CC BY
20
36 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-1-36-44
Reviews and lectures
© САВЕЛЬЕВА М.И., КРЮКОВ А.В., 2017 удк 616.155.392.8-005.277.3
Савельева М.и.1'2, Крюков А.В.1
мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови с целью улучшения результатов терапии хронического миЕлоидного лейкоза
ТБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993 Москва; 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва
Достижение раннего цитогенетического и молекулярного ответа к определенному сроку является главной задачей терапии и объективным маркером более благоприятных отдаленных результатов терапии у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Поддержание постоянного уровня концентрации препарата и преодоление побочных эффектов — ключи к успешной терапии ХМЛ при использовании иматиниба. Определение уровня концентрации препарата в плазме, как инструмент контроля терапии пациентов с ХХМЛ следует использовать в следующих ситуациях: при неудаче терапии и субоптимальном ответе, при подозрении на несоблюдение пациентом режима терапии, при необходимости преодоления межлекарственных взаимодействий, а также при наличии выраженных побочных эффектов при приеме иматиниба.
К л ю ч е в ы е с л о в а: хронический миелоидный лейкоз; BCR-ABL-тирозинкиназа; молекулярный ответ; цитогене-тический ответ; терапевтический лекарственный мониторинг; фармакокинетические характеристики; иматиниб; обзор.
для цитирования: Савельева М.И., Крюков А.В. Мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови с целью улучшения результатов терапии хронического миелоидного лейкоза. Клин. мед. 2017; 95 (1): 36—44. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-1-36-44
для корреспонденции: Савельева Марина Ивановна — д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии и терапии РМАПО, вед. науч. сотр. группы клинико-фармакологических технологий НИЦ РМАПО, проф. каф. патологии человека Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: marinasavelyeva@mail.ru
Savelyeva M.I.12, Kryukov A.V.'
therapeutic monitoring plasma imatinib to improve results of the treatment of chronic myeloleukosis
'Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, 125993 Moscow; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow
The achievement of early cytogenetic and molecular responses is the major objective of therapy and a main prerequisite for the favourable long-term outcome of the disease. The maintenance of dose intensity and management of adverse events are keys to successful treatment of chronic myeloid leukemia (CML) with imatinib. Therapeutic monitoring and testing the drug level in blood are the efficient tools for the treatment ofpatients with CML and can be usedfor analysis of treatment failure or suboptimal response to therapy, suspected noncompliance, drug interactions or unexpected adverse reactions. K e y w o r d s: chronic myeloid leukemia; BCR-ABL-kinase; molecular response; cytogenetic response; therapeutic drug monitoring; pharmacokinetic (PK) characteristics; imatinib; review.
For citation: Savelyeva M.I., Kryukov A.V. Therapeutic monitoring plasma imatinib to improve results of the treatment of chronic myeloleukosis. Klin. med. 2017; 95 (1): 36—44. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-1-36-44
For correspondence: Marina I. Savelyeva — MD, PhD, DSc, prof. of Clinical Pharmacology and Therapy Department of the Russian Medical Academy of Postgraduate Study, lead researcher of the clinical pharmacology technology group of the Russian Medical Academy of Postgraduate Study, E-mail: marinasavelyeva@mail.ru
Information about authors:
Savelyeva M.I., http://orcid.org/0000-0002-2373-2250 Kryukov A.V., http://orcid.org/0000-0001-7903-2977
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 11.02.16 Accepted 17.05.16
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — метод определения концентрации препаратов в жидкостях организма для управления лекарственной терапией с целью лечения, контроля или профилактики заболеваний. В тех случаях, когда действие препарата невозможно оценить только клинически (например, при проведении фармакотерапии эпилепсии или мании) или когда токсические эффекты не могут быть обнаружены, пока не станут серьезными или необратимыми (например, при применении аминогликозидов,
иммунодепрессантов), индивидуальное дозирование представляется гораздо более сложным процессом, что имеет важное значение для клиницистов [1]. ТЛМ вошел в практику клинических лабораторий с середины 1970-х годов, явившись продолжением первоначальной научно-исследовательской работы, показавшей его потенциальную ценность. Так, Е ВисЫЪа1 и соавт. [2] в 1960 г. показали, что существует связь между концентрацией в плазме крови фенитоина и достигнутой степенью контроля над приступами у пациентов с эпи-
лепсией. В 1967 г. Р. Baastrup и М. Schou [3] также продемонстрировали связь между концентрацией в плазме и фармакологическим эффектом лития. Эта работа совпала с развитием клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины в 1960-х годах и появлением таких фундаментальных понятий, как фарма-кокинетика и фармакодинамика. Таким образом, была заложена основа для «всплеска» в начале 1970-х годов количества публикаций по проблемам индивидуализации лекарственной терапии с помощью мониторинга концентрации препарата в плазме крови и соответствующей коррекции режима дозирования. Остававшееся препятствие для широкого внедрения указанной концепции (доступность соответствующих аналитических методов) было преодолено в течение 1970-х годов, что привело к увеличению применения ТЛМ во второй половине 1970-х годов [1]. В результате проведенных исследований стало понятно, что ТЛМ является оправданным и возможным не для всех препаратов, применяемых при заболеваниях внутренних органов, и этот метод представляет ценность при оценке клинической эффективности и безопасности лекарственных препаратов только в следующих случаях:
1) при слабой корреляции между дозой и клиническим эффектом;
2) если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон;
3) при отсутствии хороших клинических маркеров эффективности препарата;
4) если концентрация препарата в плазме показывает хорошую корреляцию с клиническим эффектом [1].
Цель терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) на современном этапе — достижение цитоге-нетических и молекулярных ремиссий. Это стало возможным с внедрением в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ. С момента применения имати-ниба для лечения ХМЛ прошло уже более 15 лет и за это время изменилось отношение к проблеме ХМЛ в целом [4, 5]. В настоящее время важен не только факт достижения одной из конечных точек лечения — полного цитогенетического ответа (ПЦО), но и срок, к которому достигается этот ответ [6, 7]. Получение ПЦО и большого молекулярного ответа (БМО) к 12 мес терапии гарантирует 100% безрецидивную выживаемость [8]. Такого результата удается достичь не у всех больных. В основе развития резистентности к иматинибу лежит несколько механизмов, которые подразделяют на BCR-ABL-зависимые и BCR-ABL-независимые. К BCR-ABL-зависимым механизмам относят мутации и амплификацию гена ВСЯ-ЛВЬ. BCR-ABL-независимые механизмы включают в себя «клональную эволюцию» (появление дополнительных хромосомных аберраций в Р^позитивных лейкозных клетках), активацию BCR-ABL-независимых путей, например членов семейства Src-киназ, опосредованно влияющих на сигнальный внутриклеточный путь активации пролиферации лей-козных клеток , избыточное связывание иматиниба с
сывороточным dj-кислым гликопротеином, дисбаланс между клеточными белками — переносчиками препарата [9—11]. Иматиниб — это селективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы, который блокирует взаимодействие аденозинтрифосфата с ABL-киназой, препятствуя фосфорилированию ABL и активации сигнала трансдукционных белков от избранного участка цепи ДНК [12, 13]. Иматиниб является общепринятым стандартом терапии первой линии для пациентов, страдающих ХМЛ в хронической фазе (ХМЛ-ХФ), на основании результатов III фазы международного рандомизированного клинического исследования IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), в котором сравнивалась эффективность и безопасность иматиниба с предшествующим стандартом терапии — интерфероном (IFN) а в комплексе с цита-рабином. Пациенты с ХМЛ-ХФ продемонстрировали хорошую переносимость и высокий уровень цитоге-нетического ответа (большой цитогенетический ответ — БЦО — отмечался в 87% случаев при приеме иматиниба и лишь в 35% случаев при применении IFN-а, а ПЦО — в 76 и 15% случаев соответственно; p < 0,001). Достижение БМО выявлено в 39% случаев при приеме иматиниба и в 2% случаев при приеме IFN -а (p < 0,001) [4]. Последующее 7-летнее наблюдение и анализ результатов исследования показали высокую выживаемость у пациентов, получающих терапию иматинибом: бессобытийная выживаемость составила 81%, безрецидивная выживаемость — 93%, общая выживаемость — 86% [5]. На основании подтвержденных данных, свидетельствующих о клиническом преимуществе применения иматиниба у пациентов с ХМЛ, а также хороших характеристик фар-макокинетического профиля иматиниб был признан стандартом терапии при ХМЛ. Вместе с тем даже при высокой эффективности иматиниба у некоторых пациентов с ХМЛ имеют место случаи неудачи терапии или субоптимального ответа на лечение (табл. 1) [6]. В то время как внутриклеточные механизмы развития резистентности к иматинибу, такие как мутации ки-назного домена BCR-ABL, уже установлены [14], изменение фармакокинетики препарата можно рассматривать как новую причину несоответствующего ответа на терапию иматинибом [15—17].
Низкая минимальная концентрация иматиниба в плазме может быть причиной отсутствия и/или несохранения цитогенетического и молекулярного ответа [15—17]. И наоборот, экспозиция препарата в высоких уровнях концентрации может привести к возникновению побочных реакций. Последние исследования в этой области подтвердили, что контроль концентрации иматиниба в плазме, особенно определение минимальной его концентрации, может с успехом использоваться в клинической практике при ведении пациентов с ХМЛ [18—20].
Неудача терапии подразумевает перевод пациента на другие виды терапии. При субоптимальном ответе
пациент может получить благоприятный результат, продолжив терапию иматинибом, однако есть вероятность, что отдаленные результаты могут не быть оптимальными.
Факторы, оказывающие влияние на клинический ответ при терапии иматинибом
Многие факторы могут оказать воздействие на выраженность ответа у пациента при терапии иматини-бом (рис. 1) [21]. Исследование уровня иматиниба в плазме крови может быть полезным при определении воздействия некоторых из этих факторов. Последние публикации показали, что показатели цитогенетиче-ского и молекулярного ответа могут быть лучше при достижении и поддержании минимальной концентрации иматиниба в плазме не менее 1000 нг/мл [19, 20]. Основываясь на этих данных, клиницистам было бы разумно рассмотреть возможность отправки образцов сыворотки крови для тестирования всякий раз, когда любая из описанных ситуаций будет поводом для беспокойства об определенных пациентах.
Приверженность пациентов к терапии. Недостаточная приверженность пациентов к терапии или частые перерывы в приеме иматиниба оказывают влияние на фармакокинетику препарата и, в конечном счете, на результаты терапии в целом [16]. Фактически у тех пациентов, у которых уровень иматиниба в плазме крови ниже эффективной пороговой концентрации, терапия иматинибом будет прекращена (с большой долей вероятности) ввиду отсутствия клинического эффекта [19]. Длительная приверженность к терапии, как известно, является определенной проблемой для пациентов, страдающих хроническими злокачественными заболеваниями, и пациенты, получающие иматиниб, не исключение. В одном из исследований было подтверждено: почти все пациенты полностью соблюдали предписания врача только в течение первых 4 мес терапии, после чего этот показатель неуклонно снижался [22]. Через год только 57% пациентов продолжили терапию иматинибом. После 24 мес показатель приверженности к терапии составлял 78%, причем приверженность подразумевала под собой время, в течение которого в приеме иматиниба не было существенных перерывов.
Множество факторов могут обусловливать слабую приверженность пациентов к терапии: недостаточный ответ на начальных этапах терапии в стартовой дозе, неверная интерпретация пациентом положительного ответа на терапию как «выздоровление» [6], перерывы в ходе терапии, инициатором которых является врач или же сам пациент [22], а также недостаточно активная вспомогательная терапия, направленная на преодоление побочных эффектов [22].
Reviews and lectures
Так, в исследовании ADAGIO (Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes — оценка приверженности терапии гливеком показатели и результаты) при помощи оценочной шкалы Basel Assessment of Adherence Scale (BAAS) были определены распространенность, определяющие факторы и результаты несоблюдения терапевтического режима у 169 пациентов с ХМЛ из 34 центров в Бельгии [23]. При этом 36,1% пациентов изначально и 32,7% в последующем сообщили по меньшей мере об однократном нарушении режима. Большинство пациентов время от времени забывали принять очередную дозу препарата (16,1 и 13,3% соответственно) и/или принимали препарат с опозданием более 2 ч (22,2 и 25,3% соответственно). Исследование ADAGIO показало, что нарушение режима приема има-тиниба является общей и гораздо более распространенной проблемой, чем считают врачи: только 14% пациентов полностью соблюдают предписания врача и рекомендованный режим терапии.
В исследовании ADAGIO несоблюдение режима, измеренное количеством непринятых пациентом таблеток, было связано с более низким уровнем ответа на терапию. У пациентов с оптимальным ответом осталось менее 7,3% непринятых таблеток, тогда как у пациентов с субоптимальным ответом — 23,2% (p = 0,005). Таким образом, среднее количество «пропущенных» таблеток у пациентов, достигших ПЦО, составило 9,1%, у пациентов с неполным цитогенетическим ответом — 23,9% (p = 0,004).
Анализ приверженности к терапии иматинибом проводился на многомерной модели с использованием канонической корреляции между причинами нарушения приема препарата (включающих 12 факторов, связанных с пациентами, и 6 факторов, связанных с врачом) и клиническими последствиями этого нарушения. В ходе анализа была создана статистическая модель пациента, нарушающего режим терапии иматинибом, включающая следующие факторы (с
Рис. 1. Факторы, оказывающие влияние на клинический ответ при терапии иматинибом.
ППТ — площадь поверхности тела; МЛВ — межлекарственные взаимодействия; hOCT1 — человеческий транспортер органических катионов 1-го типа; MDR1 — белок множественной лекарственной устойчивости 1-го типа; MXR — белок множественной ксенобиотической резистентности; ФД — фармакодина-мика; ФK — фармакокинетика.
По: Macmillan Publishers Ltd: Leukemia, 2009 (doi: 10.1038/leu.2009.88).
Обзоры и лекции
индексом значимости): пожилой возраст (0,649), длительное время с момента установления диагноза ХМЛ (0,272), проживание в одиночестве (0,246), мужской пол (0,194), длительный прием има-тиниба (0,193), доза иматиниба > 600 мг/сут (0,193), более высокая степень выраженности сопутствующих заболеваний (0,125), высокие показатели функциональной активности и качества жизни (0,117).
Важно отметить, что врачи, затратившие больше времени на установление диагноза, и гематологи, практикующие в клинических больницах, а не в поликлиниках, имели лучшие показатели приверженности пациентов к терапии.
Известно, что соблюдение режима приема препарата (комплаентность) ухудшается по мере пролонгации терапии, например только 40,2% пациентов продолжают принимать 100% от назначенной дозы иматиниба после 24 мес терапии [24]. Этот факт необходимо учитывать не только для повышения приверженности пациентов к терапии, но и для возможной корректировки дозы с целью улучшения результатов ответа. Таким об -разом, необходимы унифицированные методы оценки комплаентности, доказательства связи приверженности к терапии и оптимальных ответов на лечение, а также пути преодоления некомплаентности у пациентов с ХМЛ. В отличие от другой длительной терапии, такой как инсулино- или антибиотикотерапия, отсутствие немедленного проявления признаков пропуска приема дозы иматиниба делает контроль за соблюдением режима терапии более затруднительным.
Характеристика пациентов. Несмотря на то, что в подисследование фармакокинетики иматиниба исследования IRIS был включен 351 пациент, обнаружена слабая корреляция между минимальной концентрацией иматиниба в плазме и массой тела пациента, площадью поверхности тела и возрастом [19]. В другом иссле -довании с участием 64 пациентов также не обнаружено взаимосвязи между массой тела/площадью поверхности тела и экспозицией иматиниба [15]. Казалось бы, имеющиеся колебания показателей минимальной концентрации иматиниба в плазме должны быть зависимы от ряда факторов, однако масса тела пациента, площадь поверхности тела, различные пол и возраст практически не оказывают существенного воздействия на экспозицию иматиниба у большинства пациентов [21]. Тем не менее, исследование концентрации иматиниба в плазме крови имеет значение у пациентов с достаточно небольшой (менее 50 кг) или чрезмерно большой (более 120 кг) массой тела [21].
Всасывание препарата. Пероральный прием има-тиниба обусловлен хорошей абсорбцией, достижением
Та блица 1
критерии неудачи терапии и субоптимального ответа у пациентов с ХМл-ХФ, получающих 400 мг иматиниба в сутки
Время проведения оценки терапии неудача терапии субоптимальный ответ
3 мес Нет ГО (устойчивое состояние или прогрессия заболевания) Нет ПГО
6 мес Нет ПГО, нет ЦР (Р1п+ > 95%) Нет ЧЦО (Р11+ > 95%)
12 мес Нет ЧЦО (Р11+ > 35%) Нет ПЦО
18 мес Нет ПЦО Нет БМО
В любое время Потеря ПГО, потеря ПЦО, мутации, нечувствительные к иматинибу Дополнительные хромосомные аберрации в Р1|+ клетках, потеря БМО, нечувствительные к иматинибу мутации
Примечание. ГО — гематологический ответ; ПГО — полный гематологический ответ; ЧЦО — частичный цитогенетический ответ; Ph — филадельфийская хромосома.
пика концентрации в плазме крови через 2—4 ч после приема очередной дозы препарата; биодоступность составляет 98% [24]. Среднее значение экспозиции иматиниба увеличивается пропорционально возрастанию дозы от 25 до 1000 мг [15]. Период полувыведения препарата составляет 18 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Ежедневный прием препарата в дозе 400 мг/сут приводит к аккумуляции после 2- и 3-кратного приема и поддержанию постоянной пиковой концентрации в плазме около 2,6 мг/мл и минимальной концентрации в плазме на уровне 1200 нг/мл [16]. По этой причине колебания значения концентрации при приеме стандартной дозы иматиниба должны быть в пределах 1000 нг/мл — это необходимое условие для подавления активности тирозинкиназы in vitro [12, 25] и достижения гематологический ремиссии у большинства пациентов с ХМЛ независимо от исходного уровня лейкоцитов в крови [12, 26, 27]. Несмотря на утверждение об отсутствии влияния приема пищи на всасывание препарата, абсорбция может зависеть от нарушений строения и функций желудочно-кишечного тракта пациента [28], что также должно учитываться при подборе дозы иматиниба.
Концентрация иматиниба в клетках-мишенях. Различные факторы могут влиять на концентрацию иматиниба в клетках-мишенях, включая всасывание в кишечнике, связывание с белками плазмы или с а1-кислым гликопротеином, метаболизм препарата, а также активность внутри- и внеклеточных транспортных белков в лейкоцитарных клетках. В клинически релевантных концентрациях in vitro иматиниб приблизительно на 95% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином и а1-кислым гликопротеином. Метаболизм осуществляется в печени под воздействием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450; этот путь метаболизма присущ большинству применяемых в клинической практике препаратов [27]. Характерная для системы цитохрома Р450 ферментативная активность варьирует у разных пациентов [29, 30], а пре-
Число пациентов 40 п
30 -
20-
10-
0 J
Группа Q1 (Q)<647 нг/мл (n=87)
.1
Группа Q2 и Q3 647—1170 нг/мл (л=178)
I
■
_L
Группа Q4 >1170 нг/мл (п=86)
>2000 нг/мл (п=19, включены в группу Q4)
500
1000
1500
2000
Рис. 2. Распределение значений концентрации иматиниба в плазме при приеме 400 мг/сут (n = 351).
Вертикальные линии показывают 25, 50 и 75 перцентилей, т. е. 647, 879 и 1170 нг/мл соответственно. [19] © American Society of Hematology.
параты, которые воздействуют как индукторы или ингибиторы ферментов данной системы, могут оказывать значительное влияние на уровень концентрации иматиниба в плазме крови [16]. Исследование уровня концентрации препарата в плазме крови позволяет установить роль межлекарственных взаимодействий, приводящих к изменению эффективного уровня концентрации иматиниба. Внутри- и внеклеточные транспортные белки также влияют на активность има-тиниба. Иматиниб, как известно, связывается с полирезистентным белком 1-го типа, также известным как Р-гликопротеин (ABCB1, ранее — MDR1) [31—33], и с полирезистентным к ксенобиотикам белком (ABCG2, ранее — MXR), которые и обеспечивают транспорт лекарственных веществ из клетки [34—36]. Повышенная экспрессия этих транспортных белков ведет к снижению внутриклеточной концентрации имати-ниба и уменьшает его антипролиферативный эффект in vitro [31, 35, 37—39]. В исследовании с участием 90 пациентов, страдающих ХМЛ и получающих терапию иматинибом, единичный полиморфизм нуклеотидной последовательности гена ABCB1 оказывал воздействие на концентрацию иматиниба и соответственно на клинический ответ [40]. Переносчик катионов 1-го типа (organic cation transporter-1 — OCT-1) представляет собой протонную помпу, обеспечивающую поступление лекарственного вещества внутрь клетки, и, как известно, оказывает влияние на уровень има-тиниба в клетках-мишенях. Низкая активность OCT-1 может быть причиной развития субоптимального генетического и молекулярного ответа у пациентов [41—43]. Подисследование в исследовании TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity), проведенное с целью оценки эффективности начальной терапии иматинибом в стандартной (400 мг/сут) или высокой (800 мг/сут) дозе, показало, что более высокие дозы могут помочь в преодолении негативного снижения активности OCT-1 [41].
Reviews and lectures
Взаимосвязь между концентрацией иматиниба в плазме и клиническим ответом на терапию.
Важность исследования концентрации иматиниба в клинической практике показана при использовании этого метода у пациентов, страдающих ХМЛ, при подозрении на несоблюдение предписаний врача, при возможности межлекарственных взаимодействий, а также при выраженной токсичности препарата. Различные исследования, проводимые с целью изучения этого вопроса, продемонстрировали корреляцию между цитогенетическими молекулярным ответом и концентрацией препарата в плазме [18—20, 44—46]. Так, S. Pikard и соавт. и C. Blasdel и соавт. [18, 20] показали, что in vivo колебания концентрации иматиниба в плазме должны поддерживаться на уровне более 1002 нг/мл с целью достижения оптимального цитогенетического и молекулярного ответа. В этом исследовании устойчивая концентрация препарата в плазме была измерена после 12 мес терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут у 50 пациентов с ХМЛ-ХФ и у 18 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших препарат в дозе 600 мг/сут. При этом был показан широкий диапазон колебания значений концентрации иматиниба в плазме от 181 до 2947 нг/мл; среднее значение со стандартным отклонением составило 1058±557 нг/мл для дозы 400 мг/сут и 1444±710 нг/мл для дозы 600 мг/сут соответственно. В результате 68 пациентов с ХМЛ были классифицированы следующим образом: с БМО (n = 34) и без БМО (n = 34), а также с ПЦО (n = 56) и без ПЦО (n = 12). Среднее значение минимальной концентрации имати-ниба в плазме крови было также значительно выше у пациентов с молекулярным и цитогенетическим ответом (табл. 2) [18]. Площадь под кривой составила 0,775 мкмоль/ч • л. Не отмечено существенной разницы в ежедневной дозе иматиниба в каждой группе.
Полученные результаты подтверждают, что более высокая концентрация иматиниба в плазме связана с высокой вероятностью достижения БМО или ПЦО при приеме стандартной дозы иматиниба и поэтому более низкая концентрация иматиниба в плазме убеждает в неэффективности проводимой терапии. Эти данные убедили авторов в практической пользе исследования концентрации иматиниба в плазме, приобретающего особенное значение в случае неудачи терапии и при субоптимальном ответе у пациента.
В исследовании IRIS изучение постоянной минимальной плазменной концентрации иматиниба в об-
Та блица 2
Минимальная концентрация иматиниба в плазме (в нг/мл) у пациентов без молекулярного и цитогенети-ческого ответа
тип ответа отсутствие ответа (количество пациентов — n) наличие ответа (количество пациентов — n) Р
ПЦО 694±556 (12) 1123±617 (56) 0,03 БМО 869,3±427,5 (34) 1452,1±649,1 (34) < 0,001
Обзоры и лекции
Таблица 3
корреляция между Пцо и БМо и концентрацией иматиниба в плазме: данные исследования IRIS (29-й день терапии)
Результаты Срок наблюдения, годы Группы наблюдения
Q1 Q2—Q3 Q4
Количество пациентов, включенных в анализ:
всего 87 178 86
достигших ПЦО, 1 59 [48, 70] 71 [64, 78] 73 [63, 83]
% [95% ДИ] 2 73 [63, 83] 80 [73, 86] 84 [75, 92]
5 83 [73, 92] 99 [83, 94] 93 [87, 99]
Количество пациентов, достигших:
ПЦО, % [95% ДИ]* 57 138 70
БМО, % [95% ДИ]* 1t 43 [28, 59] 56 [47, 66] 55 [41, 68]
2* 63 [49, 78] 78 [69, 86] 86 [76, 96]
П р и м е ч а н и е. ДИ — доверительный интервал [95% ДИ].
* — у всех 265 пациентов, достигших ПЦО, выполнено исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и взяты образцы для исследования фармакокинетики (ФК) иматиниба.
" — 209 пациентов, достигших ПЦО в течение 1 года и имеющих результаты ПЦР и образцы ФК;
* — 225 пациентов, достигших ПЦО в течение 2 лет и имеющих результаты ПЦР и образцы ФК.
разцах было проведено на 29-й день терапии у 351 паци -ента с Ph-позитивным (содержащим Филадельфискую хромосому в миелоидных клетках мазка костного мозга) хроническим миелоидным лейкозом, получающих 400 мг иматиниба в сутки [19]. Концентрация иматиниба и его основного метаболита CGP74588 определена методом жидкостной хроматографии c масс-спектрометрией. В зависимости от минимальной концентрации иматиниба в плазме крови пациенты были разделены на 4 группы, для удобства восприятия обозначенные в соответствии с квартилями концентрации: группа Q1, объединенная группа Q2—Q3, группа Q4 (рис. 2). Группа Q1 включала 25% пациентов с самыми низкими значениями концентрации иматиниба (< 647 нг/мл), тогда как группу Q4 составляли 25% пациентов с самыми высокими ее значениями ( > 1170 нг/мл). Группы Q2 и Q3 объединяли для последующего анализа оставшиеся 50% пациентов (647—1170 нг/мл). Ожидаемые показатели ПЦО и БМО (группа Q1, объединенной группы Q2—Q3 и группа Q4) в группах значительно различались (p = 0,01 для ПЦО и p = 0,02 для БМО). Суммарные результаты к 1, 2 и 4-му году терапии представлены в табл. 3 [19]. Различия главным образом заключались в более низком уровне цитогенетического и молекулярного ответа у пациентов группы Q1 по сравнению с показателями в группах Q2—Q3 и Q4 (по достижению ПЦО, p = 0,005; по достижению БМО, p = 0,008). Минимальная концентрация иматиниба в плазме была также значительно выше у пациентов, ко -торые достигли ПЦО (п=297), чем у тех, кто не имел ПЦО (п = 54): 1009±544 и 812±409 нг/мл соответственно (p = 0,01 при использовании /-теста; p = 0,004 при ис-
пользовании теста Вилкоксона). Также выявлена тенденция лучшей бессобытийной пятилетней выживаемости у пациентов с бо -лее высокими показателями концентрации иматиниба в плазме крови в каждом квартиле: Q1 — 78%, Q2—Q3 — 83%, Q4 — 89% (Р = 0,16).
Авторы пришли к заключению, что пациенты, весьма вероятно, достигнут удовлетворительного ответа на терапию, если будет достигнута и поддержана в дальнейшем адекватная концентрация иматиниба в плазме. На основе имеющихся данных ученые предположили, что поддержание минимальной концентрации иматиниба в плазме на уровне средней популяционной концентрации 1000 нг/мл или выше ее, может быть важным прогностическим фактором достижения лучших показателей ПЦО и БМО. При этом проявления побочного действия препарата были схожими во всех изучаемых группах пациентов, за исключением задержки жидкости, сыпи, миалгии и анемии, которые чаще встречались при более высокой концентрации иматиниба в плазме.
В исследовании TOPS минимальную концентрацию иматиниба в плазме определяли у пациентов, рандомизированных (2 : 1) в группы с приемом иматиниба ежедневно в дозе 400 мг/сут (n = 157) и 800 мг/сут (n = 319) соответственно [44]. Показатели минимальной плазменной концентрации коррелировали с клиническими ответами и параметрами безопасности. В обеих группах исследования образцы были собраны у всех пациентов в 0-й день (до начала приема) и далее в 1, 6, 9 и 12-й месяцы терапии. Экспозиция иматиниба была пропорциональна принятой дозе и оставалась постоянной в течение определенного времени. Показатели минимальной концентрации иматиниба в плазме крови были выше, чем полученные в исследовании фармако-кинетики IRIS [19], вероятно потому, что большинство пациентов из исследования TOPS получали препарат в дозе 800 мг в сутки. К 12 мес БМО был достигнут у 58,2% пациентов с высоким уровнем иматиниба в плазме в 1-й месяц терапии (> 1165 нг/мл, Q2—Q4) в отличие от 37,5% у пациентов, у которых уровень иматиниба в плазме в тот же период был ниже (< 1165 нг/мл, Q1; p = 0,0084).
Значительно более высокие показатели БМО также наблюдались через 3, 6 и 9 мес терапии. Пациенты, имеющие более высокую минимальную концентрацию иматиниба в плазме, после первого месяца лечения, достигли БМО гораздо быстрее, чем пациенты с низкими показателями минимальной концентрации иматиниба в плазме (p = 0,0149) [44].
Побочные эффекты III/IV степени встречались редко, но в 1-й месяц терапии зарегистрировано больше случаев развития нейтропении при высоких показате-
лях концентрации иматиниба в плазме. При этом не выявлено подобной закономерности относительно проявления анемии и тромбоцитопении.
Полученные данные из исследования TOPS подтверждают предыдущие наблюдения относительно корреляции между показателем минимальной концентрации иматиниба в плазме на уровне 1000 нг/мл и лучшим клиническим ответом на терапию.
Проведен ретроспективный анализ данных, полученных у 23 впервые диагностированных пациентов с ХМЛ-ХФ, получавших 400 мг иматиниба в сутки в качестве терапии первой линии, у которых в дальнейшем доза иматиниба была повышена вследствие наличия субоптимального цитогенетического ответа (ниже, чем частичный цитогенетический ответ) через 6 мес терапии, отсутствия ПЦО к 12 мес терапии (n = 10) или подтверждения субоптимального молекулярного ответа (отсутствие БМО к 18 мес, n = 13). Проведенный анализ также подтвердил полученные ранее результаты изучения влияния минимальной концентрации иматиниба в плазме крови на последующие результаты [46]. У 9 пациентов, имеющих субоптимальный ответ, проведен мониторинг минимальной концентрации имати-ниба в плазме крови; при этом у 8 (89%) минимальная концентрация препарата была ниже 1000 нг/мл. Повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг/сут привело к повышению плазменной концентрации более 1000 нг/мл у 78% пациентов. Такое изменение концентрации иматиниба в плазме еще раз показывает корреляцию с ответом на терапию. Так, ПЦО был достигнут у всех респондентов, имеющих ранее субоптимальный цитогенетической ответ, а БМО после повышения дозы был достигнут в 38% случаев у пациентов, имевших ранее субоптимальный молекулярный ответ.
Вместе с тем в другом ретроспективном анализе показателей у 78 пациентов из Колумбии и Канады не выявлено взаимосвязи между средней минимальной концентрацией иматиниба в плазме и ПЦО после 1-го года терапии: ПЦО при показателе 1010 нг/мл против отсутствия ПЦО при 1175 нг/мл (p = 0,29), а также БМО в последующем: БМО при показателе 1067 нг/мл против отсутствия БМО при 1063 нг/мл (p = 0,74) [47]. Стоит обратить внимание на то, что канадское исследование не включало пациентов с прогрессией заболевания при терапии иматинибом, а данная группа пациентов "исторически" ассоциирована с более низкой экспозицией иматиниба [45]. Не исключается и популяционная особенность экспозиции иматиниба в более низких уровнях концентрации и худших результатов, поэтому дизайн указанного исследования уменьшил вероятность обнаружения взаимосвязи клинического ответа на терапию с концентрацией иматиниба. Другие факторы также могут быть причиной различий между данными этого исследования и более ранними результатами, включая использование показателей ПЦО после первого года терапии в качестве конечной точки, как в ис-
следовании IRIS [19] и ряде других исследований. Влияние концентрации иматиниба может стать более выраженным с увеличением длительности терапии. Более длительная терапия иматинибом показывает лучшие результаты в проводимых исследованиях. Временные интервалы взятия проб также могут иметь значение, как в исследованиях IRIS [19] и TOPS [44]. Фармакоки-нетические показатели анализировались строго на 29-й день терапии (или в более поздние сроки в TOPS), тогда как в канадском исследовании указано только то, что показатель плазменной концентрации исследовался по крайней мере в течение года с момента начала терапии (через 21—27 ч после последнего приема иматиниба). Характеристики пациентов, такие как риск по шкале Sokal и некоторые другие — сопутствующая терапия, приверженность к терапии, могли также оказывать влияние на результаты канадского исследования [47]. Кроме того, это исследование было небольшим и включало гетерогенную популяцию.
Рекомендации для успешной терапии иматинибом
Международные организации, такие как European Leukemia Net (ELN) и National Comprehensive Cancer Network (NCCN), рекомендуют в качестве начальной терапии использовать дозу иматиниба 400 мг/сут у вновь диагностированных пациентов с ХМЛ-ХФ. Исследование концентрации иматиниба в крови должно выполняться в перечисленных ниже случаях [48].
1. При возникновении вопросов о приверженности пациента к терапии.
2. У пациентов, вынужденных принимать препараты, метаболизм которых тесно связан с изоферментной системой цитохрома P450.
3. При неудаче терапии и субоптимальном ответе.
4. У пациентов, имеющих проявления выраженных побочных эффектов, связанных с приемом иматиниба.
Поддержание минимальной концентрации имати-ниба в плазме на уровне 1000 нг/мл и выше может привести к улучшению результатов терапии [19,20]. Повышение дозы иматиниба относительно стандартной дозы 400 мг/сут рекомендуется для пациентов, имеющих субоптимальный ответ или неудачу терапии (см. табл. 1) [6, 48].
В случае неудачи терапии рекомендации ELN сформулированы следующим образом: повышение дозы иматиниба до 600 или 800 мг/сут ежедневно должно рассматриваться в том случае, если пациент хорошо переносил дозу 400 мг/сут и резистентность к иматини-бу не связана с BCR-ABL-мутацией с высоким уровнем нечувствительности к иматинибу [6].
При субоптимальном ответе рекомендуется первоначальное повышение дозы до 600 или 800 мг/сут при условии, что пациент хорошо переносил дозу 400 мг/сут [6]. В случае непереносимости или выраженных побочных эффектов, связанных с приемом иматиниба, должны быть рассмотрены снижение дозы или альтернатив-
ная терапия, такая, как применение препаратов 2-го поколения, например, нилотиниба или дазатиниба, а также аллогенная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия IFN-a с низкими дозами цитозара [6, 48].
Заключение
Основной целью терапии хронического миелоидно-го лейкоза является достижение и сохранение гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа для получения благоприятных показателей выживаемости пациентов в отдаленные сроки. В настоящее время иматиниб является стандартом терапии первой линии для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом.
В последних исследованиях высказано предположение, что достижение и поддержание эффективной концентрации иматиниба в плазме может служить прогностическим фактором оценки отдаленных результатов эффективности терапии и благоприятного исхода для пациентов. Мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови показал важность использования этого метода при оценке приверженности к терапии, определения межлекарственных взаимодействий или полиморфизма изофермента CYP3A4, выявляя различный уровень всасывания иматиниба или недостаточную внутриклеточную концентрацию препарата, что может объяснить причину неудачи терапии или субоптимальный ответ у пациентов, позволяет минимизировать проявления побочного действия препарата при оптимизации дозы и, в конечном счете, повысить эффективность терапии. Поэтому мониторинг концентрации иматиниба в плазме в ближайшее время может стать частью стандартного обследования пациента с хроническим миелоидным лейкозом, получающего терапию иматинибом. В настоящее время результаты терапевтического лекарственного мониторинга иматиниба принимаются во внимание как минимум при неудаче терапии и субоптимальном ответе. Несмотря на то, что достижение определенного уровня иматиниба в плазме крови не является целью самой по себе, определение концентрации препарата в плазме крови будет полезным инструментом в руках врача при выборе удачной тактики лечения (повышение или снижение дозы иматиниба при необходимости).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 16-15-00227 «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 8. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического мие-
лолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ:
Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2011.
11. Куцев С.И., Оксенюк О.С. и др. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2010; 3 (1): 1—9.
REFERENCES
1. Hallworth M., Watson I. Therapeutic Drug Monitoring: Clinical guide. Abbott Laboratories; 2010.
2. Buchthal F., Svensmark O., Schiller P. J. Clinical and electroencephalographs correlations with serum levels of diphenylhydantoin. Arch. Neurol. 1960; 2: 624—31.
3. Baastrup P.C., Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch. Gen. Psychiatry. 1967; 16: 162—72.
4. O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (11): 994—1004.
5. O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M. et al. International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). Blood. 2008; 112 (11): 76.
6. Baccarani M., Saglio G., Goldman J. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006; 108 (6): 1809—20.
7. Baccarani M., Rosti G., Castagnetti F. et al. A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. Blood. 2009; 113: 449—504.
8. Vinogradova O.Yu. Clinical Evolution of Chronic Myeloid leukemia during Treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors: Diss. Moscow; 2011. (in Russian)
9. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F. et al. Prognostic significance of cytoge-netic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood. 2003; 101 (10): 3794—800.
10. Widmer N., Decosterd L.A., Csajka C. et al. Population pharmacokinetics of imatinib and the role of alpal-acid glycoprotein. Br. J. Clin. Pharmacol. 2006; 62 (1): 97—112.
11. Kutsev S.I., Oksenyuk O.S. et al. Drug monitoring treatment of chronic myeloid leukemia with imatinib. Klinicheskaya onkogema-tologiya. 2010; 3 (1): 1—9. (in Russian)
12. Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H. et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopy-rimidine derivative. Cancer Res. 1996; 56 (1): 100—4.
13. Schindler T., Bornmann W., Pellicena P., Miller W.T., Clarkson B., Kuriyan J. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science. 2000; 289 (5486): 1938—42.
14. Gorre M.E., Mohammed M., Ellwood K. et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001; 293 (5531): 876—80.
15. Peng B., Hayes M., Resta D. et al. Pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (5): 935—42.
16. Peng B., Lloyd P., Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44 (9): 879—94.
17. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med 2005; 352 (21): 2211—21.
18. Picard S., Titier K., Etienne G. et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007; 109 (8): 3496—9.
19. Larson R.A., Druker B.J., Guilhot F. et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008; 111 (8): 4022—8.
20. Blasdel C., Wang Y., Lagattuta T., Druker B., Letvak L., Egorin M. Therapeutic drug monitoring of imatinib and impact on clinical decision making. Blood. 2006; 108 (11): 290b.
21. Cortes J.E., Egorin M.J., Guilhot F., Molimard M., Mahon F.X. Pharmacokinetic/pharmacodynamic correlation and blood-level testing in imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009; Apr 30. [Epub ahead of print.]
22. Tsang J., Rudychev I., Pescatore S.L. Prescription compliance and persistency in chronic myelogenous leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients (pts) on imatinib (IM). J. Clin. Oncol. 2006; 24: 330s.
Reviews and lectures
23. Noens L., van Lierde M.A., De Bock R. et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009; 113 (22): 5401—11.
24. Marin D., Bazeos A., Mahon F.X. et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2381—8.
25. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E. et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nature Med. 1996; 2 (5): 561—6.
26. Druker B.J. Current treatment approaches for chronic myelogenous leukemia. Cancer J. 2001; 7 (Suppl. 1): S14—8.
27. Gleevec® (Imatinib Mesylate) [Prescribing Information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2008.
28. Beumer J.H., Natale J.J., Lagattuta T.F., Raptis A., Egorin M.J. Disposition of imatinib and its metabolite CGP74588 in a patient with chronic myelogenous leukemia and short-bowel syndrome. Pharma-cotherapy. 2006; 26 (7): 903—7.
29. Wilkinson G.R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996; 24 (5): 475—90.
30. Wojnowski L. Genetics of the variable expression of CYP3A in humans. Ther. DrugMonit. 2004; 26 (2): 192—9.
31. Hamada A., Miyano H., Watanabe H., Saito H. Interaction of imatinib mesilate with human P-glycoprotein. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307 (2): 824—8.
32. Hegedus T., Orfi L., Seprodi A., Varadi A., Sarkadi B., Keri G. Interaction of tyrosine kinase inhibitors with the human multidrug transporter proteins, MDR1 and MRP1. Biochim. Biophys. Acta. 2002; 1587 (2—3): 318—25.
33. Dai H., Marbach P., Lemaire M., Hayes M., Elmquist W.F. Distribution of STI-571 to the brain is limited by P-glycoprotein-mediated efflux. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 304 (3): 1085—92.
34. Breedveld P., Pluim D., Cipriani G. et al. The effect of Bcrp1 (Abcg2) on the in vivo pharmacokinetics and brain penetration of imatinibme-sylate (Gleevec): implications for the use of breast cancer resistance protein and P-glycoprotein inhibitors to enable the brain penetration of imatinib in patients. Cancer Res. 2005; 65 (7): 2577—82.
35. Burger H., van Tol H., Boersma A.W. et al. Imatinibmesylate (STI571) is a substrate for the breast cancer resistance protein (BCRP)/ABCG2 drug pump. Blood. 2004; 104 (9): 2940—2.
36. Ozvegy-Laczka C., Hegedus T., Varady G. et al. High-affinity interaction of tyrosine kinase inhibitors with the ABCG2 multidrug transporter. Mol. Pharmacol. 2004; 65 (6): 1485—95.
37. Mahon F.X., Belloc F., Lagarde V. et al. MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinibmesylate in leukemia cell line models. Blood 2003; 101 (6): 2368—73.
38. Mahon F.X., Deininger M.W., Schultheis B. et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood. 2000; 96 (3): 1070—9.
39. Thomas J., Wang L., Clark R.E., Pirmohamed M. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance. Blood. 2004; 104 (12): 3739—45.
40. Dulucq S., Bouchet S., Turcq B. et al. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2008; 112 (5): 2024—7.
41. White D.L., Saunders V.A., Dang P. et al. CML patients with low OCT-1 activity achieve better molecular responses on high dose imatinib than on standard dose. Those with high OCT-1 activity have excellent responses on either dose: a TOPS correlative study. Blood. 2008; 112 (11): 3187.
42. White D.L., Saunders V.A., Dang P. et al. Most CML patients who have a suboptimal response to imatinib have low OCT-1 activity: higher doses of imatinib may overcome the negative impact of low OCT-1 activity. Blood. 2007; 110 (12): 4064—72.
43. Crossman L.C., Druker B.J., Deininger M.W., Pirmohamed M., Wang L., Clark R.E. hOCT 1 and resistance to imatinib. Blood. 2005; 106 (3): 1133—4; author reply: 1134.
44. Guilhot F., Hughes T.P., Cortes J. et al. Imatinib (IM) pharmacokinetic (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Dose Optimization Study [TOPS]). Blood. 2008; 112 (11): 170.
45. Mahon F.X., Molimard M. Correlation between trough imatinib plasma concentration and clinical response in chronic myeloid leukemia. LeukemiaRes. 2009; 33 (8): 1147—8; author reply: 1149—1150.
46. Rea D., Etienne G., Corm S. et al. Imatinib dose escalation for chronic phase-chronic myelogenous leukaemia patients in primary suboptimal response to imatinib 400 mg daily standard therapy. Leukemia. 2009; 23 (6): 1193—6.
47. Forrest D.L., Trainor S., Brinkman R.R. et al. Cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia are correlated with Sokal risk scores and duration of therapy but not trough imatinib plasma levels. Leukemia Res. 2009; 33 (2): 271—5.
48. National Comprehensive Cancer Network. NCCN: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. 2009; Vol. 2. Accessed June 25, 2009.
Поступила 11.02.16 Принята в печать 17.05.16
