CC BY
332022, т. 12, № 2
УДК: 616.98:578.834.11:615.276 DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-2-86-91
МОЛНУПИНАВИР - НОВОЕ ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Дмитриевская М. И., Аблямитова Э. А., Эмирасанова У. Р.
Кафедра базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Дмитриевская Мария Игоревна, к. мед. н., доцент кафедры базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: m.dmitrievskaya@mail.ru
For correspondence: Dmitrievskaya M. I., PhD, associate Professor of the Department of Basic and Clinical Pharmacology, Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, e-mail: m.dmitrievskaya@mail.ru
Information about authors:
Dmitrievskaya M. I., https://orcid.org/0000-0001-5722-1726 Ablyamitova E. A., https://orcid.org/0000-0001-9244-5020 Emirsanova U. R., https://orcid.org/0000-0003-1244-0559
РЕЗЮМЕ
Молнупиравир - противовирусный препарат, который исследовали для лечения коронавирусной инфекции. Препарат является аналогом рибонуклеозида, который ингибирует репликацию SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) - возбудителя COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019 — коронавирусная инфекция 2019 года, рус. ковид). Молнупиравир активен до проявления клинических симптомов SARS-CoV-2, в том числе в качестве профилактики и лечения, а также остановки распространения инфекционного агента.
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, молнупиравир, эксперимент, исследование.
MOLNUPIRAVIR IS A NEW EFFECTIVE DRUG AGAINST CORONAVIRUS INFECTION. Dmitrievskaya M. I., Ablyamitova E. A., Emirsanova U. R.
Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU
SUMMARY
Molnupiravir is an antiviral drug that has been investigated for the treatment of coronavirus infection. The drug is an analog of ribonucleoside, which inhibits the replication of SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) - the causative agent of COVID-19 (abbreviation from the English COronaVIrus Disease 2019 - corona-virus infection 2019, Russian covid). Molnupiravir is active until the manifestation of clinical symptoms of SARS-CoV-2, including as a prevention and treatment, as well as stopping the spread of an infectious agent.
Key words: COVID-19, SARS-CoV-2, molnupiravir, experiment, research.
Молнупиравир обладает широким спектром активности в отношении РНК-вирусов [1]. Исследования над препаратом начали проводиться с 2003 года. Тогда исследовалась его активная субстанция EIDD- 1931/NHC (аналог рибонуклеозида^^4-гидроксицитидина, к превращающийся в его активную форму молнупиравир трифосфат (MTP) в клетке), которая плохо всасывается из ЖКТ; кроме этого, имелся риск развития мутаций в клетках хозяина [2].
В 2013 г. путем химической модификации было создано пролекарство, которое хорошо всасывалось при пероральном приеме - молну-приравир. Последующие исследования показали, что молнупиравир обладает противовирусной активностью в отношении гриппа, птичьего гриппа, вирусов SARS (Severe acute respiratory
syndrome), MERS (Middle East Respiratory Syndrome), а также SARS-CoV2. Препарат быстро всасывается, проходит через гематоэнцефа-лический барьер, поэтому его используют при нейротропной инфекции, а также хорошо распределяется в дыхательных путях, поэтому может использоваться для лечения респираторных инфекций [3].
Исследования данного препарата проводились фармацевтической компанией Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) и изначально молнупиравир использовался для лечения гриппа. Вначале 2020 года было предложено протестировать молнупиравир для борьбы с SARS-CoV-2, MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome CoronaVirus), SARS-CoV [4; 5]. Для эксперимента использовали заражен-
ных мышей. В результате выяснили, что у грызунов заметно увеличилась работа дыхательной системы, что приводило к улучшению эффективности газообмена и снижению потери веса. В конце 2020 года был проведен эксперимент, но уже на хорьках, которые были инфицированы только SARS-CoV-2. Препарат вводили пе-рорально ежедневно, в результате чего, снизилась вирусная нагрузка на верхние дыхательные пути. Кроме того, с помощью молнупиравира, осуществили ингибирование распространения вируса во всей популяции экспериментальных животных через 24 часа после введения [6]. Молнупиравир ^^4482, EIDD-2801) ингиби-рует распространение вируса путем летального мутагенеза через внесение ошибок в вирусный геном [7; 8].
Молнупиравир нацелен на РНК-зависимую РНК-полимеразу SARS-CoV-2 (RdRp - ген, специфичный для SARS-CoV-2), которая опосредует репликацию и транскрипцию генома коронави-руса, увеличивая частоту переходных мутаций от G (гуанин) к A (аденин) и от C (цитозин) к U (урацил) [9]. В отличие от противовирусных аналогов нуклеозидов фторурацила и рибаварина, молнупиравир резистентен к корректирующей экзорибонуклеазе, кодируемой коронавируса-ми, что делает его перспективной мишенью для дальнейших исследований. На основании полученных данных о молекулярной основе ингиби-рования молнупиравира раскрывается механизм летального мутагенеза, который в дальнейшем может позволить приступить к разработке соответствующих ингибиторов [10; 11].
Молнупиравир в настоящее время проходит клинические испытания фазы 2/3 для лечения COVID-19. Исследование препарата проводились в Университетском медицинском центре города Принстона штата Нью-Джерси, США. [12; 13]. В доклинической модели (эпителий дыхательных путей человека) было показано, что молнупиравир обладает противовирусной активностью в отношении SARS-CoV2. В результате исследований первой фазы у здоровых добровольцев молнупиравир обладает хорошей биодоступностью и спектром безопасности, ни у одного из испытуемых не развились тяжелые побочные реакции [14; 15].
В исследовании второй фазы участвовали взрослые пациенты, с подтвержденным диагнозом COVID-19 легкой и средней степени тяжести, находившиеся на амбулаторном лечении. Симптоматические проявления коронави-русной инфекции длились не более пяти суток. Нужно учитывать, что пациенты не были вакцинированы против SARS-CoV-2 и имели хотя бы один фактор риска, который мог привести к
развитию осложнений и летальному исходу [16; 17]. Наиболее встречаемыми факторами риска неблагоприятного исхода заболевания являлись сахарный диабет, ожирение, пожилой возраст, сердечно-сосудистые патологии. Эксперименты проводили и в других странах, в том числе в России и Украине [18]. Всего было обследовано 758 человек, которых распределили на две группы. В первой группе из 350 пациентов, принимавших плацебо, было госпитализировано 55 человек (15,7%) и 10 (3,5%) скончались. Во второй группе из 408 пациентов, получавших молнупиравир, госпитализировано 30 человек (7,3%) и смертность составила 0%. Согласно данным клинических исследований пациентов с COVID-19 можно сделать вывод, что применение молнупиравира снижает риск госпитализации на 50% [19].
На исследование третьей фазы получено разрешение и будет выполняться только у недавно заболевших амбулаторных пациентов [20].
- uniriloiruplecl after
■■ lill j ' 0(-| г
•иш! " ,н г
„„.„ Г АН 1 и« WhlSracyEiino f ^«Ке"*'
Рис. 1 a - Схематическое представление гено-маSARS-CoV2.b,c-Химическая структура молнупиравира (b) и активированной формы, трифосфата молнупиравира(MTP) (c).d- MTP конкурируетв основномс CTP (цитидинтри-фосфат)за включение напротивG.e - Схема, изображающая путь мутации перехода C в U. MNP (молнупиравир) -шаблон A включает U вместо C. f - пары оснований MNP в матричной цепи либо с A (неправильный нуклеотид), либо с G (правильный нуклеотид), в зависимости от таутомера.
2022, т. 12, № 2
Таким образом, мутации перехода С-в-U возникают, когда MNP включается в матричную цепь, поскольку два таутомера NHC существуют более равномерно, чем его субстратная трифос-фатная форма [23]. Эта модель рационализирует биохимические результаты в контексте высоких частот мутаций перехода G-в-А и С-в-U у коро-навирусов, подвергшихся воздействию молну-пиравира [24].
Летальный мутагенез, индуцированный мол-нупиравиром, представляет собой минимально двухэтапный механизм, характеризующийся относительно высокой селективностью MTP для включения в качестве аналога CTP и неизбирательным включением либо АТФ (мутагенез), либо GTP, когда MNP локализован в матричной цепи [25].
Наконец, молнупиравир обладает превосходными фармакокинетическими свойствами, в том числе и при пероральном применении. Пероральный биодоступный противовирусный препарат будет иметь далеко идущие преимущества в борьбе с распространением COVID-19 в труднодоступных районах по всему миру. Как и в случае со всеми терапевтическими агентами, побочные эффекты вызывают опасения. В своей трифосфатной форме молнупиравир является субстратом для митохондриальной РНК-полимеразы, которая также может включать MTP в качестве аналога U или C [26].
Несмотря на принятые меры от COVID-19, предоставленную программами вакцинации, SARS-CoV-2 продолжает распространятся по всему миру. Нехватка вакцин, нерешительность общества и появление новых вариантов вируса препятствуют усилиям общественного здравоохранения по предотвращению распространения COVID-19.
Кроме того, SARS-CoV-2, вероятно, станет эндемичным, что приведет к появлению устойчивых к вакцинам вирусов и усилит необходимость разработки противовирусных терапевтических средств [27], таких как молнупиравир, и других высокоэффективных против COVID-19 лекарственных препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, понимание молекулярной основы ингибирования молнупиравира раскрывает механизм летального мутагенеза, который поможет обоснованно разработать соответствующие ингибиторы [27].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare that they have no conflicts of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030» № 075-15-20211323
Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 programm N 075-15-2021-1323
ЛИТЕРАТУРА
1. Шлемская В. В., Хатеев А. В., Просин В. И., Суранова Т. Г. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: краткая характеристика и меры по противодействию ее распространению в Российской Федерации. Медицина катастроф. 2020;21(1):57-61.
2. Zachary M., Sticher А., Gaofei L., Deborah G., Mitchell D. G., Marlow J., Moellering L., Gregory R., Bluemling D. B., Guthrie D. B., Michael G., Natchus M. G., George R. Painter А., Kolykhalo А A. Analysis of the Potential for N4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function/ Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(2):100-104. doi: 10.1128/ AAC.01719-19.
3. Vicenti I., Zazzi M., Saladini F. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a therapeutic target for COVID-19. Expert Opin Ther Pat. 2021;31(4):325-337. doi: 10.1080/13543776.2021.1880568.
4. Jiang S., Zhuang H., Zhu F., Wei X., Zhang J., Sun L., Ji S., Wang H., Wu D., Zhao F., Yan R., Yu Y., Chen Y. The Role of mprF Mutations in Seesaw Effect of Daptomycin-Resistant Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 66(1):0129521. doi: 10.1128/AAC.01295-21.
5. Aldhumani A. H., Hossain M. I., Fairchild E. A., Boesger H., Marino E. C., Myers M., Hines J. V. RNA sequence and ligand binding alter conformational profile of SARS-CoV-2 stem loop II motif. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2021;545:75-80. doi: 10.1016/j. bbrc.2021.01.013. Ссылка активна на 06.02.2022.
6. Painter G. R., Bowen R. A., Bluemling G. R., DeBergh J., Edpuganti V., Gruddanti P. R., Guthrie D. B., Hager M., Kuiper D. L, Lockwood M. A., Mitchell D. G., Natchus M. G., Sticher Z. M., Kolykhalov A. A. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res. 2019;171:104597. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.104597.
7. Reboud-Ravaux M. Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et
stratégies apparentées: développements à visée thérapeutique. Biologie Aujourd'hui 2021;215 (1-2);25-43. doi: 10.1051/jbio/2021007. Ссылка активна на 06.02.2022.
8. Huston N. C., Wan H., Strine M. S., Tavares R. C. A., Craig B. W., Pyle A. M. Comprehensive in vivo secondary structure of the SARS-CoV-2 genome reveals novel regulatory motifs and mechanisms. Molecular Cell. 2021;81(3):584-598. doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.041. Ссылка активна на 06.02.2022.
9. Костинов М. П. Иммунопатогенные свойства SARS-COV-2 как основа для выбора патогенетической терапии. Иммунология. 2020;11(1):83-91.
10. Agostini M. L., Pruijssers A. J., Chappell J.D., Gribble J., Lu X., Andres E. L., Bluemling G. R., Lockwood M. A., Sheahan T. P., Sims A. C., Natchus M. G., Saindane M., Kolykhalov A. A., Painter G. R., Baric R. S., Denison M. R. Small-Molecule Antiviral ß-d-N 4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. 2019;93(24): 01348-19. doi: 10.1128/JVI.01348-19.
11. Burslem G. M. The role of chemical biology in the fight against SARS-CoV-2. Biochemical Journal 2021;478(1):157-177. doi: 10.1042/ BCJ20200514. Ссылка активна на 06.02.2022.
12. Wahl A., Gralinski L. E., Johnson C. E., Yao W., Kovarova M., Dinnon K. H., Liu H., Madden V. J., Krzystek H. M., Chandrav D., White K. K., Kendra G., Schäfer A., Zaman T., Leist S. R., Grant P. O., Bluemling G. R., Kolykhalov A. A., Natchus M.G., Askin F. B., Painter G. R., Browne E. P., Jones C. D., Pickles R. J., Baric R. S., Garcia J. V. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature. 2021;591(7850):451-457. doi: 10.1038/s41586-021-03312-w.
13. Пшеничная Н. Ю., Веселова Е. И., Семенова Д. А., Иванова С. C., Журавлев А. С. COVID-19 - новая глобальная угроза. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2020;1:6-13. doi: 10.18565/ epidem.2020.10.1.6-13.
14. Painter W. P., Holman W., Bush J. A., Almazedi F., Malik H., Eraut N. C. J. E., Morin M. J., Szewczyk L. J., Painter G. R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(5):02428-20. doi: 10.1128/ AAC.02428-20.
15. Белоцерковская Ю. Г., Романовских А. Г., Смирнов И. П. COVID-19: Респираторная инфекция, вызванная новым коронавирусом: новые данные об эпидемиологии, клиническом те-
чении, ведении пациентов. Consilium Medicum. 2020;3(1):12-20.
16. Коронавирус - симптомы, признаки, общая информация, Минздрав России. Доступно по: https://covid19.rosminzdrav.ru/. Ссылка активна на 05.02.2022.
17. Toots M., Yoon J. J., Cox R. M., Hart M., Sticher Z. M., Makhsous N., Plesker R., Barrena A. H., Reddy P. G., Mitchell D. G., Shean R. C., Bluemling G. R., Kolykhalov A. A., Greninger A. L., Natchus M. G., Painter G. R., Plemper R. K. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia. Sci Transl Med. 2019;11(515):5866. doi: 10.1126/scitranslmed. aax5866.
18. Gordon C. J., Tchesnokov E. P., Feng J. Y., Porter D. P., Götte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem. 2020;295(15): 47734779. doi: 10.1074/jbc.AC120.013056.
19. Никифоров В. В., Суранова Т. Г., Черно-бровкина Т. Я., Янковская Я. Д., Бурова С. В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архив внутренней медицины. 2020;10(2):87-93.
20. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2. Доступно по: https://aac.asm.org/ content/65/5/e02428-20.long. Ссылка активна на: 14.04.2022
21. Справочник по профилактике и лечению COVID-19. Первая клиническая больница Медицинский Факультет университета Чжэцзян / ред. Профессор Тинбо Лян. - Чжэцзян: 2020, 68 с.
22. Sheahan T. P., Sims A. C., Zhou S., Graham R. L., Pruijssers A. J., Agostini M. L., Leist S. R., Schäfer A., Dinnon K. H., Stevens L. J., Chappell J. D., Lu X., Hughes T. M., George A. S., Hill C. S., Montgomery S. A., Brown A. J., Bluemling G. R., Natchus M. G., Saindane M., Kolykhalov A. A., Painter G. R., Harcourt J., Tamin A., Thornburg N. J., Swanstrom R., Denison M. R., Baric R. S. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020;12(541):5883. doi: 10.1126/ scitranslmed.abb5883.
23. Molnupiravir: coding for catastrophe. Доступно по: https://www.nature.com/articles/ s41594-021-00657-8. Ссылка активна на: 14.04.2022.
24. Tchesnokov E. P., Gordon C. J., Woolner E., Kocinkova D., Perry J. K., Feng J. Y., Porter D.
2022, т. 12, № 2
P., Gotte M. J. Biol Chem. 2020;295(47):16156-16165. doi: 10.1074/jbc.AC120.015720.
25. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 2021;10:14-15.
26. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Внебольничная пневмония». 2021;11:11-15. https://minzdrav.midural.ru/uploads/clin_ recomend%20%D0%A0%D0%A4.pdf
27. Alhazzani W., Moeller M. H., Arabi Y. M., Loeb M., Gong M. N., Fan E., Oczkowski S., Levy M. M., Derde L., Dzierba A., Du B., Aboodi M., Wunsch H., Cecconi M., Koh Y., Chertow
D. S., Maitland K., Alshamsi F., Belley-Cote E., Greco M., Laundy M., Morgan J. S., Kesecioglu J., McGeer A., Mermel L., Mammen M. J., Alexander P. E., Arrington A., Centofanti J. E., Citerio G., Baw B., Memish Z. A., Hammond N., Hayden F. G., Evans L., Rhodes A.. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med. 2020;46(5):854-887. doi: 10.1007/s00134-020-06022-5.
REFERENCES
1. Shlemskaya V. V., Khateev A.V., Prosin V. I., Suranova T. G. New coronavirus infection COVID-19: a brief description and measures to counteract its spread in the Russian Federation Suranova. Disaster Medicine. 2020;21(1):57-61. (In Russ).
2. Zachary M., Sticher А., Gaofei L., Deborah G., Mitchell D. G., Marlow J., Moellering L., Gregory R., Bluemling D. B., Guthrie D. B., Michael G., Natchus M. G., George R. Painter А., Kolykhalo А A. Analysis of the Potential for N4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function/ Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(2):100-104. doi: 10.1128/ AAC.01719-19.
3. Vicenti I., Zazzi M., Saladini F. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a therapeutic target for COVID-19. Expert Opin Ther Pat. 2021;31(4):325-337. doi: 10.1080/13543776.2021.1880568.
4. Jiang S, Zhuang H, Zhu F, Wei X, Zhang J, Sun L, Ji S, Wang H, Wu D, Zhao F, Yan R, Yu Y, Chen Y. The Role of mprF Mutations in Seesaw Effect of Daptomycin-Resistant Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 66(1):0129521. doi: 10.1128/ AAC.01295-21.
5. Aldhumani A. H., Hossain M. I., Fairchild
E. A., Boesger H., Marino E. C., Myers M., Hines J. V. RNA sequence and ligand binding alter
conformational profile of SARS-CoV-2 stem loop II motif. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2021;545:75-80. doi: 10.1016/j. bbrc.202L01.013. The link is active on 06.02.2022.
6. Painter G. R., Bowen R. A., Bluemling G. R., DeBergh J., Edpuganti V., Gruddanti P. R., Guthrie D. B., Hager M., Kuiper D. L, Lockwood M. A., Mitchell D. G., Natchus M. G., Sticher Z. M., Kolykhalov A. A. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res. 2019;171:104597. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.104597.
7. Reboud-Ravaux M. Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et stratégies apparentées: développements à visée thérapeutique. Biologie Aujourd'hui 2021;215 (1-2);25-43. doi: 10.1051/jbio/2021007. The link is active on 06.02.2022.
8. Huston N. C., Wan H., Strine M. S., Tavares R. C. A., Craig B. W., Pyle A. M. Comprehensive in vivo secondary structure of the SARS-CoV-2 genome reveals novel regulatory motifs and mechanisms. Molecular Cell. 2021;81(3):584-598. doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.041. The link is active on 06.02.2022.
9. Kostinov M. P. Immunopathogenic properties of SARS-COV-2 as a basis for the choice of pathogenetic therapy. Immunology. 2020;11(1):83-91. (In Russ).
10. Agostini M. L., Pruijssers A. J., Chappell J.D., Gribble J., Lu X., Andres E. L., Bluemling G. R., Lockwood M. A., Sheahan T. P., Sims A. C., Natchus M. G., Saindane M., Kolykhalov A. A., Painter G. R., Baric R. S., Denison M. R. Small-Molecule Antiviral ß-d-N 4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. 2019;93(24): 01348-19. doi: 10.1128/JVI.01348-19.
11. Burslem G. M. The role of chemical biology in the fight against SARS-CoV-2. Biochemical Journal. 2021;478 (1):157-177. doi: 10.1042/ BCJ20200514. The link is active on 06.02.2022.
12. Wahl A., Gralinski L. E., Johnson C. E., Yao W., Kovarova M., Dinnon K. H., Liu H., Madden V. J., Krzystek H. M., Chandrav D., White K. K., Kendra G., Schäfer A., Zaman T., Leist S. R., Grant P. O., Bluemling G. R., Kolykhalov A. A., Natchus M.G., Askin F. B., Painter G. R., Browne E. P., Jones C. D., Pickles R. J., Baric R. S., Garcia J. V. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature. 2021;591(7850):451-457. doi: 10.1038/s41586-021-03312- w.
13. Pshenichnaya N. Y., Veselova E. I., Semenova D. A., Ivanova S. G., Zhuravlev A. S. COVID-19 - a new global threat. Epidemiology and
infectious diseases. Current issues. 2020;1:6-13. (In Russ). doi: 10.18565/epidem.2020.10.1.6-13
14. Painter W. P., Holman W., Bush J. A., Almazedi F., Malik H., Eraut N. C. J. E., Morin M. J., Szewczyk L. J., Painter G. R. Human safety, tolerability and pharmacokinetics of Molnupiravir, a new broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2. Antimicrobial agents Chemotherapy. 2021;65(5):02428-20. doi: 10.1128/ AAC.02428-20.
15. Belotserkovskaya Y. G., Romanovskikh A. G., Smirnov I. P. COVID-19: Respiratory infection caused by a new coronavirus: new data on epidemiology, clinical course, patient management. Medical consultation. 2020;3(1):12-20. (In Russ).
16. Coronavirus - symptoms, signs, general information, Ministry of Health of Russia. Available by: https://covid19.rosminzdrav.ru. The link is active on 05.02.2022. (In Russ).
17. Toots M., Yoon J. J., Cox R. M., Hart M., Sticher Z. M., Makhsous N., Plesker R., Barrena A. H., Reddy P. G., Mitchell D. G., Shean R. C., Bluemling G. R., Kolykhalov A. A., Greninger A. L., Natchus M. G., Painter G. R., Plemper R. K. A characteristic of an orally effective influenza drug with high resistance to a barrier in the respiratory tract of ferrets and humans epithelium. Scientific Translation of Honey. 2019;11(515):5866. doi: 10.1126/scitranslmed.aax5866.
18. Gordon C. J., Tchesnokov E. P., Feng J. Y., Porter D. P., Gotte M. The antiviral compound remdesivir effectively inhibits the RNA-dependent RNA polymerase of the Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biological chemistry. 2020;295(15): 4773-4779. doi: 10.1074/jbc. AC120.013056.
19. Nikiforov V. V., Suranova T. G., T. Chernobrovkina T. Y., Yankovskaya Y. D., Burova S. V. New coronavirus infection (COVID-19): clinical and epidemiological aspects. Archive of Internal Medicine. 2020;10(2):87-93. (In Russ).
20. Safety, tolerability and pharmacokinetics of Molnupiravir for humans, a new broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2. Available by: https://aac.asm.org/ content/65/5/e02428-20.long. The link is active on: 04/14/2022
21. Handbook of prevention and Treatment of COVID-19. First Clinical Hospital Medical Faculty of Zhejiang University / ed. Professor Tingbo Liang-Zhejiang: 2020, 68 p.
22. Sheahan T. P., Sims A. C., Zhou S., Graham R. L., Pruijssers A. J., Agostini M. L., Leist S. R., Schäfer A., Dinnon K. H., Stevens L. J., Chappell J. D., Lu X., Hughes T. M., George A. S., Hill C. S., Montgomery S. A., Brown A. J., Bluemling G. R., Natchus M. G., Saindane M., Kolykhalov A. A., Painter G. R., Harcourt J., Tamin A., Thornburg N. J., Swanstrom R., Denison M. R., Baric R. S. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral drug inhibits SARS-CoV-2 in human respiratory epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Scientific Translation of Honey. 2020;12(541):5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883.
23. Molnupiravir: coding for catastrophe. Available by: https://www.nature.com/articles/ s41594-021-00657-8. The link is active on: 04/14/2022.
24. Tchesnokov E. P., Gordon S. J., Woolner E., Kochinkova D., Perry J. K., Feng J. Y., Porter D. P., Gette M. J. Biological chemistry. 2020;295(47):16156-16165. doi: 10.1074/jbc. AC120.015720.
25. Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). 2021;10:14-15. (In Russ).
26. Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation «Community-acquired pneumonia». 2021;11:11-15. https:// minzdrav.midural.ru/uploads/clin_recomend%20 %D0%A0%D0%A4.pdf The link is active on 05.02.2022. (In Russ).
27. Alhazzani W., Moeller M. H., Arabi Y. M., Loeb M., Gong M. N., Fan E., Oczkowski S., Levy M. M., Derde L., Dzierba A., Du B., Aboodi M., Wunsch H., Cecconi M., Koh Y., Chertow D. S., Maitland K., Alshamsi F., Belley-Cote E., Greco M., Laundy M., Morgan J. S., Kesecioglu J., McGeer A., Mermel L., Mammen M. J., Alexander P. E., Arrington A., Centofanti J. E., Citerio G., Baw B., Memish Z. A., Hammond N., Hayden F. G., Evans L., Rhodes A. Sepsis Survival Campaign: guidelines for the management of seriously ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med. 2020;46(5):854-887. doi: 10.1007/s00134-020-06022-5.
