CC BY
112
Обмен опытом
DOI: 10.15690/vsp.v15i2.1536
Г.Т. Яхяева1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, 3, Т.В. Маргиева1, 2, Н.В. Журкова1, А.А. Пушков1, К.В. Савостьянов1
1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
Молекулярно-генетические основы наследственных заболевании соединительном ткани, сопровождающихся частыми переломами
Контактная информация:
Яхяева Гузал Тахировна, врач-педиатр отделения восстановительного лечения детей с нефроурологическими заболеваниями, ожирением и метаболическими болезнями НЦЗД
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 3, тел.: +7 (499) 134-07-43, e-mail: guzall_2404@mail.ru Статья поступила: 16.03.2016 г., принята к печати: 26.04.2016 г.
Частые переломы костей в раннем детском возрасте требуют исключения большого числа (> 100) генетических нарушений. Современным методом диагностики наследственных заболеваний, характеризующихся инвалидизирующим течением, является секвенирование нового поколения. В статье представлены результаты молекулярно-генетическо-го исследования, проведенного у 18 пациентов с клиническими симптомами поражения соединительной ткани. У10 (56%) пациентов выявлены мутации в генах, кодирующих цепи коллагена I типа, приводящие к развитию несовершенного остеогенеза, у 5 (28%) — мутации в генах коллагена IV и V типа, которые ответственны за развитие синдрома Элерса-Данло. У 3 (17%) пациентов выявлены мутации в гене, кодирующем белок фибриллин-1, недостаточность которого проявляется синдромом Марфана. Однако не во всех случаях установлена связь между фенотипом больного и обнаруженными мутациями в исследованном гене.
Ключевые слова: дети, ранний возраст, переломы костей, коллаген, фибриллин-1, синдром Марфана, несовершенный остеогенез.
(Для цитирования: Яхяева Г. Т., Намазова-Баранова Л. С., Маргиева Т. В., Журкова Н. В., Пушков А. А., Савостьянов К. В. Молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний соединительной ткани, сопровождающихся частыми переломами. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (2): 175-179. doi: 10.15690/vsp.v15i2.1536)
175
G.T. Yakhyaeva1, L.S. Namazova-Baranova1, 2 3, T.V. Margieva1, 2, N.V. Zhurkova1, A.A. Pushkov1, K.V. Savostyanov1
1 Scientific Centre of Children's Health, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
3 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
Molecular and Genetic Basis of Hereditary Connective-Tissue Diseases Accompanied by Frequent Fractures
Frequent bone fractures in infancy require the elimination of a large number (> 100) of genetic disorders. The modern diagnostic method of hereditary diseases characterized by debilitating course is a new generation sequencing. The article presents the results of molecular-genetic study conducted in 18 patients with clinical symptoms of connective tissue disorders. 10 (56%) patients had mutations in the genes encoding type I collagen chains, leading to the development of osteogenesis imperfecta, 5 (28%) — mutations in IV and V type collagen genes that are responsible for the development of Ehlers-Danlos syndrome. 3 (17%) patients had mutations in the gene encoding fibrillin-1 protein, deficiency of which is manifested by Marfan syndrome. However, the correlation between patient's phenotype and discovered mutations in the investigated gene is established not in all cases. Key words: children, early age, bone fractures, collagen, fibrillin-1, Marfan syndrome, osteogenesis imperfecta.
(For citation: Yakhyaeva G. T., Namazova-Baranova L. S., Margieva T. V., Zhurkova N. V., Pushkov A. A., Savostyanov K. V. Molecular and Genetic Basis of Hereditary Connective-Tissue Diseases Accompanied by Frequent Fractures. Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2016; 15 (2): 175-179. doi: 10.15690/vsp.v15i2.1536)
г о
щ
г ю о
ВВЕДЕНИЕ
Одной из актуальных проблем педиатрии являются частые переломы костей у детей [1]. Очень важно провести дифференциальную диагностику между травматическими переломами, связанными в том числе с жестоким обращением с детьми, и состояниями, обусловленными повышенной хрупкостью костей. Такая патология описана при ряде наследственных болезней, связанных с нарушением структуры и функции коллагенов, фибриллина [2]. К данной группе относят наследственные болезни соединительной ткани: синдром Элерса-Данло, синдром Марфана, несовершенный остеогенез и др. [3]. Чаще всего переломы встречаются при несовершенном осте-огенезе [4].
Дифференциальная диагностика наследственных заболеваний соединительной ткани затруднена в связи с выраженным клиническим полиморфизмом и схожестью клинических проявлений при различных болезнях данной группы [5]. Точный диагноз наследственного заболевания может быть установлен на основании молекулярно-генетического обследования, что в свою очередь позволит своевременно осуществить выбор тактики ведения пациента и предотвратить развитие тяжелых осложнений, возникающих при отсутствии поддерживающей терапии [6].
ОПИСАНИЕ СЕРИИ СЛУЧАЕВ
В описание серии случаев включены 18 пациентов в возрасте от 6 мес до 18 лет с клиническими проявлениями поражения соединительной ткани, наблюдавшиеся в отделении восстановительного лечения детей с нефроурологическими заболеваниями, ожирением и метаболическими болезнями Научного центра здоровья детей (Москва) с 2013 по 2015 г. Описана процедура верификация генетических мутаций, вызывающих наследственные заболевания соединительной ткани, которые сопровождаются частыми переломами костей.
Обследование больных включало сбор генеалогических и анамнестических данных, осмотр, ряд инструментальных и лабораторных тестов. При анализе родословной учитывали наличие переломов, их частоту, проблемы со слухом и зрением, наличие кардиологических, ортопедических, стоматологических заболеваний у родственников. При оценке жалоб и сборе анамнеза заболевания особое внимание обращалось на время возникновения переломов, их характер, соответствие степени тяжести переломов и тяжести полученной травмы, наличие нарушений минерализации костей черепа, деформации конечностей, цвет эмали зубов и склер.
Молекулярно-генетическое обследование проводилось методами секвенирования нового поколения в лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии Научного центра здоровья детей.
Были исследованы кодирующие области с прилегающими интронными областями, 3'-UTR и промоторные области генов коллагена — COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COL2A1, фибриллина — FBN1, тенасци-на — TNXB, рецепторов фактора роста фибробластов 3 — FGFR3 и филамина ß — FLNB. Мутации в этих генах вызывают развитие 13 наиболее распространенных наследственных заболеваний соединительной ткани — несовершенного остеогенеза типов I, II, III, IV, синдромов
Марфана, Ларсена, Стиклера, Элерса-Данло (типы 1-4), ахондроплазии, гипохондроплазии [7]. Геномную ДНК выделяли из цельной венозной крови путем экстракции фенолом-хлороформом в соответствии со стандартным протоколом. Анализ проводили на секвенаторе GS Junior454 (Roche, Германия), для таргетного обогащения использовали технологию NimbleGen. Анализ нукле-отидных последовательностей проводили с использованием программного обеспечения GS Reference Mapper (Roche, Германия), а также программы Alamut v. 2.2 (Interactive Biosoftware, Франция).
По результатам молекулярно-генетического обследования мутации в генах COL1A1 выявлены у 6 (33%), COL1A2 — у 4 (22%), COL3A1 — у 2 (11%), COL5A1 — у 2 (11%), COL5A2 — у 1 (6%) больного. В 5 (28%) случаях обнаружены мутации, которые ранее не были описаны. У 3 пациентов идентифицированы мутации в гене FBN1, у 2 — миссенс-, у 1 — сплайсинг-мутация, приводящие к развитию синдрома Марфана. Подробное описание мутаций представлено в табл.
Мутации в генах, кодирующих COL2A1, FBN1, TNXB, FGFR3 и FLNB, у пациентов обнаружены не были.
Мутации в гене COL1A1 имели 6 пациентов с клиническими проявлениями различных форм несовершенного остеогенеза, как легкого, так и тяжелого течения. Мутации в гене COL1A2 диагностированы у 4 пациентов с несовершенным остеогенезом: у 2 — с III типом, у 2 — с I и IV типом болезни (это миссенс-мутации, в результате которых происходит замещение глицина в Gly-X-Y-триплете тройной спирали цепи коллагена). У 2 пациентов обнаружены мутации, которые ранее описаны не были — c.596G>A (p.Gly199Asp) и c.493delinsTA (p.Tyr165*), у остальных детей выявленные мутации неоднократно описаны в литературе [10-12].
Ниже представляем наиболее интересные, с нашей точки зрения, примеры, демонстрирующие разнообразие клинических проявлений несовершенного остеогенеза.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Пробанд 1. Мальчик, возраст 12 лет. Из анамнеза жизни известно, что сразу после рождения у ребенка был выявлен перелом ключицы; далее, с 2 лет 8 мес до 12-летнего возраста зафиксировано 9 переломов костей на фоне незначительных травм: 3 раза — кости правой голени, 4 раза — левого бедра, 1 раз — кости правого предплечья, последний перелом — 1-го пальца правой ноги. При осмотре: телосложение правильное, пропорциональное; обращали на себя внимание голубые склеры. По данным остеоденситометрии на уровне LII-LIV выявлен остеопороз (Z-score с учетом костного возраста и минеральной плотности костной ткани — -3,2 при норме до -1,0). По другим органам и системам патологии не обнаружено. Поставлен клинический диагноз: «Несовершенный остеогенез I типа». Выявлена мутация в гене COL1A1 (c.493delinsTA, p.Tyr165*, гете-розигота).
Пробанд 2. Мальчик, возраст 2 года, с множественными врожденными переломами костей, а также с повторными переломами длинных трубчатых костей после 6 мес жизни вследствие незначительной травмы в анамнезе. При осмотре: голубые склеры, гипермобильность суставов, умеренная гиперэластичность кожи. По данным рентгенологического исследования: выра-
176
Пробанд Ген Экзон/ интрон Мутация Комментарии
1 COL1A1 6 c.493delinsTA p.Tyr165* (гетерозигота) Не описана
2 COL1A1 8 c.617G>A p.Gly206Asp (гетерозигота) Описана у бельгийского пациента [8], диагноз: НО/ЭДС
3 COL1A1 51 c.4343G>A p.Gly1448Asp (гетерозигота) Описана у английского пациента, диагноз: НО I/IV типы [8]
4 COL3A1 22 c.1550C>T p.Pro517Leu (гетерозигота) Очень редкий полиморфизм, по данным Alamut, вызывает заболевание; описана у одного пациента с диагнозом EDS IV [9]
5 COL1A2 19 c.982G>A p.Gly328Ser (гетерозигота) Мутация описана у пациентов с диагнозом НО типов III/IV [10]
6 COL1A1 51 c.4321G>C p.Asp1441His (гетеризигота) Описан у китайцев, один случай НО I типа [11]
7 COL1A1 35 c.2418delT (p.Gly809AlaFst299 (гетеризигота) Подтвержденная патогенная, описана у больного с НО [12]
8 COL1A1 43 c.3136G>T p.Gly1046Cys (гетеризигота) Описана у больного с НО III/IV типов [10, 13]
9 COL5A1 Промотор c.-662A>G - Не описана, может влиять на транскрипцию
10 COL1A2 13 c.596G>A p.Gly199Asp (гетеризигота) Не описана, по данным Alamut, патогенная
11 COL1A2 31 c.1801G>A p.Gly601Ser (гетеризигота) Описана у больного с НО IV типа [14]
12 COL5A2 36 c.2423C>T p.Pro808Leu (гетеризигота) Не описана, по данным Alamut, патогенная
13 FBN1 64 c.8226+1G>T - Синдром Марфана
14 COL3A1 29 c.2002 C>A p.P668T ЭДС 4-го типа
15 COL5A1 53 c.4135C>T p.P1379Ser Может быть патогенной [14]
16 FBN1 55 a6710T>G p.V2237G Не описана
17 COL1A2 27 c.1577G>A p.Gly526Glu НО II типа
18 FBN1 49 c.6025G>A p.Glu2009Lys Синдром Марфана
LO И
(О и о
CN
Q.
S
ч
ш
ш Q. Ш О
U
и о
Q. С
О Ей
Примечание. НО — несовершенный остеогенез; ЭДС — синдром Элерса-Данло.
женная прозрачность костных структур с истончением и подчеркнутостью кортикального слоя, клиновидные деформации позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника. Физическое развитие соответствует возрасту (рост и масса тела на уровне 50-го перцен-тиля). Наследственность не отягощена. Поставлен клинический диагноз: «Несовершенный остеогенез I типа». Обнаружена мутация в гене COL1A1 (c.617G>A, p.Gly206Asp, гетерозигота).
Пробанд 6. Мальчик, возраст 6 лет; сразу после рождения наблюдались выраженные дуговые деформации бедренных костей, выявлены перелом обеих плечевых костей, консолидированные переломы правого бедра и обеих костей голеней. В дальнейшем отмечалось более 20 переломов длинных трубчатых костей, в основном нижних конечностей. При осмотре обращали на себя внимание множественные деформации костей туловища и конечностей, гипермобильность суставов, нормальный цвет склер. По данным остеоденситоме-трии на уровне LII-LIV Z-score--3,6, по данным рентгенологического исследования костей обнаружены признаки остепороза. Наследственность не отягощена. Поставлен клинический диагноз: «Несовершенный остеогенез III типа». Выявлена мутация в гене COL1A1 (c.4321G>C, p.Asp1441His, гетеризигота).
Пробанд 12. Мальчик, возраст 15 лет. В анамнезе более 20 переломов костей с 4-летнего возраста
(в основном костей пальцев рук и лучезапястного сустава, стоп). При осмотре: физическое развитие соответствует возрасту, нормальный цвет склер. Деформации костей визуально не обнаружено. По данным рентгенологического исследования и остеоденситометрии на уровне Z-score — -2,2 (признаки остеопении).
Наследственность отягощена: у мамы голубые склеры, более 40 переломов мелких костей, несовершенный дентиногенез; у дедушки по линии матери — частые переломы костей. Поставлен клинический диагноз «Несовершенный остеогенез IV типа». Выявлена мутация в гене COL5A2 (с.2423С>Т, p.Pro808Leu, гетерозигота).
Пробанд 13. Мальчик, возраст 16 лет; с раннего возраста наблюдается кардиологом и генетиком по поводу синдрома Марфана, пролапса митрального клапана, аневризмы аорты. Получал бисопролол без положительной динамики. В 14 лет оперирован (наложение муфты на аневризму аорты по Хетцеру и пластика митрального клапана по Панету). При осмотре обращали на себя внимание гиперэластичная кожа, высокий рост, воронкообразная деформация грудной клетки, грудопояснич-ный сколиоз 3-й степени, выраженный гипермобильный синдром. Отягощенный наследственный анамнез: мать пробанда с синдромом Марфана погибла от разрыва аорты в возрасте 30 лет. Клинический диагноз: «Синдром Марфана». Выявлена мутация в гене FBN1 (с.8226+^>Т).
177
г о
щ
S V0
о
ОБСУЖДЕНИЕ
Мутации в генах коллагена I типа COL1A1 и COL1A2 в большинстве случаев приводят к несовершенному ос-теогенезу I и IV типа с аутосомно-доминантным типом наследования [15]. Известно более 2000 мутаций в генах COL1A1/A2, отвечающих за развитие данного заболевания [16]. Мутации в генах COL3A1, COL5A1, COL5A2 приводят к развитию синдрома Элерса-Данло различных типов [17].
Более 80% мутаций, идентифицированных в результате нашего исследования, являются миссенс-мутациями, расположенными в кодирующих областях исследованных генов. Мутаций в прилегающих интронных областях генов, 3'-UTR, а также в промоторных областях не обнаружено.
Мутации у больных с несовершенным
остеогенезом
Одна мутация в гене COL1A1, c.493delinsTA, в результате делеции и инсерции сформировала стоп-кодон p.Tyr165*. Вследствие данной мутации произошла преждевременная терминация синтеза нужного белка (нонсенс-мутация), сохранился синтез коллагена с нормальной структурой, только в меньшем количестве [18]. Такой генетический дефект характерен для несовершенного остеогенеза I типа, которому клинически соответствует пробанд 1 [19].
Особый интерес представляют результаты молеку-лярно-генетического обследования пробанда 6. Установленная у него мутация ранее была описана у китайского пациента с I типом несовершенного остеогенеза легкого течения [11]. У нашего пациента наблюдается тяжелое поражение костной системы, по клинико-рентге-нологическим данным характерное для несовершенного остеогенеза типа III.
Отдельного внимания требует ситуация, когда мутация в гене COL1A1 приводит к развитию как несовершенного остеогенеза, так и синдрома Элерса-Данло. У пациента, описанного бельгийскими врачами [8], и у нашего больного в клинической картине отмечалась симптоматика, характерная для несовершенного остео-генеза I типа: переломы костей, остеопения, голубые слеры. Одновременно с этим были обнаружены симптомы, характерные для синдрома Элерса-Данло VII типа: выраженная гипермобильность суставов, гиперэластичная кожа. В литературе встречается еще несколько описаний больных с аналогичной клинической симптоматикой, у которых наблюдались выраженный гипермобильный синдром и раннее появление сколиоза [20, 21]. К данному состоянию приводят мутации в гене COL1A1, локализованные в области N-конца тройной спирали а-^О-коллагеновой цепи.
Мутации в генах COL3A1, COL5A1, COL5A2 приводят к развитию синдрома Элерса-Данло различных типов [22]. Однако у 3 пациентов с мутациями, обнаруженными
в данных генах, а также во всех описанных случаях не установлено связи между фенотипом больного и найденными нарушениями в исследованном гене. Эти результаты демонстрируют многообразие вариантов генетических мутаций, которые приводят к несовершенному остеогене-зу, что согласуется с данными литературы [23, 24].
Мутации у больных с синдромом Марфана
Ген FBN1 кодирует белок фибриллин-1, который является основным компонентом микрофибрилл эластических волокон межклеточного вещества [25]. Диагноз синдрома Марфана основан на сочетании клинических проявлений костно-мышечной, сердечно-сосудистой систем, глаз и других органов и систем, определенных в нозологии Гента [26].
Изменения костно-мышечной системы при синдроме Марфана характеризуются типичным строением скелета в виде чрезмерно быстрого роста трубчатых костей, остеопении, а также снижения массы скелетной мускулатуры [27]. Основной проблемой заболевания и причиной ранней смерти является поражение сердечно-сосудистой системы [28]. В результате возможно развитие дила-тации аорты на уровне синусов Вальсальвы с высоким риском разрыва аорты, пролапса митрального клапана с или без регургитации, трикуспидального клапана, расширения проксимальной легочной артерии.
При синдроме Марфана не у всех пациентов обнаруживают мутации в гене FBN1, а у пациентов с мутацией гена не всегда развиваются клинические проявления заболевания. У 28-66% пациентов с синдромом Марфана были обнаружены мутации гена фибриллина-1 [26].
Редкой находкой оказалась мутация у пробанда 13. В данном случае важен семейный характер заболевания (летальный исход у матери). В литературе описан 1 случай с данным видом мутации: у девочки в возрасте 3,5 года с признаками прогероидного лица, началом проявления с периода новорожденности, липодистрофией, гидроцефалией и высоким ростом с младенчества [29]. Выявленная de novo сплайсинг-мутация c.8226+1G>T, влияющая на последний интрон гена FBN1, представляет нонсенс-мутацию с фенотипом, который отличается от классического синдрома Марфана.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наследственные заболевания соединительной ткани отличает инвалидизирующее течение, а в ряде случаев — высокий риск наступления летального исхода. Значительный генетический и фенотипический полиморфизм этих заболеваний, схожесть клинических проявлений указывают на необходимость применения технологий секвенирования нового поколения, которые с большой точностью и высокой производительностью позволяют проводить своевременную молекулярно-генетическую диагностику.
178
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мальцев С. В., Мансурова Г. Ш. Современные аспекты остео-пороза у детей // Практическая медицина. — 2015. — № 7(92). — С. 15-21. [Maltsev SV, Mansurova GS. Modern aspects of osteoporosis in children. Prakticheskaya meditsina. 2015;(7(92)):15-21. (In Russ).]
2. Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once well-understood condition. Genet Med. 2009;11(6):375-385. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181a1ff7b.
3. Творогова Т. М., Воробьёва А. С. Недифференцированная дис-плазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков // Русский медицинский журнал. — 2012. — Т. 20 — № 24. — С. 1215-1221. [Tvorogova TM, Vorobeva AS. Nedifferentsirovannaya displaziya soedinitel'noi tkani s pozitsii dizelementoza u detei i podrostkov. Russkii meditsinskii zhurnal. 2012;20(24):1215-1221. (In Russ).]
4. Greeley CS, Donaruma-Kwoh M, Vettimattam M, et al. Fractures at diagnosis in infants and children with Osteogenesis Imperfecta. J Pediatr Orthop. 2013;33(1):32-36. doi: 10.1097/ BP0.0b013e318279c55d.
5. Bronicki LM, Stevenson RE, Spranger JW. Beyond osteogenesis imperfecta: Causes of fractures during infancy and childhood. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015;169(4):314-327. doi: 10.1002/ajmg. c.31466.
6. Armon K, Bale P. Identifying heritable connective tissue disorders in childhood. Practitioner. 2012;256(1752):19-23.
7. Murphy-Ryan M, Psychogios A, Lindor NM. Hereditary disorders of connective tissue: A guide to the emerging differential diagnosis. Genet Med. 2010;12(6):344-354. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181e074f0.
8. Osteogenesis Imperfecta Variant Database [Internet]. Bone morphogenetic protein 1 [cited 2016 Apr 27]. Available from: https://oi.gene.le.ac.uk.
9. Drera B, Zoppi N, Ritelli M, et al. Diagnosis of vascular Ehlers-Danlos syndrome in Italy: clinical findings and novel COL3A1 mutations. J Dermatol Sci. 2011;64(3):237-240. doi: 10.1016/ j.jdermsci.2011.09.002.
10. Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007;28(3):209-221. doi: 10.1002/humu.20429.
11. Ke LF, Zheng LW, Xie HH, et al. Molecular diagnosis of a Chinese pedigree with osteogenesis imperfecta type I [(In Chin).]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(1):50-53. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2009.01.011.
12. Rauch F, Lalic L, Glorieux FH, et al. Targeted sequencing of a pediatric metabolic bone gene panel using a desktop semiconductor next-generation sequencer. Calcif Tissue Int. 2014;95(4):323-331. doi: 10.1007/s00223-014-9897-9.
13. Pepin M, Atkinson M, Starman BJ, Byers PH. Strategies and outcomes of prenatal diagnosis for osteogenesis imperfecta: a review of biochemical and molecular studies completed in 129 pregnancies. Prenat Diagn. 1997;17(6):559-570. doi: 10.1002/ (sici)1097-0223(199706)17:6<559::aid-pd111>3.0.co;2-g.
14. Lindahl K, Astrom E, Rubin CJ, et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2015;23(8):1042-1050. doi: 10.1038/ejhg.2015.81.
15. Pollitt R, McMahon R, Nunn J, et al. Mutation analysis of COL1A1 and COL1A2 in patients diagnosed with osteogenesis imperfecta type I-IV. Hum Mutat. 2006;27(7):716. doi: 10.1002/humu.9430.
16. Dalgleish R. The Human Collagen Mutation Database 1998. Nucl Aci Res. 1998;26(1):253-255. doi: 10.1093/nar/26.1.253.
17. Malfait F, De Paepe A. Molecular genetics in classic Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005; 139C(1):17-23. doi: 10.1002/ajmg. c.30070.
18. Byers PH. Haploinsufficiency for mutations in type I collagen genes: mechanisms and clinical effects. In: Osteogenesis Imperfecta: A translational approach to brittle bone disease. Ed by Shapiro JR, Byers PH, Glorieux FH, and Sponsellor PD. Elsevier Inc; 2014. p. 125-127.
19. van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, et al. Osteogenesis Imperfecta: A review with clinical examples. Mol Syndromol. 2011; 2(1):1-20. doi: 10.1159/000332228.
20. Malfait F, Symoens S, Goemans N, et al. Helical mutations in type I collagen that affect the processing of the amino-propeptide result in an Osteogenesis Imperfecta/Ehlers-Danlos Syndrome overlap syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):78. doi: 10.1186/1750-1172-8-78.
21. Cabral WA, Makareeva E, Colige A, et al. Mutations near amino end of alpha1 (I) collagen cause combined osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos syndrome by interference with N-pro-peptide processing. J Biol Chem. 2005;280(19):19259-19269. doi: 10.1074/jbc.M414698200.
22. Germain DP. Ehlers-Danlos syndrome type IV. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1):32. doi: 10.1186/1750-1172-2-32.
23. Rose NJ, Mackay K, Byers PH, Dalgleish R. A Gly238Ser substitution in the alpha 2 chain of type I collagen results in osteogenesis Imperfecta type III. Hum Genet. 1995;95(2):215-218. doi: 10.1007/bf00209405.
24. Reid DM, Toi A, Silver M, et al. Prenatally diagnosed bowed long bones associated with non-lethal osteogenesis imperfecta. In: Program Nr: 2332 from the 2000 ASHG Annual Meeting. Philadelphia, Pennsylvania; 2000.
25. Halliday DJ, Hutchinson S, Lonie L, et al. Twelve novel FBN1 mutations in Marfan syndrome and Marfan related phenotypes test the feasibility of FBN1 mutation testing in clinical practice. J Med Genet. 2002;39(8):589-593. doi: 10.1136/jmg.39.8.589.
26. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7): 476-485. doi: 10.1136/jmg.2009.072785.
27. Faivre L, Masurel-Paulet A, Collod-Beroud G, et al. Clinical and molecular study of 320 children with Marfan syndrome and related type I fibrillinopathies in a series of 1009 probands with pathogenic FBN1 mutations. Pediatrics. 2009;123(1):391-398. doi: 10.1542/peds.2008-0703.
28. Jost CHA, Greutmann M, Connolly HM, et al. Medical treatment of aortic aneurysms in Marfan syndrome and other heritable conditions. Curr Cardiol Rev. 2014;10(2):161-171. doi: 10.2174/ 1573403x1002140506124902.
29. Horn D, Robinson PN. Progeroid facial features and lipodystrophy associated with a novel splice site mutation in the final intron of the FBN1 gene. Am J Med Genet A. 2011;155A(4):721-724. doi: 10.1002/ajmg. a.33905.
LO H
CO H
о
CN
Р ТРА
Ч Е
Е Р
Ш
О
С
Ы С О Р П О
Ей
179
