CC BY
22
УДК 577.112.345
СИНТЕЗ АМФИФИЛЬНЫХ ПЕПТИДОМИМЕТИКОВ НА ОСНОВЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИРОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ
З.Г. Дениева*, Н.А. Романова, Т.Г. Бодрова, У.А. Буданова, Ю.Л. Себякин
(МИРЭА - Российский технологический университет (Институт тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова), кафедра химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, *е-тай: c-221@yandex.ru)
Работа посвящена созданию ряда производных липоаминокислот на основе Ь-серина, Ь-орнитина и Ь-лизина с потенциальной антибактериальной активностью. Разработанные схемы синтеза отличаются простотой и универсальностью предложенного подхода. Это позволяет применять их при получении серии образцов в препаративных количествах, необходимых для проведения последующих физико-химических и биохимических исследований.
Ключевые слова: антибактериальная активность, липоаминокислоты, алифатические производные Ь-серина, Ь-лизин, Ь-орнитин, катионные амфифилы.
Антимикробные пептиды (АМП) эндогенного происхождения участвуют в иммунной защите организмов от патогенов [1]. Они обнаружены практически у всех живых организмов [2] и отличаются высокой скоростью бактерицидного действия [3, 4] за счет формирования пор в мембране бактерий [5, 6].
Как правило, АМП представляют собой ам-фифильные соединения с ярко выраженными гидрофобной и гидрофильной частями. Они содержат несколько остатков Ь-лизина и/ или Ь-аргинина и при физиологических значениях рН имеют положительный заряд [7]. Положительно заряженные участки играют важную роль. Именно благодаря им пептиды находят мембрану микроорганизмов, связываясь с молекулами отрицательно заряженных липопо-лисахаридов бактерий [8].
В связи с развитием резистентности бактерий к существующим антибиотикам интерес к АМП в последние годы значительно вырос. Большинство известных антибиотиков нацелены на клеточные процессы бактерий, поэтому они могут оказаться неэффективными в отношении мутаций и действия ферментов. Природные и синтетические антимикробные пептиды рассматриваются как новые перспективные средства борьбы с различными внутриклеточными модификациями [9]. Некоторые из них уже используются в клинике [10] и проходят клинические испытания [11].
Большинство представителей АМП имеют высокую биологическую активность, однако
лишь немногие из них нашли применение в медицине [12], что обусловлено гемолитическим эффектом, присущим большинству представителей этого класса соединений, и их быстрой биодеградацией в условиях in vivo. Кроме того, некоторые АМП проявляют антимикробную активность в отношении узкого спектра микроорганизмов. Например, природный агент даптоми-цин активен только против грамположительных бактерий [13, 14], а полимиксины (полимиксин B и колистин) - только против грамотрицатель-ных бактерий [15, 16]. Перечисленные недостатки, а также относительно высокая стоимость производства ограничивают широкомасштабное использование амфифильных производных пептидов в качестве клинических антибактериальных средств.
Серьезную проблему при лечении инфекционных заболеваний представляют бактериальные биопленки, поскольку они могут увеличивать резистентность к антибиотикам посредством горизонтального переноса генов, а также из-за присущей им устойчивости к лечению антибиотиками [17].
Биопленки представляют собой сплоченные сообщества бактерий, встроенных в самопродуцируемый внеклеточный матрикс, состоящий из полисахаридов, белков и иногда внеклеточной ДНК [18]. Бактерии ведут себя как многоклеточные организмы внутри биопленки и предотвращают проникновение антибиотиков. Кроме того, внутри биопленки (в отличие от планктонного состояния) они существуют в измененном
метаболическом виде (например, в стационарной фазе), что способствует повышению устойчивости к стандартным антибиотикам примерно в 100-1000 раз [19]. К сожалению, даже такие классы антибиотиков, как аминогликозиды, способствуют образованию биопленки бактерий [20].
Ввиду угрозы, которую представляют бактериальные биопленки, существует значительный интерес к разработке сильнодействующих антибактериальных и антибиопленочных агентов, а также альтернативных стратегий антибактериальной терапии.
Одно из перспективных направлений, привлекающих внимание исследователей, заключается в применении амфифильных пептидомиметиков или липопептидов [21]. Они могут обладать высоким уровнем антимикробной активности, отличаться небольшими побочными действиями, простотой производства и манипуляций с ними [22]. Именно природные антибиотики послужили основой идеи создания синтетических мем-брано-активных веществ, которые уже сейчас демонстрируют многообещающую способность развиваться в качестве будущих антибактериальных агентов [23, 24], открывая при этом простор для последующего дизайна молекулярной структуры соединений этого класса.
На сегодняшний день предложены антибактериальные средства на основе производных норспермидина. Соединения проявляют ши-
рокий спектр антибактериальной активности в отношении разных типов микроорганизмов (грамположительных и грамотрицательных бактерий), устойчивых к действию общеизвестных антибиотиков (например, метициллина), а также проявляют способность к разрушению образующихся биопленок. В качестве полярного фрагмента в их структуре могут выступать остатки лизина (1) (рисунок, а) [18] или ароматической аминокислоты фенилаланина (2) (рисунок, б) [25]. Наилучшие результаты получены на образцах с остатком тетрадецилового спирта в гидрофобном фрагменте.
Высокую антимикробную активность демонстрирует серия катионных амфифилов, несущих две одинаковые по длине алкильные цепи, связанные спейсером через амидную связь с производными L-аминокислот (3) (рисунок, в). Данные соединения активны в отношении Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli и Salmonella enterica. При этом значения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) находятся в диапазоне низких концентраций, сопоставимых с данными для контрольного антибиотика ванкомицина. Эти небольшие бактерицидные агенты функционируют, главным образом, за счет активного взаимодействия и деполяризации клеточных стенок бактерий [26].
Цель данной работы - разработка схемы получения и синтез ряда новых соединений на основе алифатических производных амино-
Амфифильные пептидомиметики как антибактериальные средства
кислот, различающихся структурой полярного блока и величиной его положительного заряда для последующего определения зависимости антибактериальной активности от структуры.
Экспериментальная часть
Спектры 1Н-ЯМР снимали в дейтериро-ванном хлороформе на импульсном ЯМР-спектрометре «BrukerWM-400» с рабочей частотой 400 МГц. Внутренний стандарт - гекса-метилдисилоксан. ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре EQUINOX 55 («Bruker»). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках Сорбфил (Россия), препаративную тонкослойную хроматографию - на силикагеле «Sigma Aldrich ТЬС standard grade» (Германия), колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 0,040-0,063 мм («Merck», Германия). Для обнаружения пятен при ТСХ использовали нагревание над пламенем спиртовки. Для выявления веществ, содержащих аминогруппы, применяли 5%-й раствор нингидрина с последующим нагреванием до 50 °С.
Тетрадециловый эфир L - серина (5). Смесь 4,50 г (42,9 ммоль) L-серина, 11,52 г (47,6 ммоль) тетрадецилового спирта и 9,95 г (52,4 ммоль) и-толуолсульфокислоты нагревали на масляной бане при 130 °С в течение 4 ч. Ход реакции контролировали по данным ТСХ. После завершения процесса реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, перекристаллизовывали из ацетона. Осадок растворяли в хлороформе, промывали 10%-м раствором гидрокарбоната натрия, затем водой до pH 7, сушили сульфатом натрия. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Получали 11,45 г (81%) аморфного вещества 5.
1Н-ЯМР-спектр (DMSO, 5, м.д.): 0.85 (т, 3Н, СН3), 1.23 (м, 22 Н, СН2), 1.54 (п, 2Н, в СН2), 2.08 (с, 2Н, NH2), 3.36 (т, 1Н, СН), 3.54 (т, 2Н, СН2), 4.01 (т, 2Н, а СН2), 4.82 (м, 1Н, ОН).
N а ,N8 - бис( трет-бутоксикарбонил)^-орнитин (7а). К раствору 1,28 г (7,6 ммоль) L-OrnHCl в 15%-м растворе K2CO3 прибавляли раствор 4,13 г (18,9 ммоль) ди-трет-бутил-пирокарбоната в 10 мл изопропанола и перемешивали при 40 °С в течение 24 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Затем полученное вещество растворяли в воде, насыщали хлоридом натрия, подкисляли 10%-м раствором лимонной кислоты до рН 3, экстрагировали этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Получали 1,58 г продукта 7а (63,2%).
ИК-спектр (утах, см1): 3354 (Н-И), 2975, 2933, 1368 (С-И), 1697 (С=0), 1597, 1522 (НИ), 1453, 1368 (С-И), 1251, 1171 (С-0), 863, 764, 660 (С-И).
N а - бис( трет-бутоксикарбонил)-Ь-лизин (7Ь). Реакцию получения БосЬу8(Бос)-0И проводили аналогичным образом. Из 5 г (27,4 ммоль) Ь-Ьу8'ИС1 получали 6,57 г продукта 7Ь (69,4%).
ХН-ЯМР-спектр (СЭС13, 5, м.д.): 1.4 (с, 18Н, СН3), 1.52 (м, 4Н, СН2), 1.60 (м, 2Н, СН2), 3.06 (м, 2Н, СИ2), 4.30 (с, 1Н, СН), 7.0 (с, 2Н, НН 2).
Трифторацетат тетрадецилового эфира Ь-орнитил-Ь-серина (9а). К охлажденному до 0 °С раствору 0,34 г (1,03 ммоль) ВосОт(Вос)-ОН и 0,17 г (1,4 ммоль) Н-гидроксисукцинимида в 5 мл безводного хлористого метилена при перемешивании добавляли раствор 0,26 г (1,3 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл безводного хлористого метилена. Через 1,5 ч выпавший осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали. После чего к фильтрату добавляли 0,67 г (1,1 ммоль) соединения 5 и выдерживали смесь при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Контроль над реакцией осуществляли по данным ТСХ. Продукт выделяли колоночной хроматографией в системе толуол - этилацетат при объемном соотношении 3:1. Получали 0,62 г продукта 8а (60,8%). Удаление защитной группы с 0,37 г (0,4 ммоль) технического продукта проводили действием 0,92 мл (8,91 ммоль) три-фторуксусной кислоты в 1 мл безводного хлористого метилена при перемешивании, после чего растворитель удаляли под вакуумом. В результате получали 0,21 г (62,8%) трифторуксусной соли 9а.
ИК-спектр ^тах, см-1): 3252 (Н-И), 2943, 2855 (С-И), 2357, 1677 (С=0, I амидная полоса), 1597 (]Ч-Н, II амидная полоса), 1461, 1198, 1139 (С-0), 893, 839, 722 (С-Н). Масс-спектр, m/z = 414,96 (Ы++ №+).
Трифторацетат тетрадецилового эфира Ь-лизил-Ь-серина (9Ь). К охлажденному до 0 °С раствору 0,50 г (1,4 ммоль) ВосЬу8(Вос)-ОН в 15 мл безводного хлористого метилена при перемешивании добавляли каталитическое количество И0№и и раствор 0,49 г (2,4 ммоль) К,К'- дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене. Через 2 ч выпавший осадок дицикло-гексилмочевины отфильтровывали. После чего к фильтрату добавляли 0,15 г (0,5 ммоль) соединения 5 и выдерживали смесь при интенсивном
перемешивании в течение 24 ч. Контроль над реакцией осуществляли по данным ТСХ. Продукт выделяли колоночной хроматографией в системе толуол - этилацетат при объемном соотношении 4:1. Получали 0,23 г продукта 8b (77%). Удаление защитной группы проводили действием 0,42 мл (5,51 ммоль) трифторуксусной кислоты в 0,5 мл сухого хлористого метилена при перемешивании, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Получали 0,21 г (87%) трифторуксусной соли 9b.
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3, 5, м.д.): 0.89 (т, 3Н, СН3), 1.26 (м, 22Н, СН2), 3.40 (с, 18Н, СН3), 1.48 (м, 4Н, СН2), 1.93 (м, 2Н, в СН2), 3.1 (м, 2Н, СН2), 3.47 (м, 2Н, СН2), 3.53 (м, 1Н, СН (Lys)), 4.31(м, 1Н, СН (Ser)), 44.51 (м, 2Н, а СН2), 4.94 (м, 2Н, СН2), 7.53 (м, 2Н, НН).
Тетрадециловый эфир L-орнитина (10). Смесь 5 г (37,8 ммоль) L-орнитина, 24,36 г (113,6 ммоль) тетрадецилового спирта и 21,61 г (113,6 ммоль) и-толуолсульфокислоты нагревали на масляной бане при 130 °С в течение 3 ч. Ход реакции контролировали по данным ТСХ. После завершения процесса реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и пере-кристаллизовывали из ацетона. Осадок растворяли в хлороформе, промывали 10%-м раствором карбоната калия, затем водой до pH 7, сушили сульфатом натрия. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Получали 13,82 г (61,8%) продукта 10.
ИК-спектр (vmax, см-1): 3291 (N-H), 2921, 2852 (C-H), 1654 (C=O), 1491(C-H), 1056 (C-O), 793, 720 (С-Н).
Трифторацетат тетрадецилового эфира ^,^-ди^-лизил)^-орнитина (12). К охлажденному до 0 °С раствору 0,26 г (0,7 ммоль) ВосLys(Вос)-ОН и каталитического количества 4-диметиламинопиридина в 9 мл безводного хлористого метилена при перемешивании добавляли раствор 0,15 г (0,8 ммоль) N,N'- ди-циклогексилкарбодиимида. Выпавший осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли 0,082 г (0,29 ммоль) соединения 10 и выдерживали смесь при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Контроль над реакцией осуществляли по данным ТСХ. Продукт выделяли препаративной тонкослойной хроматографией в системе толуол: этилацетат при объемном соотношении 1:3. Получали 100 мг продукта 11 (35%). Удаление защитной группы с 30 мг (0,031 ммоль) вещества в 2 мл безводного хлористого метилена проводили действием 0,047 мл (0,61 ммоль) трифторуксусной кислоты в безвод-
ном хлористом метилене (0,05 мл) при перемешивании, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Получали 29,1 мг (89%) трифторуксусной соли 12.
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3, 5, м.д.): 0.87 (т, 3Н, СН3), 1.27 (м, 22 Н, СН2), 1.42 (с, 45Н, Вос), 1.60 (м, 10Н, СН2СН2 (Lys), CH2 (Orn)), 1.75 (м, 2Н, в СН2), 1.93 (м, 4Н, СН2 (Lys)),3.10 (м, 4Н, СН2 (Lys)), 3.64 (кв, 2Н, СН (Lys)), 4.27 (м, 2Н, а СН2), 4.29 (м, 2Н, NH (Lys)), 4.82 (с, 1Н, СН (Orn)), 5.08 (д, 2Н, NH (Lys)), 7.66 (c, 1H, NH (Orn)).
Результаты и их обсуждение
Одна из важнейших характеристик потенциальных пептидомиметиков - величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Структуры гидрофобного и гидрофильного блоков целевых соединений во многом определяют возможные электростатические и водородные взаимодействия с компонентами клеточной стенки бактерий и закладывают тонкие детали механизма антимикробной активности.
Ранее с помощью компьютерной программы ACD/Labs LogP нами был проведен расчет значений ГЛБ [27] более 60 структур катионных амфифилов, различающихся длиной алифатических цепей в гидрофобном блоке, а также природой и числом заряженных группировок в гидрофильном фрагменте. Рассчитанные значения созданной библиотеки структур варьировали в интервале от 4,26 до 16,74, а веществам с вероятной антибактериальной активностью соответствовал диапазон ГЛБ со значениями 4-6. Полученные данные стали основой для разработки схем получения и синтеза соединений 9 (a, b) и 12 (таблица).
Для формирования гидрофобного фрагмента соединений 9 (a, b) в данной работе предложено использовать алифатическое производное L-серина с длиной углеводородного радикала С14. Наличие свободной гидроксильной группы, как отмечается в ряде источников [28], может способствовать более эффективному связыванию с клеточной стенкой бактерий. При этом полярный блок формируют производные L-орнитина 6a или L-лизина 6b (схема 1).
Эфир 5 получали по реакции L-серина с ми-ристиловым спиртом при нагревании в присутствии и-толуолсульфокислоты в качестве катализатора [29, 30]. Продукт перекристаллизовы-вали из ацетона, затем промывали 10%-м раствором NHCO3.
Монохлоргидраты соединений 6 (a, b) первоначально обрабатывали ди-трет-бутил-
Значения гидрофильно-липофильного баланса для синтезированных соединений
С х е м а 1
С х е м а 2
пирокарбонатом (Вос20), используя изопропа-нол в качестве растворителя, при 40 °С в течение 24 ч. Затем полученные вещества растворяли в воде, насыщали раствором хлорида натрия, подкисляли раствором лимонной кислоты до рН 3, экстрагировали этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Это позволило получить защищенные аминокислоты 7 (а, Ь) с выходом 63,2 и 69,4%, соответственно.
Соединение 8а получали по методу активированных эфиров с использованием Н,№-дициклогексилкарбодиимида (ЭСС) и Н-гидроксисукцинимида (НО№и). Для этого к охлажденному до 0 °С раствору ВосОгп(Вос)-ОН (7а) и НО^и в безводном хлористом метилене при перемешивании добавляли раствор ЭСС. Через 1,5 ч выпавший осадок дицикло-гексилмочевины отфильтровывали, после чего к фильтрату добавляли эфир 5 в дихлорметане и смесь выдерживали при комнатной температуре и интенсивном перемешивании еще 24 ч. Вос-защиту удаляли действием трифторуксусной кислоты в хлористом метилене при их объемном соотношении, равном 1:1.
Конъюгацию полярной части (7Ь) и гидрофобного блока (5) проводили аналогичным образом с последующим удалением Вос-защитных групп.
Структуры полученных продуктов 9 (а, Ь) подтверждали данными ИК- и ХН-ЯМР спектроскопии.
Гидрофобный участок формировали по предложенной схеме 2 альтернативным способом на основе алифатического эфира Ь-Огп
(10), который также получали по реакции с тетрадециловым спиртом в присутствии и-толуолсульфокислоты в качестве катализатора. Данное производное 10 позволяет формировать разветвленную конструкцию амфифила 12 с двумя остатками L-лизина, несущими четыре положительных заряда. Целевой амфифил получали взаимодействием соединений 7b и 10 с помощью DCC в присутствии DMAP. После удаления защитных групп выход катионного амфифила 12 составил 35%. Структура всех промежуточных и конечных соединений была подтверждена данными ИК- и 1Н-ЯМР спектроскопии.
Преимущество разработанных и реализованных схем синтеза катионных амфифилов на основе L-аминокислот заключается в простоте и универсальности предложенного подхода, ко -торый можно применять при получении серии образцов в препаративных количествах, необходимых для проведения последующих биохимических исследований.
При проведении предварительной оценки антибактериального действия синтезированных соединений обнаружен удовлетворительный уровень активности в отношении грамположи-тельных бактерий Bacillus subtilis и грамотри-цательных бактерий Escherichia coli. Подробные результаты исследования будут представлены в последующей публикации.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 17-04-01141). Конфликта интересов нет.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Giuliani A., Pirri G., Nicoletto S. // Cent. Eur. J. Biol. 2007. Vol. 2. N 1. P. 1 (DOI: 10.1371/journal. ppat.1001067).
2. Yeaman M., Yount N.Y. // Pharmacol. Rev. 2003. Vol. 55. N 1. P. 27 (DOI: 10.1124/pr.55.1.2).
3. Pranting M., Negrea A., Rhen M., Andersson D. // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. Vol. 52. N 8. P. 2734 (D0I:10.1128/AAC.00205-08. 6).
4. Zasloff M. // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. P. 2810 (DOI: 10.1681/ASN.2007050611).
5. Brogden K. // Nat. Rev. Microbiol. 2005. Vol. 3. P. 238 (DOI: 10.1038/nrmicro1098).
6. Окороченков С А., Желтухина Г.А., Небольсин В.Е. // Биомедицинская химия. 2012. Т. 58. № 2. С. 131 (DOI: 10.18097/pbmc20125802131).
7. Powers J.-P. S., Hancock R.E. // Peptides. 2003. Vol. 24. N 11. P. 1681 (DOI: 10.1155/2012/460702).
8. Morris M., Depollier J, Mery J., Heitz F., Divita G. // Nat. Biotechnol. 2001. Vol. 19. P. 1173 (DOI: 10.1371/ journal.pcbi.1002101).
9. Yount N.Y., Yeaman M.R. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004. Vol. 101. N 19. P. 7363 (DOI: 10.1073/pnas.0401567101).
10. Pirri G., Giuliani A., Nicoletto S.F., Pizzuto L., Rinaldi A.C. // Cent. Eur. J. Biol. 2009. Vol. 4. P. 258 (DOI: 10.2478/s11535-009-0031-3).
11. Fjell C.D., Hiss J.A., Hancock R.E. W., Schneider G. // Nat. Rev. Drug Discovery. 2012. Vol. 11. P. 37.
12. Faber C., Stallmann H., Lyaruu D., Joosten U., Von Eiff C., Van Nieuw Amerongen A., Wuisman P.I. // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol.49. P. 2438 (DOI: 10.1128/AAC.49.6.2438-2444.2005).
13. Mascio C. Т., Alder J. D., Silverman J. A. // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. Vol. 51. P. 4255. DOI: 10.1128/AAC.00824-07.
14. Steenbergen J. N., Alder J, Thorne G. M., Tally F. P // J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 55. P. 283 (DOI: 10.1007/s10096-013-1875-z).
15. Kvitko C.H., Rigatto M.H., Moro A.L., Zavascki A.P. // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66. P. 175 (DOI: 10.1007/s15010-012-0349-z).
16. Deris Z.Z., Swarbrick J.D., Roberts K.D., Azad M.A. K., Akter J., Horne A.S., Nation R.L., Rogers K.L., Thompson P.E., Velkov T., Li J. //
Bioconjugate Chem. 2014. Vol. 25. P. 750 (DOI: 10.1021/bc500094d).
17. Savage V. J., Chopra I., O'Neill A. J. // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. Vol. 57. P. 1968 (DOI: 10.12691/ajmr-4-1-1).
18. Konai M. M., Haldar J. // Bioconjugate Chem. 2017. Vol. 28. N 4. P. 1194 (DOI: 10.1021/acs. bioconjchem.7b00055).
19. Hoiby N., Bjarnsholt Т., Givskov M, Molin S., Ciofu O. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2010. Vol. 35. P. 322. 10.1371/journal.pone.0173559.
20. Konai, M. M., &Haldar, J. // ACS Infectious Diseases. 2015. Vol. 1. N 10. P. 469 (DOI: 10.1021/ acsinfecdis.5b00056).
21. Niu. Y., Wang M, Cao Y., Nimmagadda A., Hu J, Wu Y., Ye X.-S. // Journal of Medicinal Chemistry. 2018. Vol. 61. N 7. P. 2865 (DOI: 10.1039/C7CC07285F).
22. HaugB.E., Stensen W., Kalaaji M., Rekdal О, Svend-sen J.S. // J. Medicinal Chemistry. 2008. Vol. 51. N 14. P. 4306 (DOI: 10.1021/jm701600a).
23. Radzishevsky I. S., Rotem S., Bourdetsky D., Navon-Venezia S., Carmeli Y., Mor A. // Nat. Biotechnol. 2007. Vol. 25. P. 657 (DOI: 10.3390/ ijms12095971).
24. Zou H., Koh J. J, Li J, Qiu S., Aung T. Т., Lin H., Lakshminarayanan R., Dai X., Cao D., Liu. S., Beuer-man R. W. // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56. P. 2359. DOI: 10.1021/jm301683j.
25. Konai M. M., Ghosh C., Yarlagadda V., Samaddar S., Haldar J. // Journal of Medicinal Chemistry. 2014. Vol. 57. N 22. P. 9409 (DOI: 10.1021/jm5013566).
26. Zhang E., Bai P.-Y, Cui D.-Y., Chu W.-C., Hua Y.-G., Liu Q. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2018. Vol. 143. P. 1489 (DOI: 10.1016/j. ejmech.2017.10.044).
27. Szymanowski J., Hiron C.G. // Chem. Tech. Biotechnol. 1984. P. 218.
28. Rietwyk S., Peer D. // ACS Nano. 2017. Vol. 11. N 8. P. 7572.
29. Шуина Е.Д., Щелик И.С., Себякин Ю.Л. // Тонкие химические технологии. 2017. Т. 12. № 4. С. 65.
30. Sarychev G.A., Mironova M.S., Budanova U.A., Sebyakin Yu.L. // Mend. Comm. 2017. Vol. 27. P. 155 (DOI: 10.1016/j.mencom.2017.03.016).
Поступила в редакцию 10.02.2019 Получена после доработки 12.02.2019 Принята к публикации 14.03.2019
SYNTHESIS OF AMPHIPHYL PEPTIDOMYMETICS BASED ON ALIPHATIC DERIVATIVES OF NATURAL AMINO ACIDS
Z.G. Denieva*, N.A. Romanova, T.G. Bodrova, U.A. Budanova, Yu.L. Sebyakin
(MIREA - Russian Technology University (Lomonosov Institute of Fine Chemical Technology), N. Ah. Preobrazhensky department of chemistry and technology of biologically active compounds, medical and organic chemistry, * e-mail: c-221@ yandex.ru)
This work is aimed at creating several derivatives of lipoamino acids based on L-serine, L-ornithine and L-lysine with potential antibacterial activity. The developed synthesis schemes are distinguished by the simplicity and versatility of the proposed approach. It is allows them to be used in preparing a series of samples in preparative quantities necessary for the subsequent physical, chemical and biochemical studies.
Key words: antibacterial activity, lipoamino acids, aliphatic L-serine derivatives, L-lysine, L-ornithine, cationic amphiphiles.
Сведения об авторах: Дениева Зарет Гезимахмаевна - магистр кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА (zaret03@mail.ru); Романова надежда Александровна - магистр кафедры химии и технологии биологически актвных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА (nadyuha.levina@yandex.ru); Бодрова Татьяна Геннадьевна - бакалавр кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА (c-221@yandex.ru); Буданова Ульяна Александровна -ассистент кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА, канд. хим. наук (c-221@yandex.ru); Себякин Юрий Львович - профессор кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского, института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА, зав. лабораторией химии биоконъюгатов, профессор, докт. хим. наук (c-221@yandex.ru).
