CC BY
185
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10005
Молекулярно-генетические особенности состояния эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии
М.Р.Оразов1, М.Б.Хамошина1, Л.М.Михалева2, С.В.Волкова1, М.З.Абитова1, В.Б.Шустова3,
Т.Н.Хованская2 :РУДН, Москва
2ФГБНУ Научно-исследовательский институт морфологии человека, Москва 3ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики «Nova Clinic» Москва
Актуальность. Несмотря на многочисленные исследования и не снижающееся количество эндометриоза и связанной с ним инфертильности, изучение эндо-метриоз-ассоциированного бесплодия не теряет своей актуальности, а особенности состояния эндометрия представляются центральными и предиктивными факторами, определяющими успех преодоления бесплодия. Цель. Отразить молекулярно-генетические особенности состояния эндометрия при эндометрио-зе, ассоциированным с бесплодием, расширить представления о его патогенезе, обосновать теоретические аспекты применения гормональной предимпланта-ционной подготовки эндометрия при эндометриоз-ас-социированном бесплодии. Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (eLIBRARY, PubMed, MedLine, Crossref и пр.) за последние 1-16 лет. Результаты. На модели изменения рецептивности эндометрия рассмотрены механизмы резистентности к прогестерону и гиперпродукции эстрогенов в качестве ключевых эндометриальных факторов в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, дано теоретическое обоснование применение гормональной терапии с целью предимплантационной подготовки скомпрометированного эндометрия. Заключение. Несмотря на большое количество публикаций не существует единого мнения и одинаковых подходов к определению рецептивности эндометрия и его роли в имплантационных нарушениях при эндомет-риозе, а также четких представлений о патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Персони-фиированный подход в ведении пациенток с эндо-метриоз-ассоциированным бесплодием позволит привести к единому знаменателю множество факторов, влияющих на репродукцию, и определить их потенциальную роль как в диагностике, так и в лечении конкретной пациентки.
Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, рецеп-тивность эндометрия, имплантация, резистентность к прогестерону, дидрогестерон.
Molecular Genetic Features of the State of Endometry in Endometriosis-Associated Infertility
M.R.Orazov1, M.B.Khamoshina1, L.M.Mikhaleva2, S.V.Volkova1, M.Z.Abitova1, V.B.Shustova3,
T.N.Khovanskaya2 :RUDN University, Moscow 2Research Institute of Human Morphology,
Moscow
3OOO «MedlnService» -Center for Reproduction and Genetics «Nova
Clinic», Moscow
Background. Despite numerous studies and a not decreasing amount of endometriosis and associated infertility, the study of endometriosis-associated infertility does not lose its relevance, and the characteristics of the endometrium appear to be central and predictive factors that determine the success of overcoming infertility. Objective. To reflect the molecular genetic features of the state of the endometrium with endometriosis associated with infertility, to expand the understanding of its pathogenesis, and to substantiate theoretical aspects of the use of hormonal preimplantation preparation of the endometrium in endometriosis-associated infertility. Materials and methods. For the purpose of write this review, the authors searched for domestic and foreign publications in Russian and international search systems (eLIBRARY, PubMed, MedLine, Crossref, etc.) over the last 1-16 years. Results. The mechanisms of progesterone resistance and overproduction of estrogens are considered using the model of changing endometrial receptivity as key endometrial factors in the pathogenesis of endometriosis-associated infertility; theoretical justification is given for the use of hormonal therapy for pre-implantation preparation of compromised endometrium. Conclusion. Despite the large number of publications, there is no consensus or similar approaches to determining the receptivity of the endometrium and its role in implantation disorders in endometriosis, as well as clear ideas about the pathogenesis of endometriosis-associated infertility. A personalized approach in the management of patients with endometriosis-associated infertility will lead to a common denominator of many factors affecting reproduction and determine their potential role in both the diagnosis and treatment of a particular patient.
Keywords: endometriosis, infertility, endometrial receptivity, implantation, progesterone resistance, dydro-gesterone.
Актуальность
Более 186 млн человек в мире инфертильны [1], а частота бесплодия составляет 8-12% [2]. В России уровень заболеваемости бесплодием варьирует от 15,0 до 17,4% [3], а в отдельных регионах этот показатель приближается к критическим 20% [4]. В условиях не снижающего количества бесплодия и ухудшения демографических показателей особенно остро стоит вопрос о выявлении конкретных факторов, влияющих на фертильность, с целью разработки стратегий диагностики, профилактики и лечения ассоциированных заболеваний.
Эндометриоз признается заболеванием, часто сочетающимся с бесплодием. По статистике 30-50% женщин с эндометриозом бесплодны, а 25-50% жен-
о с^ о с^
оо
I
го
-О
s
.CP
о с^ о с^
оо
сч I
го
-О
щин с бесплодием имеют эндометриоз [5]. Каждая 3-я пациентка, обращающаяся в центр вспомогательных репродуктивных технологий для проведения экстракорпорального оплодотворения, имеет наружный генитальный эндометриоз [6].
Патогенез эндометриоз-ассоциированного бесплодия не определен, а заболевание обусловлено муль-тифакторной этиологией. Согласно современным представлениям, выделяют 4 причинных фактора инфертильности при эндометриозе: эндометриаль-ный, ооцитарный, эмбриональный и перитонеаль-ный [7]. Феномен эндометриального бесплодия является предметом пристального интереса исследований в области фундаментальной и прикладной медицины, однако представления о структурно-метаболических особенностях эндометрия и его роли в преодолении бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом, весьма разрозненны и неоднозначны. Вероятно, это связано со сложностью организации и функционирования эндометрия.
Эндометрий - уникальная ткань человеческого организма, претерпевающая циклические изменения под воздействием стероидных гормонов, чтобы обеспечить «плодородную» почву для имплантации бла-стоцисты и формирования в последующем плаценты. Вызывает удивление осознание того, что человеческий эндометрий за короткий период времени подвергается острому воспалительном процессу, десквамации, эпителизации с последующей регенерацией и трансформацией, восстанавливается без рубцов и патологического фиброзирования, к чему не способны другие ткани организма [8]. Регуляция этих процессов достигается за счет сложных структурно-метаболических изменений, под воздействием иммунных, молекулярно-генетических и эпигенетических механизмов, которые приводят к изменению уровня половых стероидов и их эффектов на эндо-метриальную ткань.
В научной литературе широко используется термин «рецептивность эндометрия», под которым понимают комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, характеризующими его способность к имплантации и вынашиванию беременности [9]. Считается, что изменение рецеп-тивности эндометрия является важным механизмом в генезе репродуктивных неудач. Отечественные ученые единодушны во мнении, что в основе патогенеза трудновыявляемых форм бесплодия, равно как и низкой эффективности их преодоления, зачастую лежат морфо-функциональные нарушения в эндометрии, приводящие к дефектам его рецептивности. В связи с этим не так давно был введен новый термин «эндометриальное бесплодие», который отражает изменения рецептивности гистологически нормального эндометрия в период «окна имплантации» [10].
В исследованиях B.A.Lessey и соавт., посвященных изучению роли эндометриального фактора в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, было показано, что молекулярная дисрегуляция, приводящая к нарушению рецептивности эндометрия, негативно влияет на фертильность у женщин с эндомет-риозом [11-14]. Современные данные свидетельствуют о том, что эутопический эндометрий у женщин, страдающих эндометриозом, отличается преимущественно функциональными, а не структурными характеристиками. Предполагают, что очаги эндометриоза способны активировать пути передачи сигналов путем эпигенетической модуляции экспрессии генов в эутопическом эндометрии, вызывая ло-
кальную гиперпродукцию эстрогенов и воспаление, препятствующих осуществлению своих ключевых функций главному гормону беременности - прогестерону [15]. Таким образом, молекулярно-генетиче-ские особенности состояния эндометрия играют важную роль в патогенезе эндометриоз-ассоциированно-го бесплодия, а локальный гормональный дисбаланс является ключевым механизмом в развитии и поддержании этого заболевания.
Рецептивность эндометрия
В настоящее время выделяют группы морфологических и молекулярных маркеров, характеризующих рецептивность эндометрия, а также уровни ре-цептивности эндометрия - генетический, протеом-ный и гистологический. К морфологическим характеристикам относят состояние стромы и желез эндометрия, количество и качество эндометриаль-ных пиноподий. К молекулярным маркерам относят молекулы клеточной адгезии, цитокины, некоторые плацентарные белки, экспрессию отдельных генов, а также состояние рецепторов эндометрия к стероидным гормонам [16].
Одними из главных маркеров рецептивности признаны пиноподии - выпячивания на апикальных поверхностях мембран эпителия эндометрия, возникающие в период «окна имплантации», - количество и качество которых оценивают с целью прогнозирования вероятности имплантации. Известно, что при патологических состояниях эндометрия, ассоциированных с такими внутриматочными заболеваниями, как гиперпластические процессы эндометрия, миома матки, аденомиоз, хронический эндометрит и др. происходит нарушение формирования пиноподий и как следствие снижение рецептивности эндометрия.
Данные по характеру изменений пиноподий в эндометрии у женщин с эндометриозом и бесплодием противоречивы. Так, в исследовании Н.Б.Парамоновой и соавт. отмечено уменьшение количества клеток поверхностного эпителия, содержащих зрелые пино-подии в 2,7 раза по сравнению с контрольной группой, имеющих трубно-перитонеальную причину бесплодия [17]. В пилотном исследовании M.G.Da Broi и соавт, при ультраструктурной оценке эутопического эндометрия у женщин с бесплодием и эндометрио-зом, а также без него, не было обнаружено статистически значимых различий между группами в отношении наличия и стадии развития пиноподий, что указывает на отсутствие существенных структурных изменений в эндометрии у бесплодных женщин с эн-дометриозом во время окна имплантации [18]. Стоит отметить, что в этом исследовании выборка была меньше, чем в работе отечественных авторов и, кроме того, не все ученые придерживаются мнения о том, что пиноподии являются специфическим маркером рецептивности эндометрия [19, 20]. Таким образом, контраверсионно положение о том, что при эндомет-риоз-ассоциированном бесплодии имеются структурные изменения в эндометрии, и для уточнения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.
Имплантация эмбриона - сложный скоординированный биологический процесс, который находится под строгим контролем стероидных гормонов, активирующих или ингибирующих аутокринные и пара-кринные сигнальные молекулы, составляющие огромные каскады сигнальных путей. Данный механизм обеспечивается разными классами молекул, наиболее важные из них - цитокины.
LIF (Leukemia Inhibitory Factor) является полифункциональным цитокином, принадлежащим к семейству интерлейкина-6 (ИЛ-6), который относят к
маркерам рецептивности эндометрия. В 1992 г. C.L.Stewart и соавт. впервые продемонстрировали, что у самок мышей, лишенных функционального гена LIF, бластоцисты не могут имплантироваться и развиваться в эндометрии [21], что послужило толчком к проведению дальнейших исследований. В последующих работах было продемонстрировано, что LIF, индуцируемый эстрадиолом (Е2), экспресси-руется в железистом и покровном эпителии эндометрия преимущественно во время «окна имплантации», а усиление его экспрессии инициирует процесс децидуализации и имплантации [22]. В настоящее время раскрыты и некоторые патогенетические аспекты влияния этого маркера на репродукцию. LIF индуцирует передачу сигналов в железистом эпителии через специфический рецептор LIFR, который связывается с гликопротеином 130 (gp130) и активирует STAT3 посредством фосфорилирования [23]. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) - это сигнальный белок и активатор транскрипции из семейства белков STAT, обеспечивающий ответ клетки на сигналы, поступающие через рецепторы интерлейкинов и факторов роста. Активированный фосфо^ТАТЗ (pSTAT3) взаимодействует с передачей сигналов от рецептора прогестерона PGR, способствуя успешной имплантации и децидуализа-ции [24]. Кроме того, в поверхностном эпителии эндометрия LIF регулирует несколько важных сигнальных путей, таких как как передача сигналов IGF1 (инсулиноподобный фактор роста 1), Wnt/b-catenin, FGF (фактор роста фибробластов) и ERK-MAPK, которые инициируют каскад изменений, влияющих на полярность клеток эпителия, эпителиально-мезенхи-мальные взаимодействия, ангиогенез, децидуализа-цию стромальных клеток и ингибирование пролиферации клеток [24].
При эндометриозе, ассоциированным с бесплодием, было продемонстрировано снижение экспрессии LIF в железистом эпителии, что негативно влияет на рецептивность эндометрия, а значит ухудшает имплантацию [17, 25, 26]. Напротив, в работе B.G.Kim и соавт. было отмечено усиление экспрессии STAT3
[27]. Активация STAT3 представляется центральной в воспалительных процессах, происходящих в эуто-пическом эндометрии у женщин с эндометриозом. J.Y.Yoo и соавт. продемонстрировали, что одним из возможных механизмов повышения активности STAT3 при эндометриозе является подавление белкового ингибитора активированного STAT3 (PIAS3)
[28]. Таким образом, показана важная роль LIF в качестве диагностического маркера успешности имплантации и патогенетического фактора при эндо-метриоз-ассоциированном бесплодии.
Интегрины - это трансмембранные гликопротеи-ны, которые взаимодействуют с внеклеточным мат-риксом и передают различные межклеточные сигналы. Интегрин anb3 при вступлении в связь со своим рецептором, остеопонтином, потенциирует адгезию трофэктодермы эмбриона, что способствует имплантации. Пик выработки интегрина anb3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий [29]. Исследования экспрессии интегрина anb3 при эндометриоз-ас-социированном бесплодии немногочисленны и противоречивы. Интересно отметить, что впервые роль интегрина anb3 в имплантации в 1992 г. показал B.A.Lessey и соавт. [30]. Несколькими годами позже группа ученых под руководством B.A.Lessey [31] показали, что экспрессия этого интегрина в эндометрии при эндометриозе, сочетанным с бесплодием, снижается. В отечественных исследованиях также была выявлена взаимосвязь снижения или полного прекра-
щения экспрессии интегрина anb3 у женщин с эндо-метриозом [17, 32]. Но парадоксально отметить, что в других современных работах, как правило, были выявлены незначительные колебания или даже повышение экспрессии интегрина anb3 [26, 32, 33]. Таким образом, роль интегринов как маркеров рецептивности при эндометриоз-ассоциированном бесплодии не ясна и требует дальнейшего уточнения.
Гликоделин А является гликопротеином, экспресси-руемым в секреторном и децидуализированном эндометрии и оказывает иммуносупрессивное влияние на эндометрий, необходимое для имплантации и сохранения беременности. Уровень гликоделина А в эндометрии находится под влиянием прогестерона и увеличивается во время беременности [34]. В исследовании Н.Б.Парамоновой и др. [17] было выявлено снижение экспрессии гликоделина А в поверхностном эпителии эндометрия у женщин с эндометрио-зом, что может играть важную роль в изменении им-мунотолерантности фетоплацентарной системы и приводить к нарушению имплантации или невынашиванию беременности. Снижение экспрессии гликоделина А в период «окна имплантации» в эутопи-ческом эндометрии по сравнению со здоровым были продемонстрированы и в работе R.Focarelli и соавт. [35].
В 2005 г. впервые было предположено участие в имплантации эпидермального фактора роста 8 глобул молочного жира (MFG-E8), по-другому именующегося лактогерином, в связи с его повышенной экспрессией в период «окна имплантации» [36]. В последующем было установлено, что MFG-E8 преимущественно секретируется поверхностным эпителием эндометрия, является белком клеточной адгезии, участвует в воспалительных процессах и регулируется TNF-a в эндометрии человека, а блокирование этого белка нарушает процесс имплантации
[37]. Также in vitro была продемонстрирована роль пролактина, секретируемого стромальными клетками эндометрия, в модуляции экспрессии MFG-E8
[38]. Учитывая вышеописанные характеристики MFG-E8, в 2017 г. C.R.Schmitz и соавт. впервые исследовали экспрессию этого белка у женщин с бесплодием и эндометриозом. Было выявлено, что такие пациенты имеют повышенную экспрессию MFG-E8 в эндометрии во время предполагаемого «окна имплантации», сниженную экспрессию основного маркера рецептивности - LIF, при практически не меняющихся уровнях интегрина amb3 [26]. Таким образом, MFG-E8 представляется новым и интересным маркером рецептивности эндометрия при эндомет-риоз-ассоциированном бесплодии, но механизм его действия и потенциальная роль не определены, что требует дальнейшего изучения.
HOXA-10 - это ген, кодирующий транскрипционные факторы, участвующие в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия. Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла. Под влиянием НОХА-10 происходит образование пиноподий, интегрина anb3 и ИПФРСБ-1 [29]. Было продемонстрировано, что мутация гена Hoxa10 у мышей приводит к бесплодию из-за невозможности имплантации бластоцисты, но оказалось, что имплантация этих же эмбрионов возможна в эндометрии мышей без мутации. У человека мутаций в этом гене не обнаружено, но отмечено снижение частоты имплантации при низкой экспрессии этого гена в секреторную фазу менструального цикла [39]. Ö.Ezcan и соавт. [40] оценили экспрессию Н0ХА-10 в эктопическом и эутопическом эндометрии у фер-
о о
оо
I
го
-О
•н
.а.
о с^ о с^
оо
сч I
го
-О
s
тильных женщин без эндометриоза и у фертильных и инфертильных женщин с эндометриомой. Было обнаружено, что экспрессия гена HOXA-10 в эндометрии у женщин с эндометриозом значительно снижена по сравнению с женщинами без эндометриоза, а у пациентов с эндометриозом и бесплодием уровень экспрессии гена HOXA-10 был значительно ниже, чем в группе пациентов с эндометриозом, но без бесплодия. Снижение экспрессии коррелировало со степенью тяжести заболевания как в эктопическом, так и в эутопическом эндометрии. O.Celik и соавт. [41] обнаружили, что лапароскопическая резекция эндометриомы увеличивала экспрессию HOXA-10 в эутопическом эндометрии, что свидетельствует об улучшении восприимчивости эндометрия к имплантации. Таким образом, HOXA-10 является важным геном, регулирующим фертильность, и надежным маркером рецептивности эндометрия.
Важно отметить, что на сегодняшний день вопрос о маркерах рецептивности эндометрия остается открытым и дискутабельным в связи с большим количеством противоречий и отсутствием убедительной доказательной базы, а исследования, пытающие пролить свет на этот вопрос, носят преимущественно экспериментальный характер. Но, например, иммуногистохи-мическое исследование эндометрия, используемое для оценки его рецептивности, успешно применяется в диагностике эндометриального фактора бесплодия у пациентов, проходящих лечение в центрах вспомогательных репродуктивных технологий, что подтверждает важное не только теоретическое, но и практическое значение таких исследований.
Роль половых стероидов
Сигнальные пути, модулирующие экспрессию прогестерона (P4) и эстрадиола (E2), в основном индуцируются через их родственные ядерные рецепторы -рецептор прогестерона (PGR) и рецепторы эстрогена (ESR1 и ESR2). Эти пути преимущественно регулируются в эпителиально-стромальном компартменте эндометрия. E2 индуцирует пролиферацию эпителия в одноименную фазу менструального цикла, а P4 ингибирует E2 и позволяет стромальным клеткам начать процесс децидуализации во время секреторной фазы. Когда строго регулируемый баланс передачи сигналов P4 и E2 нарушается, возникает резистентность к прогестерону и гиперпродукция эстрогенов, приводящая к острому воспалительному процессу, что играет важную роль в развитии и поддержании заболевания, и негативно влияет на функциональное состояние эутопического эндометрия, что впоследствии отражается на репродукции [42].
Прогестерон и его регуляция
Экспрессия PGR индуцируется действием E2 через ESR1, но, в свою очередь, PGR ингибирует экспрессию ESR1 и формируется обратная связь. Такое взаимодействие между гормональными системами прогестерона и эстрогена имеет решающее значение для нормального функционирования эндометрия и для уравновешивания часто противоположных действий систем P4/PGR и E2/ESR. Считается, что дифференциальные эффекты прогестерона на эпителиальные и стромальные клетки эндометрия обусловлены специфическими различиями в экспрессии и функции его рецепторов PR-A и PR-B. Эти рецепторы присутствуют в эпителии эндометрия во время пролифера-тивной фазы и увеличиваются в соответствии с уровнями эстрогена, что согласуется с индукцией экспрессии PGR эстрогеном. Позднее в секреторной фазе уровни PR-A снижаются, тогда как уровни PR-B
остаются постоянными в эпителиальных клетках, что позволяет предположить, что преимущественно этот рецептор участвует в контроле секреции желез. В стромальных клетках, напротив, преобладает экспрессия PR-A в течение менструального цикла, что, вероятно, отражает необходимость в длительной передаче сигналов Р4 - PR-A в этом компартменте для поддержания беременности [43].
Существует большое количество сигнальных путей, индуцируемых прогестероном. Рассмотрим наиболее важные из них.
Одной из центральных мишеней для PGR, является IHH (фактор роста индийского ежа), который индуцируется в эпителии и оказывает паракринное действие на строму. Важно отметить, что IHH индуцирует экспрессию фактора транскрипции COUPTFII (стромального куриного овальбумина), который одновременно ингибирует индуцированную эстрогенами пролиферацию эпителия, чтобы обеспечить возможность имплантации, а также индуцирует BMP2 (костный морфогенетический белок 2) в строме, что влияет на ее децидуализацию. В свою очередь BMP2 индуцирует WNT4 - члена 4 семейства Wnt -лиган-да, необходимого для успешной имплантации и де-цидуализации [44].
Недавние исследования, проведенные с помощью транскриптомного и цистромного анализов в масштабах всего генома, открыли новое понимание модификаторов передачи сигналов прогестерона [45]. Y.M.Vasquez и совт. (2018 г.) в исследованиях in vivo продемонстрировали, что транскрипционный фактор FOXO1 (Forkhead Box O1) является важным участником рецептивности эндометрия, регулирует децидуализацию его стромы, взаимодействуя с PGR. Условная абляция Foxol в мышиной матке приводила к бесплодию, прежде всего, из-за сохранения целостности эпителия во время «окна имплантации», что противодействовало инвазии эмбрионов. Транс-криптомика и профилирование экспрессии дополнительно выявили взаимную регуляцию PGR и FOXO1 в эндометрии во время «окна имплантации», что было подтверждено в исследованиях, проведенных на образцах эндометрия человека [46].
FKBP52 ^К506-связывающий белок пролилизоме-раза 4) является сигнальным регулятором прогестерона, который стимулирует активность PGR. Целенаправленное выключение гена Fkbp52 у мышей приводило к неудаче имплантации в результате ослабления чувствительности к прогестерону из-за снижения его связывания с PGR [47]. Эксперименты in vitro по децидуализации в стромальных клетках эндометрия человека подтвердили роль FKBP52 в де-цидуализации и выявили HOXA10 в качестве регулятора FKBP52 в этом процессе [48].
В недавнем исследовании C.A.Rubel и соавт. [49] показали уникальную роль GATA 2 - фактора транскрипции семейства цинковых пальцев - в качестве модулятора передачи сигналов прогестерона на мышиных моделях in vivo и при анализе транскриптома у человека. Gata2 был условно удален из эндометрия мыши с последующим профилированием экспрессии по всему геному и анализом иммунопреципита-ции хроматина. Было выявлено, что 97% генов, чувствительных к прогестерону, не могли быть индуцированы без присутствия GATA2. Таким образом, GATA2 действует как посредник и партнер в передаче сигналов прогестерона в строме эндометрия. Полученные результаты были экстраполированы и подтверждены в исследованиях человеческого эндометрия и выявлена сигнальная сеть PGR-GATA2-SOX17, регулирующяя фертильность женщин [49].
Дюфастон
' ' J. дидрогестерон
®
Изменяя течение жизни
Сокращенная информация по применению RUDFS192947 от06.09.2019
ДЮФАСТОН*; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. МНН: дидрогестерон. Регистрационный номер: П N011987/01. Показания к применению: состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона: эндометриоз; бесплодие, обусловленное недостаточностью лютей новой фазы; угрожающий выкидыш; привычный выкидыш; предменструальный синдром; дисменорея; нерегулярные менструации; вторичная аменорея; дисфункциональные маточные кровотечения; поддержка лютей новой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции. Заместительная гормональная терапия: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке. Противопоказания: повышенная чувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата. Диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома). Кровотечения из влагалища неясной этиологии. Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе {до нормализации показателей функциональных проб печени). Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Период грудного вскармливания. Порфирия в настоящее время или в анамнезе. Возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет. Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При комбинации с эстрогенами: при применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ): нелеченная гиперплазия эндометрия. Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу). Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночныи антикоагулянт). С осторожностью: депрессия в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз. При применении дидрогесгерона в комбинации сэстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2)( пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток^ получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчекаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстроген зависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы). Применение во время беременности и в период грудного вскармливания*: препарат может применяться во время беременности (см. раздел «Показания к применению»). Грудное вскармливание во время приема препарата Дюфастон* не рекомендуется. Способ применения и дозы*: препарат принимают внутрь. Эндометриоз: по 10 мг 2-3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно. Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновои фазы): по 10 мг в^ень с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум 6 следующих друг за другом циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описаннои при привычном выкидыше. Угрожающий выкидыш: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов. Привычный выкидыш: по 10 мг2 раза в день до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы. Предменструальный синдром: по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Дисменорея: по 10 мг 2 раза в день с 5-го по 25-и день менструального цикла. Нерегулярные менструации: по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Вторичная аменорея: эстрогенный препарат 1 раз в день с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон* 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения): по 10 мг 2 раза в день в течение 5 или 7 дней. Дисфункциональные маточные кровотечения (для предупреждения кровотечения): по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. ЗГТ в сочетании с эстрогенами: при непрерывном последовательном режиме - по 10 мг дидрогесгерона в день в течение 14 последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) - по 10 мг дидроге-стерона в день в течение последних 12-14 дней приема эстрогенов. Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестагенный препарат, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять как можно раньше в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывного» кровотечения или «мажущих» кровянистых выделений. Поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции: по 10 мг 3 раза в сутки начиная со дня забора яйцеклетки и до 10-й недели беременности (в случае если беременность подтверждена). Если пациентка пропустила прием таблетки, эту таблетку необходимо принять как можно раньше и проконсультироваться с врачом. Применение дидрогестерона до менархе не показано. Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не позволяют давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток данной возрастной группы. Побочное действие*: головная боль/мигрень, тошнота, нарушение менструального цикла, болезненность/чувствительность молочных желез. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Передозировка*: данные о случаях передозировки препаратом ограничены. Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость. Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*: метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при совместном применении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома 450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифаоутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный. Ригонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, напротив, обладают ферментиндуцирующими свойствами. С клинической точки зрения усиление метаболизма дидрогестерона может снизить его эффективность. Результаты исследований in vitro показывают, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не ингибируют или не индуцируют ферменты системы цитохрома, которые метабо-лизируют лекарственные препараты. Особые указания*: перед началом лечения препаратом Дюфастон* при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-™неколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже одного раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразо- ^^^^^ ваний в эндометрии. В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью заместительной гормональной терапии (ЗГТ) следует внимательно ознакомиться ■ т ■■ -я -..Л | с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов. Срок годности*: 5 лет. Условия отпуска: по рецепту. * Полная информация по препарату ^^^^ I яППП|||| представлена в инструкции по медицинскому применению. СИП от 16.03.2018 на основании ИМП от26.02.2018 ш^т^-ыщ***
ООО «Эбботт Лэбораториз» 125171, Москва, Ленинградское ш., д. 16А, стр. 1. Тел.: 8-495-258-42-80, факс: 8-495-258-42-81 www.abbott-russia.ru
о с^ о с^
оо
сч I
го
-О
SOX17 является транскрипционным фактором, идентифицированным как мишень PGR, который играет важную роль в имплантации, развитии и функционировании желез эндометрия [44]. X.Wang и соавт. (2018 г.) показали, что SOX17 контролирует пролиферацию и дифференцировку эпителия путем регуляции передачи сигналов PGR через путь IHH и при иммунопреципитации хроматина с массивно-параллельным секвенированием ДНК (ChIP-seq) имеются значительные совпадения между SOX17, PGR и GATA2-связанными областями [50].
Резистентность к прогестерону как ключевой эн-дометриальный фактор инфертильности в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Резистентность к прогестерону - это отсутствие закономерной реакции эндометрия на его воздействие, которая возникает из-за неудачной индукции проге-стероновых рецепторов и/или нарушений транскрипции аналогичного гена в присутствии биодоступного прогестерона.
При изучении различий между экспрессией PR-A и PR-B в эутопическом эндометрии при эндометрио-зе в большинстве исследований было обнаружено снижение PR-B, тогда как сообщения о PR-A были слишком разнородными [44]. У пациентов с эндомет-риозом не было выявлено зависимой от фазы менструального цикла картины экспрессии PR-A и PR-B в эутопическом эндометрии в отличие от пациентов без эндометриоза [51]. В недавнем исследовании было показано, что уровни экспрессии PGR были выше у женщин с эндометриозом, перенесших хирургическое лечение, которые в последующем спонтанно забеременели по сравнению с теми, кто не достиг беременности [52]. Эти результаты подтверждают важность соотношения PR-A/PR-B в физиологии эндометрия и указывают на дисбаланс изоформ PGR при эндометриоз-ассоциированном бесплодии.
Важную роль в механизме резистентности к прогестерону при эндометриозе играют изменения в работе медиаторов и регуляторов передачи сигналов PGR.
В некоторых исследованиях было продемонстрировано снижение экспрессии медиаторов PGR-инду-цированного пути IHH-COUPTFII-WNT4 в эутопиче-ском эндометрии при эндометриозе, принимающих участие в регуляции пролиферации и децидуализа-ции эндометрия, что негативно сказывается на его рецептивности [44]. Экспрессия FOXO1 снижается в эндометрии у женщин с эндометриозом, что приводит к нарушению регуляции экспрессии PGR и передачи его сигналов, однако, основываясь на данных современной литературы, трудно сделать вывод о том, какая молекула первой страдает при эндомет-риозе, поскольку экспрессия FOXO1 регулируется PGR [53]. Кроме того, в различных работах было обнаружено, что экспрессия FKBP52, HOXA10 и SOX17 снижается в эутопическом эндометрии [44].
Одним из интереснейших фактов, связанных с патогенезом эндометриоза, впервые описанных M.T.Dyson и соавт. [54], является переход из прогестерон-чувствительного состояния управляемого GATA2, в прогестерон-устойчивое, управляемое GA-TA6 на основе паттернов метилирования CpG.
В последнее время накопленные данные свидетельствуют о том, что эпигенетика играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе и эндо-метриоза. Под эпигенетикой понимают «надгеном-ные» механизмы, регулирующие активность генов, но не изменяющих первичную структуру ДНК. Метилирование ДНК представляет собой одну из наиболее важных эпигенетических механизмов, которая
заключается в добавлении метильных групп к остаткам цитозина CG (также называемых CpG) динук-леотидов ДНК.
Авторами приведенного выше исследования было показано, что GATA2 не метилирован в нормальном эндометрии, что позволяет ему адекватно выполнять свои функции, а преимущественно гиперметилиро-ван в эктопическом эндометрии при эндометриозе. GATA6, наоборот, полностью гиперметилирован в нормальном эндометрии, а не метилирован в эктопическом. Белок GATA2 был сильно экспрессирован в стромальных клетках эндометрия, когда его едва можно было обнаружить в эктопических клетках. Напротив, выраженная экспрессия GATA6 была локализована преимущественно в ядрах стромы эктопического эндометрия, а в строме эутопического эндометрия практически не выявлялась [54].
Таким образом, предоставленные современные данные демонстрируют различные механизмы формирования резистентности к прогестерону, которые возникают в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом, а изменения в регуляции GATA2 и GATA6 представляются потенциальным путем репрессии прогестерона в формировании репродуктивных нарушений.
Локальная гиперпродукция эстрогенов как лидирующий эндометриальный фактор инфертильности в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Интересной особенностью эндометриоза является то, что эндометриоидные стромальные клетки обладают способностью синтезировать эстра-диол из холестерина посредством активации стерои-догенного каскада, что за счет гиперпродукции эстрогенов и, возникающего вследствие этого воспаления, способствует росту поражений и нарушению рецептивности эндометрия.
Эффекты эстрадиола в первую очередь реализуются через его рецепторы - ESRa и ESRb. M.Osinski и соавт. [55] продемонстрировали повышение экспрессии ESRa в эндометрии во время секреторной фазы у бесплодных женщин с эндометриозом по сравнению с фертильными при отсутствии значимых изменений в экспрессии ESRb. Другими учеными было отмечено, что уровень ESRb обычно превышает ESRa при эндометриозе, в том числе и в эутопи-ческом эндометрии [56], но учитывая малочисленность и контраверсионность этих данных требуются дальнейшие исследования.
ESRb считается медиатором эстроген-индуциро-ванного воспаления. Высокие уровни ESRb, хроническая сверхэкспрессия ароматазы и COX2 (циколо-оксигенеза 2) поддерживают синтез эстрадиола и PGE2 (простагландин Е2), который в свою очередь стимулирует экспрессию всех стероидогенных генов, что приводит к локальному синтезу эстрадиола de novo и формируется порочный круг [56].
Стромальные клетки эутопического эндометрия в норме не синтезируют эстрадиол, тогда как клетки стромы эктопического эндометрия его синтезируют. SF1 (стероидогенный фактор 1), известный также как NR5A1 (ядерный рецептор, регулирующий сте-роидогенез) имеет важнейшее значение в активации каскада синтеза эстрадиола, который включает в себя минимум пять стероидогенных ферментов [57]. При сайленсинге (выключении) гена GATA 6 в эктопическом эндометрии было выявлено, что его активация необходима для регуляции данного каскада. L.A.Bernardi и соавт. [58] продемонстрировали уникальную модель преобразования нормальной стро-мальной клетки эндометрия в эндометриозоподоб-ную после одновременного добавления GATA6 и
NR5A1, что проявлялось в активации каскада биосинтеза эстрадиола [58].
Функциональный анализ семейства GATA показал, что GATA2 регулирует ключевые гены, необходимые для гормональной дифференцировки нормальных стромальных клеток эндометрия, а в эктопическом эндометрии его активность блокирована путем метилирования соответствующего гена [59]. Напротив, GATA6 гипометилирован в эктопическом эндометрии и регулирует экспрессию генов, участвующих в метаболизме стероидов, а также подавляет GATA2 [59, 60].
Таким образом, в аспекте уникальных современных исследований роли GATA2 в механизме резистентности к прогестерону, а GATA6 - в гиперпродукции эстрогенов представляются потенциально перспективными для последующего изучения в эуто-пическом эндометрии с целью определения вклада эндометриального фактора в патогенез эндомет-риоз-ассоциированного бесплодия. Стоит отметить, что исследования, посвященные пролиферативной и провоспалительной роли эстрогенов в патогенезе эн-дометриоз-ассоциированного бесплодия в основном сосредоточены на изучении эктопического эндометрия, в котором ярко демонстрируются вышеописанные изменения. Данные о состоянии эутопического эндометрия немногочисленны и противоречивы.
Теоретические аспекты применения гормональной предимплантационной подготовки эндометрия
при эндометриоз-ассоциированном бесплодии
Лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия заключается в лапароскопическом удалении эн-дометриоидных очагов, гормональной терапии, экстракорпоральном оплодотворении и комбинации этих методов.
На сегодняшний день остро стоит вопрос о повышении эффективности лечения эндометриоза и результативности преодоления связанного с ним бесплодия. М.Р.Оразов и др. [61] в недавнем проспективном исследовании оценивали эффективность комбинированного лечения эндометриоз-ассоцииро-ванного бесплодия, заключающегося в сочетании оперативного лечения с последующей гормональной терапией. После операции пациентки принимали дидрогестерон по 10 мг в сутки с 14-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 мес. Результаты собственных исследований показали большую эффективность комбинированного лечения эндомет-риоз-ассоциированного бесплодия по сравнению с одноэтапным хирургическим лечением. Частота наступления беременности через 6 мес. после операции в группе хирургического лечения составила 23,5%, а у женщин, получавших дидрогестерон -37,1%. Через 12 мес. наблюдения в группе комбинированной терапии частота наступления беременности была в 1,5 раза выше по сравнению с монохирургическим лечением (p=0,004) [61].
В недавнем Кокрейновском систематическом обзоре (E.X.Georgiou и соавт. [62]) были подняты важные вопросы, касающиеся эффективности долгосрочной терапии женщин с эндометриозом агонистами ГнРГ по сравнению с отсутствием предварительной терапии до проведения стандартной ЭКО/ИКСИ. На основании имеющихся в литературе данных, по большей части низкого качества, были сделаны неутешительные предположения об отсутствии влияния длительной терапии агонистами ГнРГ до ЭКО/ ИКСИ у женщин с эндометриозом на уровень рождаемости. Так без предварительной терапии веро-
ятность рождения живого ребенка составляет 36%, а после длительной терапии агонистами ГнРГ колеблется между 9% и 31% [62].
В связи с высокой частотой рецидивирования эндо-метриоидных образований яичников, доказанного негативного влияния оперативного лечения на состояние овариального резерва и неоднозначной эффективности гормональной терапии большинство авторов выступают в пользу программ ЭКО/ИКСИ в качестве терапии первой линии для преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия [63].
Предимплантационная подготовка эндометрия перед проведением процедуры ЭКО необходима для устранения нарушений его рецептивности, происходящих на фоне локальной гормональной дисрегуля-ции. Причинами таких неудач при эндометриозе можно считать резистентность прогестероновых рецепторов к эндогенному прогестерону, что выражается в недостаточности лютеиновой фазы, и локальную гиперпродукцию эстрогенов, приводящих к активации провоспалительных каскадов. Отложенное по времени развитие эндометрия является одной из главных причин снижения фертильности у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, поскольку очень важным фактором для развития и сохранения беременности является синхронность между процессами созревания эндометрия и имплантацией.
К сожалению, многие согласны с тем, что полное излечение эндометриоза на современном этапе науки невозможно, но в случаях наличия эндометриаль-ного фактора инфертильности возможно создать условия для спонтанного или стимулированного наступления беременности. С этой целью препаратами выбора являются гестагены. При подборе препарата очень важно учитывать его гестагенную активность, способность связываться с рецепторами других стероидных гормонов как причину появления нежелательных эффектов, а также отсутствие влияния на возможность овуляции.
Гестагены пролонгированного действия угнетают гипоталамо-гипофизарную функцию и подавляют овуляцию. Механизм действия дидрогестерона отличается от механизма других прогестагенов тем, что в терапевтических дозах он не подавляет овуляцию, поэтому является препаратом выбора для предим-плантационной подготовки эндометрия у пациенток с эндометриозом.
И.Ю.Торшин др. [64] выяснили, что дидрогестерон при своей высокой селективности к прогестероно-вым рецепторам интактен по отношению к рецепторам других гормонов (эстрогеновым, андрогеновым, глюко- и минералокортикоидным), что обуславливает низкое количество побочных эффектов. Активация прогестероновых рецепторов управляет транскрипцией около 1800 генов, большая часть которых ответственна за подготовку эндометрия к имплантации [64]. Как показали исследования in vitro, дидро-гестерон на 50% активнее связывается с рецепторами прогестерона, чем эндогенный гормон, поэтому он эффективен в более низких дозах и способен преодолеть резистентность к эндогенному прогестерону [63].
Поддержка лютеиновой фазы во время ЭКО в настоящее время считается рутинной практикой для способствования имплантации и улучшения показателей беременности [65]. Дидрогестерон (6-дегидро-ретропрогестерон) представляет собой ретропроге-стерон, который был введен для клинического применения в пероральной лекарственной форме в 1960-х годах для лечения состояний, связанных с дефицитом прогестерона. Это открытие возродило ин-
о о
оо
I
го
-О
s
.CP
о с^ о с^
оо
сч I
го
-О
терес к использованию перорального дидрогестеро-на для поддержки лютеиновой фазы и была проведена III фаза исследований Lotus I и Lotus II, которая привела к утверждению перорального дидрогесте-рона для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в 2017 г. [66].
Препарат доказано снижает риск спорадического и привычного самопроизвольного патологического прерывания беременности при недостаточности лю-теиновой фазы, его прием целесообразен во время беременности, так как при эндометриозе риск самопроизвольного патологического прерывания беременности повышен в 1,7-3 раза [67].
Кроме того, у дидрогестерона зарегистрировано показание для лечения эндометриоза, поэтому в данном случае его использование легитимно. Но на сегодняшний день опыт применения российскими врачами препарата в схемах, предназначенных для лечения эндометриоза, ограничен. В этой связи инициировано многоцентровое открытое наблюдательное клиническое исследование сравнения эффективности перорального применения дидрогестерона для лечения эндометриоза «ОРХИДЕЯ», которое завершено в 2020 г. [68, 69]. Результаты исследования позволяют персонализировать терапию эндометрио-за дидрогестероном в зависимости от текущих потребностей пациентки [68].
Известно, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Имеются данные, что под влиянием дидрогестерона иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF). Этот фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и блокирует продукцию провоспалительных цитокинов, что чрезвычайно важно при эндометриоз-ассоциирован-ном бесплодии. Кроме того, прогестерон локально стимулирует продукцию протеинов, в частности, протеина Т6, который вызывает апоптоз естественных киллеров (ЕК или NK) в эндометрии. Дидроге-стерон обеспечивает полную секреторную активность эндометрия, не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен и не вызывает изменений в системе гемостаза [70]. Под влиянием прогестерона клетки эндометрия продуцируют секреторный компонент, который снижает синтез простагландинов, активно участвующих в провоспалительных каскадах скомпрометированного эндометриозом эндометрия.
Таким образом, препаратом выбора для предим-плантационной подготовки эндометрия у пациенток с эндометриозом как в естественном цикле, так и в стимулированном является дидрогестерон, что обусловлено следующими факторами: легитимностью его применения как с целью коррекции недостаточности лютеиновой фазы, так и для лечения эндомет-риоза; хорошим профилем безопасности в связи с высокоселективным гестагенным действием и низкой частотой побочных эффектов; преодолением резистентности к прогестерону за счет более сильного связывания с его рецепторами (на 50% активнее чем эндогенный прогестерон); устранением рецептивной дисфункции эндометрия за счет контроля около 1800 генов, большая часть которых ответственна за подготовку эндометрия к имплантации; коррекцией недостаточности лютеиновой фазы и дисинхронизации эндометрия, регуляцией «окна имплантации»; блокированием патологической пролиферации; подавлением синтеза простагландинов и противовоспали-
тельным эффектом; иммуномодулирующим действием, необходимым для поддержания имплантации и последующей беременности.
В свете данного обзора потенциальным механизмом улучшения рецептивности эндометрия при эн-дометриоз-ассоциированном бесплодии при помощи дидрогестерона представляется устранение локальной гиперпродукции эстрогенов и преодоление резистентности к прогестерону за счет эпигенетической модуляции работы генов, транскрибирующих факторы, ответственные за успешную имплантацию.
Заключение
Проблема репродуктивных нарушений занимает лидирующие позиции в современной гинекологии. В данном обзоре представлена актуальная информация о молекулярно-генетических характеристиках эндометрия, а также освещены некоторые аспекты патогенеза бесплодия, ассоциированного с эндомет-риозом, на модели изменения рецептивности эндометрия. Важно отметить, что не существует единого мнения и одинаковых подходов в определении ре-цептивности эндометрия и его роли в имплантацион-ных нарушениях. Вполне вероятно, что это связано с индивидуальными особенностями организма каждой женщины, что не позволяет привести множество изученных факторов к единому знаменателю. Таким образом, медицина сегодняшнего дня постулирует персонифицированный подход как в диагностике, так и в лечении мультифакториальных заболеваний, каким является эндометриоз.
Литература
1. Inhorn M.C., Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update. 2015; 21 (4): 411-426.
2. Vander Borght M., Wyns C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology. Clin Biochem. 2018; 62: 2-10.
3. Бесплодный брак: версии и контраверсии. Под ред. В.Е.Радзин-ского. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2018. 404 с. / Besplodnyj brak: versii i kontraversii. Pod red. V.E. Radzinskogo. M.: GEOTAR-Media. 2018. 404 s. [in Russian]
4. Шмидт А.А., Замятнин С.А., Гончар И.С., Коровин А.Е., Городнюк И.О., Коцур А.В. Эпидемиология бесплодия в России и за рубежом. Клиническая патофизиология. - 2019/ - № 1. - С. 9-12. / Shmidt A.A., Zamyatnin S.A., Gonchar I.S., Korovin A.E., Gorodnyuk I.O., Kocur A.V. Epidemiologiya besplodiya v Rossii i za rubezhom. Klinicheskaya patofiziologiya. 2019; 1: 9-12. [in Russian]
5. Evans M.B., Decherney A.H. Fertility and endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 2017; 60: 497-502.
6. Краснопольская К.В. Лечение бесплодия при эндометриозе: Взгляд репродуктолога. М.: 2019. - С. 28-80. / Krasnopol'skaia K.V. Lechenie besplodiia pri endometrioze: Vzgliad reproduktologa. Moscow, 2019; 28-80. [in Russian]
7. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В., Пухальская И.Ф., Шустова В.Б., Читанава Ю.С. Эффективность лечения бесплодия, обусловленного рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом. Гинекология. - 2019. - № 21 (1). -С. 38-43. / Orazov M.R., Radzinskij V.E., Hamoshina M.B., Kavteladze E.V., Puhal'skaya I.F., SHustova V.B., CHitanava YU.S. Effektivnost' lecheniya besplodiya, obuslovlennogo recidiviruyushchim naruzhnym genital'nym endometriozom. Ginekologiya. 2019; 21 (1): 38-43. [in Russian]
8. Evans J., Salamonsen L.A., Winship A., Menkhorst E., Nie G., Gargett C.E., Dimitriadis E. Fertile ground: human endometrial programming and lessons in health and disease. Nature Reviews Endocrinology. 2016; 12 (11): 654-667.
9. Шуршалина А.В., Демура ТА. Морфофункциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. -2011. - № 7 (2). - С. 9-13. / Shurshalina A.V., Demura T.A. Morfo-
funkcional'nye perestrojki endometriya v «okno implantacii». Akusher-stvo i ginekologiya. 2011; 7 (2): 9-13. [in Russian]
10. Национальное руководство по гинекологии. Под ред. Савельевой Г.М., Сухих Г.Т, Серова В.Н., Радзинского В.Е., Манухина И.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2017. / Nacional'noe rukovodstvo po ginekologii. Pod red. Savel'evoj G.M., Suhih G.T., Serova V.N., Radzinskogo V.E., Manuhina I.B. M.: GEOTAR-Media. 2017. [in Russian]
11. Lessey B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis. Annals of the New York Academy of Sciences. 2002; 955: 265-80.
12. Lessey B.A., Lebovic D.I., Taylor R.N. Eutopic endometrium in women with endometriosis: ground zero for the study of implantation defects. Seminars in reproductive medicine. 2013; 31: 109-24.
13. Lessey B.A., Young S.L. Homeostasis imbalance in the endometrium of women with implantation defects: the role of estrogen and progesterone. Seminars in reproductive medicine. 2014; 32: 365-75.
14. Lessey B.A., Kim J.J. Endometrial Receptivity in Eutopic Endometrium of Women with Endometriosis It is affected, let me show you why. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 19-27.
15. Brosens I., Brosens J.J., Benagiano G. The eutopic endometrium in endometriosis: are the changes of clinical significance? Reprod Bio-med Online. 2012; 24 (5): 496-502.
16. Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями в репродуктивной системе. Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - № 66 (4). - С. 90-7. / Ponomarenko K.YU. Receptivnost' endometriya u zhenshchin s narusheniyami v reproduk-tivnoj sisteme. ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2017; 66 (4): 90-7. [in Russian]
17. Парамонова Н.Б., Коган Е.А., Колотовкина А.В., Бурменская О.В. Морфологические и молекулярно-биологические признаки нарушения рецептивности эндометрия при бесплодии женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом. Архив патологии. - 2018. - № 3. - С. 11-18. / Paramonova N.B., Kogan E.A., Kolo-tovkina A.V., Burmenskaya O.V. Morfologicheskie i molekulyarno-biologicheskie priznaki narusheniya receptivnosti en-dometriya pri besplodii zhenshchin, stradayushchih naruzhnym geni-tal'nym endometriozom. Arhiv patologii. 2018; 3: 11-18. [in Russian]
18. Da Broi M.G., Rocha C.V. Jr., Carvalho F.M., Martins W.P., Ferriani R.A., Navarro P.A. Ultrastructural Evaluation of Eutopic Endometrium of Infertile Women With and Without Endometriosis During the Window of Implantation: A Pilot Study. Reprod Sci. 2017; 24 (10): 1469-75.
19. Usadi R.S., Murray M.J., Bagnell R.C., Fritz M.A., Kowalik A.I., Meyer W.R., Lessey B.A. Temporal and morphologic characteristics of pino-pod expression across the secretory phase of the endometrial cycle in normally cycling women with proven fertility. Fertil Steril. 2003; 79 (4): 970-4.
20. Quinn C.E., Casper R.F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity. Hum Reprod Update. 2009; 15 (2): 229-36.
21. Stewart C.L., Kaspar P., Brunet L.J., Bhatt H., Gadi I., Kontgen F., Ab-bondanzo S.J. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor. Nature. 1992; 359 (6390): 76-9.
22. Cheng J., Rosario G., Cohen T.V., Hu J., Stewart C.L. Tissue-Specific Ablation of the LIF Receptor in the Murine Uterine Epithelium Results in Implantation Failure. Endocrinology. 2017; 158(6): 1916-28.
23. Song H., Lim H. Evidence for heterodimeric association of leukemia inhibitory factor (LIF) receptor and gp130 in the mouse uterus for LIF signaling during blastocyst implantation. Reproduction. 2006; 131: 341-9.
24. Rosario G.X., Stewart C.L. The Multifaceted Actions of Leukaemia Inhibitory Factor in Mediating Uterine Receptivity and Embryo Implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75: 246-255.
25. Franasiak J.M., Holoch K.J., Yuan L., Schammel D.P., Young S.L., Lessey B.A. Prospective assessment of midsecretory endometrial leukemia inhibitor factor expression versus av|33 testing in women with unexplained infertility. Fertil Steril. 2014; 101(6): 1724-31.
26. Schmitz C.R., Oehninger S., Genro V.K., Chandra N., Lattanzio F., Yu L., Cunha-Filho J.S. Alterations in expression of endometrial milk fat globule-EGF factor 8 (MFG-E8) and leukemia inhibitory factor (LIF) in patients with infertility and endometriosis. JBRA Assist Reprod. 2017; 21 (4): 313-320.
27. Kim B.G., Yoo J.Y, Kim T.H., Shin J.H., Langenheim J.F., Ferguson S.D. Aberrant activation of signal transducer and activator of transcription-
3 (STAT3) signaling in endometriosis. Hum Reprod. 2015; 30 (5): 1069-78.
28. Yoo J.Y, Jeong J.W., Fazleabas A.T., Tayade C., Young S.L., Lessey B.A. Protein Inhibitor of Activated STAT3 (PIAS3) Is Down-Regulated in Eutopic Endometrium of Women with Endometriosis. Biol Reprod. 2016; 95 (1): 11.
29. Колотовкина А.В., Калинина Е.А., Коган Е.А. Морфофункциональ-ные особенности эндометрия у больных эндометриоз-ассоцииро-ванным бесплодием (обзор литературы). Гинекология. -2012. - № 4. - С. 9-14. / Kolotovkina A.V., Kalinina E.A., Kogan E.A. Morfofunkcional'nye osobennosti endometriya u bol'nyh endometri-oz-associirovannym besplodiem (obzor literatury). Ginekologiya. 2012; 4: 9-14. [in Russian]
30. Lessey B.A, Damjanovich L., Coutifaris C., Castelbaum A., Albelda S.M., Buck C.A. Integrin adhesion molecules in the human endometri-um Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle. The Journal of clinical investigation. 1992; 90: 188-95.
31. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Sawin S.W., Buck C.A., Schinnar R., Bilker W., Strom B.L. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1994; 79: 643-9.
32. Casals G., Ordi J., Creus M., Fabregues F., Carmona F., Casamitjana R., Balasch J. Expression pattern of osteopontin and avb3 integrin during the implantation window in infertile patients with early stages of endometriosis. Hum Reprod. 2012; 27 (3): 805-813.
33. Demir M., Ince O., Ozkan B., Kelekci S., Sutcu R., Yilmaz B. Endometrial flushing aVb3 integrin, glycodelin and PGF2a levels for evaluating endometrial receptivity in women with polycystic ovary syndrome, myoma uteri and endometrioma. Gynecol Endocrinol. 2017; 33 (9): 71620.
34. Аганезов С.С., Аганезова Н.В., Мороцкая А.В., Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - № 66 (3):. - С. 135-42. / Aganezov S.S., Aganezova N.V., Morockaya A.V., Ponomarenko K.YU. Receptivnost' endometriya u zhenshchin s narusheniyami reproduktivnoj funkcii. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2017; 66 (3): 135-42. [in Russian]
35. Focarelli R., Luddi A., De Leo V., Capaldo A., Stendardi A., Pavone V., Benincasa L., Belmonte G., Petraglia F., Piomboni P. Dysregulation of GdA Expression in Endometrium of Women With Endometriosis: Implication for Endometrial Receptivity. Reprod Sci. 2018; 25 (4): 579-86.
36. Mirkin S., Arslan M., Churikov D., Corica A., Diaz J.I., Williams S., Boc-ca S., Oehninger S. In search of candidate genes critically expressed in the human endometrium during the window of implantation. Hum Reprod. 2005; 20: 2104-7.
37. Schmitz C., Yu L., Bocca S., Anderson S., Cunha-Filho J.S., Rhavi B.S., Oehninger S. Role for the endometrial epithelial protein MFG-E8 and its receptor integrin avb3 in human implantation: results of an in vitro trophoblast attachment study using established human cell lines. Fertil Steril. 2014; 101: 874-882.
38. Franchi A., Bocca S., Anderson S., Riggs R., Oehninger S. Expression of milk fat globule EGF-factor 8 (MFG-E8) mRNA and protein in the human endometrium and its regulation by prolactin. Mol Hum Reprod. 2011; 17 (6): 360-71.
39. Du H., Taylor H.S. The Role of Hox Genes in Female Reproductive Tract Development, Adult Function, and Fertility. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 6 (1): a023002.
40. Özcan C., Ezdamar Ö., Gökbayrak M.E., Doger E., Bakiroglu Y, Qine N. HOXA-10 gene expression in ectopic and eutopic endometrium tissues: Does it differ between fertile and infertile women with endometriosis? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 233: 43-8.
41. Celik O., Unlu C., Otlu B., Celik N., Caliskan E. Laparoscopic en-dometrioma resection increases peri-implantation endometrial HOXA-10 and HOXA-11 mRNA expression. Fertil Steril. 2015; 104 (2): 356365.
42. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J., Shu Y, Taylor R.N. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (6): 623-632.
43. Patel B., Elguero S., Thakore S., Dahoud W., Bedaiwy M., Mesiano S. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology. Hum. Reprod. Update. 2015; 21: 155-173.
О C^ О C^
OO
I
X
J
ro
-O X
.CP
о с^ о с^
оо
сч I
44. Marquardt R.M., Kim T.H., Shin J-H., Jeong J-W.. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 3822.
45. Wu S.P., Li R., DeMayo F.J.. Progesterone Receptor Regulation of Uterine Adaptation for Pregnancy. Progesterone Receptor Regulation of Uterine Adaptation for Pregnancy. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29 (7): 481-91.
46. Vasquez YM., Wang X., Wetendorf M., Franco H.L., Mo Q., Wang T. FOXO1 regulates uterine epithelial integrity and progesterone receptor expression critical for embryo implantation. PLoS Genet. 2018; 14 (11): e1007787.
47. Yang H., Zhou Y, Edelshain B., Schatz F., Lockwood C.J., Taylor H.S. FKBP4 is regulated by H0XA10 during decidualization and in endometriosis. Reproduction. 2012; 143: 531-538.
48. Tranguch S., Cheung-Flynn J., Daikoku T., Prapapanich V., Cox M.B., Xie H., Wang H., Das S.K., Smith D.F., Dey S.K. Cochaperone im-munophilin FKBP52 is critical to uterine receptivity for embryo implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 14326-31.
49. Rubel C.A., Wu S.P., Lin L., Wang T., Lanz R.B., Li X. A Gata2-Dependent transcription network regulates uterine progesterone responsiveness and endometrial Function. Cell Rep. 2016; 17 (5): 1414-25.
50. Wang X., Li X., Wang T., Wu S.P., Jeong J.W., Kim T.H., Young S.L., Lessey B.A., Lanz R.B., Lydon J.P., DeMayo F.J. SOX17 regulates uterine epithelial-stromal cross-talk acting via a distal enhancer upstream of Ihh. Nat. Commun. 2018; 9: 4421.
51. Wölfler M.M., Küppers M., Rath W., Buck V.U., Meinhold-Heerlein I., Classen-Linke I. Altered expression of progesterone receptor isoforms A and B in human eutopic endometrium in endometriosis patients. Ann Anat. 2016; 206: 1-6.
52. Moberg C., Bourlev V., Ilyasova N., Olovsson M. Levels of oestrogen receptor, progesterone receptor and alphaB-crystallin in eutopic en-dometrium in relation to pregnancy in women with endometriosis. Hum. Fertil. (Camb.). 2015; 18: 30-7.
53. Su R.W., Strug M.R., Joshi N.R., Jeong J.W., Miele L., Lessey B.A., Young S.L., Fazleabas A.T. Decreased Notch pathway signaling in the endometrium of women with endometriosis impairs decidualization. J. Clin. Endocrinol. Metab.2015; 100: E433-E442.
54. Dyson M.T., Roqueiro D., Monsivais D., Ercan C.M., Pavone M.E., Brooks D.C., Kakinuma T., Ono M., Jafari N., Dai Y, Bulun S.E. Genome-wide DNA methylation analysis predicts an epigenetic switch for GATA factor expression in endometriosis. PLoS Genet. 2014; 10: e1004158.
55. Osinski M., Wirstlein P., Wender-Ozegowska E., Mikotajczyk M., Jagodzinski P.P., Szczepanska M. HSD3B2, HSD17B1, HSD17B2, ESR1, ESR2 and AR expression in infertile women with endometriosis. Ginekol Pol. 2018; 89 (3): 125-34.
56. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S., Kohlmeier A., Yin P., Milad M., Wei J. Endometriosis. Endocr Rev. 2019; 40 (4): 1048-79.
57. Bulun S.E. Endometriosis. N Engl J Med. 2009; 360 (3): 268-79.
58. Bernardi L.A., Dyson M.T., Tokunaga H., Sison C., Oral M., Robins J.C., Bulun S.E. The Essential Role of GATA6 in the Activation of Estrogen Synthesis in Endometriosis. Reprod Sci. 2019; 26 (1): 60-9.
59. Bulun S.E., Monsivais D., Kakinuma T., Furukawa Y, Bernardi L., Pavone M.E., Dyson M.. Molecular Biology of Endometriosis: From Aromatase to Genomic Abnormalities. Semin Reprod Med. 2015; 33 (03): 220-224.
60. Izawa M., Taniguchi F., Harada T. GATA6 expression promoted by an active enhancer may become a molecular marker in endometriosis lesions. Am J Reprod Immunol. 2019; 81 (2): e13078.
61. Orazov M.R, Radzinsky V.Y, Khamoshina M.B, Kostin I.N, Toktar L.R, Kavteladze E.V, Sshustova V.B, Chitanava YS, Minaeva A.V. The effica-
cy of combined management of endometriosis-associated infertility. International Journal of Pharmaceutical Research. 2019; 11 (3): 10011006.
62. Georgiou E.X., Melo P., Baker P.E., Sallam H.N., Arici A., Garcia-Velas-co J.A., Abou-Setta A.M., Becker C., Granne I.E. Long-term GnRH agonist therapy before in vitro fertilisation (IVF) for improving fertility outcomes in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2019 (11).
63. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В., Шустова В.Б., Цораева Ю.Р., Новгинов Д.С. Бесплодие, ассоциированное c эндометриозом: от легенды к суровой реальности. Трудный пациент. - 2019. - Т. 17. - № 1-2. - С. 6-12. / Orazov M.R., Radzinskij V.E., Hamoshina M.B., Kavteladze E.V., SHustova V.B., Coraeva YU.R., Novginov D.S. Besplodie, associirovannoe c en-dometriozom: ot legendy k surovoj real'nosti. Trudnyj pacient. 2019: 1-2 (17): 6-12. [in Russian]
64. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сухих Г.Т, Галицкая С.А., Юргель И.С. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Гинекология. - 2009. -№ 5. - С. 9-15. / Torshin I.YU., Gromova O.A., Suhih G.T., Galickaya S.A., YUrgel' I.S. Molekulyarnye mekhanizmy didrogesterona (Dyufas-ton®). Polnogenomnoe issledovanie transkripcionnyh effektov recep-torov progesterona, androgenov i estrogenov. Ginekologiya. 2009; 5: 9-15. [in Russian]
65. Linden M. van der, Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015: CD009154.
66. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., van Amsterdam P., Pexman-Fieth C., Fauser B.C. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38 (2): 249-259.
67. Pallacks C., Hirchenhain J., Kussel J.S., Fehm T.N., Fehr D. En-dometriosis doubles odds for miscarriage in patients undergoing IVF or ICSI. European Journal of Obstetric, Gynecology, and Reproductive Biology. 2017; 213: 33-38.
68. Коллектив авторов. Резолюция совещания экспертов на тему «Возможности персонализации гормональной терапии эндомет-риоза с использованием препарата дидрогестерон. Утверждение протокола многоцентрового открытого наблюдательного исследования по применению дидрогестерона для лечения эндомет-риоза в России (исследование «ОРХИДЕЯ»)». Проблемы репродукции. - 2018. - № 5. - С. 41-44. / Kollektiv avtorov. Rezolyuciya soveshchaniya ekspertov na temu «Vozmozhnosti personalizacii gor-monal'noj terapii endometrioza s ispol'zovaniem preparata didroges-teron. Utverzhdenie protokola mnogocentrovogo otkrytogo nablyu-datel'nogo issledovaniya po primeneniyu didrogesterona dlya lecheniya endometrioza v Rossii (issledovanie «ORHIDEYA»)». Proble-my reprodukcii. 2018; 5: 41-44. [in Russian]
69. Козаченко А.В. Выступление на XIV Конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 21.01.2020, см. https://www.mediexpo.ru/fileadmin/ user_upload/content/program/prog_rzs_20.pdf / Kozachenko A.V., vys-tuplenie na XIV Kongresse po reproduktivnoj meditsine, Moskva, 21.01.2020, sm. https://www.mediexpo.ru/fileadmin/user_upload/con-tent/program/prog_rzs_20.pdf [in Russian]
70. Камлюк А.А. Опыт гестагенной поддержки сочетанием препаратов в циклах ЭКО. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2012. - № 4 (22). - С. 143-149. / Kamlyuk A.A. Opyt gestagennoj podderzhki sochetaniem preparatov v ciklah EKO. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaya Evropa. 2012; 4 (22): 143-149. [in Russian]
x
J
ro
-O X
.CP
Сведения об авторах:
Оразов Мекан Рахимбердыевич - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва Хамошина Марина Борисовна - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РРУДН, Москва
Михалева Людмила Михайловна - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕ, директор ФГБНУ Научно-исследовательский институт морфологии человека, Москва
Волкова Снежана Владимировна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
Абитова Марианна Заурбиевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
Шустова Виктория Борисовна - акушер-гинеколог, репродуктолог ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики «Nova Clinic»
Хованская Татьяна Николаевна - младший научный сотрудник ФГБНУ Научно-исследовательский институт морфологии человека, Москва
