CC BY
43
Молекулярные маркеры прогноза при раке мочевого пузыря
В.Н. Павлов1,2, А.А. Измайлов1, Л.З. Ахмадишина3, Т.В. Викторова2,3, С.М. Измайлова2, М.Ф. Урманцев1, А.В. Алексеев1, А.Р. Загитов1, Л.М. Кутлияров1
1Клиника Башкирского ГМУ, Уфа;
2ГБОУВПО Башкирский ГМУ Минздравсоцразвития России, Уфа;
3ФГБУНИнститут биохимии и генетики Уфимского НЦРАН
Контакты: Адель Альбертович Измайлов Izmailov75@mail.ru
Рак мочевого пузыря (РМП) остается актуальной проблемой онкоурологии. Несмотря на то, что факторы риска РМП изучены и описаны в литературе, выявляются новые молекулярно-генетические механизмы, предрасполагающие к развитию заболевания. В патогенез РМП вовлечено множество клеточных процессов. Менее агрессивные, неинвазивные, медленно прогрессирующие формы РМП характеризуются активацией системы Ras-mitogen-activated protein kinase (Ras-MAPK). Более агрессивные опухоли с низкой раковоспецифической выживаемостью, характеризуются изменениями в генахретинобластомы и p53. Предпринимаются попытки разработать прогностические тесты, предсказывающие развитие опухоли, выбор тактики лечения. В перспективе в лечении пациентов РМП будут использоваться молекулярно-генетические маркеры, позволяющие достоверно предсказать поведение опухоли у пациента и выбрать индивидуальную тактику лечения.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, молекулярно-генетические маркеры, прогноз
Molecular prognostic markers of urine bladder cancer
V.N. Pavlov1,2, A.A. Izmailov1, L.Z. Akhmadishina3, T.V. Victorova2’3, S.M. Izmailova2,
M.F. Urmantsev1, A.V. Alekseev1, A.R. Zagitov1, L.M. Kutliyarov1
1Clinic of Bashkir State Medical University, Ufa;
2Bashkir State Medical University, Ufa;
3Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa
Bladder cancer (BC) remains a current problem in oncourology. Despite that bladder cancer risk factors have been studied and described in the literature, new molecular and genetic mechanisms have been identified that predisposes to the disease development. There are numerous cellular processes involve in BC pathogenesis. The less-aggressive, non-invasive slow progressing bladder cancer types are defined by Ras-MAPK system activation. Tumors that are more aggressive and have low cancer-specific survival rate are characterized by cha nges in retinoblastoma genes andp53. Attempts are made to develop prognostic tests to predict tumor behavior , targeted treatment. perspectively, BC patients will be treated using molecular genetic markers allowing the accurate prediction of the patient’s tumor behavior and fitting
the treatment tactics on the individual basis.
Key words: bladder cancer, genetic markers, prognosis
Рак мочевого пузыря (РМП) — одно из самых распространенных новообразований мочевого тракта. РМП составляют 3,1 % от общей смертности от злокачественных новообразований у мужчин и 1,8 % у женщин [1].
Процессы злокачественной трансформации уроте-лия происходят при нарушении молекулярных взаимодействий, регулирующих клеточный гомеостаз [2]. В настоящее время выделено несколько ключевых молекул и путей, которые вовлечены в регуляцию важнейших клеточных процессов, а также в онкогенез и прогрессирование РМП. Это регуляция клеточного цикла, апоп-тоз, рост клеток, опухолевый ангиогенез и инвазия. Ключевые молекулярные маркеры служат важными показателями исхода заболевания и чувствительности к проводимому лечению [3].
Регуляция клеточного цикла
Изменения, происходящие в клеточном цикле, — наиболее исследованные аспекты молекулярной природы РМП. Клеточный цикл регулиру ется прежде всего сигнальными путями, вовлекающими белки p53 и ретинобластомы (КЪ), которые, в свою очередь, тесно связаны с процессами апоптоза и регуляцией генов.
Ген супрессора опухоли ТР53 расположен в локусе p13.1 хромосомы 17, кодиру ет основной белок сигнального пути регуляции клеточного цикла p53 [4]. Белок p53 ингибиру ет переход клетки из фазы G1 в S клеточного цикла посредством транскрипционной активации р21. Хотя в большинстве случаев РМП обнаруживается утрата локуса 17р только одной из хромосом, мутация в другой хромосоме может инактиви-
ровать ТР53, приводя к потере супрессивной функции белка [5]. Однако потеря гетерозиготности хромосомы 17 происходит во время поздних стадий РМП и обычно ассоциирована с более агрессивным фенотипом [6].
В норме период полужизни р53 составляет 6-30 мин, за это время белок не у спевает накопиться в ядре [7]. Однако мутации гена ТР53 приводят к синтезу белка, который не подвергается убиквитинопосредованной деградации. Это приводит к накоплению белка внутри ядра, что может быть обнаружено иммуногистохимически [8]. Группой исследователей было показано, что ядерная иммунореактивность р53 служит прогностическим фактором, особенно для пациентов с мышечноинвазивным РМП, без метастазов в лимфатических узлах (Т1-2Ь^) [9-11]. Имеются данные о том, что, несмотря на ограниченное применение стандарной химиотерапии, больные — носители скрытых мутаций в гене белка р53 чувствительны к адъювантной терапии, в состав которой входят ДНК-повреждающие агенты, такие как цисплатин [12]. Вероятное объяснение может состоять в том, что повреждение ДНК в уротелиальных клетках с мутациями в гене белка р53 вызывает разобщение синтетической и митотической фаз клеточного цикла и приводит к апоптозу [13].
Ген р21 локализован на хромосоме 6р21, кодирует ингибитор циклинзависимой киназы (CDKI), который регулируется р53 на транскипционном уровне, хотя существует и другой тип регуляции. Т ак, в ряде работ было показано, что отсутствие экспрессии р21 является независимым прогностическим фактором прогрессии РМП, а его экспрессия способна нивелировать эффекты мутантного р53 [14].
Ген HDM2 расположен в локусе 12q14.3-q15. Белок HDM2 является природным ингибитором р53 [15]. Он блокирует трансактивационный домен р53 [16] и одновременно способствует экспорту р53 из ядра в системы протеосомной деградации [17]. Представляют интерес регуляторные взаимоотношения между белками р53 и HDM2. Фактор р53 связывается со специфическим сайтом в первом интроне гена HDM2 и а ктивирует его транскрипцию [18]. Белок HDM2 связывается непосредственно с белком р53, блокиру я его способность активировать транскрипцию [19], т. е. существует петля отрицательной обратной связи, которая обеспечивает контроль уровня активности белка р53 в клетке. При РМП было обнаружено увеличение числа копий гена HDM2, причем количество копий возрастало с увеличением стадии опухоли [15]. Кроме того, обнаружена однонуклеотидная замена (SNP) в промоторном регионе гена HDM2, ассоциированная с ранней манифестацией и неблагоприятным прогнозом. В совокупности с мутацией гена ТР53 данные маркеры могут иметь прогностическое значение [20].
Следующий после р53 по ч астоте изменений в различных новообразованиях человека — ген ШК4а,
расположенный в коротком плече хромо сомы 9 (сегмент 9р21). Его особенностью является одновременное кодирование двух негомологичных ядерных белков — p16 INK4a и p14 ARF (продукты альтернативных рамок считывания), каждый из которых выполняет супрессорные функции. При этом p16INK4a связывает циклинзависимые киназы Cdk4 и Cdk6 и препятствует образованию их функционально активных комплексов с циклинами D, которые, фосфорилируя pRb, инициируют вход в S-фазу клеточного цикла. Белок p14ARF обладает способностью стабилизировать и активировать р53, нарушая его взаимодействие с HDM2.
Таким образом, нормальное функционирование продуктов гена INK4a эффективно предотвращает дальнейшее размножение клеток, в которых произошла активация какого-либо из представителей большой группы онкогенов [21].
Изменения апоптоза при РМП
Апоптоз инициируется 2 альтернативными путями. Внеклеточный путь включает активацию рецепторов гибели на поверхности клетки, тогда как внутри-клеточый путь опосредуется митохондриями. В обоих случаях активируются каспазы, которые разрушают клеточный субстрат, что приводит к характерным биохимическим и морфологическим изменениям.
Fas относится к суперсемейству рецепторов TNF (фактора некроза опухоли). Было показано, что при РМП блокируется Fas-опосредованный апоптоз в процессе злокачественной трансформации [22]. Сниженная Fas-иммунореактивность ассоциируется с более поздней стадией и неблагоприятным прогнозом [23]. Взаимодействие рецепторов с соответствующими лигандами приводит к образованию сигнальных комплексов, индуцирующих апоптоз. Комплексы включают каспазы 8 и 10, которые функционируют как инициаторы каспаз. Каспазы-инициаторы могут непосредственно активировать каспазы-эффекторы 3, 6, 7 и тем самым приводить к апоптозу
Семейство белков Bcl-2 играет важную роль в апоптозе и состоит из антиапоптотических членов, таких как Bcl-2 и Bcl-X L и проапоптотических (Bax, Bid, Bad). Гиперэкспрессия Bcl-2 коррелирует с неблагоприятным прогнозом у пациентов, прошедших курсы радиотерапии или одновременно химио- и радиотерапии [24]. Иммунореактивность Bcl-2 связана со снижением выживаемости при T1G3 [25] и в сочетании с p53 может быть фактором неблагоприятного прогноза при мышечно-неинвазивном РМП [26].
Bax является нез ависимым показателем более благоприятного прогноза при мышечно-инвазивном РМП [26]. Пониженная экспрессия каспазы 3 ассоциируется с повышенной вероятностью рецидива у больных после цистэктомии [27].
Факторы роста клеток
Факторы роста клеток и связанные с ними тиро-зинкиназные рецепторы ответственны за передачу сигналов в ядра уротелиальных клеток. Изменения в рецепторах факторов роста и/или сигналах, передаваемых ими, могут привести к патологическому увеличению трансдукции сигналов роста и неконтролируемой клеточной пролиферации, приводящей к формированию опухоли.
Семейство FGFR (рецепторы фактора роста фи-бробластов) включает 4 представителя (1 -4), обладающих высоким сродством к поверхности клеток. Наиболее изучены мутации гена FGFR3. Так, было показано, что приблизительно 70 % низкодифферен-цировнных опухолей в стадии Ta имеют мутации гена FGFR3, кроме того, показана строгая ассоциация данного гена с развитием низкодифференцированных папиллярных опухолей [28]. Одним из предполагаемых эффектов мутации гена FGFR3 является активация сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase). Мутации в генах FGFR3 и Ras — взаимоисключающие [29], поэтому, вероятно, мутация в любом из этих генов приведет к активации одного и того же сигнального пути. При близительно 82 % опухолей стадии TaT1 имеют мутации или в гене Ras, или в гене FGFR3; предполагается, что активация сигнального пути MAPK — обязательное событие в большинстве подобных опухолей.
Семейство рецепторов EGFR (эпидермального фактора роста) состоит из 4 сходных рецепторов, которые гомо- или гетеродимеризуются после активации лиганда и передают сигналы через Ras-MAPK или фосфатидилинозит-3-киназный (РВК)-АЙ-путь транс-дукции сигнала, регулируя развитие клеточного цикла, митоз и другие процессы, происходящие при развитии опухоли. Наиболее изучены EGFR (ErbB-1) и ErbB-2 (Her-2/neu). Эти рецепторы гиперэкспрессируются при инвазивных опухолях [30]. Повышенная экспрессия EGFR ассоциируется с повышенной вероятностью прогрессирования опухоли и смерти больного [31]. Т очно так же повышенная экспрессия ErbB-2 коррелиру ет с неблагоприятным прогнозом [32]. VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) — важнейшая сигнальная молекула, вовлеченная как в образование и развитие сосудов de novo (эмбриональная сосудистая система), так и ангиогенез (рост кровеносных сосудов от уже существующих сосудов). Все члены семейства VEGF опосредуют клеточные ответы, связываясь с рецепторами VEGF (VEGFR). VEGFR2 (KDR/Flk-1) опосредует большинство известных клеточных ответов на VEGF. Экспрессия VEGFR2 коррелирует с более поздней стадией болезни и мышечной инвазией опухоли [33]. Имеются предположения, что VEGFR2 может быть важным прогностическим маркером лимфогенного метастазирова-ния у больных РМП [34].
Опухолевый ангиогенез
Наиболее сильным стимулятором опухолевого ангиогенеза является гипоксия, которую постоянно испытывают клетки растущего новообразования, находящегося в условиях недостаточного кровоснабжения.
Факторы, индуцируемые гипоксией (НШ-1 и Н№-2), — гетеродимерные транскрипционные факторы, которые регулируются концентрацией кислорода. Было показано, что гиперэкспрессия НШ-1 а достоверно коррелирует неблагопрятным прогнозом при РМП, особенно в сочетании с измененной экспрессией р53 [35, 36]. Также имеется достоверная корреляция НШ-1а с рецидивированием и уровнем выживаемости при мышечно-неинвазивном РМП [37]. Недавние исследования двух однонуклеотидных полиморфных локусов P582S и А588Т гена Н^-1а показало, что наличие полиморфных вариантов этих маркеров статистически значимо ассоциируется с неблагоприятным прогнозом течения заболевания и выживаемости [38].
НШ индуцирует транскрипцию \E.GE VEGF, в свою очередь, стимулирует NO-синтазy которая активизирует образование N0 и васкуляризацию опухоли. Г ипер-экспрессия VEGF при мышечно-неинвази вном РМП ассоциируется с ранним рецидивированием и прогрессией опухоли в мышечно-инвазивную форму [39]. Высокий сывороточный уровень VEGF также ассоциируется с более поздней стадией РМП, инвазией, метастазами и неблагоприятным прогнозом [40].
Фермент тимидинфосфорилаза (ТР) индуциру ет продукцию интерлейкина-8 и MMPs (матричные метал-лопротеиназы) [41]. Уровень РНК ТР при мышечноинвазивном РМП в 33 раза выше, чем при мышечнонеинвазивной опухоли, и в 260 раз выше, чем в здоровом мочевом пузыре [42], и уровень белка, соответственно, при мышечно-инвазивной опухоли выше в 8 раз, чем при мышечно-неинвазивной опухоли, и в 15 раз выше, чем в здоровой ткани мочевого пузыря [43]. Повышенная ядерная активность ТР связана с более высоким риском рецидивирования при мышечно-неинвазивном РМП [44, 45].
В отличие от ангио генных факторов ингибиторы ангиогенеза, синтезируемые в клетках, еще мало изучены. Пониженная экспрессия антиангиогенного белка тромбоспондина (TSP-1) ассоциируется со сниженной вероятностью безрецидивного течения и меньшей выживаемостью при РМП.
Инвазивный потенциал опухоли при РМП
Способность к инвазии — главная особенность опухолевого роста. При РМП инвазия опухолевых клеток происходит в сосуды, лимфатические узлы и окружающие ткани.
Кадгерины присутствуют во всех тканях и являются основными медиаторами межклеточной адгезии. Так, было показано, что сниженная экспрессия кадге-
рина Е достоверно коррелиру ет с повышенным риском рецидивирования и прогрессии опухоли, а также с более короткой продолжительностью жизни больных РМП [46].
Интегрины — трансмембранные гликопротеиновые гетеродимеры, которые регулируют клеточные процессы, являются рецепторами для белков экстрацеллюляр-ного матрикса, таких как ламинин и коллаген, которые, в свою очередь, сохраняют нормальную архитектуру ткани [47]. При РМП изучается главным образом абр4-интегрин. При мышечно-неинвазивном РМП наблюдалась потеря полярности абр4-интегрина [48]. Течение заболевания у пациентов с опухолями, имеющими слабую абр4-иммунореактивность, более благоприятное, чем у больных с отсутствием экспрессии или с гиперэкспрессией [49].
Способность опухоли разрушать матрикс и проникать сквозь базальную мембрану опосредуется воздействием некоторых протеаз, в частности иР As (активаторы плазминогена урокиназного типа) и ММРб.
Высокие уровни ММР-2 и ММР-9 ассоциируются с более поздними стадиями РМП [50, 51], а гиперэкспрессия ММР-2 является маркером неблагоприятного прогноза [52]. Тканевые ингибиторы металлопро-теиназ (Т1МР) — белки, которые продуцируются или самой клеткой, или опухолью, являются функциональными антагонистами металлопротеиназ и, таким образом, подавляют инвазию опухолевых клеток. Имеются данные, что гиперэкспрессия Т1МР-2 связана с неблагоприятным прогнозом РМП [53].
Таким образом, в настоящий момент идентифицировано достаточное количество молекулярно-генетических маркеров прогноза РМП. К сожалению, имеющиеся панели выявления данных маркеров пока дорогостоящие и не вошли в повседневную клиническую практику. В настоящее время совершен прорыв в молекулярной диагностике РМП, на мировом рынке появились коммерческие тест-системы. Надеемся, что в недалеком будущем будут созданы и доступные для широкого применения прогностические тест-системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006.Ann Oncol 2007;18(3):581-92.
2. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57-70.
3. Mitra A.P., Cote R.J. Searching for novel therapeutics and targets: insights from clinical trials. Urol Oncol 2007;25:341-3.
4. Mitra A.P., Lin H., Datar R.H., Cote R.J. Molecular biology of bladder cancer: prognostic and clinical implications. Clin Genitourin Cancer 2006;5:67-77.
5. Dalbagni G., Presti J.C. Jr., Reuter V.E. et al. Molecular genetic alterations
of chromosome 17 and p53 nuclear overexpression in human bladder cancer. Diagn Mol Pathol 1993;2:4-13.
6. Cote R.J., Chatterjee S.J. Molecular determinants of outcome in bladder cancer. Cancer J Sci Am 1999;5(1):2-15.
7. Birkhahn M., Mitra A.P., Cote R.J. Molecular markers for bladder cancer: the road to a multimarker approach Expert Rev. Anticancer Ther 2007;7(12):1717-27.
8. Mitra A.P., Lin H., Cote R.J., Datar R.H. Biomarker profiling for cancer diagnosis, prognosis and therapeutic management.
Natl Med J India 2005:18:304-12.
9. Esrig D., Elmajian D., Groshen S. et al. Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer. NEngl J Med 1994;331:1259-64.
10. Sarkis A.S., Dalbagni G., Cordon-Cardo C. et al. Nuclear overexpression of p53 protein in transitional cell bladder carcinoma: a marker for
disease progression. J Natl Cancer Inst1993; 85:53-9.
11. Serth J., Kuczyk M.A., Bokemeyer C. et al. p53 immunohistochemistry as an independent prognostic factor for superficial transitional cell carcinoma of the bladder.
Br J Cancer 1995;71:201-5.
12. Cote R.J., Esrig D., Groshen S. et al. p53 and treatment of bladder cancer. Nature 1997; 385:123-5.
13. Waldman T., Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p2. Nature 1996;381:713-6.
14. Stein J.P., Ginsberg D.A., Grossfeld G.D. et al. Effect of p21WAF1/CIP1 expression on tumor progression in bladder cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1072-9.
15. Simon R., Struckmann K., Schraml P. et al. Amplification pattern of 12q13- q15 genes (HDM2, CDK4, GLI) in urinary bladder cancer. Oncogene 2002;21:2476-83.
16. Momand J., Zambetti G.P., Olson D.S. mdm-2 inhibits the G1 arrest and apoptosis functions of the p53 tumor suppressor protein. Cell 1992;69:1237-45.
17. Lozano G., Montes de Оса Luna R. Biochim. Biophys Acta 1998; p. 55-9.
18. Barak Y., Gottlieb E., Juven-Gershon T., Oren M. Regulation of HDM2 expression by p53: alternative promoters produce transcripts with nonidentical translation potential. Genes Dev 1994;1, 8(15):1739-49.
19. Chen J., Marechal V., Levine A.J. Mapping of the p53 and mdm-2 interaction domains. Mol Cell Biol 1993:13:4107-14.
20. Sanchez-Carbayo M., Socci N.D., Kirchoff T. et al. A polymorphism in HDM2 (SNP309) associates with early onset in superficial tumors, TP53 mutations, and poor outcome in invasive bladder cancer.
Clin Cancer Res 2007;13:3215-20.
21. http://www.rosoncoweb.ru/library/ pub/02/04.htm (дата обращения 12.04.2011).
22. Perabo F.G., Kamp S., Schmidt D. et al. Bladder cancer cells acquire competent mechanisms to escape Fas-mediated apoptosis and immune surveillance in the course of malignant transformation. Br J Cancer 2001; 84:1330-8.
23. Yamana K., Bilim V., Hara N. et al. Prognostic impact of FAS/CD95/APO-1 in urothelial cancers: decreased expression of Fas is associated with disease progression.
Br J Cancer 2005;93:544-51.
24. Hussain S.A., Ganesan R., Hiller L. et al. BCL2 expression predicts survival in patients receiving synchronous chemoradiotherapy in advanced transitional cell carcinoma
of the bladder. Oncol Rep 2003;10:571-76.
25. Wolf H.K., Stober C., Hohenfellner R., Leissner J. Prognostic value of p53, p21/WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumor Biol 2001; 22:328-36.
26. Gonzalez-Campora R.,
Davalos-Casanova G., Beato-Moreno A. et al. BCL-2, TP53 and BAX protein expression
in superficial urothelial bladder carcinoma. Cancer Lett 2007;250:292-99.
27. Karam J.A., Lotan Y., Karakiewicz P.I. et al. Use of combined apoptosis biomarkers for prediction of bladder cancer recurrence and mortality after radical cystectomy. Lancet Oncol 2007;8:128-36.
28. Van Rhijn B.W., Van Der Kwast T.H.,
Vis A.N. et al. FGFR3 and P53 characterize alternative genetic pathways in the pathogenesis of urothelial cell carcinoma. Cancer Res 2004;64:1911-4.
29. Jebar A.H., Hurst C.D., Tomlinson D.C. et al. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in urothelial cell carcinoma. Oncogene 2005;24:5218-25.
30. Korkolopoulou P., Christodoulou P., Kapralos P. et al. The role of p53, HDM2 and c-erb B-2 oncoproteins, epidermal growth factor receptor and proliferation markers in the prognosis of urinary bladder cancer. Pathol Res Pract 1997;193:767-75.
31. Kramer C., Klasmeyer K., Bojar H. et al. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor isoforms and epidermal growth factor receptor/ErbB1 expression in bladder cancer and their relation to clinical outcome. Cancer 2007;109:2016-24.
32. Kruger S., Weitsch G., Buttner H. et al. Overexpression of c-erbB-2 oncoprotein in muscle-invasive bladder carcinoma: relationship with gene amplification, clinico-patho-logical parameters and prognostic outcome. Int J Oncol 2002;21:981-7.
33. Xia G., Kumar S.R., Hawes D. et al. Expression and significance of vascular endothelial growth factor receptor 2 in bladder cancer. J Urol 2006;175:1245-52.
34. Mitra A.P., Almal A.A., George B. et al. The use of genetic programming in the analysis of quantitative gene expression profiles for identification of nodal status in bladder cancer. BMC Cancer 2006;6:159.
35. Theodoropoulos V.E., Lazaris A., Sofras F. et al. Hypoxia-inducible factor 1a expression correlates with angiogenesis and unfavorable
prognosis in bladder cancer. Eur Urol 2004; 46:200-8.
36. Theodoropoulos V.E., Lazaris A.C., Kastriotis I. et al. Evaluation of hypoxia-inducible factor 1 a overexpression as
a predictor of tumour recurrence and progression in superficial urothelial bladder carcinoma. Br J Urol Int 2005;95:425-31.
37. Palit V., Phillips R.M., Puri R. et al. Expression of HIF-1a and Glut-1 in human bladder cancer. Oncol Rep 2005;14: 909-13.
38. Nadaoka J., Horikawa Y., Saito M. et al. Prognostic significance of HIF-1a polymorphisms in transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Cancer 2008;122:1297-302.
39. Crew J.P., O'Brien T., Bradburn M. et al. Vascular endothelial growth factor is
a predictor of relapse and stage progression in superficial bladder cancer. Cancer Res1997; 57:5281-5.
40. Bernardini S., Fauconnet S.,
Chabannes E. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer. J Urol 2001; 166:1275-9.
41. Brown N.S., Jones A., Fujiyama C. et al. Thymidine phosphorylase induces carcinoma cell oxidative stress and promotes secretion of angiogenic factors. Cancer Res 2000; 60:6298-302.
42. Aoki S., Yamada Y., Nakamura K. et al. Thymidine phosphorylase expression as
a prognostic marker for predicting recurrence in primary superficial bladder cancer. Oncol Rep 2006;16:279-84.
43. O'Brien T., Cranston D., Fuggle S. et al. Different angiogenic pathways characterize superficial and invasive bladder cancer.
Cancer Res1995;55:510-13.
44. O'Brien T.S., Fox S.B., Dickinson A.J. et al. Expression of the angiogenic factor thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor in primary bladder cancers. Cancer Res 1996;56:4799-804.
45. Aoki S., Yamada Y., Nakamura K. et al. Thymidine phosphorylase expression as
a prognostic marker for predicting recurrence in primary superficial bladder cancer. Oncol Rep 2006;16:279-84.
46. Nonomura N., Nakai Y., Nakayama M. et al. The expression of thymidine phosphorylase is a prognostic predictor for the intravesical recurrence of superficial bladder cancer. Int J Clin Oncol 2006;11:297-302.
47. Mhawech-Fauceglia P., Fischer G.,
Beck A. et al. Raf1, Aurora-A/STK15 and E-cadherin biomarkers expression in patients with pTa/pT1 urothelial bladder carcinoma: a retrospective TMA study of 246 patients with long-term follow-up. Eur J Surg Oncol 2006;32:439-44.
48. Hehlgans S., Haase M., Cordes N. Signalling via integrins: implications
for cell survival and anticancer strategies. Biochim Biophys Acta 2007;1775(1):
163-80.
49. Liebert M., Washington R., Wedemeyer G. et al. Loss of colocalization of a6|4 integrin and collagen VII in bladder cancer.
Am J Pathol 1994;144:787-95.
50. Grossman H.B., Lee C., Bromberg J., Liebert M. Expression of the a6b4 integrin provides prognostic information in bladder cancer. Oncol Rep 2000;7:13-6.
51. Davies B., Waxman J., Wasan H. et al. Levels of matrix metalloproteases in bladder cancer correlate with tumor grade and invasion. Cancer Res 1993;53:65-9.
52. Gerhards S., Jung K., Koenig F. et al. Excretion of matrix metal- loproteinases 2 and 9 in urine is associated with a high stage and grade of bladder carcinoma. Urology 2001;57:675-9.
53. Vasala K., Paakko P., Turpeenniemi-Hujanen T. Matrix metalloproteinase-2 immunoreactive protein as a prognostic marker in bladder cancer. Urology 2003; 62:952-7.
