МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПУТИ JAK В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ АКНЕ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© Румянцев А.Г., Демина О.М., 2021 Румянцев А.Г.1, 2, Демина О.М.1, 2

Молекулярные пути JAK в патогенезе воспаления при акне

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Введение. Акне - мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит воспалительной реакции, которая развивается на всех стадиях заболевания, иногда и субклинически. Установлено, что Cutibacterium acne (C. acne) активирует компонент врожденной иммунной системы TLR2 и на ранних, и на поздних стадиях течения акне. Индукция TLR вызывает экспрессию генов иммунного ответа, которые кодируют цитокины и хемокины, вызывающих хемотаксис клеток иммунной системы. Показано, что среди нерецепторных тирозинкиназ описаны янус-киназы (JAK), которые обеспечивают фосфорилирование факторов транскрипции - STAT (signal transducer and activator of transcription; преобразователь сигнала и активатор транскрипции) сигнального пути JAK-STAT. Установлено, что цепи цитокиновых рецепторов I и II типа взаимосвязаны с сигнальным путем JAK-STAT, который регулирует действие более 50 цито-кинов, интерферонов, факторов роста.

Цель настоящего исследования - определение и анализ различия частот SNP-полиморфизмов генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) у российских пациентов с тяжелым течением акне.

Материал и методы. Под нашим наблюдением находились 70 пациентов (42 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 15 до 46 лет (медиана - 22,1 год). В основную группу были включены 50 пациентов (29 мужчин и 21 женщина) с тяжелой формой акне. Группу сравнения составили 20 условно здоровых лиц (13 мужчин и 7 женщин). Молекулярно-генетическая диагностика была проведена всем участникам исследования методом высокопроизводительного секвенирования ДНК - секвенирование «нового поколения» (next-generation sequencing, NGS).

Результаты. Анализ выявленных в нашем исследовании генетических дефектов показал, что тяжелая форма акне ассоциирована с 16 полиморфными локусами гена JAK1 (5 SNPs в экзонах, 11 SNPs в интронах), 22 SNPs гена JAK2 (3 SNPs в экзонах, 16 SNPs в интронах, 1 SNP в 3'UTR и 2 SNPs в 5'UTR), 19 SNPs гена JAK3 (4 SNPs в экзонах, 12 SNPs в интронах, 2 SNPs - в 3'UTR и 1 SNP - в 5'UTR) и 26 SNPs гена TYK2 (7 SNPs в экзонах, 17 SNPs в интронах,1 SNP в регионе 5'UTR и 1 SNP - в upstream-регионе).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о вероятной активации генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2), что обусловливает избыточную активность цитотоксических клеток, стимулирует апоптоз и повышение секреции интерферонов, которые вызывают угнетение дифференцировки и активности всех иммунных эффекторов. Это, по-видимому, ведет к замедлению активности ответной реакции иммунитета и к затяжному течению акне.

Ключевые слова: акне; JAK; сигнальные пути JAK-STAT; гены; воспаление

Статья поступила: 07.11.2020. Принята в печать: 16.01.2021.

Для цитирования: Румянцев А.Г., Демина О.М. Молекулярные пути JAK в патогенезе воспаления при акне. Иммунология. 2021; 42 (1): 38-48. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-38-48

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции

Демина Ольга Михайловна -кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры кожных болезней и косметологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: demina.om@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9406-2787

Rumyantsev A.G.1, 2, Demina O.M.1, 2

Molecular pathways of JAK in the pathogenesis of inflammation in acne

1 Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, 117997, Moscow, Russian Federation

2 Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, 117997, Moscow, Russian Federation

Abstract

Introduction. Acne is a multifactorial disease, in the pathogenesis of which the leading role belongs to the inflammatory reaction, which develops at all stages of the disease, sometimes even subclinically. It has been established that Cutibacterium acne (C. acne) activates the innate immune system component TLR2 both in the early and late stages of the course of acne. TLR induction causes the expression of immune response genes that encode cytokines and chemokines that induce chemotaxis of cells of the immune system. It has been shown that among the non-receptor tyrosine kinases, Janus kinases (JAKs) have been described, which provide phosphorylation of transcription factors - STAT (signal transducer and activator of transcription) of the JAK-STAT signaling pathway. It has been established that the chains of type I and II cytokine receptors are interconnected with the signaling pathway JAK-STAT, which regulates the action of more than 50 cytokines, interferons (IFN), and growth factors.

The aim of this study was to determine and analyze the difference in the frequencies of SNP polymorphisms of the JAK genes family (JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2) in Russian patients with severe acne.

Material and methods. We observed 70 patients (42 men and 28 women) aged 15 to 46 years (median - 22.1 years). The main group included 50 patients (29 men and 21 women) with severe acne. The group of comparison consisted of 20 conditionally healthy individuals (13 men and 7 women). Molecular genetic diagnostics was carried out in all study participants by the high-throughput DNA sequencing - next-generation sequencing (NGS).

Results. Analysis of the genetic defects identified in our study showed that severe acne is associated with 16 polymorphic loci of the JAK1 gene (5 SNPs in exons, 11 SNPs in introns), 22 SNPs in the JAK2 gene (3 SNPs in exons, 16 SNPs in introns, 1 SNP in 3'UTR and 2 SNPs in 5'UTR), 19 SNPs of the JAK3 gene (4 SNPs in exons, 12 SNPs in introns, 2 SNPs in the 3'UTR and 1 SNP in the 5'UTR), and 26 SNPs in the TYK2 gene (7 SNPs in exons, 17 SNPs in introns, 1 SNP in the 5'UTR region, and 1 SNP in upstream).

Conclusion. The obtained results indicate the probable activation of the JAK genes family (JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2), which causes excessive activity of cytotoxic cells, stimulates apoptosis and increased secretion of interferons, which inhibit the differentiation and activity of all immune effectors. This, apparently, leads to a slowdown in the activity of the immune response and to a prolonged course of acne.

Keywords: acne; JAK; JAK-STAT signaling pathways; genes; inflammation

Received: 07.11.2020. Accepted: 16.01.2021.

For citation: Rumyantsev A.G., Demina O.M. Molecular pathways of JAK in the pathogenesis of inflammation in acne. Immunologiya. 2021; 42 (1): 38-48. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-38-48 (in Russian)

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

For correspondence

Olga M. Demina - PhD, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Skin Diseases and Cosmetology, N.I. Pirogov RNIMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: demina.om@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9406-2787

Введение

Акне - мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит воспалительной реакции. Показано, что воспаление при акне развивается на всех стадиях заболевания, иногда суб-клинически, до формирования комедонов. Установлено, что Cutibacterium acne (C. acne) активирует компонент

врожденной иммунной системы ТЪР2 и на ранних, и на поздних стадиях течения акне. Индукция TLR вызывает экспрессию генов иммунного ответа, которые кодируют цитокины и хемокины, вызывающие хемотаксис клеток иммунной системы [1, 2].

Известно, что геном человека кодирует около 518 протеинкиназ, которые являются регуляторами сигнальных путей, включая пути трансдукции (пере-

дачи) сигнала. Среди протеинкиназ подгруппа тиро-зинкиназ регулирует деятельность ферментов и включает два класса: рецепторные и нерецепторные. Среди нерецепторных тирозинкиназ описаны янус-киназы (JAK), которые обеспечивают фосфорилирование факторов транскрипции - STAT (signal transducer and activator of transcription; преобразователь сигнала и активатор транскрипции) сигнального пути JAK-STAT [3]. К семейству JAK относятся гены JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 [4-6].

Установлено, что цепи цитокиновых рецепторов I и II типа взаимосвязаны с сигнальным путем JAKSTAT, который регулирует действие более 50 цитоки-нов, интерферонов (ИФН), факторов роста (табл. 1). В этом сигнальном пути имеются следующие основные компоненты: внутриклеточные домены рецепторов I и II типа, 4 Janus-киназы: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 (tyrosine kinase 2), 7 молекул ДНК-связывающих белков STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, STAT5A, STAT6), регулирующих транскрипцию генов, 3 молекулы PTP (protein tyrosine phosphatase), 4 молекулы PIAS (protein inhibitors of activated STATs) и 8 молекул SOCS (supressors of cytokine signaling) [7-9].

В результате связывания цитокинов с рецепторами происходит димеризация лиганд-специфических внутриклеточных доменов, которые связывают две молекулы JAK, вызывая изменение конформации и активируя JAK. Ряд процессов конформации и димеризации приводят к образованию димера STAT, который транс-лоцируется в ядро клеток, где выполняет функцию фактора транскрипции: регулирует экспрессию генов за счет соответствующих ДНК-связывающих доменов. Различные мутации и полиморфизмы генов JAKSTAT выявлены при ряде аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитов и злокачественных опухолей. Так, мутации JAK3 и TYK2 вызывают иммунодефициты, полиморфизм JAK2 и STAT3 ассоциированы с иммуно-

воспалительной патологией, включая воспалительные заболевания кишечника, псориаз, анкилозирующий спондилит и болезнь Бехчета. Мутации JAK2 определены у более 50 % больных с миелопролиферативными опухолями (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз) [10-17].

Цель настоящего исследования - определение и анализ различия частот SNPs генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) у российских пациентов с тяжелым течением акне.

Материал и методы

Участники исследования. Под нашим наблюдением в клинических условиях на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России находились 70 пациентов (42 мужчины и 28 женщин) от 15 до 46 лет (медиана - 22,1 года). Исследование выполнено с получением информированного согласия от всех пациентов, включенных в исследование, и одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ Минздрава России в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2008 г., протокола Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. и в соответствии со статьями 20, 22, 23 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. № 323-ф3 (ред. от 21.07.2014).

В основную группу были включены 50 пациентов (29 мужчин и 21 женщина) с тяжелой формой акне. Возраст на момент исследования варьировал от 15 до 46 лет (медиана - 23,2 года). Группу сравнения составили 20 условно здоровых лиц (13 мужчин и 7 женщин) от 16 до 40 лет (медиана - 19,4 года). Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы по половозрастным характеристикам.

Таблица 1. Роль сигнального пути JAK-STAT в регуляции иммунитета и гемопоэза

Активация JAK Сигнальный путь JAK-STAT

JAK1/JAK3 JAK1/JAK2 и TYK2 JAK2/JAK2 аАКШАК2 и ТУК2

Семейство рецепторов Рецепторы I типа Рецепторы II типа

Общая у-цепь вр130 Общая р-цепь

Цитокины ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-23 ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ, Г-КСФ, эритропоэтин, тромбопоэтин, гормон роста, лептин ИФН типа I, ИФН-у, ИЛ-10, ИЛ-22, ИЛ-28

Функция Модуляция приобретенного иммунитета, созревание В-клеток, дифференцировка ТЫ-, ТЬ2-, ТЫ7-и В-клеток Регуляция врожденного иммунитета, рост и дифференцировка ТЫ-и ТЫ7-клеток, регуляция острофазового ответа, метаболизма глюкозы и липидов Эритропоэз, миело-поэз, образование мегакариоцитов и тромбоцитов, диффе-ренцировка и пролиферация Т-клеток Дифференцировка Т-клеток, эффекторные функции лимфоцитов, активация макрофагов, регуляция иммунного ответа на кишечные бактерии и регуляция барьерной функции кишечника, врожденный противовирусный иммунитет

Примечание. gp - glycoprotein, ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ - грануло-цитарный колониестимулирующий фактор, Th - T-хелперы, ИЛ - интерлейкин, ИФН - интерферон.

Все пациенты основной группы страдали тяжелой формой акне, которая клинически характеризовалась множественными открытыми и закрытыми комедонами, воспалительными глубокими папулами, пустулами, узлами, сливающимися в конгломераты, атрофическими рубцами, поствоспалительными застойно-синюшными пятнами с преимущественной локализацией на коже лица, спины и груди. Кожа в очагах поражения имела сальный вид, субъективные ощущения характеризовались от незначительной до умеренной болезненности, усиливающейся при движении и пальпации.

Молекулярно-генетическая диагностика была проведена методом высокопроизводительного секве-нирования ДНК - секвенирование «нового поколения» (next-generation sequencing, NGS) в лаборатории молекулярной биологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России. Геномная ДНК была выделена из образцов цельной крови обследованных больных с использованием набора «CellSep Advanced Kit» (DiaSorin Ireland Ltd., Ирландия), согласно инструкции производителя. Проведено секвенирование генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Индивидуальные ли-гированные библиотеки собирали с помощью набора NebNext Ultra II DNA Library Prep Kit for Illumina (New England Biolabs, США). Для пробоподготовки использована методика гибридизационного селективного обогащения фрагментами ДНК, относящимися к кодирующим областям перечисленных генов, с использованием кастомной панели зондов производства Roche (Швейцария), согласно протоколу производителя по проведению реакции обогащения с библиотекой зондов SeqCap EZ для секвенаторов «Illumina». Анализ ДНК пациентов проводили на платформе MiSeq (Illumina, США) методом парно-концевого чтения (115*2) со средней глубиной прочтения 143* и покрытием целевого региона 99 % при глубине прочтения не менее 10*. Данные секвенирования обрабатывали с использованием автоматизированного алгоритма биоинформатического анализа.

Обработка результатов. Для оценки популяцион-ных частот выявленных вариантов использовали данные международного проекта gnomAD Exomes (ExAC) для экзонных вариантов и базы gnomAD Genomes для интронных вариантов. Для компьютерной оценки па-тогенности найденных миссенс-вариантов применяли программы предсказания патогенности замен аминокислот (SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, UMD Predictor). Для компьютерного предсказания эффекта изменений в сайтах сплайсинга или прилежащих к сайту сплайсинга участках использовали программы MutationTaster, Human Splicing Finder и NNSplice. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения XLSTAT2019.

Для оценки факторов риска рассчитывали отношение шансов ^Ш). OШ - критерий отношения шансов, отражающий относительный риск развития заболевания при определенном генотипе по отношению к группе сравнения. Полученные данные интерпретировали следую-

щим образом: при ОШ = 1 шанс для основной группы равен шансу для группы сравнения; при ОШ > 1 шанс для основной группы больше шанса для группы сравнения; при ОШ < 1 шанс для основной группы меньше шанса для группы сравнения. Предполагаемый фактор риска является значимым (т. е. с большой вероятностью вызовет наступление события, например болезнь), если ОШ > 1. Статистически значимыми различия считали прир < 0,05.

Результаты

Нами был проведен анализ группы больных тяжелой формой акне, отобранных в исследование, по сопутствующей патологии. Анализ сопутствующей патологии показал, что у всех наблюдаемых больных тяжелой формой акне имеется сочетанная ко-морбидная патология. По структуре нозологических форм сопутствующая патология была представлена эндокринопатиями у 26 (52 %) больных, воспалительными заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы - у 22 (44 %), гинекологической патологией - у 12 (24 %) и ЛОР-патологией - у 5 (10 %) больных. Анализ гендерных особенностей сопутствующей патологии показал, что у женщин чаще наблюдаются синдромокомплекс гиперан-дрогении, гинекологическая патология и аутоиммунный тиреоидит, а у мужчин - заболевания органов желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и ЛОР-патология.

В исследуемой группе было идентифицировано 42 однонуклеотидных полиморфизма (single nucleotide polymorphism, SNP) гена JAK1, 35 SNPs гена JAK2, 36 SNPs гена JAK3 и 48 SNPs гена TYK2. Детализация их расположения в гене JAK1 показала, что 12 SNPs локализованы в экзонах, включая 10 синонимичных и 2 несинонимичных полиморфизмов, 30 SNPs -в интронах. При анализе SNPs гена JAK2 установлено, что 6 SNPs локализованы в экзонах (по 3 синонимичных и не синонимичных полиморфизма), 24 SNPs -в интронах, 1 SNP - в 3'UTR, 4 SNPs - в 5'UTR. Анализ SNPs гена JAK3 показал, что 6 SNPs располагались в экзонах (по 3 синонимичных и несинонимичных полиморфизма), 26 SNPs - в интронах, 3 SNPs - в 3'UTR, 1 SNP - в 5 'UTR. При детализации SNPs гена TYK2 выявлено 12 SNPs в экзонах (5 несинонимичных и 1 синонимичный полиморфизм), 32 SNPs - в интронах, 3 SNPs -в 5'UTR, 1 SNP - в регуляторном upstream-регионе. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в экзонах и интронах у больных акне представлена в табл. 2 и 3.

Как следует из табл. 2, в гене JAK1 2 SNPs (rs11585932 и rs45598436) локализованы в 6-м экзоне, один (rs368468194) - в 7-м экзоне, 2 SNPs (rs61735631 и rs2230586) - в 11-м экзоне, 1 SNP (rs17127063) - в 14-м экзоне, 2 SNPs (rs3737139 и rs2230587) - в 15-м экзоне, 1 SNP (rs2230588) - в 16-м экзоне, 2 SNPs (rs12129819 и rs17392258) - в 22-м экзоне, 1 SNP (c.G3190C) был идентифицирован нами впервые и не был описан ранее

Таблица 2. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в экзонах у больных акне

Полиморфный Позиция Вид замены Номер Вид и позиция замены ОШ

локус (SNP) на хромосоме экзона ДНК

-(.) 65301849 Несинонимичная 23 c.G3190C:p.V1064L 0,13

rs12129819 65303659 Синонимичная 22 c.G3096A 1,08

rs17392258 65303662 Синонимичная 22 c.T3093C 1,22

rs2230588 65310489 Синонимичная 16 c.A2199G 0,83

rs3737139 65311214 Синонимичная 15 c.C2097G 0,74

rs2230587 65311262 Синонимичная 15 c.C2049T 0,89

rs17127063 65312342 Синонимичная 14 c.C1977T 0,39

rs61735631 65321324 Несинонимичная 11 c.C1516T:p.R506C 2,06

rs2230586 65321250 Синонимичная 11 c.C1590T 0,74

rs368468194 65332759 Синонимичная 7 c.C780T 1,22

rs45598436 65335062 Синонимичная 6 c.T579C: 1,36

rs11585932 65335095 Синонимичная 6 c.A546G 0,74

Примечание. Здесь и в табл. 3-9: -(.) - вновь открытые, ранее не описанные SNPs; ОШ - отношение шансов.

Таблица 3. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в интронах у больных акне

Полиморф- Позиция Вид и позиция за- ОШ

ный локус на хро- мены (при нали-

(SNP) мосоме чии) ДНК

rs2274945 65301238 а>о 0,74

rs2254002 65301669 С>А 0,82

-(.) 65301953 А<а 0,13

rs4916004 65303510 а>А 0,62

rs79649323 65303888 Т>С 2,91

rs537404805 65303909 Т>С 1,22

rs11579616 65304470 А>С 0,74

-(.) 65305085 ->а 0,96

rs10539130 65305103 СА>- мутация сдвига рамки считывания делеция 0,84

rs770639889 65305505 а>о 1,22

rs2274943 65305522 а>А 0,67

rs139334404 65306842 т>а 1,22

rs310247 65307409 а>А 0,77

rs374347327 65310606 а>т 1,22

rs386631932 65311116 ОС>СТ мутация сдвига рамки считывания инсерция 0,83

65311392 о>а 1,22

-(.) 65311457 а>А 1,22

rs2780822 65312583 С>Т 0,83

rs12739954 65313414 а>А 1,08

rs310216 65316675 а>А 0,83

rs310229 65321388 а>А 0,88

rs11579283 65321419 а>А 0,74

rs310224 65325970 С>Т 0,88

rs2256298 65330682 а>А 0,91

-(.) 65332532 Т>а 1,22

rs310235 65335323 а>А 1,08

rs2274947 65335343 С>а 0,89

rs3818753 65339232 А>а 1,22

rs7548407 65348903 Т>А 0,67

rs17127123 65351896 Т>С 0,40

ни при одном заболевании. По результатам расчета ОШ выявлено, что 5 из 12 SNPs JAK1 - rs12129819 (ОШ = 1,08), rs17392258 (ОШ = 1,22), rs61735631 (ОШ = 2,06), rs368468194 (ОШ = 1,22) и rs45598436 (ОШ = 1,36) - ассоциированы с развитием тяжелого течения акне (р < 0,05), тогда как 7 SNPs (ОШ < 1, от 0,13 до 0,89, р < 0,05), по-видимому, оказывают протективный эффект в развитии акне тяжелой степени тяжести. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в интро-нах у больных акне представлена в табл. 3.

Как следует из табл. 3, 5 SNPs в интронах выявлены нами впервые и ранее не были описаны ни при одном заболевании. По результатам ОШ установлено, что 11 SNPs гена JAK1 в интронах - rs79649323 (ОШ = 2,91), rs537404805 (ОШ = 1,22), rs770639889 (ОШ = 1,22), rs139334404 (ОШ = 1,22), rs374347327 (ОШ = 1,22), -(.) (ОШ=1,22), -(.) (ОШ = 1,22), rs12739954 (ОШ = 1,08), -(.) (ОШ = 1,22), rs310235 (ОШ = 1,08), rs3818753 (ОШ = 1,22) - ассоциированы с развитием тяжелой формы акне (р < 0,05). При этом 13 SNPs (ОШ от 0,13 до 0,96, р < 0,05), вероятно, имеют протективный эффект в отношении развития тяжелой формы акне.

Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в экзонах, интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне представлена в табл. 4 и 5.

Как следует из табл. 4, 3 SNPs гена JAK2 rs778174935 (ОШ = 1,22), rs773872362 (ОШ = 1,22), rs2230724 (ОШ = 1,59) локализованы во 2-м, в 6-м и в 16-м экзонах. Они ассоциированы с тяжелой формой акне. 3 других SNPs гена JAK2 локализованы во 2-м, 3-м и 6-м экзонах. Один из них описан нами впервые. Эти SNPs имели ОШ < 1 (от 0,13 до 0,96, р < 0,05), что, вероятно, ассоциировано с протективным действием в отношении формирования тяжелого течения акне.

Как следует из табл. 5, 22 SNPs гена JAK2 имеют ОШ > 1 (от 1,22 до 1,66), что ассоциировано с тяжелым течением акне. Важно подчеркнуть, что 3 из 22 SNPs описаны нами впервые и имели ОШ = 1,22, ОШ = 1,26 и ОШ = 1,57. При этом 1 из указанных SNPs имел позицию замены TGT>-, что являлось мутацией сдвига

Таблица 4. Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в экзонах у больных акне

Полиморфный Позиция Вид замены Номер Вид и позиция ОШ

локус (SNP) на хромосоме экзона замены ДНК

rs778174935 5022081 Несинонимичная 2 c.A94G:p.M32V 1,22

-(.) 5022143 Синонимичная 2 c.A156C 0,13

rs2230722 5050706 Синонимичная 3 c.C42T 0,96

rs773872362 5064997 Несинонимичная 6 c.G724C:p.A242P 1,22

rs2230723 5065003 Несинонимичная 6 c.C730G:p.L244V 0,40

rs2230724 5081780 Синонимичная 16 c.G2043A: 1,59

рамки считывания по типу делеции. Остальные 16 8№б в интронах впервые описаны нами при акне, хотя эти 8№б ранее были описаны при различных заболеваниях - гб535427409 (ОШ = 1,22), гб78330517 (ОШ = 1,22), гб2274471 (ОШ = 1,13), гб566830974 (ОШ = 1,22), гб 186522660 (ОШ = 1,22), гб7869668 (ОШ = 1,47), гб369146840 (ОШ = 1,22), гб4495487 (ОШ = 1,15), гб10974947 (ОШ = 1,41), гб548095184 (ОШ = 1,22), гб7034539 (ОШ = 1,66), гб10974955 (ОШ = 1,66), гб2274649 (ОШ = 1,26), гб3780379 (ОШ = 1,25), гб10815163 (ОШ = 1,57), гб533264615 (ОШ = 1,22), 1 8№ в 3'иТЯ - гб41314565 (ОШ = 1,22) и 2 8№б в 5'иТЯ -

гб548411203 (ОШ=1,22), гб190253941 (ОШ=1,22). Результаты оценки ОШ показали наличие ассоциации выявленных 8№б с тяжелым течением акне (р < 0,05).

Характеристика полиморфных локусов гена МК3 в экзонах, интронах, 3'иТЯ и 5'иТЯ у больных акне представлена в табл. 6 и 7.

Из представленных в табл. 6 данных следует, что 4 8№б гена МК3 гб374152339 (ОШ = 1,22), гб3213409 (ОШ = 2,91), гб138645044 (ОШ = 1,22) и гб55778349 (ОШ = 1,23) ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). При этом 3 из 4 8№б являлись несинонимичными, что, возможно, влечет изменение функцио-

Таблица 5. Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне

Полиморфный локус (SNP) Позиция на хромосоме Интрон/ 3'UTR/5'UTR Вид и позиция замены (при наличии) ДНК ОШ

rs535427409 4985640 Интрон А>С 1,22

rs78330517 4985702 Интрон G>A 1,22

rs2274471 4985879 Интрон А>С 1,13

rs140083683 5021820 Интрон А>С 0,40

-(.) 5021877 Интрон С>Т 1,22

rs566830974 5021879 Интрон С>Т 1,22

rs1536799 5055015 Интрон С>Т 0,66

rs200999582 5065131 Интрон А>- 0,67

rs186522660 5066617 Интрон А>Т 1,22

rs7869668 5069837 Интрон G>A 1,47

rs369146840 5072645 Интрон Т>С 1,22

rs4495487 5072798 Интрон Т>С 1,15

rs10974947 5072846 Интрон G>A 1,41

rs548095184 5078529 Интрон Т>А 1,22

rs7034539 5081585 Интрон А>С 1,66

rs10974955 5090641 Интрон G>A 1,66

rs2274649 5090934 Интрон А>Т 1,26

-(.) 5090971 Интрон TGT>- мутация сдвига рамки считывания делеция 1,26

rs3780379 5112519 Интрон G>A 1,25

-(.) 5122856 Интрон G>- 1,57

rs796174169 5122910 Интрон ->Т 0,38

rs10815163 5122932 Интрон A>G 1,57

rs201572203 5122947 Интрон A>G 0,40

rs533264615 5126321 Интрон ->С 1,22

rs41314565 5126913 3'UTR c.*122G>A 1,22

rs548411203 4985384 5'UTR c.-36604G>T 1,22

rs41303235 4985388 5'UTR с.-36600С>Т 0,67

rs2274472 4985542 5'UTR с.-36446Т>С 0,98

rs190253941 4985992 5'UTR c.-35996A>G 1,22

Таблица 6. Характеристика полиморфных локусов гена МК3 в экзонах у больных акне

Полиморфный Позиция Вид Номер Вид и позиция ОШ

локус на хромосоме замены экзона замены ДНК

ге374152339 17937610 Несинонимичная 24 с.Л3317а:р.Б1106а 1,22

ге2230589 17943383 Синонимичная 19 с.С2625Т 0,13

ге3213409 17945696 Несинонимичная 16 с.02164Л:р.У7221 2,91

ге138645044 17946010 Синонимичная 15 с.01929Л 1,22

-(.) 17949180 Синонимичная 11 с.01461Л 0,13

ге55778349 17953950 Несинонимичная 5 с.С4520:р.Р15Ш 1,23

нирования кодируемыми данным геном факторов врожденного иммунитета и развитие иммуновоспали-тельных реакций. 2 других - ге2230589 (ОШ = 0,13; р < 0,05) и -(.) (ОШ = 0,13; р < 0,05) - являлись синонимичными. Вероятно, они оказывают про-тективный эффект, при этом 1 из 8КРб описан нами впервые.

Анализ 8КРб гена МК3 в интронах, регионах 3'иТЯ и 5'иТЯ (табл. 7) показал, что 12 в интронах - ге2302600 (ОШ = 1,41), ге2302601 (ОШ = 1,41), ге2302603 (ОШ = 1,48), ге3212777 (ОШ = 2,07), ге3212774 (ОШ = 1,48), ге1122385 (ОШ = 1,48), ге73020668 (ОШ =

2,91), ге534651051 (ОШ = 2,06), ге3212752 (ОШ = 1,51), ге3 5060213 (ОШ = 2,91), ге569028629 (ОШ = 1,22), ге7250423 (ОШ = 1,04), 2 - в 3'ИТЯ (ге3008, ОШ = 1,63 и К5149873298, ОШ = 1,22) - и 1 БОТ в 5'ИТЯ -ге7254346 (ОШ = 1,04) - ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Выявленные 14 (13 - в интронах и один - в регионе 3'ИТЯ) имели ОШ > 1 (0,13-0,93, р < 0,05), что, по-видимому, обеспечивает протекцию в развитии тяжелого течения акне.

Характеристика полиморфных локусов гена ТУК2 в экзона, интронах, 3'ИТЯ, 5'ИТЯ и ирБ^еаш-регионе у больных акне представлена в табл. 8 и 9.

Полиморфный локус Позиция на хромосоме Интрон/ Вид и позиция замены (при наличии) ДНК ОШ

ге3212798 17937758 Интрон С>Т 0,69

ге3212797 17937786 Интрон С>Т 0,52

Г83212781 17940816 Интрон а>с 0,87

ге3212780 17940842 Интрон а>л 0,87

ге2302600 17941143 Интрон л>с 1,41

ге2302601 17941173 Интрон с>а 1,41

ге2302602 17941254 Интрон Т>С 0,67

ге2302603 17941294 Интрон Т>С 1,48

ге3212777 17941937 Интрон л>а 2,07

ге3212774 17942005 Интрон л>а 1,48

ге1122385 17942370 Интрон Т>С 1,48

ге73020668 17942412 Интрон а>л 2,91

ге534651051 17943897 Интрон а>л 2,06

ге2072496 17946054 Интрон а>л 0,59

ге397839895 17946870 Интрон ->а 0,67

ге3212752 17948732 Интрон Т>С 1,51

ге35060213 17950520 Интрон С>Т 2,91

Г83212741 17951178 Интрон а<л 0,71

ге3213407 17952064 Интрон С>а 0,62

ге3212733 17952185 Интрон а>Т 1

ге3212730 17952609 Интрон Т>а 0,70

ге569028629 17952625 Интрон л>а 1,22

Г83212714 17954947 Интрон а>л 0,93

ге386807459 17955001 Интрон ССС>ТСТ инсерция 0,93

гэ3212711 17955021 Интрон а>л 0,93

ге7250423 17958617 Интрон С>Т 1,04

ге3008 17937429 3'ЦТЯ с.*123Т>С 1,63

Ы49873298 17937479 3'ЦТЯ с.*73Т>С 1,22

ге3212799 17937516 3'ЦТЯ с.*360>л 0,13

ге7254346 17958777 5'ЦТЯ с.-3551л>а 1,04

Таблица 7. Характеристика полиморфных локусов гена МК3 в интронах, 3'иТЯ и 5'иТЯ у больных акне

Таблица 8. Характеристика полиморфных локусов гена TYK2 в экзонах у больных акне

Полиморфный Позиция Вид замены Номер Вид и позиция замены ОШ

локус (SNP) на хромосоме экзона ДНК

rs55886939 10461586 Несинонимичная 25 c.A3488G:p.E1163G 1,22

rs771230038 10461764 Синонимичная 24 c.G3393A 1,22

rs34536443 10463118 Несинонимичная 23 c.C3310G:p.P1104A 2,91

rs143743593 10468465 Несинонимичная 17 c.C2441T:p.P814L 1,22

rs371070470 10468477 Несинонимичная 17 c.A2429T:p.D810V 0,13

rs12720356 10469975 Несинонимичная 15 c.T2051G:p.I684S 1,52

rs12720355 10472452 Синонимичная 13 c.C1953T 0,39

rs768565773 10472499 Несинонимичная 13 c.G1906C:p.E636Q 0,13

rs2304255 10475649 Несинонимичная 8 c.G1087A:p.G363S 1,05

rs2304256 10475652 Несинонимичная 8 c.G1084T:p.V362F 1,96

rs280523 10477206 Синонимичная 6 c.C516T 0,44

rs55762744 10488926 Несинонимичная 3 c.G157A:p.A53T 0,08

Анализ SNPs гена TYK2 в экзонах (табл. 8) показал, что 6 несинонимичных SNPs - rs55886939 (ОШ = 1,22), rs34536443 (ОШ = 2,91), rs143743593 (ОШ = 1,22), rs12720356 (ОШ = 1,52), rs2304255 (ОШ = 1,05), rs2304256 (ОШ = 1,96) - и 1 синонимичный SNP rs771230038 (ОШ = 1,22) были ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Другие 5 SNPs гена TYK2 в экзонах имели ОШ > 1 (0,08-0,39, р < 0,05), что, вероятно, является протективным фактором в развитии тяжелой формы акне.

Анализ SNPs гена TYK2 в интронах, регионах 5'UTR и upstream (табл. 9) показал, что 17 SNPs гена TYK2 в интронах имели ОШ > 1 - rs377566723 (ОШ = 1,22), rs8100564 (ОШ = 1,51), -(.) (ОШ = 1,15), -(.) (ОШ = 1,22), rs12720320 (ОШ = 1,51), rs280497 (ОШ = 1,43), -(.) (ОШ = 1,24), rs760601834 (ОШ = 1,22), rs280519 (ОШ = 1,32), rs12720270 (ОШ = 1,82), rs12720354 (ОШ = 1,05), rs199579383 (ОШ = 1,22), rs34725611 (ОШ = 1,96), rs79337061 (ОШ = 1,05), rs6511696 (ОШ = 1,24), rs12720342 (ОШ = 1,22), rs12720218 (ОШ = 1,79), rs2304257 (ОШ = 1,52), rs280500 (ОШ = 1,26), rs280501 (ОШ = 1,26), 1 SNP гена TYK2 в регионе 5'UTR rs280500 (ОШ = 1,26) и 1 SNP гена TYK2 upstream rs280501 (ОШ = 1,26) ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Остальные 14 SNPs гена TYK2 в интронах и 2 SNPs гена TYK2 в 5'UTR имели ОШ < 1 (р < 0,05), что, вероятно, оказывает протективный эффект в формировании тяжелой формы акне. Из 17 SNPs гена TYK2, расположенных в интронах, 3 описаны нами впервые.

Обсуждение

Полученные результаты позволили дать характеристику различия частот SNP-полиморфизмов у больных акне тяжелой степени тяжести. Все SNPs семейства JAK: 42 SNPs гена JAK1, 35 SNPs гена JAK2, 36 SNPs гена JAK3 и 48 SNPs гена TYK2 - впервые выявлены нами при тяжелой форме акне.

Проведенные исследования по анализу различия частот SNP-полиморфизмов в генах семейства JAK представляют особый интерес, так как известно, что

сигналы более 50 цитокинов передаются через молекулярный путь JAK-STAT, обеспечивая регуляцию гемо-поэза, развитие воспаления и контроль иммунного ответа. Каждый цитокин связывается со специфическим рецептором на поверхности своей клетки-мишени. В структуре этих рецепторов имеются внутриклеточные домены, которые связаны с членами семейства тирозинкиназ JAK. JAKs неактивны до воздействия цитокинов, однако связывание цитокина с его рецептором вызывает их активацию за счет трансфосфори-лирования.

Ген JAK1 кодирует киназу, которая фосфорили-рует белки и играет ключевую роль в трансдукции ИФН-a/ß- и ИФН-у-сигнала [18]. Ген JAK2 кодирует протеинтирозинкиназу, участвующую в специфических сигнальных путях цитокинов, а также связанную с рецептором пролактина и необходимую для ответов на ИФН-у [19]. Белок, кодируемый геном JAK3, является членом семейства JAK, участвующим в опосредованной цитокиновыми рецепторами внутриклеточной трансдукции сигнала. Он преимущественно экспрессируется в иммунных клетках и передает сигнал в ответ на его активацию посредством фосфори-лирования тирозина рецепторами интерлейкинов [20]. Ген TYK2 кодирует члены семейства белков тирозин-киназы JAKs. Этот белок связывается с цитоплаз-матическим доменом рецепторов цитокинов типов I и II и распространяет сигналы цитокинов путем фос-форилирования субъединиц рецептора. Он также является компонентом сигнальных путей ИФН типов I и III, а также может играть роль в противовирусном иммунитете [21].

Анализ выявленных в нашем исследовании различий частот SNPs, показал, что тяжелая форма акне ассоциирована с 16 SNPs гена JAK1 (5 SNPs в экзонах, 11 SNPs интронах), 22 SNPs гена JAK2 (3 SNPs в экзонах, 16 SNPs в интронах, 1 SNP в 3'UTR и 2 SNPs в 5'UTR), 19 SNPs гена JAK3 (4 SNPs в экзонах, 12 SNPs в интронах, 2 SNPs - в 3'UTR и 1 SNP - в 5'UTR) и 26 SNPs гена TYK2 (7 SNPs в экзонах, 17 SNPs в интронах, 1 SNP в регионе 5'UTR и 1 SNP - в upstream-регионе) (р < 0,05).

Таблица 9. Характеристика полиморфный локусов гена TYK2 в интронax, 5'UTR и upstream-регионе у больньк акне

Полиморфный локус Позиция на хро- Интрон/ Вид и позиция замены ОШ

(SNP) мосоме 5'UTR/ upstream (при наличии) ДНК

rs377566723 10461707 Интрон G>C 1,22

rs12720326 10462960 Интрон G>C 0,76

rs149329233 10463308 Интрон G>A 0,08

rs8100564 10463404 Интрон C>A 1,51

-(.) 10463470 Интрон A>C 1,15

-(.) 10463550 Интрон G>T 1,22

rs12720360 10463579 Интрон C>G 0,13

rs12720358 10464540 Интрон C>T 0,21

rs12720320 10464674 Интрон A>G 1,51

rs280497 10464687 Интрон A>G 1,43

rs56286467 10464965 Интрон C>G 0,40

rs12720299 10468668 Интрон C>G 0,76

-(.) 10469752 Интрон ->AACA 1,24

rs143978290 10472160 Интрон G>A 0,67

rs760601834 10472732 Интрон C>T 1,22

rs280519 10472933 Интрон A>G 1,32

rs280520 10473138 Интрон A>G 0,89

rs280521 10473392 Интрон G>A 0,76

rs12720270 10475760 Интрон G>A 1,82

rs12720354 10475971 Интрон T>A 1,05

rs199579383 10476163 Интрон C>T 1,22

rs34725611 10477067 Интрон A>G 1,96

rs79337061 10477072 Интрон C>T 1,05

rs12720352 10477298 Интрон C>A 0,47

rs12720253 10478683 Интрон C>A 0,44

rs6511696 10478945 Интрон C>T 1,24

rs778079853 10479141 Интрон G>A 0,13

rs12720222 10489171 Интрон C>T 0,44

rs12720342 10489191 Интрон T>C 1,22

rs146287591 10490171 Интрон T>C 0,92

rs12720218 10490888 Интрон G>A 1,79

rs2304257 10491005 Интрон C>G 1,52

rs280500 10490402 5'UTR c.-1320T>C 1,26

-(.) 10491186 5'UTR c.-2104 -2105delinsAA CC>TT 0,40

rs17000730 10491248 5'UTR c.-2166A>G 0,40

rs280501 10491322 upstream C>T 1,26

Заключение

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить SNPs генов семейства генов JAK, регулирующих развитие иммуновоспалительных реакций при акне и связанных с патофизиологическим механизмом развития дерматоза. Перспективным направлением является изучение биологических путей взаимодействия локусов и генов, а также продуктов, кодируемых этими генами, включая цитокины и фак-

торы роста, определяющие молекулярно-генетические механизмы течения акне.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования - Румянцев А.Г., Демина О.М., сбор и обработка материала - Румянцев А.Г., Демина О.М., статистическая обработка - Демина О.М., написание текста - Румянцев А.Г., Демина О. М., редактирование - Румянцев А. Г.

■ Литература

1. Dreno B. What is new in the pathophysiology of acne, an 2. Lee S.E., Kim J.M., Jeong S.K., Choi E.H., Zouboulis C.C.,

overview. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (5): 8-12. Lee S.H. Expression of protease-activated receptor-2 in SZ95

sebocytes and its role in sebaceous lipogenesis, inflammation, and innate immunity. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (9): 2219-27.

3. Ghoreschi K., Laurence A., O'Shea J.J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev. 2009; 228 (1): 273-87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600- 065X.2008.00754.x

4. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010; 24 (6): 1128-38. DOI: https://doi.org/10.1038/leu.2010.69

5. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarino A., Ward M., Gadina M., O'Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 17 (1): 78. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.267

6. Banerjee S., Biehl A., Gadina M. et al. JAK-STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects. Drugs. 2017; 77 (5): 521-46. DOI: https://doi.org/10.1007/ s40265-017-0701-9 14

7. Qureshy Z., Johnson D.E., Grandis J.R. Targeting the JAK/ STAT pathway in solid tumors. J. Cancer Metastasis Treat. 2020; 6: 27.

8. Min X., Ungureanu D., Maxwell S., Hammaren H., Thibault S., Hillert E.K., Ayres M., Greenfield B., Eksterowicz J., Gabel C., Walker N., Silvennoinen O., Wang Z.J. Structural and functional characterization of the JH2 pseudokinase domain of JAK family tyrosine kinase 2 (TYK2). Biol. Chem. 2015; 290 (45): 27261-70. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.672048

9. ZhuJ., Yu Q., Cai Y., Chen Y., Liu H., Liang W., Jin J. Theoretical exploring selective-binding mechanisms of JAK3 by 3D-QSAR, molecular dynamics simulation and free energy calculation. Front. Mol. Biosci. 2020; 7: 83. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00083

10. Durham G.A., Williams J.L., Nasim M.T., Palmer T.M. Targeting SOCS proteins to control JAK-STAT signalling in disease. Trends Pharmacol. Sci. 2019; 40 (5): 298-308. DOI: https://doi. org/10.1016/j.tips.2019.03.001

11. Morris R., Kershaw J.N., Babon J.J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway. Protein Sci. 2018; 27 (12): 1984-2009. DOI: https://doi.org/10.1002/pro.3519

12. Klotz D., Gerhauser I. Interferon-stimulated genes-mediators of the innate immune response during canine distemper virus infection.

Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (7): 1620. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20071620

13. Karjalainen A., Shoebridge S., Krunic M., Simonovic N., Tebb G., Macho-Maschler S., Strobl B., Müller M. TYK2 in tumor immunosurveillance. Cancers (Basel). 2020; 12 (1): 150. DOI: https:// doi.org/10.3390/cancers12010150

14. Chen M., Dai S.-M. A novel treatment for psoriatic arthritis: Janus kinase inhibitors. Chin. Med. J. (Engl.) 2020; 133 (8): 959-67. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000711

15. Булушева И. А., Козлов И.Б., Митин А.Н., Коростин Д.О., Кофиади И. А. Алгоритм анализа данных NGS при оценке репер-туаров Т-клеточных рецепторов, вовлеченных в противоопухолевый иммунный ответ. Иммунология. 2020; 41 (5): 400-10. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-400-410

16. Будихина А.С., Муругина Н.Е., Максимчик П.В., Да-гиль Ю.А., Мельников М.В., Балясова Л.С., Муругин В.В., Чка-дуа Г.З., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Аэробный гликолиз не играет незаменимой роли в продукции провоспалительных цито-кинов дендритными клетками. Иммунология. 2020; 41 (1): 31-41. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2020-13001

17. Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. Молекулярно-биологи-ческие механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций. Иммунология. 2019; 40 (5): 97-105. DOI: https:// doi.org/10.24411/0206-4952-2019-15011

18. O'Shea J.J., Schwartz D.M., Villarino A.V., Gadina M., McInnes I.B., Laurence A. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 2015; 66: 311-28.

19. Irshad R., Farooq U., Haroon Z., Malik S.J. Jak 2 Mutation In Recurrent Foetal Loss. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2019; 31 (4): 608-11.

20. Yin C., Sandoval C., Baeg G.H. Identification of mutant alleles of JAK3 in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2015; 56 (5): 1502-6. DOI: https://www.doi.org/10 .3109/10428194.2014.957204. Epub 2015 Jan 21.

21. Li Z., Rotival M., Patin E., Michel F., Pellegrini S. Two common disease-associated TYK2 variants impact exon splicing and TYK2 dosagePLoS One. 2020; 15 (1): e0225289. DOI: https://www. doi.org/10.1371/journal.pone.0225289.

■ References

1. Dreno B. What is new in the pathophysiology of acne, an overview. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (5): 8-12.

2. Lee S.E., Kim J.M., Jeong S.K., Choi E.H., Zouboulis C.C., Lee S.H. Expression of protease-activated receptor-2 in SZ95 sebocytes and its role in sebaceous lipogenesis, inflammation, and innate immunity. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (9): 2219-27.

3. Ghoreschi K., Laurence A., O'Shea J.J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev. 2009; 228 (1): 273-87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600- 065X.2008.00754.x

4. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010; 24 (6): 1128-38. DOI: https://doi.org/10.1038/leu.2010.69

5. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarino A., Ward M., Gadina M., O'Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 17 (1): 78. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.267

6. Banerjee S., Biehl A., Gadina M., et al. JAK-STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects. Drugs. 2017; 77 (5): 521-46. DOI: https://doi.org/10.1007/ s40265-017-0701-9 14

7. Qureshy Z., Johnson D.E., Grandis J.R. Targeting the JAK/ STAT pathway in solid tumors. J Cancer Metastasis Treat. 2020; 6: 27.

8. Min X., Ungureanu D., Maxwell S., Hammaren H., Thibault S., Hillert E.K., Ayres M., Greenfield B., Eksterowicz J., Gabel C., Walker N., Silvennoinen O., Wang Z.J. Structural and functional characterization of the JH2 pseudokinase domain of JAK family tyrosine kinase 2 (TYK2). Biol. Chem. 2015; 290 (45): 27261-70. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.672048

9. Zhu J., Yu Q., Cai Y., Chen Y., Liu H., Liang W., Jin J. Theoretical exploring selective-binding mechanisms of JAK3 by 3D-QSAR, molecular dynamics simulation and free energy calculation. Front.

Mol. Biosci. 2020; 7: 83. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2020. 00083

10. Durham G.A., Williams J.L., Nasim M.T., Palmer T.M. Targeting SOCS proteins to control JAK-STAT signalling in disease. Trends Pharmacol. Sci. 2019; 40 (5): 298-308. DOI: https://doi. org/10.1016/j.tips.2019.03.001

11. Morris R., Kershaw J.N., Babon J.J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway. Protein Sci. 2018; 27 (12): 1984-2009. DOI: https://doi.org/10.1002/pro.3519

12. Klotz D., Gerhauser I. Interferon-stimulated genes-mediators of the innate immune response during canine distemper virus infection. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (7): 1620. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20071620

13. Karjalainen A., Shoebridge S., Krunic M., Simonovic N., Tebb G., Macho-Maschler S., Strobl B., Müller M. TYK2 in tumor immunosurveillance. Cancers (Basel). 2020; 12 (1): 150. DOI: https:// doi.org/10.3390/cancers12010150

14. Chen M., Dai S.-M. A novel treatment for psoriatic arthritis: Janus kinase inhibitors. Chin. Med. J. (Engl.) 2020; 133 (8): 959-67. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000711

15. Bulusheva I.A., Kozlov I.B., Mitin A.N., Korostin D.O., Kofiadi I.A. Algorithm for analyzing NGS data in assessing the repertoires of T-cell receptors involved in the antitumor immune response. Immunologiya. 2020; 41 (5): 400-10. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-400-410 (in Russian)

16. Budikhina A.S., Murugina N.E., Maximchik P.V., Da-gil' Yu.A., Mel'nikov M.V., Balyasova L.S., Murugin V.V., Chkadua G.Z., Pinegin B.V., Pashchenkov M.V. Aerobic glycolysis does not play an irreplaceable role in the production of proinflammatory cytokines by dendritic cells. Immunologiya. 2020; 41 (1): 31-41. DOI: https://doi. org/10.24411/0206-4952-2020-13001 (in Russian)

17. Dzhalilova D.Sh., Makarova O.V. Molecular biological mechanisms of the relationship between hypoxia, inflammatory and

immune reactions. Immunologiya. 2019; 40 (5): 97-105. DOI: https:// doi.org/10.24411/0206-4952-2019-15011 (in Russian)

18. O'SheaJ.J., Schwartz D.M., Villarino A.V., Gadina M., McInnes I.B., Laurence A. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 2015; 66: 311-28.

19. Irshad R., Farooq U., Haroon Z., Malik S.J. Jak 2 Mutation In Recurrent Foetal Loss. Ayub. Med. Coll Abbottabad. 2019; 31 (4): 608-11.

20. Yin C., Sandoval C., Baeg G.H. Identification of mutant alleles of JAK3 in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015; 56 (5): 1502-6. DOI: https://www.doi.org/10.3109 /10428194.2014.957204.

21. Li Z., Rotival M., Patin E., Michel F., Pellegrini S. Two common disease-associated TYK2 variants impact exon splicing and TYK2 dosagePLoS One. 2020; 15 (1): e0225289. DOI: https://www. doi.org/10.1371/journal.pone.0225289.

Сведения об авторах

Румянцев Александр Григорьевич - академик РАН, д-р мед. наук, проф., президент ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mvgurkina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1632-4822

Демина Ольга Михайловна - канд. мед. наук, доц., доц. каф. кожных болезней и косметологии ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

E-mail: demina.om@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9406-2787

Authors' information

Alexander G. Rumyantsev - Acad. of RAS, MD, Prof., President

of Dmitry Rogachev NMRC PHOI of the MOH of Russia, Moscow,

Russian Federation

E-mail: mvgurkina@gmail.com

https://0000-0002-1632-4822

Olga M. Demina - PhD, Assoc. Prof., Assoc. Prof. of the Chair of Skin Diseases and Cosmetology, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: demina.om@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9406-2787