CC BY
14
я
ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК. ГЕНДЕРНЫЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Шапошников А.В.
ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
HEPATOCELLULAR CARCINOMA. GENDER ASPECTS OF CARCINOGENESIS
Shaposhnikov A.V.
FGBU Rostov Cancer Research Institute
Шапошников Александр Васильевич
БЬарозЬшкоу А1екзап^ V alexshap@donpac.ru
Резюме
В обзоре представлены современные данные о роли циркулирующих и тканевых половых гормонов, а также их ядерных рецепторов в гепатоканцерогенезе. Обращается внимание на различные влияния гепатопротекторных средств на возникновение и развитие гепатоцеллюлярного рака у мужчин и женщин, что необходимо учитывать как в профилактике, так и в лечении рака печени.
Ключевые слова: рак печени, эстрогены, андрогены, ядерные половые рецепторы, гепатопротекторы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 131 (7): 4-12
Шапошников А.В. — доктор мед. наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт».
Summary
The article reviews contemporary data about influences of sex hormons (androgenes, estrogenes) and their nuclear receptors on development of hepatocellular carcinoma. Use of hepatoprotective drugs for treatment of chronic liver diseases and prophylactic of hepatocellular carcinoma should be correlated with potential hormonal effects of the treatment.
Keywords: hepatocellular carcinoma, estrogenes, androgenes, nuclear sex receptors, hepatoprotection.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 131 (7): 4-12
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — одна из наиболее сложных и трудных локализаций злокачественных новообразований человека, как в патогенетическом, так и в диагностическом и лечебном аспектах.
Рак печени занимает по частоте шестое место в мире и является третьей причиной смерти среди всех злокачественных опухолей. Статистика подтверждает постоянный рост заболеваемости ГЦР во многих странах при одновременном умеренном снижении смертности.
Так, в США заболеваемость ГЦР за период с 1974 по 2007 гг. выросла с 1,3 до 4,2 на 100 000 населения, т. е. в 3,2 раза [1]. В 2011 г. она составила 8,9-19,1 (белые и небелые мужчины) [2].
В странах Европы заболеваемость колеблется в пределах 2,4-13,4 [3].
В России также наблюдается большой разброс заболеваемости — от 16,01 в Якутии, до 1,28 — в Чеченской республике [4].
Обращают на себя внимание межполовые различия заболеваемости ГЦР. Они находятся в общем мировом тренде — доминирование мужского контингента над женским среди пациентов со злокачественными новообразованиями, за исключением групп, составляющих сугубо половую «прерогативу» (рак предстательной железы, яичек, опухоли яичников, матки, молочной железы и т. п.). Различия в частоте заболеваемости наблюдаются практически во всех странах и континентах, однако они наиболее выражены в США и Западной Европе — индекс м/ж = 3,5 (рис. 1) [5].
Половозрастная зависимость численного роста больных, очевидна (рис. 2, 3) [6, 4]. Характерно, что
Мужчины
116,6
-тУ
37,4
//
21,4
13,9
7,2
6,8 5,3 5,0
Женщины Монголия 74,8
Индекс м/ж
13,7
1,6
Китай
9,0 Юго-Восточная Азия
5,1 Южная Африка
2.1 Западная Европа
2.2 Северная Америка -ф 3,9 Южная Америка
2,0 Австралия
25 20 15 10 5 0 5
Заболеваемость 1:100000
10
15 20 25
2,7
2,3
2,8
3,5
3,5
1,3
2,5
Рисунок 1
Заболеваемость гепатоцеллюлярным раком в мире (индекс мужчины/ женщины)
60
50
40
30
20
10
0
Мужчины
Женщины
У
/
/
—
/
Т-»—Г"-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
!> N> №> $ -ъ°> ** <? to* fe°> Д* <Ь* А*
N * ч®' V $ 4? & 0 # <f & # л* 4s *
Возраст
Рисунок 2
Гепатоцеллюлярный рак. Возраст, пол и заболеваемость (США, 2014 г.)
Удельный вес 4
3,5 3
2,5 2 1,5 1
0,5 0
• Индекс м/ж
• Мужчины __Женщины_
2,15,
1,38
Менопауза
3,78
t
2,7
В постменопаузе половозрастные различия сравниваются
1,55
20-24 30-34 40-44 50-54
Возраст, годы
70-74
80-84
Рисунок 3
Половозрастные различия заболеваемости гепатоцеллюлярным раком, Россия 2014 г.
Рисунок 4
Общая концепция канцерогенеза
начало его коррелирует с наступлением и «углублением» менопаузы. Индекс заболеваемости м/ж в возрасте 40-44 составляет 3,78, для 50-55 лет — 2,7, а в возрасте 80-84 года — только 0,89, т. е. количество заболевших женщин уже превышает количество мужчин.
Общая концепция канцерогенеза любой локализации характеризуется совокупностью воздействий туморогенных факторов внешней среды и состояния организма, его подсистем и органа-мишени «хозяина» — будущего носителя опухолевого процесса (рис. 4) [7].
Это в полной мере относится и к гепатоканцеро-генезу. Характерно, что половые различия при ГЦР имеют место уже на уровне экзогенных влияний, их специфики, интенсивности и продолжительности.
Такие общепризнанные индукторы ГЦР как алкоголь, вирусы гепатитов В и С, курение, пищевые агенты определяются среди мужчин и женщин в разных пропорциях.
Среди мужчин больных ГЦР, злоупотребление алкоголем выявлено у 81%, среди женщин — 16,0%, курение 53,0% и 22,0%, соответственно [8]. При одинаковом приёме алкоголя (80 г/день) риск развития ГЦР для мужчин равен 2,0, для женщин — 3,9 [9].
Канцерогенные последствия инфицирования вирусами гепатита В или С также имеют половые девиации. Так, для гепатита В при вирусной нагрузке 10 копий/мл, риск развития рака печени у мужчин выше (2,1), чем у женщин (1,6), тогда как для гепатита С имеется обратное отношение — у женщин риск 2,6, у мужчин — 1,8 при одинаковом уровне виремии [10]. Частота инфицирования вирусом гепатита В у мужчин всегда значительно выше (индекс м/ж — 3,8:1) [11].
Очевидно, что «отклик» на внешние тумороген-ные воздействия не одинаков.
Не менее существенными являются половые различия в частоте известных системно-эндогенных предикторов ГЦР.
Наши данные [12] выявили превалирование сахарного диабета II типа среди мужчин с ГЦР — 10,2%, у женщин — 6,4% и противоположные показатели для метаболического синдрома у мужчин — 14,3%, у женщин — 22,6%.
Однако, наиболее весомые различия имеют место при сравнении локальных предикторов ГЦР — хронических заболеваний печени и желчных путей.
Половые различия частоты неопухолевых процессов в печени описаны во многих источниках (табл. 1), (рис. 5) [11, 13,14]. Доминирование женщин здесь хорошо прослеживается.
Следует отметить, что частота тех или иных заболеваний печени среди женщин в значительной мере зависит от начала и последующего менопау-зального периода. Так, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) у женщин после 50 лет развивается чаще и протекает с более выраженной симптоматикой, вирусный гепатит С приводит к большим фибротическим изменениям, что подтверждает важность гормональных влияний на возникновение тех или иных процессов в печени [15].
По нашим данным, у мужчин преобладают поражения печени (циррозы, стеатогепатоз, хронические вирусные гепатиты В и С), тогда как у женщин значительно чаще встречается желчнокаменная болезнь [12].
Выявленные отклонения обусловлены базовыми эндокринно-обменными различиями женского
Заболевания печени Индекс мужчины/женщины Источник
Хронический вирусный гепатит В 6,3 : 1 [11]
Хронический вирусный гепатит С 4,0 : 1
Первичный билиарный цирроз 1 : 10
Аутоиммунный гепатит 1 : 3,6 [13]
Алкогольная болезнь печени 1 : 2
Кавернозная гемангиома 1 : 6
Непаразитарные кисты печени 1 : 4
Фокальная нодулярная гиперплазия 1 : 6 [14]
Аденома 1 : 8
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) 1 : 1,5 [11]
Аутоиммунный гепатит 1 : 4
Первичный билиарный цирроз 1 : 10 [14]
Первичный склерозирующий холангит 2,3 : 1
Таблица 1
Неопухолевые заболевания печени — индексы различия мужчины/женщины
Женщины
Мужчины
Аутоиммунный гепатит
Первичный билиарный цирроз Кавернозные гемангиомы
Аденома Кисты
Гепатокарцинома
Рисунок 5
Неопухолевые заболевания печени (индекс женщины/ мужчины)
, 2.3 Первичный склерозирующий холангит
10 8 6 4 2 1 1 0 2 Индекс 4 6 8 10
Мужчины Женщины
Уровень эндотелина — 1 в крови + + +
Плотность гастрин-релизинг рецепторов + + + +
Уровень лептина крови + + +
Накопление ионов железа + + +
Активность процессов метилирования + + + +
Степень повреждения ДНК + + + +
Низкая степень репарационной способности ДНК + + + +
Уровень пероксидации липидов + + + +
Таблица 2
Физиологический и геномный диморфизм мужчин и женщин [16]
и мужского организма на организменно-систем- Кроме того, обнаружены различия воздействия но-органном и генно-клеточном уровнях. Эти из- женских и мужских половых гормонов на иммун-менения, несомненно, вызваны специфическими ную систему.
эффектами половых гормонов, определяющими, в конечном итоге, половой диморфизм (табл. 2).
Так, андрогены снижают продукцию антител, пролиферацию Т-клеток и усиливают продукцию
интерлейкинов 6 и 10 (1Ь-6, 1Ь-10). Эстрогены, напротив, стимулируют активность Т-лимфоцитов, снижают уровень 1Ь-6, усиливают активность ан-тиген-презентирующих клеток [16].
Известно, что общим источником секс-гормонов является холестерол. Конвергирование его (рис. 6) происходит под влиянием различных ферментных систем и, в первую очередь, ароматазы [17].
В организме половые гормоны совершают определенный путь (рис. 7), однако базовые различия выявляются на уровне ядерных рецепторов, локализующихся в клетках не только репредуктивных органов, но и в других органах и тканях, в том числе, и печени.
Внутриядерные эффекты эстрогенов и андроге-нов представлены на (рис. 8) [18].
Циркулирующие половые гормоны, трансмем-бранно проникая в клетку, связываются с соответствующими рецепторами (AR, ER), которые, в свою очередь, контактируют с ER и AR ответственными элементами, стимулируя экспрессию таргентных генов. Синтез белков происходит через матричную РНК (mRNA) в рибосомах цитоплазмы.
В настоящее время определяют три группы эстроген-рецепторов (ЕЯ) — (ЕЯа, ЕЯр, ЕЯа+р), андроген-рецепторы (АЯ) представлены одним типом [19].
Девиации половых гормонов обусловлены, прежде всего, различным количеством имеющихся генов в хромосомах мужчин и женщин (рис. 9) [20]. Как видно, кратность различий индекса мужчины/женщины колеблется в пределах 1,2-7,2. У женщин общее количество генов значительно больше.
Важно отметить возрастные флюктуации как тестостерона, так и эстрогенов (рис. 10, 11), [21]. После пятидесяти лет наблюдается прогрессивное снижение их концентрации на 50-80%, что находит прямое отражение в росте заболеваемости.
Экспрессия ядерных андроген- и эстроген-рецепторов в опухоли и клетках печени при ГЦР заметно отличаются. Количество андроген-рецеп-торов, т. е. их суперэкспрессия в клетках карциномы выше [22].
Половые ядерные рецепторы — только часть большой группы экспресси-руемых печеночной клеткой рецепторов (глюкокортикоидные,
Рисунок 6
Синтез половых гормонов
Холестерол
-*-
Предненолон
17а-
гидроксила 17 -гидропредненолон
Дегидроэпиандростерон-
Андростендиол
■>• Прогестерон-Дезоксикортикостерон-
17а-
гидрокси - 17а-гидропрогестерон
лаза
11-деоксикортизол -
(Минералокортикоид)
-►(Глюкокортикоиды)
Андростендион
5 -редуктаза
>- Тестостерон
Аром
Аром
Дигидротестостерон
Все эстрогены синтезируются из андрогенов
Производят 7000 цг Производят 300 цг тестостерона в сутки.
тестостерона в сутки. Из них Из них 50% конвертируется а эстрадиол,
0,25% конвертируется в эстрадиол т.е. в 200 раз больше
Рисунок 7
Пути половых гормонов в организме
КЛЕТКА ЦИТОПЛАЗМА ЯДРО
Яички Яичники
SHBP Секс-гормон-связывающие белки
Печень Мозг Матка Жировая ткань Другие
Ядерные Андроген-Эстроген-рецепторы AR ER
Эстрогены
Андрогены
Протеин
Протеин
mRNA
Гепатоцит
mRNA
Мембрана
Ядро
Рисунок 8
Внутриклеточные и ядерные механизмы действия половых гормонов. Клетка печени (ER — эстроген; AR — андроген-рецепторы ERE-, ARE — эстроген и андроген — элементы гена, mRNA — микро РНК) (объяснения в тексте)
90 80 70 60 50 40 30 20 -10 0
I Женщины g Мужчины
Числа над столбиками - кратность различий
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Х Y
Хромосомы
Рисунок 9
Количество генов в хромосомах мужчин и женщин
Свободный тестостерон (нмоль/л)
SHBG (10-6 нмоль/л)
Общий тестостерон (нмоль/л)
Общий тестостерон
Свободный тестостерон
18-29
30-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-100 > 100 Возраст, годы
Рисунок 10
Снижение уровня тестостерона на протяжении жизни. Биологически активен только свободный тестостерон, его ежегодное снижение составляет 1,2%. Одновременно нарастает уровень секс-гормонсвязывающего глобулина (БНВО)
Рисунок 11
Эстрогены
до- и после менопаузы (FSH-фоликулостиму-лирующий гормон)
250
150 50
17 p-Estradiol (pg/ml) 40
30
20 0
Эстрогены до менопаузы
Эстрогены после менопаузы
10 20 30 40 50 60 70 Возраст, годы
120 100 80 60 40 20 0
FSH (т1и/т1)
Рисунок 12
Противоопухолевые эффекты эстрогенов
Ингибиция синтеза IL-6
Итог ингибиция
пролиферации, инвазии
Антиангиогенный эффект
Угнетение тумор-прогрессии Ингибиция синтеза ^-4
ретиноидные, Х-рецепторы печени и другие), но часть весьма значительная.
Из тридцати рецепторов экспрессия семнадцати (56,0%) обусловлена половым диморфизмом — девять превелируют у мужчин, а восемь у женщин [23].
Выявлено, что андроген-рецепторы (АЯ) негативно влияют на клетки печени, стимулируя экспрессию генов TGF-p и VEGF, ответственных за клеточную пролиферацию и ангиогенез, т. е. генов, стимулирующих рост и развитие опухолей [24].
Если андрогены в приложении к гепатоканце-рогенезу рассматриваются сегодня как онкоиндук-торы, то эстрогены обладают онкопротективными свойствами (рис. 12), [25], что связано с их противовоспалительными эффектами, за счет угнетающего влияния на провоспалительные цитокины 1Ь-1, 1Ь-6, тумор-некротический фактор — альфа (ТОТа).
Суперэкспрессия рецепторов фактора эпителиального роста (EGFR) выявляется при гепатокарци-номе у мужчин значительно чаще, чем у женщин.
Эти положения нашли и экспериментальное подтверждение. При наличии андроген-рецепто-ров в клетках печени мышей карцинома индуцировалась у 90% животных, а при подавлении ан-дроген-воздействий — только у 27% [26].
Билатеральная оофорэктомия увеличивает риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы в 2,6 раза [27].
Общая картина гепатоканцерогенеза во взаимосвязи с половыми гормонами представлена на (рис. 13). Экзогенные и эндогенные влияния на возникновение рака печени реализуется опосредовано, через изменения количества эстрогенов и андрогенов в тканях и органе-мишени-печени.
Происходящие метаболические сдвиги (дисли-пидемии, нарушения глюкогенеза и др.) при этом являются ведущими. С другой стороны, экзогенные влияния (вирусная инфекция, алкоголь, никотин, другие токсины) также не могут быть актуализированы без флюктуаций половых гормонов.
Рисунок 13
Общая картина гепатоканцерогенеза и половые гормоны
Органо-системные эндогенные процессы
Эстрогены
рЖ
^^^ ГЦК
W- -
Андрогены
Организм в целом
Найденные половые зависимости гепатоканцерогенеза заставляют по-новому взглянуть на методы лечения и профилактики рака печени.
Однозначного ответа на вопрос: «увеличивают ли заболеваемость ГЦР колебания плазменного и тканевого уровней эстрогенов и тестостерона?», нет. Однако, можно и необходимо, говорить об определенной тенденции, влиянии их альтераций на гепатоканцерогенез.
Они, эти изменения, различны у мужчин и женщин, но и имеют много общего, особенно, как было показано выше, в существовании ряда системных и локальных, в данном контексте — «печеночных» предикторных заболеваний, которые не только служат базой для развития ГЦК, но и оказывают вторичные, в том числе и реципроктные влияния на уровень половых гормонов.
Для женщин существенное значение приобретает фактор падения уровня эстрогенов в постмено-паузальном периоде или их недостаток в детородном возрасте. В связи с этим, эстроген-стимуляция и/или гормон-замещение потенциально оправдано и для профилактики и для лечения ГЦР в возрасте до 50 лет.
Значительно сложнее определить тактику среди мужчин. Очевидно, что андроген-стимуляция может рассматриваться как тумогенный компонент, что подтверждается большей частотой возникновения ГЦР у мужчин, но обоснованность назначения эстрогенов в профилактических и лечебных целях у мужчин, остаётся открытой.
Не менее важным является и подбор других, негормональных онкопревентивных лекарственных средств. Список их велик — от антилипи-демических и метаболизм-регулирующих, до внушительной и весьма разнородной группы «гепа-топротекторов». Сегодня насчитывается не менее 30 препаратов [28].
Полной информации об их влиянии на синтез половых гормонов в настоящее время нет, но имеются сведения об опосредованном эстроген-сти-мулирующем действии эосенциальных фосфо-липидов, и, напротив, об эстроген-подавляющем эффекте урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [28].
Экспрессия печеночных эстроген- и прогестерон рецепторов под влиянием УДХК снижается на 37% [29].
Силибинин, увеличивая запасы токоферола в ткани печени, может обладать эстроген-подобной активностью [28].
Эссенциальные фосфолипиды, — ещё одна группа широко применяемых в гепатологии средств — получают, в основном, из семян сои, содержащих изофлавоноиды с высокой эстрогенной активностью и соответственно, тестостерон-ингибирую-щим эффектом [31].
Статины, встраиваясь в механизм синтеза холестерина, также изменяют и уровень половых гормонов. Данные метаанализа подтверждают снижение уровня свободного тестостерона у мужчин среднего возраста под влиянием статинов на 40-50% [32, 33].
Вообще, степень влияния «негормональных» препаратов на синтез эстрогенов и тестостерона, остается малоизученной, «серой зоной» фармакотерапии.
Приводимые соображения ни в коей мере не являются призывом к отказу от применения противовоспалительных, антиоксидантных и антифи-бротических средств в превентивной гепатоонко-логии — положительные стороны их воздействия подтверждены во многих исследованиях.
Необходимо учитывать, что гепатоканцерогенез — сложный, многокомпонентный, многолетний процесс, в котором участвует весь организм. Назначение тех или иных препаратов, активно воздействующих
на гормональный статус пациентов, должно определяться совокупностью процессов, происходящих в организме при злокачественном росте, доминантных влияний тех или иных факторов.
С нашей точки зрения, целесообразен дифференцированный подход к назначению гепатотроп-ных средств с учётом пола, возраста, флюктуаций гормональной активности, как у мужчин, так и,
Литература
1. El-SeragH. B. Hepatocellular Carcinoma // N.E.J. M. — 2011. — V. 365. — P. 1118-1127.
2. Cancer Facts and Figures 2015 // Atlanta. American Cancer Society — 2015. — P. 38.
3. Blacker M. LeIeu H., Peck-Radosavljevic M. The burden of Liver disease in Europe: A review of available epidemiological data // Journal of Hepatology. — 2013. — V.58. — P. 593-608.
4. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России. — М.: ФГБУ МНИОИ им. П. А. Герцена, 2014.
5. Yang J. D., Roberts L. R. Hepatocellular Carcinoma: a global view // Nat. Rev. Gastroenterol. — Hepatol. — 2010. — V. 7. — P. 448-458.
6. Humphries C. P. Sex differences: Luck of the Chromosomes // Nature. — 2014. — V. 516, No 7529. — P. 10-15.
7. Шапошников А. В. Гепатоонкопревенция. Концепция и принципы реализации. Пособие для врачей // М: Фортепринт, 2013.
8. Lucas Z. D., Pangan C. P., Patal C. P., Ong J. The clinical profile of hepatocellular carcinoma patients at the Phillipine general hospital // Phill. J. Internal Medicine — 2009. — V. 47. — P. 1-9.
9. Morgan M. Y. Alcohol and Liver Cancer. World Digestive Health Day. — Brussels: UCL Institute for Liver and Digestive Health, 2013.
10. Huang Y-T., Jen C-L., Yang H-I. et al. Lifetime Risk and Sex Difference of Hepatocellular Carcinoma Among Patients with Chronic Hepatitis B and C // Journal of Clinical Oncology — 2011. — V. 22. — P. 1-9.
11. Baig S. Gender Disparaty in Infections of Hepatitis B Virus // J. of College of Physicians and Surgeons Pakistan. — 2009. — V. 10. — No 9. — P. 598-600.
12. Шапошников А. В., Рядинская Л. А., Перфилов А. А., Пащенко Д. Г. Гепатоцеллюлярный рак. Гендерные аспекты. // РГГК — 2015. — том XXV. — N 1. — прил. N 45. — С. 47.
13. Durazzo M., Belci P., Collo A. et al. Gender specific medicine in Liver disease: A point of view // W.J.G. —
2014. — V. 20. — No 9. — P. 2127-2135.
14. Guy J., Peters M. Liver Disease in Woman: The Influence of Gender of Epidemiology, Natural History, and Patients outcames // Gastroenterology and Hepatology. — 2013. — V. 9. — No 10. — P. 633-639.
15. Brady C. W. Liver disease in menopause // W.J.G. —
2015. — V. 21. — No 25. — P. 7613-7620.
16. Dorak M. T., Karpuzoglu E. Gender differences in cancer Susceptibility: an inadequately addressed issue // Frontiers in Genetics. — 2012. — V. 3. — P. 1-11.
17. Le Bikan A. Sex Hormones // hhtp: // www.fastbleep.com, 25.05.2015.
особенно, у женщин. Следует полагать, что гепа-топротекторы, при определённых условиях, могут выступать в роли модуляторов уровней эстрогенов и андрогенов.
С этих позиций, лекарственный «тюнинг», персонифицированная «юстировка» и терапии, и профилактики гепатоцеллюлярной карциномы, несомненно, оправдана.
18. Sken M., Ski H. Sex Hormones and Their Receptors Regulate Liver Energy Homeostasis // International Journal of Endocrinology. — 2015. — Artical ID 294278 — P. 1-12.
19. Federman D. D. The Biology of Human Sex Differences // N. E. J. Med — 2006. — V.354. — P. 1507-1514.
20. Wang A. G. The Expression of Estrogen Receptors in Hepatocellular Carcinoma in Korean Patients // Yonse, Med. J. — 2006 — V. 47. — N 6. — P. 811-816.
21. www.shiramillermed.com, 2014, 15.01.15.
22. Ye Tian, Xu Xil, Yao Lin et al. Androgen receptor in hepatocancerogenesis: Recent development and perspectives (Review) // Oncology Letters. — 2015. — V. 9. — P. 1983-1988.
23. Rando G., Wakli W. Sex differences in nuclear receptor-regulated liver metabolic pathways // Biochimica et Biophysica Acta. — 2011. — V. 180. — P. 964-973.
24. Kanda T., Yokosuka O. The androgen receptors as an emerging target in hepatocellular carcinoma // Journal of Hepatocellular Carcinoma. — 2015. — V. 2. — P. 91-99.
25. Ski L., Feng Y., Lin H. et al. Role of estrogen in hepatocellular carcinoma: is inflammation the key? // J. of Translation Medicine. — 2014. — V. 12. — P. 93-104.
26. Wands J. Hepatocellular Carcinoma and Sex // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 10. — P. 1974-1976.
27. Mc Glynn K. A., Sakasrabuddke V. V., Campbell P. T. et al. Reproductive factors, exogenous hormone use and risk of hepatocellular carcinoma amond US women // British Journal of Cancer. — 2015. — V. 112. — P. 1266-1272.
28. Матвеев А. В. Гепатопротекторы. — Симферополь: Л. Т. «Ариал», 2013.
29. Kotb M. A. Molecular Mechanisms of Ursodeoxycholic Acid Toxicity and Side Effects: Ursodeoxycholic Acid Freezes Regeneration and induced Hibernation Mode // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — V. 13. — P. 8882-8914.
30. Ski Q. Y., Kang B. H., Ma K. D. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on the liver plasma membrane fluidity // PubMed. — 2003. V. 38, No 11. — P. 680-682.
31. Шепельская Н. Р., Проданчук Н. Г. Изофлавоноиды сои как ксеноэстрогены для человека // Фундаментальные исследования. — 2011. — N 9. — С. 593-598.
32. Sckooling C. M., Yeung S. L., Freeman G., Cowling B.J. The effect of statins on testosterone in men and women, a systemic review and meta-analysis of rando-mired controlled trials // BMC Medicine. — 2013. — V. 11. — P. 57.
33. de Keyser C. E., de Lima F. P., de Jong F. H. et al. Use of statins is associated with lower serum total and non-sex hormone-binding globulin-bound testosterone levels in male participants of the Rotterdam Study // European J. of Endocrinology. — 2015. — V. 173. — P. 155-165.
