CC BY
5
m сч о сч
DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-24-35 (сс)
- Молекулярные механизмы полового диморфизма
§ в канцерогенезе
о о Z
о Г.А. Белицкий1, К.И. Кирсанов12, Е.А. Лесовая13, В.П. Максимова1, Л.В. Кривошеева1, М.Г. Якубовская12 си
< ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия,
Э 115522 Москва, Каширское шоссе, 24;
У 2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6;
^ 3ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»; Россия, 390026 Рязань,
^ ул. Высоковольтная, 9
ю
а
<
о
а. те
Контакты: Марианна Геннадиевна Якубовская mgyakubovskaya@mail.ru
> Заболеваемость злокачественными новообразованиями нерепродуктивных органов, как карциномами, так и сарко-
мами, и смертность от них у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. В основе этого лежат генетические различия, на которые накладываются закономерности эпигенетической регуляции экспрессии генов половых хромосом, определяющие половые различия в процессах дифференцировки тканей и гормонального статуса организма. По сравнению с Y-хромосомой на Х-хромосоме млекопитающих находится в несколько десятков раз больше генов, кодирующих основные регуляторы пролиферации, метаболизма, иммунитета и ингибирования опухолевого роста, а также Х-сцепленных микроРНК, влияющих на транскрипционные факторы и перекрестную регуляцию другими некодирующими РНК. В результате образуется профиль экспрессии генов по женскому и мужскому типам, обусловливающий фенотипические различия. Этот факт наряду с тем, что в женских клетках в некоторых важнейших генах второй инактивированной Х-хромосомы происходит снятие эпигенетической репрессии и, соответственно, удвоение уровня экспрессии, может в значительной степени объяснить «половое неравенство» в канцерогенезе. Существенный вклад в это различие вносят влияние половых гормонов и неравенство в выраженности противоопухолевого иммунитета. Детальное исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе полового диморфизма в канцерогенезе, будет существенным вкладом в фундаментальную онкологию, практику диагностики, прогноза и персо-ьй нализированного лечения злокачественных новообразований с учетом особенностей их течения у мужчин и женщин.
Особенно актуальны такие исследования в отношении недостаточно изученных сарком мягких тканей, соотношение О частоты возникновения которых у мужчин и женщин сильно варьирует в зависимости от гистологического подтипа
^ опухоли.
2 Ключевые слова: канцерогенез, половой диморфизм, Х-хромосома, Y-хромосома, микроРНК, половые гормоны,
с противоопухолевый иммунитет
Для цитирования: Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А. и др. Молекулярные механизмы полового диморфизма в канцерогенезе. Успехи молекулярной онкологии 2023;10(3):24-35. DOI: 10.17650/2313-805Х-2023-10-3-24-35
BY 4.0
Sexual dimorphism in cancer
G.A. Belitsky1, K.I. Kirsanov1,2, E.A. Lesovaya1,3, V.P. Maksimova', L. V. Krivosheeva1, M.G. Yakubovskaya1,2
1N.N.. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia;
2I.P. Pavlov Ryazan State Medical University; 9 Vysokovol'tnaya St., Ryazan 390026, Russia;
3Peoples' Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia
Contacts: Marianna Gennadievna Yakubovskaya mgyakubovskaya@mail.ru
The incidence and mortality of malignant neoplasms of non-reproductive organs both carcinomas and sarcomas in men is one and a half times higher than in women. This is based on genetic differences, which are superimposed by patterns of epigenetic regulation of the expression of sex chromosome genes that determine sex differences in the processes of tissue differentiation, which, in turn, mediates the formation of the hormonal status of the body. Compared to the Y chromosome, the mammalian X chromosome contains several dozen times more genes encoding major regulators of proliferation, metabolism, immunity, and tumor growth inhibitors, as well as X-linked microRNAs affecting transcription factors and cross-regulation by other non-coding RNAs. This results in a female or male gene expression profile that accounts for phenotypic differences. This peculiarity, along with the fact that in female cells on the second inactivated
X chromosome epigenetic repression of the most important genes is reversed and, accordingly, their expression level is doubled, may largely explain the sex disparity in carcinogenesis. The influence of sex hormones and disparity in the expression of antitumor immunity contribute significantly to this difference. A detailed study of the mechanisms underlying sex dimorphism in carcinogenesis will be an essential contribution to fundamental oncology and to the practice of diagnosis, prognosis and personalized treatment of malignances with regard to their gender-specific course. These studies are especially relevant in relation to insufficiently studied soft tissue sarcomas, the ratio of the frequencies of which in men and women varies greatly depending on the histological subtype of the tumor.
Keywords: carcinogenesis, sexual dimorphism, X chromosome, Y chromosome, microRNA, sex hormones, antitumor immunity
For citation: Belitsky G.A., Kirsanov K.I., Lesovaya E.A. et al. Sexual dimorphism in cancer. Uspekhi molekulyarnoy on-kologii = Advances in Molecular Oncology 2023;10(3):24-35. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-24-35
m сч о сч
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
ВВЕДЕНИЕ
С эволюционной точки зрения половой диморфизм в патологии можно рассматривать как подмножество более общего явления количественной разницы в таких всеобъемлющих фенотипических проявлениях, как старение и продолжительность жизни. Половые различия наблюдаются при многих заболеваниях человека. Помимо злокачественных новообразований (ЗНО) и аутоиммунных заболеваний к ним относятся психические расстройства, эндокринные, сердечнососудистые и другие патологии. Кроме того, мужчины и женщины по-разному переносят действие токсических соединений и даже последствия вакцинации.
Обобщенные данные мировой статистики свидетельствуют о том, что мужчины по сравнению с жен-
щинами в 1,5 раза чаще заболевают ЗНО органов, не относящихся к половой сфере, и почти в 2 раза чаще умирают от них [1—3]. Эти различия наиболее резко выражены в отношении опухолей пищевода, печени, головы и шеи и мочевого пузыря (рис. 1).
Тенденция к более частой заболеваемости ЗНО у мужчин не связана ни с этнической принадлежностью, ни с другими параметрами, поскольку она сохраняется и после стандартизации по всем известным факторам риска. Данная тенденция характерна также для большинства ЗНО детского возраста, когда нет профессиональных рисков и вредных привычек [4]. Исключениями является рак щитовидной железы, желчного пузыря и ануса, который чаще возникает у женщин. При этом, однако, у мужчин рак щитовидной
о ж.
ю ш и
Z <
>
а
<
о m
600
х £
s 13
' 3
m о <и о ■ с о
о \о
400
Z S
-Û ^ с
IO И
хо "с
8 s ! i È I
S
га s .s^
- s 1
2-е- с
О V ^ и
та
200
Возникновение / Appearance
Возникновение / Смертность / Appearance Mortality
60
40
20
60
40
20
о с „а IS
с
о m <и т о
®
s с
,о I
■О 2
о с
on И го ? I £ 1 -С о
т и -J £
о с о
и а .Û
^ CL I Сп
С ^ ф
S га го т ф ^ о
а ш С
о с
с Щ
S Ф
Женщины / Women Мужчины / Men
Локализация / Location
о Э £û 2
¡8
m "J
в; m
о ж.
U >
Рис. 1. Сравнение частоты возникновения опухолей нерепродуктивных органов на 100 тыс. случаев у мужчин и женщин: а — заболеваемость и смертность от рака всех нерепродуктивных органов с поправкой на возраст на 100 тыс. заболевших; б — скорректированные по возрасту показатели заболеваемости и смертности для опухолей различной локализации [1]. М — мужчины; Ж — женщины
Fig. 1. Comparative incidence of tumors of non-reproductive organs per 100,000 cases in men and women: a — age-adjusted cancer morbidity and mortality per 100,000 casesfor all non-reproductive organs; б — age-adjusted morbidity and mortality ratesfor tumors of different localization [1]. M— men; W— women
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
железы протекает более злокачественно и чаще возникает метастазирование [5].
Опухоли соединительной ткани также значительно чаще поражают мужчин. В США среди 4253 пациентов со всеми гистологическими формами мягко-тканных сарком головы и шеи, зарегистрированных в 2000—2018 гг., мужчин было в 5 раз больше, чем женщин. При этом выраженность полового диморфизма различалась в зависимости от гистологических подтипов заболевания. Злокачественные фиброзные гис-тиоцитомы возникали у мужчин чаще в 4,7 раза, лейо-миосаркомы — в 3,7 раза, ангиосаркомы — в 2 раза, а дерматофибросаркомы столь же часто [6, 7].
В то же время существует одна из разновидностей мягкотканных сарком, которая поражает почти исключительно женщин. Эти опухоли развиваются в случае герминального синдрома DICER1, при котором инактивирован один из аллелей гена эндорибону-клеазы, расщепляющей молекулы-предшественники до зрелых микроРНК, которые затем гибридизируют-ся с целевыми матричными РНК (мРНК), что приводит к посттранскрипционному нокдауну ряда генов, в том числе онкосупрессоров. Это предрасполагает к канцерогенезу по аутосомно-доминантному механизму. Поражаются преимущественно женщины в возрасте до 30 лет. Саркомы у таких больных локализуются в основном в области гениталий, которые развиваются из мюллерова протока, регрессирующего у мужчин вскоре после его образования под влиянием антимюллерова гормона, вырабатываемого клетками Сертоли семенников [8—10]. Отмечено также, что у женщин чаще развиваются дефицитные по сукци-натдегидрогеназе саркомы желудка [11].
Данные экспериментальных исследований подтверждают универсальный характер полового диморфизма в канцерогенезе. При изучении 278 химических канцерогенов в хроническом опыте на грызунах в рамках Национальной токсикологической программы США (National Toxicology Program, NTP) было показано, что канцерогенный эффект изученных соединений у самцов в среднем в 1,69 раза выше, чем у самок (р <0,001). При этом выраженные половые различия в действии этих канцерогенов проявили 72 % проанализированных соединений. Помимо этого, в органах, не относящихся к половой сфере, 68 соединений вызывали опухоли только у самцов и не были канцерогенны для самок. Обратная зависимость обнаружена при действии 19 других канцерогенов [12].
В условиях растущего загрязнения биосферы эндокринными дизрапторами в комбинации с канцерогенными ксенобиотиками изучение роли половых факторов в канцерогенезе становится актуальным, поскольку она может быть одной из важных составляющих в комплексе событий, обусловливающих рост заболеваемости ЗНО в глобальном масштабе. Кроме того, понимание механизмов, лежащих в основе полового диморфизма в патогенезе злокачественного
роста, существенно и для персонального подхода к профилактике и терапии онкологических заболеваний у женщин и мужчин [13].
ХРОМОСОМНЫЙ ФАКТОР ПОЛОВОГО ДИМОРФИЗМА
Как известно, количество генов половых хромосом различается у мужских и женских особей, поскольку женские наследуют по одной Х-хромосоме от обоих родителей, а мужские — одну Х-хромосому матери и Y-хромосому отца, которая почти в 3 раза меньше X-хромосомы (59 Мб против 154 Мб). При этом Х-хромосома содержит, по разным данным, более 800—1000 генов, а Y-хромосома — около 90, которые кодируют не более 78 белков [14—16] (рис. 2).
В течение жизни у особей женского пола полностью экспрессируется только одна из Х-хромосом. Другая превращается в Х-неактивный транскрипт ^О) в результате эпигенетического сайленсинга, включающего метилирование ДНК и уплотнение хроматина с помощью длинной некодирующей РНК (lncRNA) гена Xist, который локализован на инакти-вируемой Х-хромосоме. В механизме этой инактивации (XI) существенную роль играют триметилирова-ние гистонов ЮЮ7 и сдвиг времени репликации относительно остальной части ядра [15—18].
Y-хромосома («154 Мб) / Х-хромосома («59 Мб) / Y chromosome (-154 Mb) X chromosome (-59 Mb)
MSL3 CA5b
ZFX EIF2S3
SRY ZFY
DDX3Y
UTY
JARID
Рис. 2. Относительный размер хромосом Хи Yчеловека. Гены, репрессирующиеся только в клетках женских или мужских особей, обозначены красным цветом; гены, избегающие XCI и имеющие гомологи на Y-хромосоме, — синим, гены, избегающие XCI, но не имеющие очевидного Y- гомолога, — черным (адаптировано из [16]) Fig. 2. Relative size of human X and Y chromosomes. Genes expressed only in female or male cells are shown in red, genes that avoid XCI and have homologues on the Y chromosome — blue, genes that avoid XCI but do not have an obvious Y homologue are shown in black (adaptedfrom [16])
Таблица 1. Локализованные на Х-хромосоме кодирующие последовательности микроРНК, для которых была показана ассоциация с канцерогенезом (Канцер) и/или с регуляцией иммунитета (Иммун) [15, 16]
Table 1. MicroRNA coding sequences localized on the X chromosome for which an association with carcinogenesis (Cancer) and/or immunity regulation (Immun) has been shown [15, 16]
Локус на X-хромосоме МикроРНК MicroRNA Канцер Cancer Иммун Примечание
Comment
р11.3 Hsa-MiR-221 + +
Hsa-MiR-222 + +
Hsa-MiR-532 + - Локализованы во внутригенной области CLCN5 (ген, кодирующий белок потенциалзависимого хлоридного канала) Located in the CLCN5 intragene part (gene coding voltage-gated chloride channel)
р11.23 Hsa-MiR-188 + -
Hsa-MiR-502 +
р11.23 Hsa-MiR-98 + + Локализованы во внутригенной области HUWE1 (ген, кодирующий фермент убиквитинлигазу) Located in the HUWE1 intragene part (gene coding ubiquitin ligase enzyme)
Hsa-Let-7f-2 + -
q12 Hsa-MiR-223 + - -
Hsa-MiR-421 + - Локализованы внутри области длинной некодирующей РНК FTX, которая является компонентом центра инактивации Х-хромосомы Located inside long RNA non-coding fragment FTX which is a component of X-inactivation center
q13.1 Hsa-MiR-374a + -
Hsa-MiR-363 - +
Hsa-MiR-19b-2 + +
q26.2 Hsa-MiR-20b + + —
Hsa-MiR-18b + +
Hsa-MiR-106a + +
q26.3 Hsa-MiR-503 + +
Hsa-MiR-424 - +
Hsa-MiR-513a - +
q27.3 Hsa-MiR-513b - + -
Hsa-MiR-513c - +
q28 Hsa-MiR-224 + - Локализована во внутригенной области GABRE (ген, кодирующий субъединицу эпсилон рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А) Located in the GABRE intragene part (gene coding epsilon subunit of the gamma-aminobutyric acid type A receptor)
Hsa-MiR-105-1 + Локализована во внутригенной области GABRA3 (ген, кодирующий субъединицу альфа рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А) Located in the GABRA3 intragene part (gene coding alfa subunit f the gamma-aminobutyric acid type A receptor)
m сч о
СЧ
>-
(J
о
-J
о и z о
ОС <
о ж
to ш и
z <
>
a
<
о ы X
о о
X a.
о;
Ii
ы ш с; о Ж.
и >
РНК Xist, относящаяся к длинным некодирующим РНК и осуществляющая дозовую компенсацию генов, является мощным антиканцерогенным фактором. Ее нокаут в стволовых клетках кроветворного ростка вызывает у мышей развитие миелодиспластического синдрома со 100 % пенетрантностью, а также миело-лейкоз и гистиоцитарную саркому [19]. У человека анеуплоидия Х-хромосомы также ассоциируется
с канцерогенезом. У женщин в клетках рака молочной железы и яичников часто наблюдается утрата конденсированной Х-хромосомы (тельце Барра) или ее дублирование, а у мужчин с генотипом XXY риск развития рака молочной железы и герминогенных опухолей яичек повышен в 20—50 раз [20—24].
Несмотря на процесс дозовой компенсации, женские клетки имеют значительное преимущество перед
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
мужскими, поскольку помимо полного комплекта работающих генов на активной Х-хромосоме часть генов инактивированной Х-хромосомы преодолевает эпигенетическую репрессию. Эти так называемые «гены-беглецы» удваивают число активных генов, экспрес-сируемых с обеих Х-хромосом [25, 26].
Среди «генов-беглецов» находятся гены эпигенетических модификаторов KDM5C и KDM6A (UTX), которые модифицируют остатки лизина гистона H3, изменяя структуру хроматина и транскрипцию генов. Содержание этих ферментов у женщин гораздо выше, чем у мужчин, поскольку их паралоги на Y-хромосоме KDM5D и UTY мало активны [25-29].
В связи с этим последствия инактивирующих мутаций в генах ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A и MAGEC3 чаще проявляются в опухолях мужчин, поскольку у женщин эти гены экспрессируются биал-лельно и в случае мутации любого из них на активной Х-хромосоме копия с XCI компенсирует утрату. Кроме того, в Y-хромосоме млекопитающих почти в 5 раз повышен риск мутирования. Во-первых, это связано с тем, что сперматозоиды, через которые она передается, образуются в ряду делений клеток-предшественников, и каждое из этих делений несет возможность появления новой мутации, а во-вторых, с тем, что сперматозоиды находятся в семенниках в кислой среде, стимулирующей мутагенез [30].
Половой диморфизм в канцерогенезе может быть связан и с тем, что, по данным проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx, релиз v8), 37 % всех генов экспрес-сируются в зависимости от пола хотя бы в одной ткани, что обусловливает фенотипические различия. Например, у мужчин в отличие от женщин в эпителии молочных желез экспрессируются гены, которые, по предварительным данным, подавляют лактацию [31].
Экстремальное снижение экспрессии генов Y-хро-мосомы (EDY) или их мозаичная утрата (LOY), происходящие у пожилых мужчин, указывают на повышенный риск ряда заболеваний, в том числе онкологических [32, 33].
Инактивирующие мутации гена UTX, который кодирует гистоновую Н3К27-специфическую деметила-зу, также часто встречаются у мужчин в клетках рака почки, плоскоклеточного рака пищевода, медуллобла-стомы IV желудочка и других опухолей. Предполагается, что это может быть одной из причин, по которой детская форма острого Т-клеточного лимфолейкоза (T-ALL) чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. Среди других генов белков гистон-деацетилазного комплекса в опухолях у мужчин обнаруживаются мутации DDX3X, АТФ-зависимой РНК-хеликазы, которые не компенсируются молчащим гомологом (ZMYM3) на Y-хромосоме [34, 35].
Определенную роль в преимущественном возникновении опухолей печени у мужчин играет аберрантная активация локализованного на Y-хромосоме гена мотива связывания РНК (RBMY), кодирующего
специфичный для мужских половых клеток белок-регулятор сплайсинга РНК во время сперматогенеза. В клетках семенников человека обнаружено не менее 20 потенциальных генов-мишеней этого белка. У трансгенных мышей с аберрантной активацией RBMY развивались предраковые поражения печени и гепато-карциномы, а в случае химического канцерогенеза экспрессия этого белка у трансгенных мышей ускоряла возникновение гепатом [36].
Помимо различий в уровне экспрессии генов, кодирующих белки, мужские и женские клетки значительно различаются по экспрессии некодирующих микроРНК, мишенями которых являются 30—50 % белок-кодирующих генов. Наибольшая плотность микро-РНК выявлена на Х-хромосоме. Она содержит не менее 118 микроРНК, тогда как Y-хромосома — только 2 (рис. 2; табл. 1). В числе Х-сцепленных микроРНК находятся как микроРНК, способствующие злокачественному превращению клетки и прогрессии опухоли, так и опухолевые супрессоры. В этом плане кластер Х-сцепленных микроРНК — miR-221—223 — изучен наиболее подробно. Нарушение регуляции miR-221 характерно для нескольких видов ЗНО, что, вероятно, объясняется ее влиянием на экспрессию белка-регулятора клеточного цикла p27Kip1/CDKN1B, являющегося опухолевым супрессором. Его инактивация наблюдается при многих опухолях человека (табл. 2). В женских клетках некоторые из Х-сцепленных микроРНК находятся в генах, которые избегают XCI, например, в DMD, CHM, ATP11C или IRAKI. Вследствие этого двойной набор независимых микроРНК может компенсировать утрату функций одной из них, что в мужских клетках невозможно.
Одним из механизмов полового диморфизма в онкологии является неравенство в развитии врожденного и адаптивного противоопухолевого иммунитета, связываемое с Х-сцепленным кластером miR-106-363 (-106a, -18b, -20b, -19b2, -92a2 и -363). Показано также, что miR-106b, -20b и -513 контролируют экспрессию лиганда программируемой клеточной гибели (programmed death-ligand 1, PD-L1), который стимулирует апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов и инги-бирует этот процесс у супрессорных Т-лимфоцитов. Все они репрессируют PD-L1 путем прямого связывания с частично комплементарными последовательностями 3'UTR мРНК. Другой лиганд этого рецептора — programmed death-ligand 1 (PD-L2) — контролируется miR-20 и miR-106. Относительно Х-сцепленной miR-424 известно, что она также регулирует PD-L1 и, вероятно, экспрессию антигенпрезентирующего ко-рецептора CD80 [37-41].
Помимо этого, флуоресцентная гибридизация in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH) микроРНК женских Т-клеток показала, что в некоторых из них Х-сцепленные гены Т-клеточного ответа CD40LG и CXCR3 экспрессируются с обоих аллелей. В частности, в зрелых T- и B-лимфоцитах были обнаружены
паттерны РНК Xist без типичных инактивирующих гетерохроматических модификаций, характерных для XCI [43, 44].
Таблица 2. Экспрессия miR-221 в различных опухолях [37] Table 2. Expression of miR-221 in various tumors [37]
Злокачественная опухоль Мишени miR-221
Malignant tumor
Глиобластома Glioblastoma GJAl (Cx43), SOCS3
Рак печени Liver cancer CDKNlB (p27), CDKNlC (p57), HDAC6, BMF, NFKBl (NF-kB), SOCS3
Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer PTEN(p27, p57), PUMA, TIMP2, SOCS3
Рак пищевода и желудка Esophageal and gastric cancer PTEN (p27), CDX2, DKK2, HAI-l
Рак простаты Prostate cancer CDKNlB (p27), DIRAS3, SOCS3, IRF2
Рак мочевого пузыря Bladder cancer PTEN, PUMA, STMNl
Рак молочной железы Breast cancer CDKNlB (p27), TRPSl, TNFAIP3 (A20), SOCSl, ADIPORl, PTEN, ZEBl, TIMP3, ITGB4 (b4 integrin), ADAMl7, STAT5
Хронический лимфолей-коз Chronic lymphocytic leukemia CDKNlB (p27)
Хронический миелолей-коз Chronic myeloid leukemia CDKNlB (p27), STAT5
Множественная миелома Multiple myeloma CDKNlB (p27), CDKNlC (p57), PTEN, PUMA, ABCCl (MRP1)
Рак легкого Lung cancer CDKNlB (p27), PTEN, TIMP2, TIMP3
Рак почки Kidney cancer TIMP2
Рак яичников Ovarian cancer APAFl, BMF, PTEN, ARF4
Рак шейки матки Cervical cancer SOCSl, THBS2, MBD2, ARIDlA
Меланома Melanoma FOS
Саркомы Sarcomas CDKNlB (p27), PTEN, CCND2, CDK6, ERBB3, ARHI
Таким образом, ряд унаследованных или первоначально возникших мутаций Х-сцепленного гена, регулирующего экспрессию микроРНК, может компенсироваться в клетках женского организма и не
проявиться, в то время как в мужских клетках эти мутации дают фенотипические изменения вследствие моноаллельной экспрессии единственной мутантной копии. В то же время избыточная билатеральная экспрессия Х-сцепленных генов, связанных с иммунитетом, коррелирует у женщин (помимо больших антиканцерогенной устойчивости и эффективности иммунотерапии) с повышенной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям, таким как склеродермия, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, системное поражение соединительной ткани в виде синдрома Шегрена, которые в 3—7 раз чаще встречаются у женщин, чем у мужчин [44, 45].
Еще одним фактором, увеличивающим половые различия в иммунном статусе, является участие андро-генных рецепторов (AR) Т-клеток в ингибировании воспалительных процессов и противоопухолевом клеточном иммунитете.
Как известно, цитотоксические Т-клетки составляют основу адаптивной иммунной системы. Поддержка их активности на определенном уровне позволяет, с одной стороны, осуществлять элиминацию атипичных клеток, а с другой, не допускать развития аутоиммунных реакций. Показано, что половые различия в патогенезе ЗНО в значительной мере связаны с особенностями адаптивного иммунитета. Мужские CD8+-Т-клетки проявляют более низкие эффектор-ные свойства по сравнению с женскими, так, АЯ подавляет активность и стволовость мужских инфильтрирующих опухоль CD8+-Т-клеток путем регуляции эпигенетических и транскрипционных программ диф-ференцировки. В частности, активность андрогенного рецептора ингибирует дифференцировку исходных клеток ТЫ в CD4+ и тем самым влияет на противоопухолевый клеточный иммунитет. Механизм подавления созревания CD4 включает связывание консервативной области фосфатазы Ptpn1 с последующим повышением ее активности, что ингибирует сигнализацию цитокина интерлейкина-12 (^-12) и диффе-ренцировку CD4-клеток. При этом опосредованно подавляется и выработка клетками CD8+-интерфе-рона у (№N7), который является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса. По такому механизму тестостерон ингибирует в Т-клетках экспрессию 1ККу и способствует устойчивости опухоли к иммунотерапии. Кроме того, противоопухолевый иммунитет подавляется и способностью злокачественных клеток вырабатывать PD-L1. Блокада этих рецепторов с помощью небольших моноклональных антител или малых молекул, так же как и антиандрогенная терапия, стали новым подходом в химиотерапии, поскольку предотвращают истощение пула цитотокси-ческих Т-клеток, увеличивают выработку цитокинов CD8+-клетками и улучшают реакцию на таргетную терапию путем увеличения экспрессии №N7 [46—50].
m сч о сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю ш и
z <
>
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
Способность гуморальных факторов воздействовать на развитие опухолевого процесса у особей мужского пола также понижена. Показано, что в процессе развития иммунного ответа В-клетки у мужчин и женщин функционируют по-разному. В частности, это касается динамики активации герминативных центров периферических лимфоидных органов, где зрелые В-лимфоциты, активированные антигеном, пролифе-рируют, дифференцируются и претерпевают процессы соматического гипермутагенеза с переключением классов антител. В активированных антигеном мужских В-клетках процессы происходят менее эффективно, чем в женских. Одной из причин этого является способность тестостерона стимулировать рецептор GPR174, кодируемый Х-хромосомой, который подавляет формирование терминальных центров у самцов, но не у самок или кастрированных самцов. Введение тестостерона таким самцам возобновляет ингибиру-ющее действие GPR174. Данный процесс является еще одной составляющей половых различий в гуморальном противоопухолевом иммунитете [49, 50].
РОЛЬ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ
У мужских особей пол определяется наличием в составе Y-хромосомы гена SRY, кодирующего TDF (testis determining factor) — совокупность генов и их продуктов, стимулирующих развитие семенников и выработку тестостерона. После полутора месяцев эмбрионального развития человека TDF начинает превращать первичные половые закладки в яички, которые в результате стимуляции хорионическим гона-дотропином плаценты вырабатывают тестостерон. Без экспрессии гена SRYразвитие первичных примитивных гонад продолжает идти по женскому типу.
Гормональный профиль зрелого организма в плане половых различий определяется гипоталамо-гипофи-зарно-гонадной осью, состоящей из гипоталамуса, гипофиза и половых желез. Нейроны гипоталамуса выделяют гонадотропин-рилизинг-гормон, который стимулирует выработку клетками передней доли гипофиза фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизи-рующего (ЛГ) гормонов. В мужском организме ФСГ стимулирует сперматогенез, а ЛГ — выработку тестостерона. В женском организме эти белковые гормоны определяют синтез эстрогенов и прогестерона. Баланс оси регулируется петлей обратной связи. Гипофизарные гормоны вызывают в периферических органах, например в печени, специфический для пола профиль экспрессии генов и таким образом влияют на канцерогенез непосредственно в репродуктивных органах и опосредованно в других. Их воздействие на транскрипцию обусловлено активацией фосфорилирования преобразователя сигналов и активатора транскрипции 5 (STAT5), защищающего гепатоциты от хронического повреждения в результате воспаления, вызванного вирусом гепатита В или химическими канцерогенами, и, соответственно, от злокачественной трансформации.
В случае химического канцерогенеза половые различия в активности ферментов метаболизма канцерогенов проявляются в результате разного профиля выделения соматотропного гормона гипофиза, который отвечает за большую часть различий в уровне экспрессии генов, характерных для особей мужского или женского пола. В частности, в печени более постоянный уровень циркуляции соматотропного гормона приводит к женской модели экспрессии генов, а пульсирующий — к мужской [51]. По этой причине и в результате давления отбора по половому признаку у самок и самцов значительно различаются транскриптомы, оптимальные для выживания данного пола, т. е. одни и те же гены по-разному экспрессируются в клетках мужского и женского организмов. Х-хромосома обогащена аллелями, оптимальными для женщин, и их экспрессия в клетках женского организма выше, чем мужского. Поэтому соматотропный гормон по-разному инициирует у самок и самцов триметилирование гистона Н3К27 через STAT5b с помощью каталитических субъединиц Ezh1/Ezh2 поликомб-репрессивного комплекса 2 (PRC2). В результате по сравнению с самцами у самок повышена активность изоформ цито-хрома Р450 СУР2А4, 2В9, 2В10, 2В13, 3А41, 3А44, что влияет на профиль метаболизма канцерогенов. Нокаут Ezh1/Ezh2 так же, как и гипофизэктомия, устраняют половые различия в экспрессии этих ферментов и в активности канцерогенеза [52—54].
Помимо репродуктивных органов гормоны контролируют канцерогенез и в тканях, не относящихся к половой сфере. Это в значительной мере связано с тем, что кроме гландулярной системы существует и диффузная эндокринная система, представленная гормон-продуцирующими клетками практически во всех тканях. Она также играет существенную роль в канцерогенезе [55, 56]. В частности, в ткани легкого нейроэндокрин-ные клетки метаболизируют стероиды и синтезируют многие гормоны, в том числе биогенные амины, влияющие на активность клеточной пролиферации, воспаление, иммунный ответ и другие процессы как непосредственно в легком, так и в других органах.
В патогенезе опухолей легкого наблюдаются четкие половые различия. При прочих равных условиях плоскоклеточная бронхогенная форма рака легкого поражает в основном мужчин. У женщин значительно чаще развиваются аденокарциномы. Среди никогда не куривших пациентов у женщин около 53 % всех немелкоклеточных опухолей легких составляют аденокарциномы, а у мужчин — только 15 %. Величина этого соотношения варьирует на разных континентах, но всегда выше у женщин. Борьба с курением и другие профилактические мероприятия привели к снижению заболеваемости бронхогенным раком у мужчин, но не аденокарциномами у женщин, частота которых продолжает расти. Курение повышает риск развития рака легкого у женщин в 3 раза больше, чем у мужчин. Это связано, помимо прочего, с тем, что табачный дым
не только оказывает прямое канцерогенное действие, но и увеличивает уровень изоформ цитохрома P450 типа CYP1B1, которые превращают эндогенные эстрогены в потенциально канцерогенные формы катехолов и хинонов. В результате повышенной экспрессии других ферментов, активирующих канцерогены табачного дыма, у женщин образуется больше аддуктов и чаще обнаруживаются мутации в гене супрессора p53 и про-тоонкогене KRAS. Роль эстрогенов в легочном канцерогенезе подтверждает и тот факт, что у женщин, получающих заместительную гормональную терапию или оральные контрацептивы, рак легкого возникает чаще, так же как и у мужчин, принимающих эстроген-ные препараты для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний [57—61].
В клетках немелкоклеточного рака легкого экспрессия эстрогенового рецептора a (ERa) обычно снижена, в то время как почти в 90 % образцов опухолей пациентов обоего пола наблюдается гиперэкспрессия эстрогенового рецептора в (ERp). При этом его влияние на течение заболевания различается в зависимости от пола. У мужчин с ERp-положительными опухолями отмечается более низкая смертность по сравнению с ERp-отрицательными опухолями, а у женщин эта зависимость обратная [62, 63].
У грызунов ERp однозначно определялся как фактор, способствующий злокачественной трансформации эпителия легкого. Было показано, что ERp, связанный с G-белком (GPER), активирует цАМф/рКА/CREB и сигнальные пути PBK/IKK/NF-kB, что, в свою очередь, приводит к активации сигнальных путей PI3K/ IKK / NF-kB, PI3K/AKT/Bcl-XL и RAS/RAF/MEK/ERK, связанных с пролиферацией, инвазией, метастазиро-ванием и ингибированием апоптоза [64].
Рецептор прогестерона также стимулирует прогрессию рака легкого, причем повышенное содержание его компонента — трансмембранного эволюцион-но консервативного белка PGRMC1 — коррелирует с плохим прогнозом. Этот компонент помимо влияния на апоптоз и аутофагию модифицирует клеточные транспортеры, сигнализацию стероидных гормонов и ряд других процессов путем взаимодействия с рецептором эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) и регулятором липидного обмена (SCAP). В настоящее время он является одной из перспективных мишеней в химиотерапии рака легкого [65].
Андрогены и их рецептор влияют на патогенез рака легких по нескольким механизмам. В частности, показано, что в клетках культуры немелкоклеточного рака андрогены изменяют профиль экспрессии многих генов, включая те, которые связаны с пролиферацией или апоптозом. Андрогенный рецептор взаимодействует с EGFR, который играет роль в патогенезе рака легких. Их стимуляция с помощью дигидротесто-стерона или эпидермального фактора роста (epidermal growth factor, EGF) активирует сигнальный путь
p38MAPK-mTOR, который отвечает за уход от апоп-тоза, рост, пролиферацию клеток и метаболизм. Поэтому ингибирование андрогенного сигналинга может прямо влиять на прогрессию рака легкого, выживаемость его клеток и чувствительность к химиотерапии [66]. У мужчин с немелкоклеточным раком легкого ингибиторы андрогенного пути значительно повышают выживаемость, в то же время лучшая выживаемость женщин с той же опухолью коррелировала с повышенным уровнем АЯ [67, 68].
В целом роль сигналов АЯ в прогрессировании опухолей изучена недостаточно, так как в настоящее время нет объяснения, почему этот рецептор оказывает противоположное действие на опухолевый рост в зависимости от органов и клеток, например, как стимулятор метастазирования рака мочевого пузыря, почек и легких и супрессор метастазирования рака простаты и печени.
Выраженной гормональной зависимостью обладают и клетки печени. С различиями в возникновении опухолей этого органа более всего связаны половые стероиды, их рецепторы ЕЯа, ЕЯр и АЯ. Поскольку с каждым из них прямо или косвенно связана экспрессия сотен генов, трудно выделить сигнальные пути, ответственные за данные различия. Показано, что влияние ЕЯа и АЯ на развитие гепатоцеллюлярных карцином, которые чаще возникают у особей мужского пола, прямо противоположно. Андрогены и их рецепторы промотируют пролиферацию гепатоцитов после инициации злокачественного процесса химическими канцерогенами или вирусом гепатита В. Они ингиби-руют супрессоры опухолевого роста и ингибитор циклин-зависимой киназы р16, но стимулируют экспрессию ингибитора апоптоза р21. Кроме того, лигандзависимая и независимая сигнализация АЯ активирует эпители-ально-мезенхимальный переход гепатоцеллюлярной карциномы и ее метастазирование путем активации транскрипционного фактора SNAI2, который в числе других факторов связывается с промоторами генов, ответственных за этот переход [69].
Эстрогены и ЕЯа снижают действие химических канцерогенов на печень в клинической практике и эксперименте. Введение эстрогенов в химиотерапев-тический протокол замедляет прогрессирование рака печени, тогда как тамоксифен, который связывает рецептор ЕЯа и блокирует действие эстрогена, его стимулирует [70—73].
Следует отметить, что при раке молочной железы у женщин и мужчин тамоксифен, наоборот, значительно увеличивает показатели безрецидивной выживаемости. У мужчин они превышают 60 % по сравнению с другими методами лечения, а его побочные эффекты в значительной степени зависят от гормонального фона пациента, поскольку у мужчин данная патология развивается на фоне гинекомастии, как идиопатической, так и вызванной антиандрогенами при лечении рака предстательной железы [74, 75].
m сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
Различия в действии ЕЯа и АЯ на печень связаны с разным уровнем экспрессии у самцов и самок активаторов транскрипции FOXA1 и FOXA2, регулирующих эстрогенную и андрогенную сигнализацию путем изменения компактизации хроматина и организации нуклеосом. Связываясь с ЕЯа и АЯ, они превращают эти рецепторы в активные цис-регуляторные элементы. Инактивирующие мутации в сайтах связывания FOXA и ЕЯа у пациентов с опухолями печени приводят к прерыванию эстрогенной сигнализации. В эксперименте нокаут ЕОХА так же, как и гена Esr1, вызывает маскулинизацию экспрессии генов в печени самок и стирает половые различия в канцерогенном действии нитрозаминов на печень. Самки становятся столь же чувствительными к канцерогену, как и самцы, поскольку эстрогены, находящиеся под контролем ЕЯа, перестают ингибировать продукцию воспалительных медиаторов типа интерлейкина-6 (^-6), стимулирующих канцерогенез. Таким образом, FOXA-зависимая ЕЯа-опосредованная сигнализация предотвращает, а АЯ-опосредованная андрогенная сигнализация способствует росту опухолей печени.
Прогрессию гепатоцеллюлярной карциномы регулируют и локальные факторы, связанные со способностью клеток опухоли стимулировать экспрессию miR-9-5p, мишенью которой является Esr1. В отличие от Esr1, статус Esr2, кодирующего ЕЯр, не влиял на ге-патоканцерогенез [76—79].
В то же время при опухолях других органов высокий уровень экспрессии ЕЯр коррелирует с улучшенным прогнозом. Например, при раке толстого кишечника и почки активирующий полиморфизм промотора ЕЯр является индикатором повышения выживаемости пациентов. В случае плоскоклеточных карцином кожи с низкой экспрессией ЕЯр ее спонтанное или индуцированное агонистом повышение вызывает дифференци-ровку клеток опухоли и замедление роста новообразования. При меланоме уровни экспрессии ЕЯр также обратно пропорциональны прогрессированию опухоли, а тамоксифен, который является агонистом ЕЯр, подавляет на мышиной модели и метастазирование [80—84].
Еще один механизм защитного действия эстрогенов на клетки печени связан с их способностью стимулировать выработку гипофизом пролактина, который ингибирует базальный уровень врожденного иммунитета, отвечающего воспалением на повреждение гепатоцитов вирусом гепатита В или канцерогенами [85]. В культуре гепатоцитов пролактин ингибирует
активацию МУС и пролиферацию путем подавления сигналинга рецептора интерлейкина-1 (^-1Я), То11-подобного рецептора 4 и рецептора фактора
некроза опухоли (TNFRSF1A) через деградацию адап-терных белков, таких как фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAF6).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рассматриваемые половые различия в онкопато-логии человека являются частным случаем диморфизма двуполых организмов, проявляющегося в разных физиологических и патологических состояниях. Конкретные механизмы большей защищенности женского организма от возникновения опухолей органов, не относящихся к половой сфере, связаны в первую очередь с наличием в женских клетках двух Х-хромосом и с тем, что некоторые гены, противодействующие канцерогенезу по разным механизмам, экспрессиру-ются биаллельно. При этом манифистации рецессивной соматической мутации одного из них не происходит. Количество генов на У-хромосоме на порядок меньше, чем на Х-хромосоме. В результате многие гены Х-хромосомы в мужских клетках представлены единственной копией, что даже при одинаковой вероятности возникновения драйверных онкогенных мутаций у лиц обоего пола даст большую частоту возникновения опухолей у мужчин. В качестве одного из механизмов, определяющих это неравенство, рассматриваются также различия в экспрессии некоди-рующих микроРНК, влияющих на значительную часть белок-кодирующих генов, которых на Х-хромосоме в 5 раз больше, чем на У-хромосоме. С Х-сцепленным кластером микроРНК связывают более выраженный у женщин противоопухолевый иммунитет, как врожденный, так и адаптивный. Различный гормональный профиль мужского и женского организмов также существенен. Он оказывает значительное влияние как на инициацию, так и на промоцию процесса канцерогенеза. В первом случае роль играют различия в образовании мутагенных производных стероидов и неравнозначная активация генотоксических ксенобиотиков биосферы, во втором, выражающемся в преимущественной стимуляции роста трансформированных клеток, — эпигенетические механизмы. Таким образом, половой диморфизм в канцерогенезе обусловлен сложным комплексом взаимосвязанных факторов, воздействие на которые может служить целям профилактики и терапии злокачественных опухолей.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Haupt S., Caramia F., Klein S. et al. Sex disparities matter in cancer development and therapy. Nat Rev Cancer 2021;21(6):393—407. DOI: 10.1038/s41568-021-00348-y
2. Rubin I., Lagas J., Broestl L. et al. Sex differences in cancer mechanisms. Biol Sex Differ 2020;11:17.
DOI: 10.1186/s13293-020-00291-x
3. Zheng D., Trynda J., Williams C. et al. Sexual dimorphism
in the incidence of human cancers. BMC Cancer 2019;19:684. DOI: 10.1186/s12885-019-5902-z
4. Tevfik Dorak M., Karpuzoglu E. Gender differences in cancer susceptibility: an inadequately addressed issue. Front Genet 2012;3:268. DOI: 10.3389/fgene.2012.00268
5. Li P., Ding Y., Liu M. et al. Sex disparities in thyroid cancer: a SEER population study. Gland Surg 2021;10(12):3200—10. DOI: 10.21037/gs-21-545
6. Jawad M.U., Zeitlinger L.N., Bewley A.F. et al. Head and neck cutaneous soft-tissue sarcoma demonstrate sex and racial/ethnic disparities in incidence and socioeconomic disparities in survival. J Clin Med 2022;11(18):5475. DOI: 10.3390/jcm11185475
7. Rouhani P., Fletcher C.D., Devesa S.S., Toro J.R. Cutaneous soft tissue sarcoma incidence patterns in the U.S.: an analysis of 12,114 cases. Cancer 2008;113(3):616—27. DOI: 10.1002/cncr.23571
8. Stewart D.R., Best A.F., Williams G.M. et al. Neoplasm risk among individuals with a pathogenic germline variant in DICER1. J Clin Oncol 2019;37(8):668—76. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.4678
9. Apellaniz-Ruiz M., Cullinan N., Grant R. et al. DICER1 screening in 15 paediatric paratesticular sarcomas unveils an unusual DICER1-associated sarcoma. J Pathol Clin Res 2020;6(3):185—94. DOI: 10.1002/cjp2.164
10. Warren M., Hiemenz M.C., Schmidt R. et al. Expanding the spectrum of dicer1-associated sarcomas. Mod Pathol 2019;33: 164—74. DOI: 10.1038/s41379-019-0366-x
11. Gill A.J. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasia. Histopathology 2018;72:106-16. DOI: 10.1111/his.13277
12. Sandeep K., Peddada S., Silins I. et al. Gender differences
in chemical carcinogenesis in National Toxicology Program two-year bioassays. Toxicol Pathol 2012;40(8):1160—8. DOI: 10.1177/0192623312446527
13. Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Кривошеева Л.В и др. Канцерогенная опасность «неканцерогенных» соединений. Вопросы онкологии 2022;68:1,7—16.
DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-1-7-16
Belitsky G.A., Kirsanov K.I., Krivosheeva L.V. et al. Carcinogenic
danger of "non-carcinogenic" compounds. Voprosy onkologii =
Oncology Issues 2022;68(1):7—16. (In Russ.).
DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-1-7-16
14. Snell D.M., Turner J.M.A. Sex chromosome effects on male-female differences in mammals. Curr Biol 2018;28(22):R1313—24.
DOI: 10.1016/j.cub.2018.09.018
15. Pinheiro I., Dejager L., Libert C. X-chromosome-located microRNAs in immunity: might they explain male/female diferences? The X chromosome-genomic context may afect X-located miRNAs and downstream signaling, thereby contributing to the enhanced immune response of females. BioEssays 2011;33(11):791—802. DOI: 10.1002/bies.201100047
16. Wijchers P.J., Festenstein R.J. Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes. Trends Genet 2011;27(4):132—40. DOI: 10.1016/j.tig.2011.01.004
17. Balaton B.P., Brown C.J. Contribution of genetic and epigenetic changes to escape from X-chromosome inactivation. Epigenetics Chromatin 2021;14(1):30.
DOI: 10.1186/s13072-021-00404-9
18. Plath K., Fang J., Mlynarczyk-Evans S.K. et al. Role of histone H3 lysine 27 methylation in X inactivation. Science 2003;300:131-5. DOI: 10.1126/science.1084274
19. Yildirim E., Kirby J.E., Brown D E. et al. Xist RNA is a potent suppressor of hematologic cancer in mice. Cell 2013;152(4):727—42. DOI: 10.1016/j.cell.2013.01.034
20. Kanakis G.A., Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism 2018;86:135-44.
DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.017
21. Ferzoco R.M., Ruddy K.J. The epidemiology of male breast cancer. Curr Oncol Rep 2016;18(1):1. DOI: 10.1007/s11912-015-0487-4
22. Kawakami T., Okamoto K., Sugihara H. et al. The roles
of supernumerical X chromosomes and XIST expression in testicular germ cell tumors. J Urol 2003;169(4):1546-52. DOI: 10.1097/01.ju.0000044927.23323.5a
23. Chaligne R., Heard E. X-chromosome inactivation in development and cancer. FEBS Lett 2014;588(15):2514-22.
DOI: 10.1016/j.febslet.2014.06.023
24. Pageau G.J., Hall L.L., Ganesan S. The disappearing Barr body in breast and ovarian cancers. Nat Rev Cancer 2007;7(8):628-33. DOI: 10.1038/nrc2172
25. Cotton A.M., Ge B., Light N. et al. Analysis of expressed SNPs identifies variable extents of expression from the human inactive X chromosome. Genome Biol 2013;14(11):R122.
DOI: 10.1186/gb-2013-14-11-r122
26. Tukiainen T., Villani A.-C., Yen A. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature 2017;550(7675):244-8. DOI: 10.1038/nature24265
27. Arnold A.P. X chromosome agents of sexual differentiation. Nat Rev Endocrinol 2022;18(9):574-83. DOI: 10.1038/s41574-022-00697-0
28. Snell D.M., Turner J.M. A. Sex chromosome effects on malefemale differences in mammals. Curr Biol 2018;28: R1313-24. DOI: 10.1016/j.cub.2018.09.018
29. Xu J., Deng X., Watkins R., Disteche C.M. Sex-specific differences in expression of histone demethylases Utx and Uty in mouse brain and neurons. J Neurosci 2008;28:4521-7.
DOI: 10.1016/j.cub.2018.09.018
30. Dunford A., Weinstock D.M., Savova V. et al. Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet 2017;49(1):10-6. DOI: 10.1038/ng.3726
31. Oliva M., Munoz-Aguirre M., Kim-Hellmuth S. et al. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science 2020; 369(6509):eaba3066. DOI: 10.1126/science.aba3066
32. Caceres A., Jene A., Esko T. et al. Extreme downregulation of chromosome y and cancer risk in men. Natl Cancer Inst 2020;112(9):913-20. DOI: 10.1093/jnci/djz232
33. Thompson D.J., Genovese G., Halvardson J. et al. Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood. Nature 2019;575(7784):652-7. DOI: 10.1038/s41586-019-1765-3
34. Van der Meulen J., Sanghvi V., Mavrakis K. et al. The H3K27me3 demethylase UTX is a gender-specific tumor suppressor in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;125(1):13—21.
DOI: 10.1182/blood-2014-05-577270
35. Yi J., Shi X., Xuan Z., Wu J. Histone demethylase UTX/KDM6A enhances tumor immune cell recruitment, promotes differentiation and suppresses medulloblastoma. Cancer Lett 2021;499:188-200. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.11.031
36. Tsuei D.J., Lee P.H., Peng H.Y. et al. Male germ cell-specific RNA binding protein RBMY: a new oncogene explaining male predominance in liver cancer. PLoS One 2011;6(11):e26948. DOI: 10.1371/journal.pone.0026948
37. Di Martino M.T., Arbitrio M., Caracciolo D. et al. miR-221/222
as biomarkers and targets for therapeutic intervention on cancer and other diseases: a systematic review. Mol Ther Nucleic Acids 2022;27:1191-224. DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.005
38. Di Palo A., Siniscalchi C., Salerno M. et al. What microRNAs could tell us about the human X chromosome. Cell Mol Life Sci 2020;77(20):4069-80. DOI: 10.1007/s00018-020-03526-7
m сч о сч
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
m
о ж.
U >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
39. Pinheiro I., Dejager L., Libert C. X-chromosome-located microRNAs in immunity: might they explain male/female differences? The X chromosome-genomic context may affect X-located miRNAs and downstream signaling, thereby contributing to the enhanced immune response of females. Bioessays 2011;33:791-802. DOI: 10.1002/bies.201100047
40. Xu S., Tao Z., Hai B. et al. miR-424(322) reverses chemoresistance via T-cell immune response activation by blocking the PD-L1 immune checkpoint. Nat Commun 2016;7:11406-19.
DOI: 10.1038/ncomms11406
41. Slack F.J., Chinnaiyan A.M. The role of non-coding RNAs in oncology. Cell 2019;179:1033-55. DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.017
42. Wanga J., Syretta C.M., Kramerb M.C. et al. Unusual maintenance of X chromosome inactivation predisposes female lymphocytes for increased expression from the inactive X. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113(14):E2029-38. DOI: 10.1073/pnas.1520113113
43. Reinius B., Sh C.I, Hengshuo L. et al. Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse. BMC Genomics 2010;11:614.
DOI: 10.1186/1471-2164-11-614
44. Youness A., Miquel C.-H. Guery J.-C. Escape from X chromosome inactivation and the female predominance in autoimmune diseases. Int J Mol Sci 2021;22(3):1114. DOI: 10.3390/ijms22031114
45. Billi A.C., Kahlenberg J.M., Gudjonsson J.E. Sex bias
in autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 2019;31(1):53—61. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000564
46. Guan X., Polesso F., Wang C. et al. Androgen receptor activity in T cells limits checkpoint blockade efficacy. Nature 2022;606(7915):791-6. DOI: 10.1038/s41586-022-04522-6
47. Kissick H.T., Sanda M.G., Dunn L.K. et al. Androgens alter T-cell immunity by inhibiting T-helper 1 differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(27):9887-92.
DOI: 10.1073/pnas.1402468111
48. Vellano C.P., White M.G., Andrews M.C. et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature 2022;606(7915):797-803.
DOI: 10.1038/s41586-022-04833-8
49. Xin Chen R.Z., Ma W., Zhang J. et al. A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. Nature 2020;577(7790):416-20. DOI: 10.1038/s41586-019-1873-0
50. Yang C., Jin J., Yang Y. et al. Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity. Immunity 2022;55(7):1268-83.e9.
DOI: 10.1016/j.immuni.2022.05.012
51. Mode A., Gustafsson J.-A. Sex and the liver — a journey through five decades. Drug Metab Rev 2006;38(1-2):197-207.
DOI: 10.1080/03602530600570057
52. Melia T., Waxman D.J. Genetic factors contributing to extensive variability of sex-specific hepatic gene expression in diversity outbred mice. PLoS One 2020;15(12):e0242665.
DOI: 10.1371/journal.pone.0242665
53. Lau-Corona D., Bae W.K., Hennighausen L., Waxman D.J. Sex-biased genetic programs in liver metabolism and liver fibrosis are controlled by EZH1 and EZH2. PLoS Genet 2020;16(5):e1008796. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008796
54. Clodfelter K.H., Holloway M.G., Hodor P. et al. Sex-dependent liver gene expression is extensive and largely dependent upon signal transducer and activator of transcription 5b (STAT5b): STAT5b-dependent activation of male genes and repression of female genes revealed by microarray analysis. Mol Endocrinol (Baltimore, Md) 2006;20(6):1333-51. DOI: 10.1210/me.2005-0489
55. Montuenga L.M., Guembe L., Burrell M.A. et al. The diffuse endocrine system: from embryogenesis to carcinogenesis. Prog Histochem Cytochem 2003;38(2):155-272.
DOI: 10.1016/s0079-6336(03)80004-9
56. Iaglov V.V., Iaglova N.V. Novel concepts in biology of diffuse endocrine system: results and future investigations. Vestn Ross Akad Med Nauk 2012;(4):74-81.
57. Meireles S.I., Esteves G.H., Hirata R. et al.
Early changes in gene expression induced by tobacco smoke: evidence for the importance of estrogen within lung tissue. Cancer Prev Res (Phila) 2010;3(6):707-17. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0162
58. Stapelfeld C., Dammann C., Maser E. Sex-specificity in lung cancer risk. Int J Cancer 2020;146(9):2376-82.
DOI: 10.1002/ijc.32716
59. Schveigert D., Krasauskas A., Didziapetriene J. et al. Smoking, hormonal factors and molecular markers in female lung cancer. Neoplasma 2016;63(4):504-9. DOI: 10.4149/neo_2016_402
60. Meza R., Meernik C., Jeon J., Cote M.L. Lung cancer incidence trends by gender, race and histology in the United States, 1973— 2010. PLoS One 2015;10(3):e0121323.
DOI: 10.1371/journal.pone.0121323
61. Lortet-Tieulent J., Soerjomataram I., Ferlay J. et al. International trends in lung cancer incidence by histological subtype: adenocarcinoma stabilizing in men but still increasing
in women. Lung Cancer 2014;84(1):13-22. DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.01.009
62. Smida T., Bruno T.C., Stabile L.P. Influence of estrogen on the NSCLC microenvironment: a comprehensive picture and clinical implications. Front Oncol 2020;10:137.
DOI: 10.3389/fonc.2020.00137
63. Solairaja S., Ramalingam S., Dunna N.R., Venkatabalasubramanian S. Progesterone receptor membrane component 1 and its accomplice: Emerging therapeutic targets in lung cancer. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2022;22(6):601-11. DOI: 10.2174/1871530321666211130145542
64. Fuentes N., Rodriguez M.S., Silveyra P. Role of sex hormones
in lung cancer. Exp Biol Med (Maywood) 2021;246(19):2098-2110. DOI: 10.1177/15353702211019697
65. Recchia A.G., Musti A.M., Lanzino M. et al. A cross-talk between the androgen receptor and the epidermal growth factor receptor leads to p38mapk-dependent activation of mtor and cyclind1 expression in prostate and lung cancer cells. Int J Biochem Cell Biol 2009;41(3):603-14. DOI: 10.1016/j.biocel.2008.07.004
66. Chang C., Lee S.O., Yeh S., Chang T.M. Androgen receptor (AR) differential roles in hormone-related tumors including prostate, bladder, kidney, lung, breast and liver. Oncogene 2014;33(25): 3225-34. DOI: 10.1038/onc.2013.274
67. Berardi R., Morgese F., Santinelli A. et al. Hormonal receptors in lung adenocarcinoma: expression and difference in outcome by sex. Oncotarget 2016;7(50):82648-57.
DOI: 10.18632/oncotarget.12244
68. Skov B.G., Fischer B.M., Pappot H. Oestrogen receptor beta over expression in males with non-small cell lung cancer is associated with better survival. Lung Cancer 2008;59(1):88-94.
DOI: 10.1016/j.lungcan.2007.07.025
69. Dauki A.M., Blachly J.S., Kautto E.A. et al. Transcriptionally active androgen receptor splice variants promote hepatocellular carcinoma progression. Cancer Res 2020;80(3):561-75. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1117
70. Zheng D., Wang X., Antonson P. et al. Genomics of sex hormone receptor signaling in hepatic sexual dimorphism. Mol Cell Endocrinol 2017;471:33-41. DOI: 10.1016/j.mce.2017.05.025
71. Hassan M.M., Botrus G., Abdel-Wahab R. et al. Estrogen replacement reduces risk and increases survival times of women with hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15(11):1791—9. DOI: 10.1016/j.cgh.2017.05.036
72. Villa E. Role of estrogen in liver cancer. Womens Health 2008;4: 41-50. DOI: 10.2217/17455057.4.1.41
73. Di Maio M., De Maio E., Morabito A. et al. Hormonal treatment of human hepatocellular carcinoma. Ann N Y. Acad Sci 2006;1089:252-61. DOI: 10.1196/annals.1386.007
74. Wibowo E., Pollock P.A., Hollis N., Wassersug R.J. Tamoxifen in men: a review of adverse events. Andrology 2016;4(5): 776-88. DOI: 10.1111/andr.12197
75. Eggemann H., Brucker C., Schraude, M. et al. Survival benefit of tamoxifen in male breast cancer: prospective cohort analysis. Br J Cancer 2020;123(1):33-7. DOI: 10.1038/s41416-020-0857-z
76. Wang L., Cui M., Cheng D. et al. MiR-9-5p facilitates hepatocellular carcinoma cell proliferation, migration and invasion by targeting ESR1. Mol Cell Biochem 2021;476(2):575-83. DOI: 10.1007/s11010-020-03927-z
77. O'Brien M.H., Pitot H.C., Chung S.-H. et al. Estrogen receptor-a suppresses liver carcinogenesis and establishes sex-specific gene expression. Cancers (Basel) 2021;13(10):2355.
DOI: 10.3390/cancers13102355
78. Li Z., Tuteja G., Schug J., Kaestner K.H. Foxal and Foxa2 are essential for sexual dimorphism in liver cancer. Cell 2012;148(1-2): 72-83. DOI: 10.1016/j.cell.2011.11.026
79. Zhao Y., Li Z. Interplay of estrogen receptors and FOXA factors in the liver cancer. Mol Cell Endocrinol 2015;418 Pt 3(03):334-9. DOI: 10.1016/j.mce.2015.01.043
80. Sun L., Gao Z., Luo L. et al. Estrogen affects cell growth and IGF-1 receptor expression in renal cell carcinoma. Onco Targets Ther 2018;11:5873-8. DOI: 10.2147/OTT.S172149
81. Yu C.P., Ho J.Y., Huang Y.T. et al. Estrogen inhibits renal cell carcinoma cell progression through estrogen receptor-beta activation. PLoS One 2013;8(2):e56667.
DOI: 10.1371/journal.pone.0056667
82. Passarelli M.N., Phipps A.I., Potter D.J. et al. Common single-nucleotide polymorphisms in the estrogen receptor ß promoter are associated with colorectal cancer survival in postmenopausal women. Cancer Res 2013;73(2):767-75.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2484
83. Matsuoka H., Tsubak M., Yamazoe Y. et al. Tamoxifen inhibits tumor cell invasion and metastasis in mouse melanoma through suppression of PKC/MEK/ERK and PKC/PI3K/Akt pathways. Exp Cell Res 2009;315(12):2022-32. DOI: 10.1016/j.yexcr.2009.04.009
84. Chen P., Sheikh S., Ahmad A. et al. Orally administered endoxifen inhibits tumor growth in melanoma-bearing mice. Cell Mol Biol Lett 2018;23:3. DOI: 10.1186/s11658-017-0068-7
85. Hartwell H.J., Petrosky K.Y., Fox J.G. et al. Prolactin prevents hepatocellular carcinoma by restricting innate immune activation of c-Myc in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(31):11455—60. DOI: 10.1073/pnas.1404267111
m pj о сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
Вклад авторов
Г. А. Белицкий: определение структуры обзора, проведение системного анализа, подготовка иллюстративного материала, обобщение данных и написание текста статьи;
К.И. Кирсанов: обзор литературы по теме статьи, написание раздела «Хромосомный фактор полового диморфизма», редактирование; Е.А. Лесовая: обзор литературы по теме статьи, написание раздела «Роль гормонального профиля», редактирование; В.П. Максимова: обзор литературы по теме статьи, подготовка иллюстративного материала, редактирование; Л.В. Кривошеева: обзор литературы по теме статьи, проведение системного анализа;
М.Г. Якубовская: определение структуры обзора, проведение системного анализа, обобщение данных, редактирование. Authors' сontribution
G.A. Belitsky: defining the structure of the review, conducting a system analysis, preparing illustrative material, summarizing data, article writing;
K.I. Kirsanov: literature review on the topic of the article, writing the section "Chromosomal factor of sexual dimorphism", editing;
E.A. Lesovaya: literature review on the topic of the article, writing the section "The role of the hormonal profile", editing;
V.P. Maksimova: literature review on the topic of the article, preparation of illustrative material, editing;
L.V. Krivosheeva: literature review on the topic of the article, system analysis;
M.G. Yakubovskaya: defining the structure of the review, conducting system analysis, summarizing data, editing. ORCID авторов / ORCID authors
Г.А. Белицкий / G.A. Belitsky: https://orcid.org/0000-0002-3167-7204 К.И. Кирсанов / K.I. Kirsanov: https://orcid.org/0000-0002-8599-6833 Е.А. Лесовая / E.A. Lesovaya: https://orcid.org/0000-0002-1967-9637 В.П. Максимова / V.P. Maksimova: https://orcid.org/0000-0003-0896-2952 М.Г. Якубовская / M.G. Yakubovskaya: https://orcid.org/0000-0002-9710-8178
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
< >
a
<
о
a.
в;
£
о ж.
и >
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 23-65-00003). Funding. The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 23-65-00003).
Статья поступила: 22.07.2023. Принята к публикации: 24.08.2023. Article submitted: 22.07.2023. Accepted for publication: 24.08.2023.
