CC BY
3УДК: 616.379-008.64:615.281+616-003.93 DOI: 10.29039/2070-8092-2022-25-4-22-28
МОНИТОРИНГ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ОСЛОЖНЕННОГО РЕПАРАТИВНОГО ПРОЦЕССА ПРИ МЕСТНОМ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА СТОПЫ ДИАБЕТИКА
Калиниченко А. П.1,2, Гривенко С. Г.2, Умеров Э. Э.2
1ГБУЗ PK«Cимфepoпoльcкaя клиничecкaя бoльницa cкopoй мeдицинcкoй пoмoщи №6», Симферополь, Россия
2Кафедра хирургии №2, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Калиниченко Алексей Павлович, главный врaч ГБУЗ PK «Cимфeрoпoльcкaя клиничecкaя бoльницa cкopoй мeдицинcкoй пoмoщи №6», е-mail: zleonov40@yandex.ru
For correspondence: Aleksej P. Kalinichenko, Doctor-in-Chief Рhysician Simferopol Clinical Emergency Hospital No.6, е-mail: zleonov40@ yandex.ru
Information about authors:
Kalinichenko A. P., https://orcid.org/0000-0003-2355-6805; Grivenko S. G., http://orcid.org/0000-0003-2602-0504; Umerov E. E., http://orcid.org/0000-0003-1888-6818
РЕЗЮМЕ
В статье представлены результаты мониторинга некоторых молекулярных механизмов осложненного репаративного процесса при местном лечении синдрома стопы диабетика. Исследование проведено у 70 больных в двух группах. В первых для местной терапии применялся сульфатиазол серебра, а в вторых применяли стандартную терапию. Уровень фактора Виллебранда и концентрацию тромбоцитарного фактора роста в плазме крови определяли в 1, 7 и 14 сутки после начала лечения. Показано, что включение в программу комплексного лечения трофических язв и гнойно-некротических ран сульфатиазола серебра для местной терапии у пациентов с синдромом стопы диабетика оказывает протективное действие на показатели дисфункции эндотелия, сокращая активность фактора Виллебранда и процессов ангио- и васкулогенеза, уменьшая уровни тромбоцитарного фактора роста. Применение сульфатиазола серебра позволило уже к 7 суткам снизить чрезмерные фоновые уровни фактора Виллебранда на 20% при смешанной форме синдрома стопы диабетика (1,55±0,12 против 1,24±0,09 U/ml) и на 17% при ишемической форме синдрома стопы диабетика (1,61±0,12 против 1,34±0,10 U/ml), в сравнении с группой сравнения -около 13% как при смешанной форме синдрома стопы диабетика (1,57±0,11 против 1,37±0,09 U/ml), так и при ишемической форме синдрома стопы диабетика (1,59±0,12 против 1,38±0,09 U/ml), а также снизить уровни тромбоцитарного фактора роста по отношению к начальному фоновому на 20% при смешанной форме синдрома стопы диабетика (18933±1514 против 15087±1101 пг/мг) и на 18% при ишемической форме синдрома стопы диабетика (18432±1327 против 15187±1154 пг/мг), в сравнении с группой сравнения, где это снижение составило: около 16% при смешанной форме синдрома стопы диабетика (18356±1395 против 15428±1095 пг/мг), и 14% при ишемической форме синдрома стопы диабетика (17768±1297 против 15236±1096 пг/мг).
Ключевые слова: синдром диабетической стопы, сульфатиазол серебра, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста
MONITORING OF MOLECULAR MECHANISMS OF A COMPLICATED REPARATIVE PROCESS DURING LOCAL TREATMENT OF THE DIABETIC FOOT SYNDROME
Kalinichenko A. P.12, Grivenko S. G.2, Umerov E. E.2
Simferopol Clinical Emergency Hospital No.6, Simferopol, Russia
2 Institution «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
ТИе аИмс^ ргеБег^ th^ results of momtoring some molecular mechamsms of the compl¡cated reparative process ¡n the !оса! treatment of d¡abet¡c foot syndroms. The study was conduced amonд 70 pat¡ents ¡n two groups. In the first, sHver sulfathnazole was used for local therapy, and ¡n the second, standard therapy was used. The level of уоп Willеbrаnd fасtоr аnd th^ concentration of platelet growth factor ¡n blood plasma were determrned at adTHsston, on the 7th and 14th day after the start of treatment. It has been shоwn th^ th^ induston оf sHver sulfathnazole for local therapy ¡n pat¡ents wfth dtabetic foot syndrome ¡n the сотр!ех treatment program for tropNc ulcers and purulent-necrotic wounds has a protectee effect on endotheNal dysfunction ^¡caters, redudng the actrnty of the уоп Wil^^nd fасtоr аnd th^ processes of angto- and vasculogeneste, redudng the levels of platelet growth factor. The use of sHver sulfathnazole allowed, by day 7, to reduce excesswe background levels of von WHlebrand factor by 20% ¡n the mnxed form of the dtabetic foot syndrome (1.55±0.12 vs 1.24±0.09 U/ml) and by 17% ¡n the ¡schemnc form dtabetic foot syndrome (1.61±0.12 vs 1.34±0.10 U/ml), ¡n comparison wfth the companson group - about 13% as ¡n the mnxed form of dtebetic foot syndrome (1.57±0.11 vs 1.37±0.09 U/ml), and ¡n the ¡schemnc form of dtebetic foot syndrome (1.59±0.12 vs 1.38±0.09 U/ml), as well as to reduce the levels of platelet growth factor ¡n relation to the ¡mtial background level by 20% ¡n the irked form of the dtabetic foot syndrome (18933±1514 vs. 15087±1101 pg/mg) and by 18% ¡n the ¡schem¡c form of the dtabetic
2022, tom 25, № 4
foot syndrome (18432±1327 vs. 1154 pg/mg), in comparison with the comparison group, where this decrease was: about 16% in the mixed form of diabetic foot syndrome (18356±1395 vs. 15428±1095 pg/mg), and 14% in the ischemic form of diabetic foot syndrome (17768±1297 vs. pg/mg).
Key words: diabetic foot syndrome, silver sulfathiazole, von Willebrand factor, platelet growth factor
Несмотря на то, что проблеме синдрома диабетической стопы (СДС) посвящено значительное количество научных исследований, остается ряд нерешенных и дискуссионных вопросов патогенетических механизмов формирования и течения СДС. Согласно современным научным позициям, ведущими патогенетическими звеньями развития СДС являются ишемия, нейропатия и инфекция [1-5]. Появились убедительные данные о нарушениях в системе гемостаза у больных с СДС [6]. При СДС, осложненным гнойно-некротическим поражением тканей стоп, установлена дисфункция эндотелиальной системы, которая повышается с увеличением тяжести заболевания [7-11]. Наиболее информативным способом исследования эндотелиальной дисфункции в настоящее время считают мониторинг фактора Вил-лебранда (ФВ), обладающего высокой клеточной специфичностью [12-14]. Поэтому представляет определенный интерес изучение особенностей гемостатических реакций при местном лечении гнойно-некротических осложнений у пациентов с СДС.
В многокомпонентной системе клеточной регуляции процессов репарации тканей организма, в том числе и при СДС, важная роль принадлежит факторам роста [15]. В начальных стадиях рене-нераторных процессов тромбоцитарному фактору роста (PDGF) отводится ведущее значение за счет стимуляции макрофагов [16-20]. Этот фактор роста активизирует пролиферативные процессы в первую очередь в эпителиальных и эпидермаль-ных клетках, а также стимулирует ангиогенез [15; 21-23]. Поэтому изучение данного фактора роста при СДС и его мониторинг на этапах лечения также представляет определенный интерес.
Цель исследования: изучить особенности молекулярных механизмов осложненного репара-тивного процесса при местном лечении гнойно-некротических осложнений у пациентов с СДС.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Лабораторный мониторинг проведен у 70 пациентов с СДС, пребывающих на стационарном лечении в хирургическом отделении №2 ГБУЗ РК «Симферопольская КБСП №6» в период 2019-2021 гг., из которых были сформированы две клинические группы. Смешанная (нейро-ишемическая) форма (СФ) СДС имела место у пациентов первой клинической группы (п=38), а у больных второй группы (п=32) - ишемиче-ская форма (ИФ) СДС. При осуществлении курса
лечения эти пациенты были разделены на четыре подгруппы: IA (n=22), 1Б (n=16), IIA (n=18), IIB (n=14). В подгруппах IA и IIA для местной терапии применялся сульфатиазол серебра (СТС). В подгруппах IB и IIB использовалась стандартная местная терапия. Контролем служила группа практически здоровых лиц (n=14).
Критериями включения были: пациенты с гнойно-некротическими формами СДС со средними и тяжелыми степенями сахарного диабета. Критериями исключения были: больные с прогрессирующей ишемической болезнью сердца в сочетании с сердечной недостаточностью IIB—III ст., хроническими болезнями почек III-V ст., изолированным облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, хроническими заболеваниями легких в стадии обострения, онкологическими заболеваниями различной локализации.
Уровень ФВ в плазме крови определяли иммуноферментным методом тест-системой «TЕСНNОZYМ® vWF:Ag ELISA» (ТеЛпос1опе GmbH, Austria), в 1, 7 и 14 сутки после начала лечения. Концентрацию PDGF определяли методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа типа «сендвич» наборами <^иапйкте® Нитап PDGF-АВ Immunоаssау» (R&D Systеms, 1пс., USA) в аналогичные сроки.
Для осуществления статистических расчетов использовались общепринятые принципы и рекомендации статистического анализа [24]. Aнализ и обработка статистических данных проведенных исследований проводились с использованием пакета прикладных программ Statisticа 5.0, MS Ехсе1 XP.
Комиссией по биоэтике Крымского федерального университета им. B. И. Вернадского» установлено, что проведенное исследования не противоречит основным биоэтическим нормам (протокол №7 от 23.06.2022 г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ
У всех пациентов обеих клинических групп исходные фоновые уровни ФВ значительно превышали контрольные показатели. Причем различия в исследуемых группах находились в пределах статистической погрешности. Данное обстоятельство позволяло предположить единый механизм микроциркуляторной дисфункции в трофических язвах (ТЯ) и гнойно-некротических ранах при различных формах СДС, обусловленный участием ФВ (Табл. 1).
Таблица 1
Мониторинг уровней ФВ у больных с СДС на фoнe мecтнoгo лeчeния (М±m)
Группа пациентов Подгруппа пациентов п Период мониторинга Содержание ФВ, и/т1
СФ СДС 1А 22 1 сутки 1,610±0,120
7 сутки 1,340±0,100
14 сутки 1,080±0,080
1Б 16 1 сутки 1,570±0,110
7 сутки 1,370±0,090
14 сутки 1,130±0,080
ИФ СДС 11А 18 1 сутки 1,550±0,120
7 сутки 1,240±0,090
14 сутки 1,040±0,080
11Б 14 1 сутки 1,590±0,120
7 сутки 1,380±0,090
14 сутки 1,180±0,090
Контроль 14 0,700±0,200
Пpимeчaниe. В динамике лечения внутри подгрупп различия достоверны на 7 и 14 сутки по сравнению с показателями первых суток (р<0,05).
В первые сутки превышение уровней показателей ФВ по отношению к контролю составило более 2,2-2,3 раза, как при СФ СДС (1,610±0,120 против 0,700±0,200), так и при ИФ СДС (1,590±0,120 против 0,700±0,200). При прохождении курса местного лечения диагностировано статистически значимое уменьшение уровней ФВ во всех четырех подгруппах пациентов. Вместе с тем, динамика снижения уровня ФВ в исследуемых подгруппах имела различия. У больных 1Б и 11Б подгрупп при использовании стандартного местного лечения динамика снижения уровня ФВ носила менее выраженный характер при сравнении с аналогичными показателями в 1А и 11А подгруппах. Так к 7 суткам уменьшение уровней ФВ в 1А и 11А подгруппах в сравнении с начальными фоновыми составило 20% при СФ СДС (1,240±0,090 против 1,550±0,120) и 17% при ИФ СДС (1,340±0,100 против 1,610±0,120). У больных 1Б и 11Б подгрупп аналогичные показатели составили около 13% как при СФ СДС (1,370±0,090 против 1,570±0,110), так и при ИФ СДС (1,380±0,090 против 1,590±0,120).
Отмеченные тенденции диагностировались и в дальнейшие сроки наблюдения. Так к 14 суткам уменьшение уровней ФВ в 1А и 11А подгруппах в сравнении с начальными фоновыми составило 33% как при СФ СДС (1,080±0,080 против 1,610±0,120), так и при ИФ СДС (1,040±0,080 против 1,550±0,120). У больных 1Б и 11Б подгрупп аналогичные показатели составили 28%
при СФ СДС (1,130±0,080 против 1,570±0,110), и около 26% при ИФ СДС (1,180±0,090 против 1,590±0,120).
Исходные фоновые уровни Нитап РDGF-АВ также значительно превышали контрольные показатели. Их динамика в исследуемые сроки наблюдения отображена в таблице 2.
В первые сутки превышение уровней показателей Нитап РDGF-АВ по отношению к контролю составило 1,7 раза при СФ СДС (18933±1514 против 11283±981) и 1,6 раза при ИФ СДС (18432±1327 против 11283±981). При прохождении курса местного лечения диагностировано статистически значимое уменьшение уровней Нитап РDGF-АВ во всех четырех подгруппах пациентов. Вместе с тем, динамика снижения уровня Нитап РDGF-АВ в исследуемых подгруппах также имела различия. У больных 1Б и 11Б подгрупп при использовании стандартного местного лечения динамика снижения уровня Нитап РDGF-АВ носила менее выраженный характер при сравнении с аналогичными показателями в 1А и 11А подгруппах. Так к 7 суткам уменьшение уровней Нитап РDGF-АВ в 1А и 11А подгруппах в сравнении с начальными фоновыми составило 20% при СФ СДС (15087±1101 против 18933±1514) и 18% при ИФ СДС (15187±1154 против 18432±1327). У больных 1Б и 11Б подгрупп аналогичные показатели составили около 16% при СФ СДС (15428±1095 против 18356±1395), и 14% при ИФ СДС (15236±1096 против 17768±1297).
2022, том 25, № 4
Таблица 2
Moнитopинг уpoвнeй Нишам РDGF-АВ у пациентов с СДС на фоне местного лечения (М±ш)
Группа пациентов Подгруппа пациентов n Период мониторинга Содержание Нumаn PDGF-АВ, пг/мл
СФ СДС IA 22 1 сутки 18933±1514
7 сутки 15087±1101
14 сутки 12554 ±916
1Б 16 1 сутки 18356±1395
7 сутки 15428±1095
14 сутки 13327±998
ИФ СДС IIA 18 1 сутки 18432±1327
7 сутки 15187±1154
14 сутки 12723±1005
11Б 14 1 сутки 17768±1297
7 сутки 15236±1096
14 сутки 13191±949
Контроль 14 11283±981
Пpимeчaниe. B динамике лечения внутри тдгрупп различия дocютepны на 7 и 14 сутки no сравнению с тказателями первых суток (р<0,05).
Отмеченные тенденции диагностировались и в дальнейшие сроки наблюдения. Так к 14 суткам уменьшение уровней Нитап РDGF-АВ в 1А и 11А подгруппах в сравнении с начальными фоновыми составило 34% при СФ СДС (12554±916 против 18933±1514), и 31% при ИФ СДС (12723±1005 против 18432±1327). У больных 1Б и 11Б подгрупп аналогичные показатели составили 27% при СФ СДС (13327±998 против 18356±1395), и около 26% при ИФ СДС (13191±949 против 17768±1297).
ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируя полученные результаты во всех подгруппах пациентов можно утверждать, что, не смотря на проводимое комплексное лечение, изучаемые показатели ФВ и Нитап РDGF-АВ даже на 14 сутки исследовании были далеки от уровней контроля. По всей видимости, данное обстоятельство связано с дезадаптивным васкуло-генезом, приводящем к нарушению адаптивных возможностей, что в конечном итоге пролонгирует течение трофических процессов. Однако, использование в местном лечении СТС у больных 1А и 11А подгрупп содействовало статистически значимому снижению содержания в крови как ФВ, так и Нитап РDGF-АВ, и это обстоятельство способствовало ускорению выздоровления больных и уменьшению затрат на их лечение.
Полученные результаты коррелируют с изменениями уровней ФВ и PDGF-AB у пациентов с
ТЯ при хронической венозной недостаточности [25]. Такая корреляция с изменениями уровней ФВ может трактоваться тем, что дисфункция эндотелия является важным патогенетическим звеном микроангиопатии всех хронических ран, к коим, в том числе относятся и ТЯ при СДС. Известно, что гипоксия вызывает секрецию из эндотелия ФВ, белка участвующего в процессах гемостаза и тромбобразования [12-14]. Корреляция изменений уровней PDGF-AB также может объясняться едиными механизмами репаратив-ных процессов всех хронических ран, к которым в том числе относятся и ТЯ при СДС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение СТС в комплексном лечении пациентов с СДС способствует уменьшению чpeзмepныx фoнoвыx уpoвнeй ФВ уже к 7 суткам: на 20% при СФ СДС (1,240±0,090 против 1,550±0,120 U/ml) и на 17% при ИФ СДС (1,340±0,100 против 1,610±0,120 U/ml), при сопоставлении с группой сравнения - около 13% как при СФ СДС (1,370±0,090 против 1,570±0,110 U/ml), так и при ИФ СДС (1,380±0,090 против 1,590±0,120 U/ml), а также и уменьшению уpoвнeй Нumаn PDGF-АВ та oтнoшeнию к начальтаму фoнoвoму: на 20% при СФ СДС (15087±1101 против 18933±1514 пг/мг) и на 18% при ИФ СДС (15187±1154 против 18432±1327 пг/ мг), при сопоставлении с группой сравнения, где это снижение составило: около 16% при СФ СДС
(15428±1095 против 18356±1395 пг/мг), и 14% при ИФ СДС (l5236±1096 против 17768±1297 против пг/мг).
Koнфликт интepecoв. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030» № 075-15-20211323
Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 programm N 07515-2021-1323
ЛИТЕРАТУРА
1. Алимханов О. О. Патогенез, современные методы диагностики и лечения различных форм синдрома диабетической стопы. Евразийский вестник педиатрии. 2021;3(10):91-97.
2. Белозерцева Ю. П., Курлаев П. П., Гриценко В. А. Синдром диабетической стопы: этиология, патогенез, классификации и лечение. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2016;1:69-78.
3. Берстнева С. В., Дубинина И. И., Урясьев О. М. Патология ангиогенеза в развитии и про-грессировании диабетических микроангиопа-тий. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021;16(3):273-277. doi:10.14300/mnnc.2021.16064
4. Земляной А. Б., Зеленина Т. А., Салухов
B. В. Параллели особенностей инфекций синдрома диабетической стопы на стационарном и амбулаторном этапах лечения. Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2020;4(15):45-51. doi: 10.25881/ BPNMSC.2020.12.99.009
5. Ndosi M., Wright-Hughes A., Brown S., Backhouse M., Lipsky B.A., Bhogal M., Reynolds
C., Vowden P., Jude E.B., Nixon J., Nelson E.A. Prognosis of the infected diabetic foot ulcer: a 12-month prospective observational study. Diabet Med. 2018;35(1):78-88. doi:10.1111/dme.13537.
6. Шапкин Ю. Г., Ефимов Е. В., Хорошке-вич А. В. Состояние системы гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы на фоне хирургического лечения. Клиническая медицина. 2014;8:41-45.
7. Герасимчук П. А., Кисиль П. В., Власенко В. Г., Павлышин А. В. Показатели эндотелиаль-ной дисфункции у больных с синдромом диабетической стопы. Вестник РАМН. 2014;5(6):107-110.
8. Троицкая Н. И., Шаповалов К. Г., Мудров В. А. Взаимосвязь полиморфизма генов синтазы азота и эндотелина-1 с факторами регуляции сосудистого тонуса при синдроме диабетической
стопы. Дальневосточный медицинский журнал. 2021;2:28-32. doi:10.35177/1994-5191-2021-2-28-32
9. Antonopoulos A.S., Siasos G., Konsola T., Oikonomou E., Tentolouris N., Kollia C., Gouliopoulos N., Zografos T., Papavassiliou A.G., Tousoulis D. Arterial Wall Elastic Properties and Endothelial Dysfunction in the Diabetic Foot Syndrome in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):e180-181. doi: 10.2337/dc15-1042.
10. Konukoglu D., Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017;956:511-540. doi:10.1007/5584_2016_90.
11. Erdogan M., Kulaksizoglu M., Tetik A., Solmaz S., Kucukaslan A.S., Eroglu Z. The relationship of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic patients with and without diabetic foot ulcers. Foot (Edinb). 2018;37:5-10. doi: 10.1016/j. foot.2018.06.006.
12. Бабичев А. В. Роль эндотелия в механизмах гемостаза. Педиатр. 2013;4(1):122-127.
13. Коржевский Д. Э., Кирик О. В., Сухору-кова Е. Г., Алексеева О. С., Шайдаков Е. В. Фактор Виллебранда эндотелиоцитов кровеносных сосудов и его использование в иммуноморфоло-гических исследованиях. Медицинский академический журнал. 2017;17(1):34-40. doi:10.17816/ MAJ17134-4
14. Чернова Е. В. Фактор Виллебран-да. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2018;10(4):73-80. doi: 10.17816/ mechnikov201810473-8.
15. Мельничук Ю. М. Тромбоцитарний фактор росту, як дiагностично важливий маркер фiзiологiчних процесiв в органiзмi людини (огляд лiтератури). Вiсник проблем бюлогп i медицини. 2014;1(110)-3:217-221.
16. Комелягина Е. Ю., Анциферов М. Б. Факторы роста в терапии язвенных дефектов при синдроме диабетической стопы. Сахарный диабет. 2019;22(4):377-383. doi:10.14341/DM1013.
17. Зайцева Е. Л., Доронина Л. П., Молчков Р. В., Воронкова И. А., Токмакова А. Ю. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика интенсивности репаративных процессов в мягких тканях нижних конечностей у лиц с нейропатической и нейроишемической формами синдрома диабетической стопы. Сахарный диабет. 2015;18(4):66-71. doi: 10.14341/DM7587
18. Калинин Р. Е., Сучков И. А., Мжаванадзе Н. Д., Крылов А. А., Исаев А. А., Плакса И. Л., Деев Р. В. Регенеративные технологии в лечении
2022, том 25, № 4
синдрома диабетической стопы. Гены & клетки. 2017;12(1):15-26. doi: 10.23868/201703002
19. Bruhn-Olszewska B., Korzon-Burakowska A., Gabig-Ciminska M., Gabig-Ciminska M., Olszewski P., Wçgrzyn A., Jakobkiewicz-Banecka J. Molecular factors involved in the development of diabetic foot syndrome. Acta Biochim Pol. 2012;59(4):507-513.
20. Qing C. The molecular biology in wound healing & non-healing wound. Chin J Traumatol. 2017;20(4):189-193. doi: 10.1016/j. cjtee.2017.06.001.
21. Шамитова Е. Н., Сымулова И. С., Левано-ва М. М., Кашеварова Э. А. Механизмы и факторы ангиогенеза. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019;9:30-34.
22. Никонорова, В. Г., Криштоп В. В., Румянцева Т. А. Факторы роста в восстановлении и формировании кожных рубцов. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2022;12(1):101-112. doi: 10.37279/2224-64442022-12-1-102-112
23. Конторщикова К. Н., Алейник Д. Я., Эрастов Е. Р., Булат В. В., Булат А. В., Конторщиков М. М., Булат А. А. Содержание факторов роста тромбоцитов в плазме и их влияние на диплоидные фибробласты в культуре. International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021;4-2(55): 147-153. doi: 10.24412/2500-1000-2021-4-2147-153
24. Lang T. A., Altman D. G. Statistical Analyses and Methods in the Published Literature: The SAMPL Guidelines. Medical Writing. 2016;25(3):31-36. doi: 10.18243/eon/2016.9.7.4
25. Изосимов В. В., Умеров Э. Э., Гривенко С. Г. Роль некоторых показателей дисфункции эндотелия и системы гемостаза в оценке эффективности комплексного лечения осложнённых форм хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2017;7(4):35-42.
REFERENSE
1. Alimkhanov O. O. Pathogenesis, modern methods of diagnosis and treatment of various forms of diabetic foot synfrome. Evrazijskij vestnik pediatrii. 2021;3(10):91-97. (In Russ.).
2. Belozertseva Y. P., Kurlayev P. P., Gritsenko V. A. Diabetic foot syndrome: etiology, pathogenesis, classifications and treatment. Kursk Scientific and Practical Bulletin «Man and His Health». 2016;1:69-78. (In Russ.).
3. Berstneva S. V., Dubinina I. I., Uryasev O. M. Pathology of angiogenesis in development and progression of diabetic microangiopathy. Medical
News of North Caucasus. 2021;16(3):273-277. (In Russ.). doi: 10.14300/mnnc.2021.16064
4. Zemlyanoj A. B., Zelenina T. A., Saluhov V. V. Parallels of the features of diabetic foot syndrome infections at the inpatient and outpatient stages of treatment. Bulletin of Pirogov National Medical & Surgical Center. 2020;4(15):45-51. (In Russ.). doi: 10.25881/BPNMSC.2020.12.99.009
5. Ndosi M., Wright-Hughes A., Brown S., Backhouse M., Lipsky B.A., Bhogal M., Reynolds C., Vowden P., Jude E.B., Nixon J., Nelson E.A. Prognosis of the infected diabetic foot ulcer: a 12-month prospective observational study. Diabet Med. 2018;35(1):78-88. doi:10.1111/dme.13537.
6. Shapkin Yu. G., Efimov E. V., Khoroshkevich A. V. The system of hemostasis in patients with diabetic foot syndrome undergoing surgical treatment. Klinicheskaya medicina. 2014;8:41-45. (In Russ.).
7. Gerasymchuk P. A., Kisil P. V., Vlasenko V. G., Pavlyshyn A. V. Endothelial Dysfunction Indicators in Patients with Diabetic Foot Syndrome. Vestnik RAMN. 2014;5(6):107-110. (In Russ.).
8. Troiystskaya N. I., Shapovalo K. G., Mudrov V. A. Interconnection between genes polymorphism of nitric oxide synthase and endothelin-1 with the factors regulating vascular tonus in diabetic foot syndrome. Far Eastern Medical Journa. 2021;2:28-32. (In Russ.). doi: 10.35177/1994-5191-2021-2-2832.
9. Antonopoulos A. S., Siasos G., Konsola T., Oikonomou E., Tentolouris N., Kollia C., Gouliopoulos N., Zografos T., Papavassiliou A. G., Tousoulis D. Arterial Wall Elastic Properties and Endothelial Dysfunction in the Diabetic Foot Syndrome in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):e180-181. doi:10.2337/dc15-1042.
10. Konukoglu D., Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017;956:511-540. doi:10.1007/5584_2016_90.
11. Erdogan M., Kulaksizoglu M., Tetik A., Solmaz S., Kucukaslan A.S., Eroglu Z. The relationship of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic patients with and without diabetic foot ulcers. Foot (Edinb). 2018;37:5-10. doi: 10.1016/j. foot.2018.06.006.
12. Babichev A. V. The role of endothelium in hemostasis mechanisms. Pediatr. 2013;4(1):122-127. (In Russ.).
13. Korzhevskii D. E., Kirik O. V., Sukhorukova E. G., Alekseeva O. S., Shaydakov E. V. Von Willebrand factor of endotheliocytes of blood vessels and its use in the course of immunomorphologycal researches. Medical academic journal. 2017;17(1):34-40. (In Russ.) doi: 10.17816/MAJ17134-40.
14. Chernova Y. V. Von Willebrand factor. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(4):73-80. (In Russ.). doi: 10.17816/mechnikov201810473-80
15. Melnychuk Yu. N. Platelet-Derived Growth Factor as an Important Diagnostic Marker of Physiological Processes in the Human Body (a literature review). Bulletin of problems biology and medicine. 2014;1(110)-3:217-221. (In Ukrain.).
16. Komelyagina E. Y., Antsiferov M. B. Growth factors in the treatment of diabetic foot syndrome. Diabetes Mellitus. 2019;22(4):377-383. (In Russ.). doi: 10.14341/DM10130.
17. Zaytseva E. L., Doronina L. P., Molchkov R. V., Voronkova I. A., Tokmakova A. Y. The morphological characteristic of tissue repair in patients with neuropathic and neuroischemic forms of diabetic foot syndrome. Diabetes Mellitus. 2015;18(4):66-71. (In Russ.). doi: 10.14341/ DM7587.
18. Kalinin R. E., Suchkov I. A., Mzhavanadze N. D., Krylov A. A., Isaev A. A., Plaksa I. L., Deev R. V. Regenerative technologies in treatment of diabetic foot ulcers. Genes and Cells. 2017;12(1): 15-26. (In Russ.). doi:10.23868/201703002.
19. Bruhn-Olszewska B., Korzon-Burakowska A., Gabig-Ciminska M., Gabig-Ciminska M., Olszewski P., W^grzyn A., Jakobkiewicz-Banecka J. Molecular factors involved in the development of diabetic foot syndrome. Acta Biochim Pol. 2012;59(4):507-513*
20. Qing C. The molecular biology in wound healing & non-healing wound. Chin J Traumatol. 2017;20(4):189-193. doi: 10.1016/j. cjtee.2017.06.001.
21. Shamitova E. N., Symulova I. S., Levanova M. M., Kashevarova E. A. Mechanisms and factors of angiogenesis. International journal of applied and fundamental research. 2019;9:30-34 (In Russ.).
22. Nikonorova V. G., Chrishtop V. V., Rumyantseva T. A. Growth factors in the restoration and formation of skin scars. Krymskij zhurnal eksperimental'noj i klinicheskoj mediciny. 2022;12(1):101-112. (In Russ.). doi:10.37279/2224-6444-2022-12-1-102-112
23. Kontorshchikova K. N., Aleinik D. Ya., Erastov E. R., Bulat V. V., Bulat A. V., Kontorshchikov M. M., Bulat A. A. Content of plate growth factors in plasma and their influence on diploid fibroblasts in culture. International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021;4-2(55):147-153. (In Russ.). doi:10.24412/2500-1000-2021-4-2-147-153
24. Lang T. A., Altman D. G. Statistical Analyses and Methods in the Published Literature: The SAMPL Guidelines. Medical Writing. 2016;25(3):31-36. doi: 10.18243/eon/2016.9.7.4
25. Izosimov V. V., Umerov E. E., Grivenko S. G. The role of certain indicators of endothelia dysfunction and hemostasis system in assessing efficiency of complex treatment of complicated forms of chronic venous insufficiency of lower extremities. Krymskij zhurnal eksperimental'noj i klinicheskoj mediciny. 2017;7(4):35-42. (In Russ.).
