (дт, 4Н, NCH2CH2), 4.20 (м, 4Н, NCH2CH2), 4.90 (м, 1Н, NH), 5.29 (д, 1Н, NHCH), 7.25 (м, 5Н, СН).
Трифторацетат Ь-тирозил-0,0'-диоктан-оилдиэтаноламина (81). Реакцию проводили аналогичным образом. Из 0,24 г (0,839 ммоль) 2Г получали 0,13 г (49,9%) продукта 8Г.
ХН-ЯМР-спектр 7Г (СЭС13, 5, м.д.): 0.96 (т, 6Н, СН2СН3), 1.23 (м, 16Н, СН2СН3), 1.32 (м, 9Н, ССН3), 1.54 (м, 4Н, С(о)оСН2СН2), 2.26 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 2.96 (м, 2Н, СНСН2), 3.50 (с, 1Н, ОН), 3.95 (м, 4Н, NCH2CH2), 4.16 (м, 4Н, NCH2CH2), 4.76 (м, 1Н, NH), 5.40 (д, 1Н, NHCH), 6.74 (дд, 4Н, СН).
Трифторацетат (Na,Ne-бис-глицил)-L-ли-зил-0,0'-дидеканоилдиэтаноламина (11а). Реакцию проводили аналогично, исходя из реагентов 2а и 9а. Из 0,10 г (0,609 ммоль) 2а получали 0,08 г (46%) продукта 11а.
ХН-ЯМР-спектр 10а (СЭС13, 5, м.д.): 0.90 (т, 6Н, СН2СН3), 1.26 (м, 24Н, СН2СН3), 1.30 (м, 18Н, ССН3), 1.50 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 1.53 (м, 2Н, СНСН2), 2.28 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 3.20 (м, 2Н, №НСН2), 3.59 (м, 4Н, NСН2CH2), 4.20 (дд, 4Н, NHСН2), 4.51 (м, 4Н, NСН2CH2), 4.63 (м, 1Н, NHCH), 5.23 (с, 1Н, NHCH), 6.48 (с, 1Н, NHCH2).
Трифторацетат (^,^-бис^-аланил)^-лизил-0,0'-диоктаноилдиэтаноламина (11Ь). Реакцию проводили аналогично, исходя из реагентов 2Ь и 9Ь. Из 0,09 г (0,494 ммоль) 2Ь получали 0,06 г (44,2%) продукта 11Ь.
ХН-ЯМР-спектр 10Ь (СЭС13, 5, м.д.): 0.89 (т, 6Н, СН2СН3), 1.27 (м, 18Н, СН2СН3), 1.46 (м, 18Н, ССН3), 1.56 (м, 6Н, СНСН3), 1.76 (м, 4Н, С(о)оСН2СН2), 1.78 (м, 4Н, NHCH2CH2), 1.98 (м, 4Н, С(О)ОСН2СН2), 3.69 (м, 4Н, 4.26 (м, 2Н, NНСН), 7.85 (с, 2Н, NH), 7.46 (с, 2Н, NHCH).
Результаты и их обсуждение
Проведен предварительный расчет гидро-фильно-липофильного баланса (ГЛБ) более 50 катионных амфифилов, различающихся структурой гидрофильного и гидрофобного блоков. Основным инструментом для решения поставленной задачи в работе служила коммерческая программа ACD/LogP [8]. Из массива полученных значений ГЛБ в диапазоне от 2 до 15 ед. в зависимости от структуры аминокислот, величины положительного заряда и степени гидро-фобности молекул для дальнейшей работы были отобраны кандидаты с величиной ГЛБ 4-7 и положительным зарядом (+1, +2). Для них были разработаны схемы получения и осуществлен синтез для последующего изучения зависимости «структура - активность». Полученные данные для синтезированных соединений 8 (а-Г), 11 (а, Ь) представлены в таблице.
Полярный блок синтезированных липопеп-тидов представлен аминокислотами, включая глицин, бета-аланин, L-лизин, L-аланин, L-фенилаланин, L-тирозин, и их некоторыми комбинациями.
В качестве центрального связующего звена в гидрофобной части выбраны производные коммерчески доступного диэтаноламина с длиной алифатических цепей С8, С10. Симметричные эфиры диэтаноламина, а также моно- и бивалентные липоаминокислоты 8 (а-Г) получали по методике, описанной в [11] с выходами 49,5;
С х е м а 1
54,3; 73,9; 71; 73,9 и 49,9% соответственно (схема 1).
Вос-производные соответствующих аминокислот 2 (а-Г) получали по схеме 2 с выходами соответственно 83,2; 92,5; 89,4; 79,4; 85,1 и 85,7% [8].
Для получения симметричных липотрипеп-тидов нетипичного строения с разветвляющим звеном на основе Ь-лизина соответствующие соли 8 (а, Ь) обрабатывали 5%-м раствором гидрокарбоната натрия до образования свободных аминогрупп соединений 9 (а, Ь). При-
соединение Вос-защищенных аминокислот по аминогруппам Ь-лизина проводили карбо-диимидным методом с использованием дициклогексилкарбодиимида (ЭСС) и 4-диме-тиламинопиридина (ЭМАР). К раствору смеси Вос-аминокислоты и каталитического количества ЭМАР в среде безводного хлористого метилена при перемешивании добавляли раствор аминокомпоненты 9. Смесь охлаждали до 0 °С, добавляли раствор ЭСС в безводном хлористом метилене и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции отфильтровывали вы-
С х е м а 2
С х е м а 3
павший осадок дициклогексилмочевины. Вос-защиту удаляли действием трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (1:1 по объему) и получали бивалентные симметричные липо-трипептиды 11 (a, b) с выходами 46 и 44,2% соответственно (схема 3).
Структуры целевых и промежуточных соединений подтверждены данными 1Н-ЯМР спектроскопии.
Преимущество разработанных и реализованных схем синтеза катионных амфифилов на основе производных диэтаноламина заклю-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Manniello M.D., Moretta A., Salvia R., Scieuzo C., Lucchetti D., Vogel H., Falabella, P. // Cell. Mol. Life Sci. 2021. Vol. 78. N 9. P. 4259-4282.
2. Филатова С.М., Гусева М.К., Бодрова Т.Г., Паршина Д.В., Буданова У. А., Себякин Ю.Л. // Российский химический журнал. 2021. Т. 65. № 2. С. 22-34.
3. Meikle T.G., Dharmadana D., Hoffmann S.V., Jones N.C., Drummond C.J., Conn, C.E.J. // Colloid Interface Sci. 2021. Vol. 587. P. 90-100.
4. Seyfi R., Kahaki F.A., Ebrahimi T., Montazersaheb S., Eyvazi S., Babaeipour V., Tarhriz V. // Int. J. Pept. Res. Ther. 2020. Vol. 26. N 3. P. 1451-1463.
5. Roque-Borda C.A., da Silva P.B., Rodrigues M.C., Azevedo R.B., Di Filippo L., Duarte J.L., Pavan F.R. // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13. N 6. P. 773.
6. Magana M., Pushpanathan M., Santos A.L., Leanse L., Fernandez M., Ioannidis A., Tegos G.P. // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20. N 9. P. e216-e230.
7. Vineeth Kumar T.V., Sanil G. // Curr. Protein Pept. Sci. 2017. Vol. 18. N 12. P. 1263-1272.
чается в простоте и универсальности предложенного подхода, а варьирование аминокислотного состава в полярном блоке может способствовать целенаправленному изучению зависимости «структура - активность» в ходе проведения микробиологических исследований в целях определения минимальной ин-гибирующей концентрации по отношению к модельным штаммам грамположительных и грамотрицательных бактерий, выявления соединений-лидеров для последующего практического использования.
8. Filatova S.M., Denieva Z.G., Budanova U.A., Se-byakin Yu.L. // Moscow Univ. Chem. Bull. (Engl. Transl.). 2020. Vol. 75. N 6. P. 320-327.
9. Ghosh C., Manjunath G.B., Akkapeddi P., Yar-lagadda V., Hoque J., Uppu D.S., Konai M.M., Haldar J. // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57. N 4. P. 1428.
10. Marusova (Soloveva) V.V., Zagitova R.I., Budanova U.A., Sebyakin Yu.L. // Moscow. Univ. Chem. Bull. (Engl. Transl.). 2018. Vol. 73. N 2. P. 74.
11. Filatova S.M., Kuzmina Y.E., Korotkin M.D., Solotareva M.S., Budanova U.A., Sebyakin Y.L. // Moscow Univ. Chem. Bull. (Engl. Transl.). 2021. Vol. 76. N 4. P. 253-258.
12. Hoque J., Konai M.M., Sequeira S.S., Samaddar S., Haldar J. // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59. N 23. P. 10750.
13. Zhang E., Bai P.-Y., Cui D.-Y., Chu W.-C., Hua Y.-G., Liu Q., Yin H.-Y., Zhang Y.-J., Qin S., Liu H.-M. // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 143. P. 1489.
Информация об авторах
Филатова Светлана Михайловна - магистрант кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского Института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова «МИРЭА - Российского технологического университета», [email protected];
Буданова Ульяна Александровна - доцент кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н. А. Преображенского Института тонких химических технологий им. М. В. Ломоносова «МИРЭА - Российского технологического университета», [email protected];
Себякин Юрий Львович - профессор кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского Института тонких химических технологий им. М. В. Ломоносова «МИРЭА - Российского технологического университета», [email protected].
Вклад авторов
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Статья поступила в редакцию 16.09.2021; одобрена после рецензирования 12.10.2021; принята к публикации 14.10.2021.
