CC BY
132015 года, выявлены грубейшие нарушения клинических протоколов ведения больных.
В. Скворцова привела несколько примеров.
Есть жизнеспасающие мероприятия, такие как тромбо-лизис при остром коронарном синдроме. В странах с развитыми системами здравоохранения обычно его применяют в 40—45% случаев. В нашей стране мы поставили целевой показатель 20—25%, но у нас в 13 регионах он проводится менее чем в 10% случаев. В Еврейской автономной области, в Республике Северная Осетия — Алания тромболи-зис вообще не проводится. При этом и процент чрескож-ных оперативных вмешательств, таких как стентирование и ангиопластика, тоже значительно ниже рекомендуемого уровня. В результате у нас больные с жизнеугрожающими состояниями остаются без адекватной помощи при наличии всех возможностей для ее оказания: закупленных лекарствах, подготовленных врачах и т. д.
С марта с учетом понимания, что сверхсмертность формируется в первичном звене, мы ввели наряду с ежемесячным мониторингом технологических показателей еще и еженедельный мониторинг числа смертей на каждом участке у каждого врача или фельдшера, который выполняет функции врача, и сейчас уже подвели итоги первых еженедельных отчетов. Хотелось бы обратить внимание, что мы видим сверхсмертность на конкретных участках, где неэффективно работает конкретный человек, выполняющий функции врача или фельдшера: Вологодская область, Череповецкая городская поликлиника №7, участок №14, врач Сыругланова — семь смертей за одну неделю; Кемеровская область, Центральная городская больница, участок Ы°6, врач Крахматова; Свердловская область, Сухо-ложская районная больница, участок №18, врач Воронина. Таким образом, мы просто вынуждены выходить на ручное
- ешньшшпадд ■—
ГЕНЕТИКА ^дщп
лгга г аавва_
управление и еженедельно анализировать информацию по каждому участку — и врачебному, и фельдшерскому.
При Минздраве организована межведомственная комиссия по анализу причин смертей и принятию мер по снижению смертности. Мы просили регионы организовать аналогичные комиссии в каждом регионе. Для каждого региона Минздравом из числа руководящего состава обозначено ответственное лицо, которое еженедельно докладывает результаты по ситуации в каждом регионе.
Для снижения смертности необходимо предпринять несколько мер, прежде всего, привести схемы территориального планирования первичной помощи и маршруты доставки больных в полное соответствие с порядком организации оказания медицинской помощи. Эту работу мы начали вместе с регионами, и необходимо ее завершить в кратчайшие сроки.
Кроме того, необходимо продолжить тот технологический мониторинг, который мы начали в этом году, — ежемесячный и еженедельный. Безусловно, мы вместе с Министерством труда, с фондами обязательного медицинского страхования и социального страхования разрабатываем систему мер по повышению ответственности населения за свое здоровье и работодателей за здоровье работающих. Необходимо в обязательном порядке создать региональные межведомственные комиссии по реализации комплексов мер по снижению смертности.
Кроме того, с учетом огромного вклада немедицинских факторов в показатели смертности (50—60% — образ жизни и стиль жизни) необходимо, безусловно, принять дополнительные меры к профилактике бытового пьянства и алкоголизма (это 43% вклада в смертность мужчин трудоспособного возраста и 31% — в формирование предварительной смертности женщин трудоспособного возраста), повышению культуры здорового питания и повышению престижа здорового образа жизни.
молекулярно-генетическии анализ полиморфизмов генов
системы репарации и контроля клеточного цикла у женщин с невынашиванием беременности
к. А. куцын, к. А. коваленко, Е. в. машкина, т. п. шкурат;
ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону
Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении невынашивания беременности, частота данной патологии остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным литературы, она составляет от 2 до 55%, достигая в первом триместре 80% [1]. Различные виды самопроизвольных абортов (от неразвивающейся беременности до привычного невынашивания беременности) рассматриваются в качестве мультифакториальных заболеваний [2, 10].
На сегодняшний день в клиническую практику входит анализ потенциальных факторов риска выкидыша: отцовские хромосомные аномалии, материнские тром-бофлебические, анатомические, эндокринные и иммунологические заболевания [4, 5, 12]. На данный момент исследован аллельный полиморфизм более 90 генов, относящихся к генной сети патологии беременности. В последнее время внимание сфокусировано на изучении
генов, специфичных для функционирования плаценты (PAPPA, IGF-2, STAT3).
Однако все накопленные на сегодняшний день данные о генетической составляющей генеза патологии беременности весьма противоречивы [10].
Аллельный полиморфизм генов системы репарации и контроля клеточного цикла подробно рассмотрен при изучении этиологии и патогенеза различных раковых заболеваний, в то же время вовлеченность полиморфизмов данных генов в развитие патологии беременности практически не исследована [9, 10, 11]. Имеются данные о связи между мутациями С-концевого мотива и участка, ответственного за его хеликазную активность XPD, и развитием плацентарной недостаточности и риском возникновения других осложнений беременности (таких как преэклампсия, синдром HELLP, повышенный уровень ХГЧ в сыворотке крови матери). Это связано
миыи
шч
ГЕНЕТИКА
с изменением связывания XPD с cdfr-активирующей ки-назой и р44 субъединицей транскрипционного фактора (ТР) IIH, что приводит к ослаблению функциональной активности последнего. CDK7 субъединица данного транскрипционного фактора фосфорилирует ядерные рецепторы, что приводит к лиганд-зависимому контролю активации генов гормонального ответа, необходимому для нормального развития плаценты. При наличии мутаций в гене XPD происходит нарушение белок-белковых взаимодействий с TFIIH и его мишенями, необходимых для функционирования плаценты [8, 10].
Целью настоящей работы являлось изучение частот полиморфных вариантов генов системы репарации ДНК, в том числе полиморфизма Asp148Glu гена APEX1 (М1М*107748), Lys751Gln гена ERCC2 (XPD) (М1М*126340) и del1100C гена СНЕК2 (М1М+604373) у женщин с физиологическим и патологическим течением ранних сроков беременности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом для исследования полиморфизмов генов системы репарации и контроля клеточного цикла послужили образцы ДНК, полученные из лейкоцитов периферической крови беременных женщин, а также из хори-онической ткани, полученной при медицинском аборте или при спонтанном аборте раннего срока. В контрольную группу были включены женщины с физиологически протекавшей беременностью, решившие ее прервать на сроке 6—12 недель (24 образца хориона и 32 образца крови). Группу сравнения составили женщины с патологическим течением беременности: неразвивающаяся беременность (18 образцов хориона и 22 образца крови) или спонтанный аборт (14 образцов хориона и 23 образца крови). У женщин, включенных в исследуемые группы, были исключены анатомические и гормональные аномалии. Все женщины подписали информированное согласие об участии в исследовании.
Выделение ДНК из лейкоцитов крови проводили тер-мокоагуляционным методом (ДНК-экспресс-кровь, Ли-тех). Для выделения ДНК из тканей использовали фе-
нол-хлороформный метод. Полиморфизмы генов APEX1, ERCC2 (XPD) и СНЕК2 анализировали с использованием набора реагентов SNP-экспресс (Литех, Москва).
Разделение продуктов амплификации проводили методом горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле. Анализ электрофореграмм проводили на трансиллюминаторе GelDoc (BioRad).
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программного пакета MS Excel. Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди — Вайнберга определяли по стандартным формулам. Для всех исследуемых аллелей выявлено соответствие равновесию Харди — Вайнберга. Оценку различий в распределении полиморфных вариантов генов в обследованных группах осуществляли по критерию с2 при помощи программы BIOSTAT. Расчет OR проводили с помощью программы GraphPadInStat3.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ни в одном из исследуемых образцов ДНК, полученных из лейкоцитов периферической крови женщин, не выявлено делеции по гену CHEK2.
Анализ частот генотипов в образцах крови по полиморфизму Asp148Glu гена APEХ1 показал, что как в контрольной группе, так и в группе с невынашиванием беременности преобладают гетерозиготные носители данного полиморфизма (табл. 1). Около трети женщин в контрольной группе и в группе со спонтанным абортом являются гомозиготами по полиморфному варианту гена апуриновой/апиримидиновой эндонуклеазы.
Подобный характер распределения частот генотипов и аллелей выявлен и для полиморфизма Lys751Gln гена ERCC2 (табл. 1). Статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей по полиморфизмам исследуемых двух генов между контрольной группой и группами женщин со спонтанным абортом или неразвивающейся беременностью выявлено не было.
Анализ частот генотипов в образцах хориона по полиморфизмам Asp148Glu и Lys751Gln генов APEX1 и ERCC2,
Таблица 1
Частота генотипов (%) и аллелей генов APEХ1 и XPD в образцах крови беременных женщин
[ен, полиморфизм Контроль (МА) Патология беременности
СА, абс.(%) С21 (Р) НБ, абс. (%) С21 (Р)
APEX1 Asp148Glu
Asp/Asp 7 (21,9%) 5 (21,7%) 0,09 (0,96) 5 (22,7%) 0,5 (0,78)
Asp/Glu 15 (46,85%) 10 (43,5%) 12 (54,5%)
Glu/Glu 10 (31,25%) 8 (34,8%) 5 (22,7%)
Частота аллели 148Glu 0,55 0,57 0,5
Х22 (Р) 0,04 (0,85) 0,23 (0,63)
ERCC2 (XPD) Lys751Gln
Lys/Lys 4 (12,5%) 5 (21,7%) 1,2 (0,55) 6 (27,3%) 2,08 (0,35)
Lys/Gln 21 (59,4%) 12 (52,2%) 11 (50%)
Gln/Gln 7 (28,1%) 6 (26,1%) 5 (22,7%)
Частота аллели 751Gln 0,55 0,52 0,48
C22 (Р) 0,07 (0,79) 0,51 (0,48)
Примечание: МА - медицинский аборт; СА - спонтанный аборт; НБ - неразвивающаяся беременность; С21 - сравнение частот генотипов (
www.akvarel2002.ru
- НМиИЦПАП
ГЕНЕТИКА ^идИАИ
Таблица 2
Частота генотипов (%) и аллелей генов APEХ1 и XPD в образцах хориона
[ен, полиморфизм Контроль (МА) Патология беременности
НБ, абс. (%) С21 (Р) СА, абс. (%) С21 (Р)
APEX1 Asp148Glu
Asp/Asp 4 (16,7%) 0 3,64 (0,16) 1 (7,1%) 0,82 (0,66)
Asp/Glu 16 (66,7%) 13 (72,2%) 11 (78,6%)
Glu/Glu 4 (16,7%) 5 (27,8%) 2 (14,3%)
Частота аллели 148Glu 0,5 0,64 0,54
Х22 (Р) 1,61 (0,2) 0,09 (0,76)
ERCC2 (XPD) Lys751Gln
Lys/Lys 7 (29,2%) 4 (22,2%) 0,28 (0,87) 1 (7,1%) 6,05 (0,05)
Lys/Gln 16 (66,7%) 13 (72,2%) 9 (64,3%)
Gln/Gln 1 (4,2%) 1 (5,6%) 4 (28,6%)
Частота аллели 751Gln 0,38 0,42 0,6
122 (Р) 0,15 (0,7) 3,84 (0,05)
CHEK2 del 1100C
С/С 24 (100%) 15 (83,3%) 4,31 (0,12) 11 (73,3%) 7,13 (0,03)
C/del 0 3 (16,7%) 3 (20%)
del/del 0 0 1 (6,7%)
Частота аллели del1100C 0 0,08 0,17
С22 (Р) 4,15 (0,04) 8,55 (0,003)
Примечание: МА - медицинский аборт; СА - спонтанный аборт; НБ - неразвивающаяся беременность;
соответственно, показал, что как в контрольной группе, так и в группе невынашивания беременности преобладают гетерозиготные носители исследуемых полиморфизмов, в то время как по полиморфизму 1100delC гена СНЕК2 преобладают гомозиготы по нормальной аллели (табл. 2).
В группе женщин с неразвивающейся беременностью в образцах хориона не выявлено гомозигот по нормальной аллели Asp148 гена АРЕХ1, в то время как доля ге-терозигот и 148Glu/Glu гомозигот повышена. Однако данные различия статистически не значимы.
Характер распределения частот генотипов по полиморфизму Lys751Gln гена ERCC2 в хорионической ткани при неразвивающейся беременности не отличается от такового для контрольной группы (табл. 2).
В то же время в образцах хорионической ткани, полученных после спонтанных абортов, почти в 7 раз выше частота гомозигот по полиморфизму Lys751Gln гена ERCC2 по сравнению с контролем (ОЯ составил 9,2 при 95% С1 0,91—93,0). При этом наблюдается заметное снижение доли гомозигот по нормальной аллели (табл. 2). Гомозиготы Lys/Lys751 по гену ERCC2 имеют сниженный риск развития спонтанного аборта (0Я=0,04, 95% С1: 0,002—0,7, Р=0,03).
Анализ частот встречаемости генотипов и аллелей по полиморфизму 1100delC гена СНЕК2 показал, что среди образцов хорионической ткани, полученных от женщин с патологией беременности первого триместра, выявляются гетерозиготные по делеции данного гена (табл. 2).
Распределение частот аллелей по данному полиморфизму при обеих патологиях ранних сроков беременности статистически значимо отличается от контроля (табл. 2). У гетерозигот по данной делеции повторный риск спонтанного аборта составил 13,7 (при 95% С1 0,66—286,9).
Таким образом, при анализе полученных данных установлено, что наличие определенных генотипов по полиморфным локусам генов системы репарации ДНК может оказать влияние на предрасположенность к репродуктивной патологии. К тому же, согласно рассчитанным коэффициентам соотношения шансов ОЯ, наличие полиморфных вариантов некоторых генов системы репарации увеличивает риск повторного развития рассматриваемой нами патологии.
В течение первого триместра беременности происходит активное деление как фетальных (цитотрофо-бласт, плазмодиотрофобласт, первичная мезодерма), так и материнских клеток (децидуальные клетки), при этом неизбежно возникновение ошибок, которые в норме исправляются системой контроля повреждений ДНК. Очевидно, что наличие полиморфных вариантов генов системы репарации и контроля клеточного цикла посредством снижения функциональной активности BER/ WER-репарационных белков и специфических проте-инкиназ вносит немалый вклад в развитие патологии беременности вследствие несрабатывания механизма корректировки повреждений ДНК, появления геномной нестабильности и запуска апоптоза в материнских и фетальных клетках. Показано, что при различных
с21 - сравнение частот генотипов с контролем; с22 - сравнение частот аллелей с контролем.
миыи
шч
АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР
осложнениях беременности наблюдается повышенный уровень апоптоза в трофобласте [3]. В результате происходит недостаточная децидуализация стромы эндометрия, способствующая неполной или слабой инвазии цитотрофобласта, что подавляет нормальные гестацион-ные изменения в маточно-плацентарных артериях и приводит к снижению кровотока в них. Следствием этого является смерть эмбриона и отслойка трофобласта.
Наличие полиморфизма Asp148Glu гена APEX1 оказывает влияние на взаимодействие с другими участниками генной сети, приводящее к более глобальным изменениям в эффективности процессов регуляции репарации, активности транскрипционных факторов, стабильности мРНК и пр. [8]. Полиморфизм Lys751Gln гена ERCC2 (XPD) связан со сниженной хеликазной активностью [6]. Полиморфизм 1100delC гена CHEK2 приводит к экспрессии укороченного киназного домена. Это в свою очередь ослабляет все выполняемые чекпоинт-киназой функции [7]. Наличие данного полиморфизма приводит к значительному снижению эффективности работы системы
контроля повреждений ДНК DDR и таким образом может повлиять на развитие патологии беременности за счет нарушения процессов контроля клеточного цикла, АТМ-CHEK2 сигнального пути нарушений ДНК, апоптоза и возникновения геномной нестабильности как в материнских, так и в фетальных тканях. Все это может привести к дефектам имплантации и снижению глубины де-цидуальной инвазии трофобласта, что может послужить причиной неразвивающейся беременности.
Согласно рассчитанным коэффициентам соотношения шансов OR, наличие полиморфных вариантов некоторых генов системы репарации увеличивает вероятность повторного развития невынашивания беременности, вероятно, из-за сниженной способности к взаимодействию с другими участниками системы контроля повреждений ДНК, может привести к уменьшению эффективности репарационных процессов и потенциальной связи с предрасположенностью к возникновению невынашивания беременности.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ,
проект №12-04-31408.
литература
1. Гусякова О. А., Спиридонова Н. В., Буданова М. В., Мелешкина О. И. Метаболические аспекты невынашивания беременности, взаимосвязь с групповой принадлежностью крови по системе АВО // Практическая Медицина (Акушерство. Гинекология. Эндокринология). - 2011. - Т. 6. - №54. - C. 45-49.
2. Степанян Л. В., Синчихин С. П., Мамиев О. Б. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез // Астраханский медицинский журнал. Научно-практический медицинский журнал. - 2011. - Т. 6. - №3. - С. 48-51.
3. Щербаков В. И. Апоптоз в трофобласте и его роль при патологии беременности // Успехи современной биологии. - 2011. -Т. 131. - №2. - С. 145-158.
4. Branch D. W., Gibson M., Silver R. M. Clinical practice. Recurrent miscarriage // N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 363. - P. 1740-1747.
5. Christiansen O. B., Steffensen R., Nielsen H. S., Varming K. Multifactorial etiology of recurrent miscarriage and its scientific and clinical implications // Gynecol. Obstet. - 2008. - №66. - P. 257-267.
6. Hemminki K., Xu G., Angelini S. et al. XPD exon 10 and 23 polymorphisms and DNA repair in human skin in situ // Carcinogenesis. -2001. - V. 22. - P. 1185-1188.
7. Jackson S. P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease // Nature. - 2009. - Vol. 461. - №7267. - P. 1071-1078.
8. Kasahara M., Osawa K., Yoshida K. et al. Association of MUTYH Gln324His and APEX1 Asp148Glu with colorectal cancer and smoking in a Japanese population // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2008. - V. 27. - №1. - P. 1-49.
9. Moslehi R., Kumar A., Mills J. L. et al. Phenotype-Specific adverse effects of XPD mutations on human prenatal development implicate impairment of TFIIH-mediated functions in placenta // Evr. J. Hum. Gen. - 2012. - V. 20. - P. 626-631.
10. Rull K., Nagirnaja L., Laan M. Genetics of recurrent miscarriage: challenges, current knowledge, future directions // Frontiers in Genetics. -2012. - V. 3. - №34.
11. Tamura D., Khan S. G., Merideth M. et al. Effects of mutations in XPD (ERCC2) on pregnancy and prenatal development in mothers of patients with trichothiodystrophy or xerodermapigmentosum // Evr. J. Hum. Gen. - 2012. - V. 20. - P. 1308-1310.
12. Tang A., Quenby S. Recent thoughts on management and prevention of recurrent early pregnancy loss // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2010. - V. 22. - P. 446-451.
распространенность артериальной
гипертензии и гиперхолестеринемии у взрослого населения волгоградской области
А. Б. Покатилов, к.м.н., доцент, главный врач ГКУЗ «Волгоградский областной центр медицинской профилактики», г. Волгоград
М. А. Кривко, начальник отдела мониторинга факторов риска неинфекционных заболеваний ГКУЗ «Волгоградский областной центр медицинской профилактики», г. Волгоград
На всероссийском совещании «Создание единой модели профилактики неинфекционных заболеваний и формирования здорового образа жизни в РФ», состоявшемся 6 июня 2014 года в Екатеринбурге, было отмечено, что важнейшей медицинской и социальной проблемой большинства стран мира по-прежнему остаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Эта группа болезней является самой частой причиной смерти, на долю
которой, по сведениям ВОЗ, приходится около 30%.
Опыт развитых стран показывает, что снижение уровня смертности от ССЗ происходит, главным образом, благодаря уменьшению возникновения новых случаев заболевания, а не вследствие улучшения качества лечения больных. За период с 2003 по 2006 год произошло снижение смертности от ССЗ на 59,6% именно за счет уменьшения степени выраженности факторов риска и толь-
www.akvarel2002.ru
ко на 29,4% — за счет лечебных мероприятий.
В настоящее время благодаря научным исследованиям были выявлены факторы, способствующие развитию и прогрессированию ССЗ. Подобными факторами высокого риска являются артериальная гипертензия и различные дислипидемии, в том числе гиперхолестеринемия, а также их сочетание с курением, малоподвижным образом жизни, нерациональным питанием, ожирением, сахарным диабетом и пр.
