CC BY
11© Е.В. Машковцева, Я.Р. Нарциссов, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-02
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗМОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ
ПАЦИЕНТОВ С О^Ю-19
Е.В. Машковцева, Я.Р. Нарциссов
Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии, Российская Федерация, 115404, Москва, ул. 6-я Радиальная, д. 24, стр. 14
Е-mail: yarosl@biotic.dol.ru
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Машковцева Елена Валерьевна — директор Научно-исследовательского института цитохимии и молекулярной фармакологии. Кандидат физико-математических наук. Тел.: +7 (495) 327-49-87. E-mail: elenamash@gmail.com ORCID: 0000-00015899-5491
Нарциссов Ярослав Рюрикович — заведующий сектором математического моделирования и статистической обработки результатов Научно-исследовательского института цитохимии и молекулярной фармакологии. Кандидат физико-математи-ческихнаук, доцент. Тел.: +7(495) 327-49-87. E-mail:yarosl@biotic.dol.ru ORCID: 0000-0001-9020-7686
Целью настоящего обзора являлось описание сведений об этиологии и патогенезе основных проявлений у пациентов с коро-навирусной инфекцией COVID-19 и молекулярных механизмов возможного применения метаболитных препаратов.
Материал и методы. Поиск полнотекстовых материалов производился в базах данных Medline (Pubmed) и Scopus за последние 15 лет.
Результаты. По результатам анализа источников подробно описаны механизмы нарушений микроциркуляции, возможные пути проникновения вируса в центральную нервную систему и его влияние на клетки мозга. Поражение нейронов и нарушение их нормального функционирования может приводить к долгосрочным последствиям инфекции. Использование метаболитов для коррекции состояния клетки может естественным путем способствовать снижению воспаления за счет различных молекулярных механизмов.
Заключение. Доказанное цитопротективное и иммуномодулирующее действие глицина обусловливает его возможное применение в терапии COVID-19. Использование антиоксидантов, таких как глутатион, патогенетически обосновано для коррекции эндотелиальной дисфункции и гипоксии нейронов.
Ключевые слова: COVID-19, поражение центральной нервной системы, микроциркуляция, молекулярные механизмы, мета-болитная терапия, глицин
MOLECULAR MECHANISMS OF POSSIBLE USE OF METABOLITES FOR PREVENTION, THERAPY AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH COVID-19 E.V. Mashkovtseva, Ya.R. Nartsissov
Institute of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Russian Federation, Moscow, 115404 24/14, 6th Radial'naya str.
Е-mail: yarosl@biotic.dol.ru
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Mashkovtseva Elena Valeryevna — Director of Institute of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, MD, PhD in physical and mathematical sciences. Tel.: +7 (495) 327-49-87. E-mail: elenamash@gmail.com ORCID: 0000-0001-5899-5491
Nartsissov Yaroslav Ryurikovich — Head of Department of mathematical modeling and statistics of Institute of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, PhD in physical and mathematical sciences, associate professor. Tel.: +7 (495) 327-49-87. E-mail: yarosl@ biotic.dol.ru ORCID: 0000-0001-9020-7686
The purpose of this review was to describe information about the etiology and pathogenesis of the main manifestations in patients with coronavirus infection COVID-19 and the molecular mechanisms of the possible use of metabolite drugs.
Material and methods. The full-text search has been carried out in the Medline (Pubmed) and Scopus databases over the past 15 years.
Results. Based on the results of the analysis the mechanisms of microcirculation disorders, possible ways of the virus penetration into the central nervous system and its effect on brain cells are described in detail. Neuronal damage and disruption of their normal functioning can lead to long-term consequences of infection. The use of metabolites to correct the cell state can soflty reduce inflammation through a range of molecular mechanisms.
Conclusions. The proven cytoprotective and immunomodulatory effect of glycine determines its possible use in the therapy of COVID-19. The use of antioxidants such as glutathione is pathogenetically justified for the correction of endothelial dysfunction and neuronal hypoxia.
Key words: COVID-19, central nervous system impairment, microcirculation, molecular mechanisms, metabolic therapy, glycine
ВВЕДЕНИЕ
Новая коронавирусная инфекция СОУГО-19, смертность от которой за последние два года превысила 5 млн человек, первоначально рассматривалась как заболевание, поражающее дыхательную систему [1]. Хотя подавляющее большинство пациентов с СОУГО-19 выздоравливают, у значительного числа развиваются достаточно серьезные осложнения с вовлечением сердечно-сосудистой системы, почек, печени и центральной нервной системы (ЦНС), которые в некоторых случаях могут иметь долгосрочные последствия [2].
СОУГО-19 вызывается новым р-коронавирусом 8ЛЯ8-СоУ-2, который представляет собой одноце-почечный РНК-вирус 60—140 нм в диаметре [3]. Все коронавирусы имеют 4 ключевых структурных белка, включая спайковый поверхностный гликопро-теин (Б), мембранный (М), оболочечный (Е) белки и нуклеокапсид (К). Б-белок отвечает за инициацию прикрепления к рецептору клетки организма-хозяина и облегчает проникновение внутрь клетки [4].
Предполагается, что передача вируса происходит при вдыхании капель, образующихся при чихании или кашле зараженного человека, а также при вдыхании воздуха, содержащего вирус, при длительном нахождении в закрытом помещении. Инкубационный период составляет 2—14 дней (в основном 3—7 дней), во время которого носитель может распространять значительное количество вирусных частиц [5].
В случае 8ЛЯ8-СоУ-2 основным местом проникновения являются рецепторы к агниотензин-превращающему ферменту (АПФ)-2, который является мультифункциональным белком [5]. Его основная физиологическая роль состоит в ферментативном превращении ангиотензина-2 в ан-гиотензин-(1-7), который является протективным агентом для сердечно-сосудистой системы, приводя в том числе к уменьшению или предотвращению клеточной гибели, индуцированной окислительным стрессом [6].
Вход вируса в клетки эпителия альвеол легких после вдыхания частиц вируса облегчается высоким уровнем экспрессии АПФ2 в этих клетках, что приводит к массированному связыванию спайко-вого белка вируса. Однако кроме легких, высокая экспрессия этого рецептора наблюдается в сердце, кровеносных сосудах и ЖКТ, а также других тканях, что и обусловливает основные клинические проявления [7].
Поскольку именно рецепторы к АПФ2 облегчают попадание вируса в клетку, часть клинических проявлений СОУГО-19 связана с нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), избыточным воспалением и нарушениями коагуляции. Кроме системной регуляции артериального давления и поддержания гомеостаза, РААС при местной гиперактивации усиливает клеточный рост, облегчает пролиферацию и воспаление в органах и тканях. Снижение количества АПФ2 стимулирует множество АПФ2-ассоциированных путей в легких, включая калликреин-кининовую систему, которая отвечает за сосудистую проницаемость и вазодилатацию, а также помогает РААС регулировать давление. В свою очередь, она также может приводить к дисфункции эндотелия за счет производства реактивных форм кислорода [3]. Нарушение этих каскадных взаимодействий может являться частью механизма возникновения огромного количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемых при СОУГО-19 [5], таких как острое поражение миокарда, нарушение функций сосудов и тромбозы.
Патологические изменения микроциркуляции при ГОУГО-19
Одной из ярких особенностей протекания СОУГО-19 является поражение сосудистой системы, которое включает в себя как дисфункцию микрососудов, так и нарушения системы свертывания. Патофизиологические изменения эндотелия обусловлены не только системным воспалением, но в первую очередь непосредственным воздействием 8ЛЯ8-СоУ-2 на рецепторы к АПФ, которые особенно широко представлены в этих клетках [8]. Инфицирование и дальнейшее разрушение клеток эндотелия приводят к экспрессии активированного тканевого фактора, повышенному образованию тромбина, ингибированию фибринолитических механизмов и активации системы комплемента, а также наблюдается повышенная миграция лейкоцитов с развитием местной воспалительной реакции [4].
Это запускает иммунный ответ, ответственный за массивное локальное высвобождение провос-палительных цитокинов и дальнейшее поражение эндотелия. Поскольку именно эндотелий необходим для поддержания сосудистого гомеостаза, его дисфункция (уменьшается выработка сосудорасширяющих и увеличивается выделение сосудосуживающих факторов) ведет к вазоконстрикции
с последующей ишемией органов и состоянием прокоагуляции [9]. Диффузный микрососудистый тромбоз и комплемент-опосредованный эндоте-лиит могут приводить к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) — одному из серьезных осложнений СОУГО-19, особенностью которого при этом заболевании будет поражение легких за счет микрососудистого поражения с диффузным микротромбозом и кровотечениями, тогда как при классическом ОРДС повреждение альвеол и гиалиновых мембран наблюдается редко [8]. Кроме респираторного поражения, быстро развиваются сердечно-сосудистые осложнения. Возможными механизмами повреждения миокарда являются «цитокиновый шторм», микроангиопатия и нестабильность атеросклеротических бляшек, которые, в свою очередь, приводят к вирусному миокардиту, стресс-индуцированной кардиомиопатии и инфаркту миокарда [10].
Рецепторы к АПФ2 были обнаружены не только в эндотелии, но и в перицитах капилляров сердца и мозга, они необходимы для образования, поддержания и ремоделирования капилляров. Тяжелые случаи легочного поражения СОУГО-19 связаны с масштабной потерей капиллярных перицитов, необходимого субстрата ангиогенеза, а также, возможно, — восстановления легких и легочной функции после СОУГО-19. В легочных капиллярах есть признаки ангиогенеза, что позволяет предположить репаративные процессы в ответ на гипоксию ткани [11].
Повреждение эндотелиоцитов нарушает движение по капилляру, особенно принимая во внимание, что диаметр эритроцита больше просвета капилляра. В артериолах разрушение межклеточных плотных контактов между эндотелиоцитами и апоптоз этих клеток нарушают взаимодействие между эндотелием и лежащими выше гладкомышечными клетками. Эта быстрая двусторонняя связь позволяет контролировать кровоток по микроциркуляторно-му руслу по механизму обратной связи для поддержания оксигенации клеток, и нарушение этой связи приводит к экстренному шунтированию оксигени-рованной крови по кратчайшему капиллярному пути [11].
Способы косвенно оценить уровень нарушения микроциркуляции при СОУГО-19 и соответственно дать прогноз течению заболевания активно исследуются, однако пока не внедрены в широкую практику. При анализе видеомикроскопических данных подъязычной области было замечено, что плохим прогностическим признаком является снижение процента перфузируемых сосудов и замедление потока по микрососудам. При необходимости дыхательной поддержки пациентов изменяется общая плотность сосудов в подъязычной области (до 90%), особенно диаметром 4—10 мкм, перфузионная плотность сосудов, процент перфузируемой области и индекс микрососудистого потока [12]. Эти показатели и ис-
тончение гликокаликса эндотелиальной стенки коррелировали с ростом уровня Б-димера и маркером эндоителиолиза [13].
Одной из основных причин развития системного воспаления и смертности при СОУГО-19 является гипоксемия, связанная с дыхательной недостаточностью, и системная гипоксия тканей, вызванная несколькими причинами нарушения транспорта кислорода. При вызванном вирусным поражением разрушении эндотелиального гликокаликса и последующей активации эндотелиальных клеток наблюдается парадоксальное снижение образования оксида азота из-за ингибирования структурной эндотелиальной КО-синтазы в микроциркуляторном русле при достаточно умеренном окислительном стрессе и системном провоспалительном состоянии [14]. Повреждение различных типов клеток — альвеолоцитов, макрофагов и Т-клеток — вызывает огромный выброс провоспалительных цитоки-нов, вызывая «цитокиновый шторм». Этот эффект инактивирует синтез всех форм КО-синтаз, индуцируя образование большого количества КО, который действует как один из ключевых медиаторов локального воспаления [15]. При этом экспрессия индуцибельной КО-синтазы запускается в ответ на системное воспаление, которое сопровождается повышением уровня NFкВ. Все это приводит к патологическому расширению артериол и капиллярных сфинктеров, а также внезапному падению перфузии органов, гипоксии и серьезным метаболическим нарушениям [16]. Так, при развитии ОРДС клетки легких продуцируют много провос-палительных факторов, которые повышают синтез ¡КОБ в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и эпителии бронхов, приводя к высвобождению большого количества КО сначала локально, затем системно. Большая площадь эндотелия легких становится источником синтеза большого количества КО [15].
Имеются также данные, что клеточный стресс приводит к возникновению митохондриальных везикул, которые участвуют во взаимодействии митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ЭР). Во время репликации коронавирус формирует везикулу с двойной мембраной из ЭР, которая в том числе защищает его от защитных механизмов клетки хозяина. Можно предположить, что БЛЯБ-СоУ-2 может индуцировать образование подобных везикул из митохондриальной мембраны, что вызовет еще большую митохондриальную дисфункцию
[17].
Особенности поражения ЦНС при заражении пациентов Ш'УТО-^
Известно, что СОУГО-19 является мультиси-стемным заболеванием и вызывает значительные патологические изменения во многих органах. Неврологические проявления также встречаются достаточно часто, однако механизм их возникновения
не до конца ясен — основную роль могут играть непосредственное поражение вирусом, иммунный ответ или реакция на терапию и вовлечение других органов. На препаратах мозга погибших от СОУГО-19 пациентов наблюдались изменения коры больших полушарий и мозжечка, петехиальные кровотечения в белом и сером веществе, нейронофагия и микро-глиальные узелки, что говорит о гипоксических/ ишемических поражениях [18]. Наблюдалось муль-тифокальное лимфоцитарное воспаление с разрушением сосудистой стенки в исследуемых областях. Периваскулярный воспалительный инфильтрат преимущественно состоял из СБ8+-Т-клеток и СБ68+ макрофагов, что подтверждает важность микрососудистых поражений в развитии неврологических проявлений СОУГО-19.
Для более точного понимания воздействия вируса на нервную систему оценивалось наличие БЛЯБ-СоУ-2 в препаратах мозга пациентов, погибших от СОУГО-19. Вирусные частицы и вирусная последовательность были обнаружены не только в эндотелии лобных долей, но и в цитоплазме нейронов мозга, в основном в области гипоталамуса и коре, что свидетельствует о том, что 8ЛЯ8-СоУ-2 может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), как и другие коронавирусы [19].
Известно, что ЦНС представляет собой орган с высоким уровнем защиты от большинства вирусных инфекций за счет многослойного ГЭБ и эффективного иммунного ответа. Одним из предполагаемых способов проникновения вируса в ЦНС является нарушение целостности ГЭБ. Вирус вызывает непосредственный клеточный стресс, ци-тотоксические эффекты, в результате приводящие к дегенерации инфицированных клеток, в частности, апоптозу [20]. Активация эндотелия в рамках воспалительного ответа вызывает увеличение экспрессии протеаз, таких как металлопротеиназы, которые вызывают деградацию белков плотных межклеточных контактов.
Кроме того, некоторые вирусы могут попадать в мозг гематогенным или нейрональным ретроградным путем, хотя клетки нервной системы не являются преимущественным выбором для патогена. Вирус может инфицировать нервные окончания в периферических тканях, а затем с помощью аксонального транспорта попасть в ЦНС или инфицировать клетки эндотелия или эпителия в хо-риоидном сплетении, или использовать для проникновения лейкоциты [21]. Так, есть данные, что коронавирусы могут проникать через обонятельную луковицу, решетчатую пластинку, передаются при межсинаптических сигналах и двигаются ретроградно по нервным волокнам, а также через менин-геальные оболочки [22]. В реснитчатых обонятельных клетках есть рецепторы АПФ2 и из окончаний обонятельных нейронов аксональным транспортом вирус также попадает в мозг. Также он может проникнуть в мозг через нейроны, которые иннервиру-
ют дыхательную систему, и через блуждающий нерв из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [23].
Как только вирус проникает внутрь нервной ткани, он сталкивается с клетками микроглии. Ми-кроглия — первая система эндогенного иммунного ответа на травму или инфекцию мозга, ее основная функция — поддержание церебрального гомеоста-за и предотвращение деградации ткани [24]. Эти постоянно находящиеся в мозге мононуклеарные фагоциты представляют собой в норме крайне гетерогенную популяцию с различными морфологическими и функциональными особенностями в зависимости от окружения. Они составляют около 10% общей клеточной популяции мозга. При активации вырабатывают некоторые провоспалитель-ные цитокины и реактивные формы кислорода, тем самым координируя иммунный ответ между ЦНС и периферической иммунной системой. Они становятся фагоцитами, удаляют пораженные клетки и чистят клеточное окружение, могут представлять антигены Т-лимфоцитам. Обычно их активация снижается при восстановлении церебрального го-меостаза [25].
Наличие активированных глиальных клеток обычно является показателем травмы или воспалительного процесса в мозге. С началом воспалительного процесса происходит вторичное повреждение ткани мозга за счет секретируемых цитокинов, нейротрофических факторов и активации протеаз для перестройки внеклеточного матрикса. В норме микроглия не только отвечает за воспалительный и иммунный ответ в ткани мозга, но и позволяет быстро приспосабливаться к изменениям среды. Однако эти клетки могут трансформироваться в агрессивные эффекторные клетки, повреждающие нейроны. Таким образом, микроглия может обеспечивать краткосрочную нейропротекцию либо запускать долгосрочные нейродегенеративные изменения в зависимости от соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, высвобождаемых в ответ на вирусную инфекцию, хронический стресс, травму мозга, нейродегенеративные заболевания и старение [25]. Чрезмерная активация микроглии при СОУГО-19, когда наблюдается интенсивная системная иммунная реакция, может привести к обширным поражениям и влиять на когнитивные функции.
Возможные механизмы долгосрочных последствий ГОУГО-19
Некоторые проявления СОУГО-19 продолжают наблюдаться у пациентов даже спустя значительное время после выздоровления. Этот феномен получил названия «долгий СОУГО», «подострый или хронический СОУГО», «пост-СОУГО», в зависимости от длительности сохранения или появления новых симптомов, и определяется как синдром, характеризующийся сохранением симптомов и/или отсроченными или долгосрочными осложнениями
через >4 нед после появления первых симптомов СОУГО-19 [26]. Эти осложнения включают миокардит, фиброз легких, энцефалит, тромбоэмболиче-ские явления, психиатрические симптомы и такие сохраняющиеся симптомы, как одышка, тяжесть в груди, кашель и усталость [27]. Неврологические проявления также встречаются достаточно часто, когнитивные нарушения наблюдаются у 36% пациентов через 2—4 мес после перенесенного заболевания, а отмечаемые усталость и дизрегуляторный синдром могут быть проявлениями структурной кортикальной реорганизации.
Значительная часть пациентов, перенесших СОУГО-19, жалуются на перемены настроения, потерю памяти и проблемы с концентрацией внимания через более чем 100 дней после выписки из больницы, что может быть связано со всеми описанными механизмами нарушения нормальной оксигенации и функционирования нервной ткани. В частности, у пациентов с «долгим СОУГО» наблюдалось набухание митохондрий после гипок-сического повреждения [28]. Нейроны с высокой метаболической потребностью в кислороде теряли свою функцию, что приводило к нарушению когнитивных функций. Сниженный метаболизм в па-рагиппокампальных долях, таламусе и некоторых отделах белого вещества могут быть вторичным результатом гипоксического повреждения этих областей, что приводит к потере памяти и когнитивным нарушениям. Показано, что у пациентов с неврологическими симптомами также постоянно отмечался повышенный уровень интерлейкинов (ГО)-4 и -6 [10].
Описанные долгосрочные изменения психи -ческих и когнитивных процессов получили название «мозговой туман». Гипоксия определенных областей мозга, в результате которой снижается метаболизм нейронов, приводит к нарушению функции митохондрий. В результате возникающих когнитивных нарушений наступают более благоприятные для размножения вируса условия, поскольку у человека снижается уровень защитного поведения для предотвращения заражения. Таким образом, авторы предполагают эффект сниженной митохондриальной функции нейронов эволюционным преимуществом 8ЛЯ8-СоУ-2, приводящим к
«мозговому туману» и поведенческим изменениям, благоприятствующим размножению вируса [28]. Вирусный геном может также интегрироваться в митохондриальный матрикс клетки хозяина, приводя к «взлому» митохондриального генома [17]. Для такого вирус-митохондриального взаимодействия требуются большое количество энергии и пониженный иммунный ответ, необходимые для репликации и выживаемости вируса. Это может частично объяснить долгосрочные психиатрические, когнитивные и нейродегенеративные последствия СОУГО-19 [28].
Молекулярные аспекты коррекции нарушений с помощью метаболитов
Скорость развития и степень проявления описанных процессов, происходящих в клетках организма после инфицирования СОУГО-19, существенно различаются в популяции, что обусловлено высокой вариабельностью экспрессии белков, в том числе рецепторов АПФ/АПФ2, иммунного ответа и метаболических процессов в тканях. Активность воспалительного процесса зависит от уровня энергетики митохондрий, стабильности мембраны, адекватного кровоснабжения, а также своевременного восполнения существенно важных субстратов. Кроме того, мягкая коррекция состояния клетки путем добавления тех или иных метаболитов и соответствующего сдвига биохимических процессов может способствовать снижению воспаления за счет различных молекулярных механизмов.
Давно известно, что некоторые аминокислоты обладают противовоспалительными свойствами, а также могут уменьшать окислительный стресс и клеточную гибель [29]. Так, глицин обладает яр-ковыраженным цитопротективным эффектом, защищает от ишемии/реперфузии различные типы клеток — паренхимы почек, сердца, сосудов [30, 31], а также предотвращает патологическое изменение толщины интима-медиа стенок сосудов и инфильтрацию макрофагами [32]. Снижение при приеме глицина генерации активных форм кислорода (АФК) в условиях гипоксии предотвращает нарушение энергетики митохондрий мозга [33]. Было также показано, что глицин блокировал вызываемое глутаматом образование гидроперекиси в
Влияние метаболитов на патологические процессы, характерные для течения COVID-19 Effect of metabolites on pathological processes typical for COVID-19
Патологический процесс COVID-19 Глицин Пиридоксин Сукцинат Глутатион
Окислительный стресс т 4 4 4
Избыточный иммунный ответ + 4 4 4
Гиперкоагуляция + 4
Повышение уровня провоспалительных маркеров т . . .
Гипоксия тканей т 4 4
несинаптических митохондриях мозга, тем самым снижая его токсические эффекты [34]. Кроме того, действуя через глициновые хлорные каналы на мембранах макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, глицин способен снижать гиперактивацию этих клеток и тем самым уменьшать воспаление [35], т.е. обладает иммуномодулирующими свойствами. Его свойство стабилизировать клеточные мембраны, а также доказанное противовоспалительное действие на эндотелиальные клетки [36, 37] могут иметь важное значение при поражении стенок сосудов, вызванных СОУГО-19 [8]. Кроме того, нейроме-диаторное действие глицина будет корректировать нарушенный баланс возбуждения/торможения, что за счет снижения общей нейрональной активности также будет способствовать уменьшению воспаления в мозге [38] (см. таблицу).
В условиях повышенного окислительного стресса, гиперактивации иммунной системы и прямого повреждающего действия вируса нарушается баланс про- и антиоксидантных систем. Трипептид глута-тион, состоящий из глутамата, цистеина и глицина, как одна из ключевых антиоксидантных молекул в живом организме, защищает клетки от повреждения свободными радикалами, АФК, пероксида-ми и тяжелыми металлами [39]. Так, нейтрализация АФК при СОУГО-19 играет важную роль в снижении воспалительного процесса (в том числе за счет снижения уровней NFкВ и ^-6), а его производное Б-нитрозоглутатион помогает поддерживать стабильный пул NO для регуляции сосудов и нормального функционирования нейронов [40]. На изолированных клетках канальцев глутатион восстанавливал дыхание и уровень АТФ и К+ после гипоксии, что также наблюдалось при добавлении смеси аминокислот для его синтеза [41].
Адекватный уровень витаминов и микроэлементов оказался особенно важен в условиях пандемии не только в качестве иммуномодуляции, но и благодаря своему противовоспалительному эффекту и участию в огромном количестве важных биохимических процессов, нормальное протекание которых может нарушаться при СОУГО-19 [42]. Известно, что витамины группы В действуют в основном как коферменты в различных клеточных реакциях, а также регулируют иммунный ответ. Так, было показано, что витамин В6 (пиридоксин), содержание которого уменьшается при СОУГО-19, оказывает влияние на Т- и В-лимфоциты, снижает такие провоспалительные маркеры, как уровни С-реактивного белка и ^-6 [43]. Описаны стабилизирующее действие пиридоксина на клеточные мембраны и коррекция процесса свертывания, а его участие в метаболизме аминокислот и синтезе АТФ помогает поддержать клетку, находящуюся в состоянии гипоксии [44].
Длительное нахождение в состоянии гипоксии, вызванное как нарастающей дыхательной недоста-
точностью, так и нарушениями микроциркуляции, особенно опасно для клеток мозга и сердца. При этом чрезмерная активация энергетических процессов может привести к увеличению репликации вируса, а в случае ослабленного организма — к истощению ресурсов клеток. Однако мягкая стимуляция клеточного дыхания за счет естественных метаболитов является исключительно необходимой, особенно при тяжелых формах COVID-19. Увеличение транспорта электронов в дыхательной цепи, сопряженное с генерацией электрохимического потенциала ионов водорода на внутренней мембране митохондрий, будет способствовать сохранению способности клеток синтезировать АТФ, а также предотвращать развитие патологических процессов на уровне окислительного фосфорилирования. Особую роль в данном процессе играет субстрат Комплекса II дыхательной цепи — янтарная кислота (сукцинат) [45]. Существенная стимуляция скорости окислительно-восстановительных процессов при введении данного метаболита является триггером множества защитных и компенсаторных механизмов клетки. За счет своей антиоксидантной и антигипоксантной активности янтарная кислота приводила к улучшению выживаемости пациентов в остром периоде травматической болезни [46]. Дополнительное введение сукцината как одного из ключевых субстратов цикла трикарбоновых кислот, который также активно окисляется в условиях гипоксии, позволяет стимулировать образование АТФ в клетках даже в условиях нехватки кислорода [47]. Кроме того, поддержка тканевого дыхания позволяет осуществлять профилактику инфицирования за счет увеличения активности иммунных клеток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Распространение, высокая вариабельность и непредсказуемость течения COVID-19 выявили недостаточный уровень понимания механизмов развития и патогенетической терапии вирусных инфекций. Использование различных классов препаратов позволяет в какой-то мере справляться с проявлениями заболевания, однако нередко приводит к серьезным побочным эффектам. Всестороннее изучение молекулярных механизмов патологических процессов позволит найти наиболее оптимальные схемы терапии с учетом индивидуальных особенностей течения болезни, значительную роль в которых могут играть метаболитные препараты.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Сайт Всемирной организации здравоохранения www.who.int, [Website of the World Health Organization www.who.int (in Russian)]
2. Gencer S., Lacy M., Atzler D., van der Vorst E. P. C., Doring Y., Weber C. Immuno-inflammatory, thrombo-haemostatic, and cardiovascular mechanisms in COVID-19. Thromb Haemost. 2020; 120 (12): 1629-41. https://doi:10.1055/s-0040-1718735
3. Yin J., Wang S., Liu Y., Chen J., Li D., Xu T. Coronary microvascular dysfunction pathophysiology in COVID-19. Microcirculation. 2021; 28 (7): e12718. https:// doi:10.1111/micc.12718
4. Zakeri A., Jadhav A.P., Sullenger B.A., Nimjee S.M. Ischemic stroke in COVID-19-positive patients: An overview of SARS-CoV-2 and thrombotic mechanisms for the neurointerventionalist. J. Neurointerv Surg. 2021; 13 (3): 202-6. https://doi:10.1136/neu-rintsurg-2020-016794
5. The Task Force for the management of COVID-19 of the European Society of Cardiology. European society of cardiology guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: Part 1 - epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Eur Heart J. 2021; 00: 1-26. https://doi:10.1093/ eurheartj/ehab696
6. Capettini L.S., Montecucco F., Mach F., Stergiopulos N., Santos R. A., da Silva R.F. Role of renin-angiotensin system in inflammation, immunity and aging. Curr Pharm Des. 2012; 18 (7): 963-70. https:// doi:10.2174/138161212799436593
7. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., Lely A.T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004; 203 (2): 631-7. https://doi:10.1002/path.1570
8. Gasecka A., Filipiak K.J., Jaguszewski M.J. Impaired microcirculation function in COVID-19 and implications for potential therapies. Cardiol J. 2020; 27 (5): 485-8. https://doi:10.5603/CJ.2020.0154
9. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясама-нова А.Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2021; 121 (6): 93-9. https://doi:10.17116/jnevro202112106193. [Martynov M.Y., Bogolepova A.N., Yasa-manova A.N. Endothelial dysfunction in COVID- 19 and cognitive impairment. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova. 2021; 121 (6): 93-9 (in Russian)]
10. Yan Z., Yang M., Lai C.L. Long COVID-19 syndrome: A comprehensive review of its effect on various organ systems and recommendation on rehabilitation plans. Bio-medicines. 2021; 9 (8). https://doi:10.3390/ biomedicines9080966
11. Ostergaard L. SARS-CoV-2 related micro-vascular damage and symptoms during and after COVID-19: Consequences
of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation. Physiol Rep. 2021; 9 (3): e14726. https://doi:10.14814/ phy2.14726
12. Akin S., van Hooven D., Ince C., Jansen T Veno-arterial thrombosis and microcirculation imaging in a patient with COVID-19. Respir Med Case Rep. 2021; 33: 101428. https://doi:10.1016/j.rmcr.2021.101428
13. Scorcella C., Damiani E., Domizi R., Pieran-tozzi S., Tondi S., Carsetti A., Ciucani S.,
Monaldi V., Rogani M., Marini B., Adrario E., Romano R., Ince C., Boerma E.C., Donati, A. MicroDAIMON study: Microcirculatory DAIly MONitoring in critically ill patients: A prospective observational study. Ann Intensive Care. 2018; 8 (1): 64. https:// doi:10.1186/s13613-018-0411-9
14. Gusev E., Sarapultsev A., Hu D., Cheresh-nev V. Problems of pathogenesis and pathogenetic therapy of COVID-19 from the perspective of the general theory of pathological systems (general pathological processes). Int J. Mol Sci. 2021; 22 (14). https://doi:10.3390/ijms22147582
15. Lysenkov S.P., Muzhenya D.V., Tuguz A.R., Urakova T.U., Shumilov D.S., Thakushinov I.A. Participation of nitrogen oxide and its metabolites in the genesis of hyperimmune inflammation in COVID-19. Chin J. Physiol. 2021; 64 (4): 167-76. https://doi:10.4103/ cjp.cjp_38_21
16. Mario L., Roberto M., Marta L., Teresa C.M., Laura M. Hypothesis of COVID-19 therapy with sildenafil. Int J. Prev Med. 2020; 11: 76. https://doi:10.4103/ijpvm.IJPVM_258_20
17. Singh K.K., Chaubey G., Chen J.Y., Suravajhala, P. Decoding SARS-CoV-2 hijacking of host mitochondria in COVID-19 pathogenesis. Am. J. Physiol Cell Physiol. 2020; 319 (2): 258-67. https://doi:10.1152/ ajpcell.00224.2020
18. Colombo D., Falasca L., Marchioni L., Tammaro A., Adebanjo G. A.R., Ippolito G., Zumla A., Piacentini M., Nardacci R., Del Nonno F. Neuropathology and inflammatory cell characterization in 10 autoptic COVID-19 brains. Cells. 2021; 10 (9). https:// doi:10.3390/cells10092262
19. Alquisiras-Burgos I., Peralta-Arrieta I., Alonso-Palomares L.A., Zacapala-Gomez A.E., Salmeron-Barcenas E.G., Aguilera P Neurological complications associated with the blood-brain barrier damage induced by the inflammatory response during SARS-CoV-2 infection. Mol. Neurobiol. 2021; 58 (2): 520-35. https://doi:10.1007/ s12035-020-02134-7
20. Desforges M., Le Coupanec A., Stodola J.K., Meessen-Pinard M., Talbot P.J. Human coronaviruses: Viral and cellular factors involved in neuroinvasiveness and neu-ropathogenesis. Virus Res. 2014; 194: 14558. https://doi:10.1016/j.virusres.2014.09.011
21. Koyuncu O.O., Hogue I.B., Enquist L.W Virus infections in the nervous system. Cell Host Microbe. 2013; 13 (4): 379-93. https:// doi:10.1016/j.chom.2013.03.010
22. Nagu P., Parashar A., Behl T., Mehta V. CNS implications of COVID-19: A comprehensive review. Rev Neurosci. 2021; 32 (2): 21934. https://doi:10.1515/revneuro-2020-0070
23. McGavern D.B., Kang S.S. Illuminating viral infections in the nervous system. Nat Rev Immunol. 2011; 11 (5): 318-29. https:// doi:10.1038/nri2971
24. Ogier M., Andeol, G., Sagui E., Dal Bo G. How to detect and track chronic neurologic sequelae of COVID-19? Use of auditory brainstem responses and neuroimaging for long-term patient follow-up. Brain Behav Immun Health. 2020; 5: 100081. https:// doi:10.1016/j.bbih.2020.100081
25. Yachou Y., El Idrissi A., Belapasov V., Ait Benali S. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: Understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020; 41 (10): 2657-69. https://doi:10.1007/ s10072-020-04575-3
26. Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., Madhavan M.V., McGroder C., Stevens J.S., Cook J.R., Nordvig, A.S., Shalev D., Sehrawat T.S., Ahluwalia N., Bikdeli B., Dietz D., Der-Nigoghossian C., Liyanage-Don N., Rosner G.F., Bernstein E.J., Mohan S., Beckley A.A., Seres D.S., Choueiri T.K., Uriel N., Ausiello J.C., Accili D., Freedberg D.E., Baldwin
M., Schwartz A., Brodie D., Garcia C.K., Elkind M.S.V, Connors J.M., Bilezikian J.P., Landry D.W., Wan E.Y. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021; 27 (4): 601-15. https://doi:10.1038/s41591-021-01283-z
27. Buoite Stella A., Furlanis G., Frezza N.A., Valentinotti R., Ajcevic M., Manganottl
P. Autonomic dysfunction in post-COVID patients with and without neurological symptoms: A prospective multidomain observational study. J. Neurol. 2021. https:// doi:10.1007/s00415-021-10735-y
28. Stefano G.B., Ptacek R., Ptackova H., Martin A., Kream R.M. Selective neuronal mitochondrial targeting in SARS-CoV-2 infection affects cognitive processes to induce 'brain fog' and results in behavioral changes that favor viral survival. Med Sci Monit. 2021; 27: e930886. https:// doi:10.12659/MSM.930886
29. Liu Y., Wang X., Hu C.A. Therapeutic potential of amino acids in inflammatory bowel disease. Nutrients. 2017; 9 (9). https:// doi:10.3390/nu9090920
30. Weinberg J.M., Bienholz A., Venkatacha-lam M.A. The role of glycine in regulated cell death. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2016; 73 (11-12): 2285-308. https://doi:10.1007/s00018-016-2201-6
31. Нарциссов Я.Р., Копылова В.С., Машков-цева Е.В., Бороновский С.Е. Изменение нестационарных градиентов гидроперекиси в очаге реоксигенации под действием глицина при эксайтотоксич-ности. Молекулярная медицина. 2018; 16 (3): 37-41. https://doi: 10.29296/249994902018-03-07
[Nartsissov Ya.R, Kopylova V.S., Mashko-vtseva E.V., Boronovskiy S.E. Alteration of hydroperoxide non-steady state gradients in the reoxygenation nidus exposed to glycine under excitotoxicity. Molekulyarnaya meditsina. 2018; 16 (3): 37-41 (in Russian)]
32. Yin M., Rusyn I., Schoonhoven R., Graves L.M., Rusyn E.V., Li X., Cox A.D., Harding T.W., Bunzendahl H., Swenberg J.A., Thur-man R.G. Inhibition of chronic rejection of aortic allografts by dietary glycine. Transplantation. 2000; 69 (5): 773-80. https:// doi:10.1097/00007890-200003150-00017
33. Селин А.А., Лобышева Н.В., Воронцова О.Н., Тоньшин А.А., Ягужинский Л.С., Нарциссов Я.Р Механизм действия глицина как протектора нарушения энергетики тканей мозга в условиях гипоксии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; 153 (1): 52-5.
[Selin A.A., Lobysheva N.V., Vorontsova O.N., Nartsissov Ya.R., Tonshin A.A., Yagu-zhinsky L.S. Mechanism underlying the protective effect of glycine in energetic disturbances in brain tissues under hypoxic conditions. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 153 (1): 52-5 (in Russian)]
34. Lobysheva N.V., Selin A.A., Vangeli I.M., Byvshev I.M., Yaguzhinsky L.S., Nartsissov Y.R. Glutamate induces H2O2 synthesis in nonsynaptic brain mitochondria. Free Radic Biol Med. 2013; 65: 428-35. https:// doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.030
35. Petrat F., Boengler K., Schulz R., de Groot H. Glycine, a simple physiological compound protecting by yet puzzling mechanism(s) against ischaemia-reperfusion injury: Current knowledge. Br. J. Pharmacol. 2012; 165 (7): 2059-72. https://doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01711.x
36. Hasegawa S., Ichiyama T., Sonaka I., Ohsaki A., Okada S., Wakiguchi H., Kudo K., Kittaka S., Hara M., Furukawa S. Cysteine, histidine and glycine exhibit anti-inflammatory effects in human coronary arterial endothelial cells. Clin Exp Immunol. 2012; 167 (2): 269-74. https://doi:10.1111/j.1365-2249.2011.04519.x
37. Mauerhofer C., Grumet L., Schemmer P., Leber B., Stiegler P. Combating ischemia-reperfusion injury with micronutrients and natural compounds during solid organ transplantation: Data of clinical trials and lessons of preclinical findings. Int J. Mol. Sci. 2021; 22 (19). https://doi:10.3390/ijms221910675
38. Xanthos D.N., Sandkuhler J. Neurogenic neuroinflammation: Inflammatory CNS reactions in response to neuronal activity. Nat Rev Neurosci. 2014; 15 (1): 43-53. https://doi:10.1038/nrn3617
39. Silvagno F., Vernone A., Pescarmona G.P. The role of glutathione in protecting
against the severe inflammatory response triggered by COVID-19. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2020; 9 (7): 624. https:// doi:10.3390/antiox9070624
40. DeDiego M.L., Nieto-Torres J.L., Regla-Nava J.A., Jimenez-Guardeno J.M., Fernandez-Delgado R., Fett C., Castano-Rodriguez C., Perlman S., Enjuanes L. Inhibition of NF-kappaB-mediated inflammation in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice increases survival. J. Virol. 2014; 88 (2): 913-24. https://doi:10.1128/ JVI.02576-13
41. Wheeler M.D., Thurman R.G. Production of superoxide and TNF-alpha from alveolar macrophages is blunted by glycine. Am. J. Physiol. 1999; 277 (5): 952-9. https:// doi:10.1152/ajplung.1999.277.5.L952
42. Carella A.M., Benvenuto A., Lagattolla V., Marinelli T., De Luca P., Ciavarrella G., Modola G., Di Pumpo M., Ponziano E., Benvenuto M. Vitamin supplements in the Era of SARS-Cov2 pandemic. GSC Biological and Pharmaceutical Sciences. 2020; 11 (02): 7-19. https://doi: 10.30574/ gscbps.2020.11.2.0114
43. Wintergerst E.S., Maggini S., Hornig D.H. Contribution of selected vitamins and trace elements to immune function. Ann
Nutr Metab. 2007; 51 (4): 301-23. https:// doi:10.1159/000107673
44. Shakoor H., Feehan J., Mikkelsen K., Al Dhaheri A.S., Ali H.I., Platat C., Ismail L.C., Stojanovska L., Apostolopoulos V. Be well: A potential role for vitamin B in COVID-19. Maturitas. 2021; 144: 108-11. https:// doi:10.1016/j.maturitas.2020.08.007
45. Приходько В.А., Селизарова Н.О., Окови-тый С.В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть
I. Архив патологии. 2021; 83 (2): 52-61. [Prikhodko V.A, Selizarova N.O, Okovityi S.V Molecular mechanisms for hypoxia development and adaptation to it. Part I. Arkhiv Patologii. 2021; 83 (2): 52-61 (in Russian)]
46. Страхов И.В., Арискина О.Б., Сокорнов И.А. Возможности коррекции оксидатив-ного стресса у пострадавших с шоко-генной травмой. Эфферентная терапия. 2009; 15 (1-2): 195.
[Strakhov I.V., Ariskina I.A., Sokornov I.A. Oxidative stress correction possibilities in patients with shock injury. Efferentnaya terapiya. 2009; 15 (1-2): 195 (in Russian)]
47. Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.: РАН, 2019.
[Lukianova L.D. Signal mechanisms of transduction. M.: RAN, 2019 (in Russian)]
Для цитирования: Машковцева Е.В., Нарциссов Я.Р Молекулярные механизмы возможного применения метаболитов для профилактики, лечения и реабилитации пациентов с COVID-19. Молекулярная медицина. 2021; 19 (6): 11-18. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-02
Поступила 6 декабря 2021 г.
For citation: Mashkovtseva E.V., Nartsissov Ya.R. Molecular mechanisms of possible use of metabolites for prevention, therapy and rehabilitation of patients with COVID-19. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (6): 11-18 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-02
