CC BY
47ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
Научный обзор
https://doi.org/10.36233/0372-9311-140
Молекулярные детерминанты резистентности Salmonella enterica к антибиотикам
Павлова А.С.1, Бочарова Ю.А.2, Кулешов К.В.1Н, Подколзин А.Т.1, Чеботарь И.В.2
1ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия;
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Аннотация
Нетифоидные штаммы Salmonella enterica представляют большую опасность для здоровья человека. Проблема сальмонеллёзов осложняется прогрессирующим распространением нечувствительности к антибиотикам среди клинических и сельскохозяйственных штаммов S. enterica. Настоящий обзор литературы обобщает современные сведения о механизмах устойчивости S. enterica к антибиотикам и иллюстрирует многообразие и сложность молекулярных систем, обеспечивающих антибиотикорезистентность (АР) у S. enterica. Описан спектр природной резистентности и тщательно охарактеризованы адаптивные (приобретённые) механизмы устойчивости к представителям основных классов антибиотиков, включая ß-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды, тетрациклины, нитрофураны, сульфонамиды, фосфомицин, хлорамфеникол (левомицетин) и полимиксины (колистин). Перечислены генетические детерминанты резистентности, передающиеся горизонтальным путём. В обзоре проанализированы только те варианты молекулярных механизмов АР, клиническая значимость которых была доказана комплексом корректных генетических (секвенирование) и биохимических (подтверждение спектра гидролизируемых ß-лактамов) исследований. Описаны общие характеристики устойчивости к антибиотикам у нетифоидных сальмонелл. У многих штаммов S. enterica наблюдаются сочетание различных механизмов АР и множественная резистентность. Поднят вопрос о неоднородности распространения резистентности среди различных групп/се-ротипов внутри вида S. enterica. В частности, некоторые клональные комплексы с признаками резистентности оказываются более успешными патогенами человека и животных. Сальмонеллы, как и большинство других бактерий, демонстрируют неканонический вид устойчивости к антибиотикам — биоплёночную резистентность, которая реализуется за счёт нескольких механизмов, главными из которых являются филь-трующая/сорбционная способность биоплёночного матрикса и трансформация биоплёночных клеток в дормантные и персистирующие формы.
Несмотря на то что функциональная значимость молекулярных ансамблей, определяющих устойчивость к антибиотикам, однотипна для всех энтеробактерий, конкретизация механизмов резистентности у сальмонелл является необходимым звеном для разработки молекулярно-диагностических систем оценки чувствительности сальмонелл к антимикробным препаратам.
Ключевые слова: обзор, Salmonella enterica, антибиотики, антибиотикорезистентность, гены
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания по теме НИР № AAAA-A21-121011990054-5 «Клинико-эпидемиологическая характеристика инфекционной патологии желудочно-кишечного тракта и ассоциированных состояний».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Павлова А.С., Бочарова Ю.А., Кулешов К.В., Подколзин А.Т., Чеботарь И.В. Молекулярные детерминанты резистентности Salmonella enterica к антибиотикам. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021;98(6):721-730. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-140
Я Check for updates
© Коллектив авторов, 2021
REVIEWS
Review article
https://doi.org/10.36233/0372-9311-140
Molecular determinants of antibiotic resistance in Salmonella enterica antibiotic resistance
Anastasia S. Pavlova1, Yuliya A. Bocharova2, Konstantin V. Kuleshov1^, Aleksandr T. Podkolzin1, Igor V. Chebotar2
1Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia; 2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Abstract
Nontyphoid strains of Salmonella enterica pose a great threat to human health. The problem of salmonellosis is aggravated compounded by the progressive spread of antibiotic resistance among clinical and agricultural strains of S. enterica. This literature review summarizes the current knowledge of the mechanisms of antibiotic resistance in S. enterica and illustrates the diversity and complexity of molecular systems providing antibiotic resistance. The spectrum of natural resistance is described and the adaptive (acquired) mechanisms of resistance to representatives of the main classes of antibiotics, including fluoroquinolones, aminoglycosides, tetracyclines, nitrofurans, sulfonamides, fosfomycin and chloramphenicol, are thoroughly characterized. Particular emphasis is placed on the analysis of the molecular genetic mechanisms of S. enterica resistance to representatives of the most important classes of antibiotics — p-lactams, and to reserve antibiotics — polymyxins (colistin). Genetic determinants of resistance, transmitted by a horizontal path route are also described. The review analyzes only those variants of the molecular mechanisms of antibiotic resistance where the clinical significance has been proven by a set of correct genetic (sequencing) and biochemical (confirmation of the spectrum of hydrolyzed p-lactams) studies. The main ways of regulating the expression of antibiotic resistance are also described. Many S. enterica strains exhibit a combination of different mechanisms of antibiotic resistance and have a multiple resistance. The question was raised about the heterogeneity of the distribution of resistance among different groups/serotypes within the S. enterica species. In particular, some clonal complexes with signs of resistance are more successful pathogens in humans and animals. Salmonella, like most other bacteria, exhibit a non-canonical type of antibiotic resistance — biofilm resistance, which is realized through several mechanisms, the main of which are the filtering/sorption capacity of the biofilm matrix and the transformation of biofilm cells into dormant and persistent forms.
Despite the fact that the functional significance of the molecular assemblies that determine antibiotic resistance is the same for all enterobacteria, the specification of the mechanisms of resistance in Salmonella is a necessary link for the development of molecular diagnostic systems for assessing the sensitivity to antimicrobial drugs.
Keywords: overview, Salmonella enterica, antimicrobials, antibiotic resistance, genes
Funding source. The work was carried out within the framework of the state assignment on the topic of research work No. AAAA-A21-121011990054-5 "Clinical and epidemiological characteristics of infectious pathology of the gastrointestinal tract and associated conditions".
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For citation: Pavlova A.S., Bocharova Yu.A., Kuleshov K.V., Podkolzin A.T., Chebotar I.V. Molecular determinants of antibiotic resistance in Salmonella enterica antibiotic resistance. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology = Zhurnal mikrobiologii, épidemiologii i immunobiologii. 2021;98(6):721-730. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-140
Введение
Говоря о распространении антибиотикорези-стентности (АР) бактерий, следует акцентировать внимание на видах, представляющих наибольшую опасность для здоровья человека. К числу таких патогенов принадлежат нетифоидные штаммы Salmonella enterica1. Их эпидемиологическая и клиническая актуальность определяется несколькими
1 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Salmonella Surveillance Annual Report, 2011. Atlanta, Georgia: US Department of Health and Human Services, CDC; 2013. Available at: https://www.cdc.gov/ncezid/dfwed/PDFs/ salmonella-annual-report-2011-508c.pdf
причинами. Во-первых, Salmonella занимает одну из лидирующих позиций среди всех пищевых бактериальных патогенов человека [1]. Только в США ежегодно сальмонеллёзом заболевают более 1 200 000 человек, у 23 000 из которых болезнь протекает в тяжёлой форме и требует госпитализации2. Заболеваемость гастроинтестинальным сальмонеллёзом в Европейском союзе в 2018 г. составила 20,1 на 100 тыс. населения [2]. Распространённость вирулентных клонов S. enterica сохраняется на
2 Salmonella data now at your fingertips. CDC Press Release; 2014. Available at: https://www.cdc.gov/media/releases/2014/ p0326-salmonella-data.html
ОБЗОРЫ
высоком уровне, что подтверждается статистикой смертности и заболеваемости некишечными (инва-зивными) формами сальмонеллёза, летальность при которых доходит до 21%, а у иммунокомпрометиро-ванных пациентов — до 30% [3]. Во-вторых, генетическая гетерогенность и выраженная способность к полигостальной адаптации сальмонелл пока не даёт реальных результатов управления сальмонеллёз-ной инфекцией при помощи иммунопрофилактики в естественных резервуарах. В-третьих, экологическая пластичность сальмонеллы позволяет ей адаптироваться к условиям массового применения антимикробных препаратов не только в здравоохранении, но и в сельхозпроизводстве, что вызывает глобальное распространение АР-штаммов и усиливает риск их переноса в организм человека [4-6]. Именно устойчивые к антибиотикам формы S. enterica расцениваются экспертами Центра по контролю и профилактике заболеваний США в качестве наиболее серьёзной угрозы для современного здравоохранения3.
Первостепенная задача, которую ставит Всемирная организация здравоохранения в рамках глобальной борьбы с АР, формулируется как «улучшение понимания вопросов устойчивости к противо-микробным препаратам»4.
Цель настоящего обзора — показать многообразие и сложность молекулярных механизмов АР S. enterica, понимание которых необходимо для разработки качественных молекулярно-диагностиче-ских систем для оценки устойчивости сальмонелл к антимикробным препаратам. В обзоре перечислены только те варианты молекулярных механизмов АР, которые были доказаны комплексом корректных генетических (секвенирование) и биохимических (подтверждение спектра гидролизируемых ß-лакта-мов) исследований.
Напомним, что все известные механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам включают: нарушение доставки антибиотика до его мишени, ферментативную инактивацию антибиотика, модификацию/защиту мишени, активное выведение (эф-флюкс) антибиотика из бактериальной клетки, биоплёночную АР, формирование устойчивости за счёт трансформации в персистирующие формы [7-9].
Природная резистентность
Согласно заключению экспертов Европейского комитета по тестированию антимикробной резистентности, S. enterica обладает природной (видовой)
3 CDC. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2019. http://doi.Org/10.15620/cdc:82532
4 World Health Organization. Global action plan on antimicrobial resistance. WHO, Library Cataloguing-in-Publication Data,
2015. Retrieved from https://www.who.int/antimicrobial-resist-ance/publications/global-action-plan/en (дата обращения 26.02.2020)
резистентностью к бензилпенициллину, гликопепти-дам, линкозаминам, стрептограминам, рифампици-ну, даптомицину, линезолиду, фузидину. Интересная ситуация сложилась с макролидами. Несмотря на то что S. enterica природно устойчива к макролидам (главным образом за счёт эффлюкс-механизмов), применение азитромицина в терапии брюшного тифа и паратифов считается возможным5.
Приобретённая (адаптивная) резистентность
Резистентность к fi-лактамным антибиотикам
Мишенями для Р-лактамных антибиотиков являются участвующие в синтезе пептидоглика-на ферменты (транс- и карбоксипептидазы), которые названы пенициллинсвязывающими белками (penicillin-binding proteins, PBP). В клетке грамнега-тивных бактерий они локализованы в периплазма-тическом пространстве, следовательно Р-лактамам для взаимодействия с мишенью необходимо транспортироваться через наружную мембрану и не нужно проникать через цитоплазматическую мембрану. Поэтому бактерии не используют для защиты от Р-лактамов эффлюкс-помпы цитоплазматической мембраны, которые откачивают субстанции из цитоплазмы в периплазму. Эффлюкс-системы, обеспечивающие откачку антибиотика из периплазматиче-ского пространства, действуют очень эффективно и успешно используются бактериями для выживания при терапии Р-лактамами. Чтобы снизить концентрацию Р-лактамных антибиотиков в периплазме сальмонеллы, успешно используют два механизма: блокаду поступления извне и удаление их из периплазмы наружу. К подавлению поступления извне приводит поломка или снижение экспрессии поринов, через которые происходит транспорт Р-лактамов. К таким поринам S. enterica принадлежат OmpF, OmpD, Ail/OmpX-подобный порин [10-12]. Удаление из периплазмы Р-лактамов у S. enterica реализуется посредством гиперактивности эффлюкс-систем AcrAB-TolC [13, 14].
Однако самым сильным инструментом нейтрализации Р-лактамов у S. enterica, как и у других грамнегативных бактерий, являются ферменты Р-лактамазы [15-21]. Доказано, что сальмонелла может продуцировать Р-лактамазы всех четырех типов классификации Ambler [21]:
• класс А — KPC (карбапенемаза), TEM ф-лак-тамаза расширенного спектра или БЛРС), CTX-M (БЛРС), SHV (БЛРС);
5 The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). EUCAST advice on intrinsic resistance and exceptional phenotypes v 3.2, 2020. https://www.eucast.org/fileadmin/ src/media/PDFs/EUCAST_files/Expert_Rules/2020/Intrinsic_ Resistance_and_Unusual_Phenotypes_Tables_v3.2_20200225. pdf (дата обращения 26.02.2020)
REVIEWS
• класс B — GIM (карбапенемаза), VIM (кар-бапенемаза), IMP (карбапенемаза), NDM (карбапенемаза), SPM (карбапенемаза);
• класс C — CMY (цефалоспориназа), FOX (БЛРС/слабая карбапенемаза);
• класс D — OXA (спектр гидролизируемых Р-лактамов различен — от оксациллина до карбапенемов).
Выработка Р-лактамаз у сальмонелл чаще носит постоянный (конститутивный) характер, реже она является индуцибельной.
Модификация мишени, защищающая S. enterica от Р-лактамных антибиотиков, проявляется в виде мутаций пенициллинсвязывающих белков PBP3, PBP4 and PBP6 [22]. Для S. enterica отсутствуют корректно доказанные данные о возможности резистентности к Р-лактамам за счёт экранирования мишеней.
Резистентность к фторхинолонам
Мишени фторхинолонов — ДНК-гираза, топо-изомераза IV — находятся внутри клеток, поэтому для того, чтобы связаться с мишенями грамнега-тивных бактерий, фторхинолоны должны транспортироваться через две мембраны — цитоплазма-тическую и наружную. Если транслокация фтор-хинолонов через цитоплазматическую мембрану не вызывает затруднений, то проникновение через наружную мембрану, содержащую плотно расположенные липополисахариды (ЛПС), возможно только через специфические порины. Для того чтобы понизить эффективность фторхинолонов, бактерии используют относительно простые эффлюкс-пом-пы, локализованные исключительно в цитоплаз-матической мембране и обеспечивающие откачку антибиотика из цитоплазмы в периплазму со скоростью, превышающей диффузию фторхинолона в обратном направлении. Такой механизм характерен для большинства грамнегативных бактерий в отношении антибиотиков, мишени которых находятся в цитоплазматическом пространстве (фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол).
Для S. enterica доказано существование фтор-хинолон-резистентности, зависимой от дефекта поринов наружной мембраны OmpF, через которые происходит транспорт фторхинолонов [23]. Резистентность S. enterica к фторхинолонам за счет эффлюкс-механизмов может возникнуть при гиперфункции хромосомно-кодируемых мульти-субстратных эффлюкс-систем AcrAB-TolC, MdtK, MdfA, а также за счёт эффлюкс-помп цитоплазма-тической мембраны, oqxAB и qepA, гены которых локализованы в плазмидах и передаются горизонтальным путём [24, 25]. Инактивация фторхиноло-нов у сальмонеллы осуществляется аминогликозид-ацетилтрансферазой AAC(6')-Ib-cr. Устойчивость S. enterica за счёт модификации мишени для фтор-
хинолонов возникает из-за мутаций в генах ДНК-ги-разы gyrB) и топоизомеразы IV ^^, gyrE).
Кроме этого, мишень может быть защищена за счёт особых белков, экранирующих ДНК-гиразу и топо-изомеразу IV [25]. Гены, которые кодируют экранирующие белки (гены семейства qnr, включая qnrA, qnrB, qnrS, qnrC, qnrD), являются плазмидными и переносятся горизонтально.
Резистентность к аминогликозидам
Мишенью для аминогликозидов у S. enterica является ^ рРНК в составе 30S субъединицы рибосомы. Устойчивость к аминогликозидам за счёт эффлюкса реализуется у S. enterica при гиперфункции эффлюкс-системы AcrAD [24]. Ферментативная инактивация аминогликозидов у сальмонеллы осуществляется аминогликозид-ацетилтрансферазой (ААС(6')-1Ь) и аминогликозид-фосфотрансферазой [26, 27]. Передача генов указанных ферментов осуществляется путём плазмидного переноса.
Модификация мишени для аминогликозидов (^ рРНК) может происходить у сальмонеллы через два противоположно направленных механизма: гиперметилирование и полную блокаду метилирования в позиции G527 16S rRNA. Гиперметилирование детерминируется плазмидно-приобретён-ными ^ рРНК-метилтрансферазами, отсутствие метилирования является следствием потери гена gidB [28, 29]. Для S. enterica отсутствуют корректно доказанные данные возникновения резистентности к аминогликозидам за счёт нарушения пориновой проницаемости и механизмов защиты мишени.
Резистентность к тетрациклинам
Мишенью для тетрациклинов у X enterica является ^ рРНК в составе 30S субъединицы рибосомы, тигециклин имеет дополнительную мишень — 23S рРНК. Устойчивость к тетрациклинам за счёт эффлюкс-механизмов осуществляется у S. enterica при гиперактивации мультисубстрат-ной эффлюкс-системы АсгАВ-То1С, а также эф-флюкс-помп цитоплазматической мембраны MdtK, MdfA (синоним — Ст1А/Стг), Те1А, TetB, ТеЮ, TetD, TetG и TetL [24, 30-32]. Гены эффлюкс-помп цитоплазматической мембраны mdtK, тё/Л (синоним — ^Ш^г), tetA, tetB, tetC, tetD, tetG, tetL являются плазмидными и могут передаваться горизонтальным путём. Тетрациклины могут инактиви-роваться под действием флавинзависимой моноок-сигеназы ТetX, которая приводит к их деструкции через гидроксилирование/окисление [32]. Гены этого фермента (tetX) переносятся плазмидами и могут передаваться горизонтальным путём.
У S. enterica может присутствовать механизм защиты мишени, который реализуется при помощи протеина TetM, который катализирует GTP-зависи-мое освобождение рибосом от тетрациклинов [32].
ОБЗОРЫ
Гены tetM также являются плазмидными, что обеспечивает возможность их горизонтального переноса. Для S. enterica отсутствуют корректно доказанные данные о молекулярных механизмах устойчивости к тетрациклинам за счёт модификации мишени и нарушения пориновой проницаемости.
Резистентность кхлорамфениколу (левомицетину)
Мишенью для хлорамфеникола является 23S рРНК в составе 50S субъединицы рибосомы. Достаточное для проявления резистентности снижение концентрации хлорамфеникола в цитоплазме S. enterica может возникать вследствие поломки порина OmpF, через который хлорамфеникол поступает в клетку, а также за счёт гиперактивации мультисубстратной эффлюкс-системы AcrAB-TolC и эффлюкс-помп цитоплазматической мембраны Cml, FloR [24, 33]. Гены эффлюкс-помп cml, floR являются плазмидными и передаются горизонтально. Инактивация хлорамфеникола сальмонеллами ферментируется CHL-ацетилтрансферазами, гены которых (cat-гены) тоже переносятся плазмидами
[34]. Возможность модификации мишени хлорамфеникола у S. enterica вследствие мутации показана только в экспериментах in vitro. Ввиду консервативности сайта связывания хлорамфеникола резистентность к хлорамфениколу, связанная с модификацией мишени, у диких и клинических штаммов S. enterica практически не встречается. Для S. enterica отсутствуют корректно доказанные данные о возникновении резистентности к хлорамфениколу путём защиты мишени.
Резистентность к фосфомицину
Мишенью для фосфомицина служит фермент UDP-N-ацитилглюкозамин-енолпирувил транс-фераза (синоним — энзим MurA), участвующий в синтезе пептидогликана. Фосфомицин поступает внутрь бактериальной клетки при помощи белков-транспортёров, обеспечивающих активный транспорт фосфомицина (инфлюкс) через наружную мембрану. Доказано, что резистентность к фосфомицину может возникать из-за подавления функции GlpT-транспортёра и гипотетического UhpT-транспортёра фосфомицина, а также из-за мутаций в их генах glpT и uhpT [35, 36].
Предполагается, что резистентность к фос-фомицину может возникать за счёт гиперфункции мультисубстратной эффлюкс-системы MdtEF-Tol, активируемой через глобальный регулятор CRP
[35]. Фосфомицин может быть инактивирован ферментативным путём под воздействием глутати-он^-трансферазы FosA7, разрушающей эпоксидное кольцо фосфомицина [37]. Гены этого фермента fosA являются плазмидными и передаются горизонтальным путём. Для S. enterica отсутствуют коррек-
тно доказанные данные развития фосфомицин-ре-зистентности за счёт модификации либо защиты мишени.
Резистентность к нитрофуранам
По механизму действия нитрофураны не похожи на другие антибиотики. Попадая в микробную клетку, нитрофураны деградируют под действием бактериальных кислород-независимых нитроре-дуктаз, кодируемых генами nfsA и nfsB. Продукты распада нитрофуранов повреждают рибосомаль-ные протеины, ДНК и другие жизненно важные для бактерии молекулы. Показано, что гиперфункция мультисубстратных эффлюкс-систем S. enterica MdsABC и AcrAB-TolC может приводить к развитию устойчивости к нитрофуранам [21, 35].
Во многом механизмы возникновения резистентности S. enterica к нитрофуранам остаются неизвестными. В частности, для сальмонеллы отсутствуют корректные данные о том, что в возникновении устойчивости к нитрофуранам участвуют системы транспорта внутрь клетки через наружную мембрану. Нет данных о возможности S. enterica катализировать инактивацию нитрофуранов. Однако мишени могут быть защищены косвенным образом — путём инактивации кислород-независимых нитроредуктаз за счёт мутаций в кодирующих генах nfsA и nfsB [38].
Резистентность к сульфонамидам, триметоприму
Сульфонамиды воздействуют на дигидропте-роат-синтетазу, триметоприм — на дигидрофолат-редуктазу. Повреждение обеих мишеней вызывает нарушение синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся предшественником тимидина, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и блокаде метаболизма бактериальной клетки.
Важнейший механизм резистентности к этой группе антимикробных препаратов у S. enterica связан с приобретением плазмидных генов, кодирующих ферменты-мишени с высокой устойчивостью к сульфонамидам/триметоприму: гены семейства sul кодируют выработку невосприимчивой к сульфона-мидам дигидроптероат-синтазы, а гены семейства dfr детерминируют синтез резистентной к триметоприму дегидрофолат-редуктазы [34, 39].
Резистентность к колистину (полимиксинам)
Полимиксины повреждают мембранные структуры грамнегативных бактерий, включая главную мишень — ЛПС. Колистин-резистентность S. enterica определяется двумя основными механизмами. Первый вариант устойчивости не передаётся горизонтально и возникает вследствие мутаций в генах семейства pmr, которые регулирует синтез ЛПС [40]. Второй механизм более опасен с эпиде-
REVIEWS
миологической точки зрения: его детерминирует плазмид-переносимый ген mcr-1, который кодирует фермент фосфатидилэтаноламинтрансферазу, нарушающую нормальный синтез ЛПС [41].
В 2012 г. Y. Agerso и соавт. предположили, что снижение чувствительности к колистину связано с конкретными сероварами S. enteritidis и S. Dublin, принадлежащими к одной О-группе (0:1,9,12) [42]. Дальнейшие исследования в этой области показали, что устойчивость к колистину сероваров группы D связана с эпитопом О-антигена, определяющим их антигенную структуру [43].
Некоторые исследователи предполагают, что у сальмонеллы присутствуют и другие механизмы колистин-резистентности, однако корректных доказательств этого пока не существует.
Общие характеристики антибиотикорезистентности нетифоидных сальмонелл
В зависимости от молекулярного механизма адаптивная резистентность к антибиотикам у S. enterica может экспрессироваться постоянно либо может быть индуцибельной, т.е. проявляться только в стрессовых условиях при контакте с антибиотиками. Примером индуцибельной резистентности является оверэкспрессия эффлюкс-систем (AcrAB-TolC, AcrAD, MdtEF), которая может сочетаться со снижением экспрессии генов поринов наружной мембраны. Индукция оверэкспрессии эффлюкс-си-стем зависит от глобальной регуляции сигнальных систем, в частности системы кворум-сенсинга SdiA-LuxS [44]. Это лишь частный случай регуляции. Сложные сети внутриклеточных сигнальных путей предусматривают множество других вариантов индукции АР.
У многих штаммов S. enterica наблюдается сочетание различных механизмов АР [45]. Это касается как комбинации различных механизмов резистентности к одному антибиотику, так и феномена кросс-резистентности, когда развитие устойчивости к одной группе антибиотиков сопровождается снижением чувствительности к другим видам антимикробных препаратов.
Интересным фактом является неоднородность распространения резистентности среди штаммов внутри вида S. enterica. Некоторые клональные комплексы с признаками резистентности оказываются более успешными — об этом свидетельствует их глобальное преобладание в качестве зоопатогенов и патогенов человека. Примером такого успеха является S. enterica, серотип Kentucky, ST198-клон [46]. Он начал своё восхождение в начале 2000-х гг. (изолирован во Франции от пациента с сальмонеллёзом, вернувшегося из Египта) с приобретения резистентности к фторхинолонам. В течение нескольких лет, успешно используя для расширения спектра рези-
стентности набор транспозонов и приобретённых от других энтеробактерий плазмид, клон S. enterica Kentucky ST198 получил глобальное распространение в странах Европы, Америки, Африки, Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии. Вопрос о том, каковы молекулярные основы успеха подобных клонов, пока остаётся без ответа. Эксперты ограничиваются лишь общими рассуждениями о фитнес-ме-ханизмах причин клонального успеха.
Повышенная устойчивость к антибиотикам и дезинфектантам наблюдается у сальмонелл, находящихся в составе биоплёнок [47]. Биоплёночная резистентность реализуется за счёт нескольких механизмов, главными из которых являются (1) фильтрующая и сорбционная способность биоплёночного матрикса и (2) трансформация биоплёночных клеток в дормантные и персистирующие формы [7, 48].
Сальмонеллы, в том числе не обладающие способностью вызывать манифестные формы заболеваний у человека, но представленные в продукции животноводства, способны выполнять роль вектора в трансфере генетических детерминант АР нормальной микрофлоры кишечника человека. С другой стороны, сальмонеллы сами являются реципиентом генетического материала от других микроорганизмов. Несмотря на потенциальную возможность горизонтального переноса мобильных генетических элементов при конъюгации, трансформации и трансдукции, основным механизмом в переносе плазмид и транспозонов является конъюгация [49]. Возможности горизонтального переноса мобильных генетических элементов не ограничиваются филогенетически близкими таксонами микроорганизмов. Например, для транспозонов из семейства Tn916 была установлена возможность конъюгативного переноса между грампозитивны-ми и грамнегативными бактериями [50]. Горизонтальный перенос активно используется сальмонеллами, что подтверждается, в частности, анализом состава плазмид Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium (плазмида pU302L), свидетельствующим об активном обмене генетическим материалом с таксономически близкими микроорганизмами [51].
Заключение
Анализ информации о механизмах АР S. enterica позволяет сделать вывод о том, что в целом устойчивость сальмонелл реализуется согласно закономерностям, которые не являются уникальными. Функциональная значимость молекулярных ансамблей, определяющих резистентность, однотипна для всех энтеробактерий. Однако это не уменьшает важности изучения структурных особенностей мо-лекулярно-генетических детерминант резистентности у S. enterica, знание которых необходимо для решения эпидемиологических задач, разработки
ОБЗОРЫ
диагностических инструментов, а также для прогнозирования эволюции резистентности сальмонелл в локальных и глобальных масштабах. Острота проблемы особенно ярко проявляется в контексте трансформации сальмонеллы в резистентного «супермикроба» как следствия неконтролируемого применения антибиотиков в сельскохозяйственном производстве [6, 52]. Надеемся, что фактическая информация о молекулярных детерминантах АР S. enterica, изложенная в настоящем обзоре, сможет заполнить пробелы, существующие в современной научной периодике.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Scallan E., Hoekstra R.M., Angulo F.J., Tauxe R.V., Widdow-son M.A., Roy S.L., et al. Foodborne illness acquired in the United States — major pathogens. Emerg. Infect. Dis. 2011; 17(1): 7-15.
https://doi.org/10.3201/eid1701.p11101
2. The European Union one health 2018 zoonoses report. EFSA J. 2019; 17(12): e05926. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.5926
3. Dhanoa A., Fatt Q.K. Non-typhoidal Salmonella bacteraemia: epidemiology, clinical characteristics and its' association with severe immunosuppression. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2009; 8: 15.
https://doi.org/10.1186/1476-0711-8-15
4. Van Boeckel T.P., Brower C., Gilbert M., Grenfell B.T., Levin S.A., Robinson T.P., et al. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(18): 5649-54. https://doi.org/10.1073/pnas.1503141112
5. Economou V., Gousia P. Agriculture and food animals as a source of antimicrobial-reistant bacteria. Infect. Drug. Resist. 2015; 8: 49-61.
http://doi.org/10.2147/IDR.S55778
6. Chen H.M., Wang Y., Su L.H., Chiu C.H. Nontyphoid Salmonella infection: microbiology, clinical features, and antimicrobial therapy. Pediatr. Neonatol. 2013; 54(3): 147-52. http://doi.org/10.1016/j.pedneo.2013.01.010
7. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.В., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МакМаХ; 2007.
8. Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Кончакова Е.Д., Лазарева А.В., Чистякова В.П. Антибиотикорезистентность биоплёночных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012; 14(1): 51-8.
9. Чеботарь И.В., Бочарова Ю.А., Гурьев А.С., Маянский Н.А. Стратегии выживания бактерий в условиях контакта с антибиотиками. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(2): 116-21.
https://doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-2-116-121
10. Uddin M.J., Ahn J. Characterization of P-lactamase-and efflux pump-mediated multiple antibiotic resistance in Salmonella ty-phimurium. Food Sci. Biotechnol. 2018; 27(3): 921-8. https://doi.org/10.1007/s10068-018-0317-1
11. Fernández J., Guerra B., Rodicio M.R. Resistance to carba-penems in non-typhoidal Samonella enterica serovars from humans, animals and food. Vet. Sci. 2018; 5(2): 40. https://doi.org/10.3390/vetsci5020040
12. Hu W.S., Lin J.F., Lin Y.H., Chang H.Y. Outer membrane protein STM3031 (Ail/OmpX-like protein) plays a key role in the ceftriaxone resistance of Salmonella enterica serovar Typhi-murium. Agents Chemother. 2009; 53(8): 3248-55. https://doi.org/10.1128/AAC.00079-09
13. Nikaido H., Basina M., Nguyen V.Y., Rosenberg E.Y. Multidrug efflux pump AcrAB of Salmonella typhimurium excretes only
those ß-lactam antibiotics containing lipophilic side chains. J. Bacteriol. 1998; 180(17): 4686-92. https://doi.org/10.1128/jb.180.17.4686-4692.1998
14. Saw H.T.H., Webber M.A., Mushtaq S., Woodford N., Piddock L.J.V. Inactivation or inhibition of AcrAB-TolC increases resistance of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae to carbapenems. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(6): 1510-9. https://doi.org/10.1093/jac/dkw028
15. Tate H., Folster J.P., Hsu C.H., Chen J., Hoffmann M., Li C., et al. Comparative analysis of extended-spectrum-ß-lactamase CTX-M-65-producing Salmonella enterica serovar Infantis isolates from humans, food animals, and retail chickens in the United States. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(7): e00488-17. http://doi.org/10.1128/AAC.00488-17
16. Miriagou V., Tzouvelekis L.S., Rossiter S., Tzelepi E., Angulo F.J., Whichard J.M. Imipenem resistance in a Salmonella clinical strain due to plasmid-mediated class A carbapenemase KPC-2. Atimicrob. Agents Chemother. 2003; 47(4): 1297-300. http://doi.org/10.1128/AAC.47.4.1297-1300.2003
17. Carroll L.M., Wiedmann M., den Bakker H., Siler J., Warchoc-ki S., Kent D., et al. Whole-genome sequencing of drug-resistant Salmonella enterica isolates from dairy cattle and humans in New York and Washington states reveals source and geographic associations. Appl. Environ. Microbiol. 2017; 83(12): e00140-17. https://doi.org/10.1128/AEM.00140-17
18. Yates C., Amyes S. Extended-spectrum ß-lactamases in non-ty-phoidal Salmonella spp. isolated in the UK are now a reality: why the late arrival? J. Antimicrob Chemother. 2005; 56(2): 262-4. https://doi.org/10.1093/jac/dki237
19. Usha G., Chunderika M., Prashini M., Willem S.A., Yusuf E.S. Characterization of extended-spectrum ß-lactamases in Salmonella spp. at a tertiary hospital in Durban, South Africa. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008; 62(1): 86-91. http://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2008.04.014
20. Fischer J., Schmoger S., Jahn S., Helmuth R., Guerra B. NDM-1 carbapenemase-producing Salmonella enterica subsp. enterica serovar Corvallis isolated from a wild bird in Germany. J. Antimicrob. Chemother. 2013; 68(12): 2954-6. https://doi.org/10.1093/jac/dkt260
21. Ambler R.P. The structure of ß-lactamases. Philos. Trans R. Soc. Lond. 1980; 289: 321-31. https://doi.org/10.1098/rstb.1980.0049
22. Sun S., Selmer M., Andersson D.I. Resistance to ß-lactam antibiotics conferred by point mutations in penicillin-binding proteins PBP3, PBP4 and PBP6 in Salmonella enterica. PLoS One. 2014; 9(5): e97202.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097202
23. Vidovic S., An R., Rendahl A. Molecular and physiological characterization of fluoroquinolone-highly resistant Salmonella enteritidis strains. Front. Microbiol. 2019; 10: 729. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00729
24. Andersen J., He G.X., Kakarla P., Ranjana K.C.R., Kumar S., Lakra W.S., et al. Multidrug efflux pumps from Enterobacteria-ceae, Vibrio cholerae and Staphylococcus aureus bacterial food pathogens. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2015; 12(2): 1487-547. https://doi.org/10.3390/ijerph120201487
25. Cuypers W.L., Jacob J., Wong V., Klemm E.J., Deborggraeve S., Puyvelde S.V. Fluoroquinolone resistance in Salmonella: insights by whole-genome sequencing. Microb. Genom. 2018; 4(7): e000195. https://doi.org/10.1099/mgen.0.000195
26. Magalhaes M.L., Vetting M.W., Gao F., Freiburger L., Au-clair K., Blanchard J.S. Kinetic and structural analysis of bisubstrate inhibition of the Salmonella enterica aminoglycoside 6'-N-acetyltransferase. Biochemistry. 2008; 47(2): 579-84. https://doi.org/10.1021/bi701957c
27. Woegerbauer M., Zeinzinger J., Springer B., Hufnagl P., Indra A., Korschineck I., et al. Prevalence of the aminoglyco-side phosphotransferase genes aph (3')-IIIa and aph (3')-IIa in
Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica and Staphylococcus aureus isolates in Austria. J. Med. Microbiol. 2014; 63(2): 210-7. https://doi.Org/10.1099/jmm.0.065789-0
28. Wachino J.I., Arakawa Y. Exogenously acquired 16S rRNA methyltransferases found in aminoglycoside-resistant pathogenic Gram-negative bacteria: an update. DrugResist. Updat. 2012; 15(3): 133-48. https://doi.org/10.1016/j.drup.2012.05.001
29. Mikheil D.M., Shippy D.C., Eakley N.M., Okwumabua O.E., Fadl A.A. Deletion of gene encoding methyltransferase (gidB) confers high-level antimicrobial resistance in Salmonella. J. Antibiot. 2012; 65(4): 185-92. https://doi.org/10.1038/ja.2012.5
30. Roberts M.C. Tetracycline resistance determinants: mechanisms of action, regulation of expression, genetic mobility, and distribution. FEMSMicrobiol. Rev. 1996; 19(1): 1-24. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.1996.tb00251.x
31. Nishino K., Latifi T., Groisman E.A. Virulence and drug resistance roles of multidrug efflux systems of Salmonella enterica serovar Typhimurium. Mol. Microbiol. 2006; 59(1): 126-41. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04940.x
32. Chopra I., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2001; 65(2): 232-60. https://doi.org/10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001
33. Toro C.S., Lobos S.R., Calderon I., Rodriguez M., Mora G.C. Clinical isolate of a porinless Salmonella typhi resistant to high levels of chloramphenicol. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 34(9): 1715-9. https://doi.org/10.1128/AAC.34.9.1715
34. Schwarz S., Kehrenberg C., Doublet B., Cloeckaert A. Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfenicol. FEMS Microbiol. Rev. 2004; 28(5): 519-42. https://doi.org/10.1016/j.femsre.2004.04.001
35. Khatoon A., Malik H.M.T., Aurongzeb M., Raza S.A., Karim A. Draft genome of a macrolide resistant XDR Salmonella enterica serovar Paratyphi A strain using a shotgun sequencing approach. J. Glob. Antimicrob. Resist. 2019; 19: 129-31. https://doi.org/10.1016/jjgar.2019.09.001
36. Island M.D., Wei B.Y., Kadner R.J. Structure and function of the uhp genes for the sugar phosphate transport system in Escherichia coli and Salmonella typhimurium. J. Bacteriol. 1992; 174(9): 2754-62.
https://doi.org/10.1128/jb.174.9.2754-2762.1992
37. Rehman M.A., Yin X., Persaud-Lachhman M.G., Diarra M.S. First detection of a fosfomycin resistance gene, fosA7, in Salmonella enterica serovar Heidelberg isolated from broiler chickens. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(8): e00410-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00410-17
38. Garcia V., Montero I., Bances M., Rodicio R., Rodicio M.R. Incidence and genetic bases of nitrofurantoin resistance in clinical isolates of two successful multidrug-resistant clones of Salmonella enterica serovar typhimurium: pandemic "DT 104" and pUO-StVR2. Microb. Drug Resist. 2017; 23(4): 405-12. https://doi.org/10.1089/mdr.2016.0227
39. Matayoshi M., Kitano T., Sasaki T., Nakamura M. Resistance phenotypes and genotypes among multiple-antimicrobial-resistant Salmonella enterica subspecies enterica serovar Choleraesuis strains isolated between 2008 and 2012 from slaughter pigs in Okinawa Prfecture, Japan. J. Vet. Med. Sci. 2015; 77(6): 705-10. https://doi.org/10.1292/jvms.14-0683
40. Sun S., Negrea A., Rhen M., Andersson D.I. Genetic analysis of colistin resistance in Salmonella enterica serovar Typhimurium. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53(6): 2298-305. https://doi.org/10.1128/AAC.01016-08
41. Lima T., Domingues S., Da Silva G.J. Plasmid-mediated colistin resistance in Salmonella enterica: A review. Microorganisms. 2019; 7(2): 55. https://doi.org/10.3390/microorganisms7020055
REVIEWS
42. Agerso Y., Torpdahl M., Zachariasen C., Seyfarth A., Hammerum A.M., Nielsen E.M. Tentative colistin epidemiological cutoff value for Salmonella spp. Foodborne Pathog. Dis. 2012; 9(4): 367-9. https://doi.org/10.1089/fpd.2011.1015
43. Ricci V., Zhang D., Teale C., Piddock L.J.V. The O-antigen epitope governs susceptibility to Colistin in Salmonella enterica. mBio. 2020; 11(1): e02831-19. https://doi.org/10.1128/mBio.02831-19
44. Ahmer B.M.M. Cell-to-cell signalling in Escherichia coli and Salmonella enterica. Mol. Microbiol. 2004; 52(4): 933-45. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2004.04054.x
45. McDermott P.F., Zhao S., Tate H. Antimicrobial resistance in nontyphoidal Salmonella. Microbiol. Spectrum. 2018; 6(4): ARBA-0014-2017.
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.ARBA-0014-2017
46. Le Hello S., Hendriksen R.S., Doublet B., Fisher I., Nielsen E., Whichard J.M., et al. International spread of an epidemic population of Salmonella enterica serotype Kentucky ST198 resistant to ciprofloxacin. J. Infect. Dis. 2011; 204(5): 675-84. https://doi.org/10.1093/infdis/jir409
47. Cadena M., Kelman T., Marco M.L., Pitesky M. Understanding antimicrobial resistance (AMR) profiles of Salmonella biofilm and Planktonic bacteria challenged with disinfectants commonly used during poultry processing. Foods. 2019; 8(7): 275. https://doi.org/10.3390/foods8070275
48. Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Маянский Н.А. Матрикс микробных биопленок. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 18(1): 9-19.
49. von Wintersdorff C.J.H., Penders J., van Niekerk J.M., Mills N.D., Majumder S., van Alphen L.B., et al. Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer. Front. Microbiol. 2016; 7: 173. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00173
50. Bertram J., Strätz M., Dürre P. Natural transfer of conjugative transposon Tn916 between gram-positive and gram-negative bacteria. J. Bacteriol. 1991; 173: 443-8. https://doi.org/10.1128/jb.173.2.443-448.1991
51. Chen C.Y., Nace G.W., Solow B., Fratamico P. Complete nucleotide sequences of 84.5-and 3.2-kb plasmids in the multi-antibiotic resistant Salmonella enterica serovar Typhimurium U302 strain G8430. Plasmid. 2007; 57: 29-43. https://doi.org/10.1016/j.plasmid.2006.05.005
52. Michael G.B., Freitag C., Wendlandt S., Christopher Eidam C., Feßler A.T., Lopes G.V., et al. Emerging issues in antimicrobial resistance of bacteria from food-producing animals. Future Microbiol. 2015; 10(3): 427-43. https://doi.org/10.2217/FMB.14.93
REFERENCES
1. Scallan E., Hoekstra R.M., Angulo F.J., Tauxe R.V., Widdow-son M.A., Roy S.L., et al. Foodborne illness acquired in the United States - major pathogens. Emerg. Infect. Dis. 2011; 17(1): 7-15. https://doi.org/10.3201/eid1701.p11101
2. The European Union one health 2018 zoonoses report. EFSA J. 2019; 17(12): e05926. https://doi.org/10.2903Zj.efsa.2019.5926
3. Dhanoa A., Fatt Q.K. Non-typhoidal Salmonella bacteraemia: epidemiology, clinical characteristics and its' association with severe immunosuppression. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2009; 8: 15. https://doi.org/10.1186/1476-0711-8-15
4. Van Boeckel T.P., Brower C., Gilbert M., Grenfell B.T., Levin S.A., Robinson T.P., et al. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(18): 5649-54. https://doi.org/10.1073/pnas.1503141112
5. Economou V., Gousia P. Agriculture and food animals as a source of antimicrobial-reistant bacteria. Infect. Drug. Resist. 2015; 8: 49-61.
http://doi.org/10.2147/IDR.S55778
ОБЗОРЫ
6. Chen H.M., Wang Y., Su L.H., Chiu C.H. Nontyphoid Salmonella infection: microbiology, clinical features, and antimicrobial therapy. Pediatr. Neonatol. 2013; 54(3): 147-52. http://doi.org/10.1016/j.pedneo.2013.01.010
7. Strachunskiy L.S., Belousov Yu.V., Kozlov S.N. Practical Guide to Anti-Infective Chemotherapy [Prakticheskoe rukovod-stvopo antiinfektsionnoy khimioterapii]. Smolensk: MakMaKh; 2007. (in Russian)
8. Chebotar' I.V., Mayanskiy A.N., Konchakova E.D., Lazare-va A.V., Chistyakova V.P. Antimicrobial resistance of bacteria in biofilms. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2012; 14(1): 51-8. (in Russian)
9. Chebotar' I.V., Bocharova Yu.A., Gur'ev A.S., Mayanskiy N.A. Bacteria survival strategies in contact with antibiotics. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2020; 65(2): 116-21. https:// doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-2-116-121 (in Russian)
10. Uddin M.J., Ahn J. Characterization of ß-lactamase-and efflux pump-mediated multiple antibiotic resistance in Salmonella Ty-phimurium. Food Sci. Biotechnol. 2018; 27(3): 921-8. https://doi.org/10.1007/s10068-018-0317-1
11. Fernández J., Guerra B., Rodicio M.R. Resistance to carba-penems in non-typhoidal Samonella enterica serovars from humans, animals and food. Vet. Sci. 2018; 5(2): 40. https://doi.org/10.3390/vetsci5020040
12. Hu W.S., Lin J.F., Lin Y.H., Chang H.Y. Outer membrane protein STM3031 (Ail/OmpX-like protein) plays a key role in the ceftriaxone resistance of Salmonella enterica serovar Typhi-murium. Agents Chemother. 2009; 53(8): 3248-55. https://doi.org/10.1128/AAC.00079-09
13. Nikaido H., Basina M., Nguyen V.Y., Rosenberg E.Y. Multidrug efflux pump AcrAB of Salmonella typhimurium excretes only those ß-Lactam antibiotics containing lipophilic side chains. J. Bacteriol. 1998; 180(17): 4686-92. https://doi.org/10.1128/jb.180.17.4686-4692.1998
14. Saw H.T.H., Webber M.A., Mushtaq S., Woodford N., Piddock L.J.V. Inactivation or inhibition of AcrAB-TolC increases resistance of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae to carbapenems. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(6): 1510-9. https://doi.org/10.1093/jac/dkw028
15. Tate H., Folster J.P., Hsu C.H., Chen J., Hoffmann M., Li C., et al. Comparative analysis of extended-spectrum-ß-lactamase CTX-M-65-producing Salmonella enterica serovar Infantis isolates from humans, food animals, and retail chickens in the United States. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(7): e00488-17. http://doi.org/10.1128/AAC.00488-17
16. Miriagou V., Tzouvelekis L.S., Rossiter S., Tzelepi E., Angulo F.J., Whichard J.M. Imipenem resistance in a Salmonella clinical strain due to plasmid-mediated class A carbapenemase KPC-2. Atimicrob. Agents Chemother. 2003; 47(4): 1297-300. http://doi.org/10.1128/AAC.47A1297-1300.2003
17. Carroll L.M., Wiedmann M., den Bakker H., Siler J., Warcho-cki S., Kent D., et al. Whole-genome sequencing of drug-resistant Salmonella enterica isolates from dairy cattle and humans in New York and Washington states reveals source and geographic associations. Appl. Environ. Microbiol. 2017; 83(12): e00140-17. https://doi.org/10.1128/AEM.00140-17
18. Yates C., Amyes S. Extended-spectrum ß-lactamases in non-ty-phoidal Salmonella spp. isolated in the UK are now a reality: why the late arrival? J. Antimicrob Chemother. 2005; 56(2): 262-4.
https://doi.org/10.1093/jac/dki237
19. Usha G., Chunderika M., Prashini M., Willem S.A., Yusuf E.S. Characterization of extended-spectrum ß-lactamases in Salmonella spp. at a tertiary hospital in Durban, South Africa. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008; 62(1): 86-91. http://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2008.04.014
20. Fischer J., Schmoger S., Jahn S., Helmuth R., Guerra B. NDM-1 carbapenemase-producing Salmonella enterica subsp. enterica serovar Corvallis isolated from a wild bird in Germany. J.
Antimicrob. Chemother. 2013; 68(12): 2954-6. https://doi.org/10.1093/jac/dkt260
21. Ambler R.P. The structure of ß-lactamases. Philos. Trans R. Soc. Lond. 1980; 289: 321-31. https://doi.org/10.1098/rstb.1980.0049
22. Sun S., Selmer M., Andersson D.I. Resistance to ß-lactam antibiotics conferred by point mutations in penicillin-binding proteins PBP3, PBP4 and PBP6 in Salmonella enterica. PLoS One. 2014; 9(5): e97202.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097202
23. Vidovic S., An R., Rendahl A. Molecular and physiological characterization of fluoroquinolone-highly resistant Salmonella enteritidis strains. Front. Microbiol. 2019; 10: 729. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00729
24. Andersen J., He G.X., Kakarla P., Ranjana K.C.R., Kumar S., Lakra W.S., et al. Multidrug efflux pumps from Enterobacteria-ceae, Vibrio cholerae and Staphylococcus aureus bacterial food pathogens. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2015; 12(2): 1487-547. https://doi.org/10.3390/ijerph120201487
25. Cuypers W.L., Jacob J., Wong V., Klemm E.J., Deborggraeve S., Puyvelde S.V. Fluoroquinolone resistance in Salmonella: insights by whole-genome sequencing. Microb. Genom. 2018; 4(7): e000195. https://doi.org/10.1099/mgen.0.000195
26. Magalhaes M.L., Vetting M.W., Gao F., Freiburger L., Auclair K., Blanchard J.S. Kinetic and structural analysis of bisubstrate inhibition of the Salmonella enterica aminoglycoside 6'-N-acetyltransferase. Biochemistry. 2008; 47(2): 579-84. https://doi.org/10.1021/bi701957c
27. Woegerbauer M., Zeinzinger J., Springer B., Hufnagl P., Indra A., Korschineck I., et al. Prevalence of the aminoglycoside phosphotransferase genes aph (3')-IIIa and aph (3')-IIa in Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica and Staphylococcus aureus isolates in Austria. J. Med. Microbiol. 2014; 63(2): 210-7. https://doi.org/10.1099/jmm.0.065789-0
28. Wachino J.I., Arakawa Y. Exogenously acquired 16S rRNA methyltransferases found in aminoglycoside-resistant pathogenic Gram-negative bacteria: an update. DrugResist. Updat. 2012; 15(3): 133-48. https://doi.org/10.1016/j.drup.2012.05.001
29. Mikheil D.M., Shippy D.C., Eakley N.M., Okwumabua O.E., Fadl A.A. Deletion of gene encoding methyltransferase (gidB) confers high-level antimicrobial resistance in Salmonella. J. An-tibiot. 2012; 65(4): 185-92. https://doi.org/10.1038/ja.2012.5
30. Roberts M.C. Tetracycline resistance determinants: mechanisms of action, regulation of expression, genetic mobility, and distribution. FEMSMicrobiol. Rev. 1996; 19(1): 1-24. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.1996.tb00251.x
31. Nishino K., Latifi T., Groisman E.A. Virulence and drug resistance roles of multidrug efflux systems of Salmonella enterica serovar Typhimurium. Mol. Microbiol. 2006; 59(1): 126-41. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04940.x
32. Chopra I., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2001; 65(2): 232-60. https://doi.org/10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001
33. Toro C.S., Lobos S.R., Calderon I., Rodriguez M., Mora G.C. Clinical isolate of a porinless Salmonella typhi resistant to high levels of chloramphenicol. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 34(9): 1715-9. https://doi.org/10.1128/AAC.34.9.1715
34. Schwarz S., Kehrenberg C., Doublet B., Cloeckaert A. Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfeni-col. FEMS Microbiol. Rev. 2004; 28(5): 519-42. https://doi.org/10.1016/j.femsre.2004.04.001
35. Khatoon A., Malik H.M.T., Aurongzeb M., Raza S.A., Karim A. Draft genome of a macrolide resistant XDR Salmonella enterica serovar Paratyphi A strain using a shotgun sequencing approach. J. Glob. Antimicrob. Resist. 2019; 19: 129-31. https://doi.org/10.1016/jjgar.2019.09.001
36. Island M.D., Wei B.Y., Kadner R.J. Structure and function of the uhp genes for the sugar phosphate transport system in Escheri-chia coli and Salmonella typhimurium. J. Bacteriol. 1992; 174(9): 2754-62. https://doi.org/10.1128/jb.174.9.2754-2762.1992
37. Rehman M.A., Yin X., Persaud-Lachhman M.G., Diarra M.S. First detection of a fosfomycin resistance gene, fosA7, in Salmonella enterica serovar Heidelberg isolated from broiler chickens. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(8): e00410-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00410-17
38. Garcia V., Montero I., Bances M., Rodicio R., Rodicio M.R. Incidence and genetic bases of nitrofurantoin resistance in clinical isolates of two successful multidrug-resistant clones of Salmonella enterica serovar Typhimurium: pandemic "DT 104" and pUO-StVR2. Microb. Drug Resist. 2017; 23(4): 405-12. https://doi.org/10.1089/mdr.2016.0227
39. Matayoshi M., Kitano T., Sasaki T., Nakamura M. Resistance phenotypes and genotypes among multiple-antimicrobial-resistant Salmonella enterica subspecies enterica serovar Chole-raesuis strains isolated between 2008 and 2012 from slaughter pigs in Okinawa Prfecture, Japan. J. Vet. Med. Sci. 2015; 77(6): 705-10. https://doi.org/10.1292/jvms.14-0683
40. Sun S., Negrea A., Rhen M., Andersson D.I. Genetic analysis of colistin resistance in Salmonella enterica serovar Typhimurium. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53(6): 2298-305. https://doi.org/10.1128/AAC.01016-08
41. Lima T., Domingues S., Da Silva G.J. Plasmid-mediated colis-tin resistance in Salmonella enterica: a review. Microorganisms. 2019; 7(2): 55.
https://doi.org/10.3390/microorganisms7020055
42. Agerso Y., Torpdahl M., Zachariasen C., Seyfarth A., Hammerum A.M., Nielsen E.M. Tentative colistin epidemiological cut-off value for Salmonella spp. Foodborne Pathog. Dis. 2012; 9(4): 367-9.
https://doi.org/10.1089/fpd.2011.1015
43. Ricci V., Zhang D., Teale C., Piddock L.J.V. The O-antigen epitope governs susceptibility to Colistin in Salmonella enterica. mBio. 2020; 11(1): e02831-19. https://doi.org/10.1128/mBio.02831-19
Информация об авторах
Павлова Анастасия Сергеевна — м.н.с. лаб. молекулярной диагностики и эпидемиологии кишечных инфекций ЦНИИ Эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-4619-9337
Бочарова Юлия Александровна — к.м.н., с.н.с. лаб. молекулярной микробиологии, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-0197-0255
Кулешов Константин Валерьевич — к.б.н., с.н.с. лаб. молекулярной диагностики и эпидемиологии кишечных инфекций ЦНИИ Эпидемиологии, Москва, Россия, konstantinkul@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5238-7900
Подколзин Александр Тихонович — д.м.н., зам. директора по эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Россия, Москва, https://orcid.org/0000-0002-0044-3341
Чеботарь Игорь Викторович — д.м.н., зав. лаб. молекулярной микробиологии, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-6691-2171
Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Статья поступила в редакцию 03.03.2021; принята к публикации 11.06.2021; опубликована 20.07.2021
REVIEWS
44. Ahmer B.M.M. Cell-to-cell signalling in Escherichia coli and Salmonella enterica. Mol. Microbiol. 2004; 52(4): 933-45. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2004.04054.x
45. McDermott P.F., Zhao S., Tate H. Antimicrobial resistance in nontyphoidal Salmonella. Microbiol. Spectrum. 2018; 6(4): ARBA-0014-2017.
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.ARBA-0014-2017
46. Le Hello S., Hendriksen R.S., Doublet B., Fisher I., Nielsen E., Whichard J.M., et al. International spread of an epidemic population of Salmonella enterica serotype Kentucky ST198 resistant to ciprofloxacin. J. Infect. Dis. 2011; 204(5): 675-84. https://doi.org/10.1093/infdis/jir409
47. Cadena M., Kelman T., Marco M.L., Pitesky M. Understanding antimicrobial resistance (AMR) profiles of Salmonella biofilm and Planktonic bacteria challenged with disinfectants commonly used during poultry processing. Foods. 2019; 8(7): 275. https://doi.org/10.3390/foods8070275
48. Chebotar' I.V., Mayanskiy A.N., Mayanskiy N.A. Matrix of microbial biofilms. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrob-naya khimioterapiya. 2016; 18(1): 9-19. (in Russian)
49. von Wintersdorff C.J.H., Penders J., van Niekerk J.M., Mills N.D., Majumder S., van Alphen L.B., et al. Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer. Front. Microbiol. 2016; 7: 173. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00173
50. Bertram J., Strätz M., Dürre P. Natural transfer of conjugative transposon Tn916 between gram-positive and gram-negative bacteria. J. Bacteriol. 1991; 173: 443-8. https://doi.org/10.1128/jb.173.2.443-448.1991
51. Chen C.Y., Nace G.W., Solow B., Fratamico P. Complete nucleotide sequences of 84.5-and 3.2-kb plasmids in the multi-antibiotic resistant Salmonella enterica serovar Typhimurium U302 strain G8430. Plasmid. 2007; 57: 29-43. https://doi.org/10.1016/j.plasmid.2006.05.005
52. Michael G.B., Freitag C., Wendlandt S., Christopher Eidam C., Feßler A.T., Lopes G.V., et al. Emerging issues in antimicrobial resistance of bacteria from food-producing animals. Future Mi-crobiol. 2015; 10(3): 427-43. https://doi.org/10.2217/FMB.14.93
Information about the authors
Anastasia S. Pavlova — junior researcher, Laboratory of molecular diagnostics and epidemiology of intestinal infections, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-4619-9337
Yuliya A. Bocharova — Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of molecular microbiology, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-0197-0255
Konstantin V. Kulesho^ — Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Laboratory of molecular diagnostics and epidemiology of intestinal infections, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, konstantinkul@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5238-7900
Aleksandr T. Podkolzin — Dr. Sci. (Med.), Deputy director, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-0044-3341
Igor V. Chebotar — Dr. Sci. (Med.), Head, Laboratory of molecular microbiology, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-6691-2171 Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
The article was submitted 03.03.2021; accepted for publication 11.06.2021;
published 20.07.2021
