CC BY
193
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
УДК 616-006
Забела А.В.
студент 4 курса педиатрического факультета НГМУ. г. Новосибирск.
Суменкова Д.В.
д.б.н., доцент, зав.кафедрой медицинской химии НГМУ, г. Новосибирск.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОЦЕССА АПОПТОЗА ПРИ
НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
Аннотация
Апоптоз - процесс запрограммированной клеточной гибели, который в норме находится в балансе с процессами клеточной пролиферации. При опухолевых новообразованиях происходит сбой в молекулярно-генетических процессах апоптоза и в результате этого опухоль приобретает ряд качеств, отличающих ее от нормальных клеток.
Ключевые слова
Апоптоз, рак, сигнальные системы, рецепторы смерти.
Апоптоз - это регулируемый процесс детерминированной клеточной смерти. В результате апоптоза погибшая клетка распадается на отдельные части, покрытые плазматической мембраной (апоптотические тела). Апоптотические тела довольно быстро разрушаются макрофагами или другими клетками, обладающими схожими функциями. Важно отметить, что разрушение клеток путем апоптоза минует воспалительную реакцию [1]. Одной из важнейших функций апоптоза, несомненно, является уничтожение дефектных, пораженных мутацией, инфицированных клеток организма. Кроме того, в многоклеточных организмах апоптоз является неотъемлемой частью онтогенетического развития организма, участвуя в процессах дифференцировки и морфогенеза [2].
Исследования данного явления имеют длительную историю. Впервые они начались с конца 1960-х годов. Сейчас установлены многие механизмы реализации программы апоптоза в клетках эукариот, активно проводятся исследования в области регуляции процесса клеточной смерти. Наибольший интерес вызывает применение полученных знаний в таких областях медицины как онкология, иммунология и некоторые области неврологии, например, поиск патогенетической терапии при ряде нейродегенеративных заболеваний [3].
Апоптоз непрерывный процесс, он постоянно протекает в организме человека. В норме потеря клеток, погибших путем апоптоза, восполняется за счет механизмов пролиферации - увеличения клеточной популяции путём деления. Апопотоз это сложное и многоступенчатое явление, характеризующееся целым каскадом биохимических реакций и превращений. Это объясняет сложности в дифференцировки стадий данного процесса. Несмотря на это в апоптозе обычно выделяют три фазы: сигнальную, эффекторную и фазу деструкции.
Сигнальная фаза апоптоза. Индукция апоптоза может происходить посредством внеклеточных и внутриклеточных факторов. Среди них можно выделить: гипер- и гипотермию, субнекротические поражения клеток физическими или химическими факторами и т.д. [4]. Несмотря на разнообразие триггеров, выделяют два основных пути передачи сигналов апоптоза: рецептор-зависимый (внешний) сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный (собственный) путь [5,6].
Рецептор-зависимый путь передачи сигнала апоптоза характеризуется тем, что происходит взаимодействие специфических внеклеточных лигандов с рецепторами, экспрессированными на поверхности клетки - рецепторами «клеточной смерти». Данные рецепторы в большинстве своем относятся
к суперсемейству TNF-рецепторов (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей») [7].
Среди всего этого суперсемейства есть ряд рецепторов, роль которых в апоптозе достаточно хорошо изучена и тем самым доказана их значимость: CD 95 (в литературе так же встречаются названия FAS или APO-1) и TNFR-1 (P55 или CD120a). Кроме того встречаются рецепторы под названием CARI DR3, DR4, DR5.
Лигандами для данных рецепторов выступают чаще всего белки CD95L, TNF, Apo2L. Как только лиганд связывается с соответствующим рецептором, последний меняет свою конформацию и взаимодействует с внутриклеточным адаптером. Как только взаимодействие произошло, комплекс рецептор-адаптер связывается с эффекторами. Эффекторы представляют собой прокаспазы - неактивные предшественники протеаз из семейства инициирующих каспаз.
В упрощенном виде схему биохимических превращений при рецептор-зависимом пути активации процесса апоптоза можно представить в следующем виде: лиганд - рецептор-адаптер - эффектор. В результате данного взаимодействия формируются особые агрегаты - апоптосомы, в которых и происходит активация каспаз. В качестве примера подобного агрегата можно привести комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза-8. Каспаза-8, наряду с каспазой-2 и -10 являются белками-инициаторами, которые необходимы для активации дальнейшего «каспазного каскада», поэтому они еще встречаются под названием «инициирующие каспазы» [8].
Митохондриальный путь активации апоптоза встречается в организме значительно чаще, чем рецептор-зависимый путь. Ключевым моментом митохондриального пути апоптоза является выход особых апоптотических белков из межмебранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки-хозяина. Предполагается, что выход вышеупомянутых апоптотических белков может реализовываться двумя путями: из-за разрыва внешней мембраны митохондрий или же путем открытия высокопроницаемых белков на внешней мембране органеллы [6].
Необходимо отметить, что совершение апоптоза клеткой может происходить в результате совместного действия двух основных сигнальных путей - митохондриального и рецептор-зависимого. Кроме того существует еще ряд менее распространенных путей активации апоптоза, среди которых можно выделить путь активация прокаспазы-12. Данный белок располагается в эндоплазматическом ретикулуме и в норме не проявляет себя в качестве индуктора апоптоза, а запускается при нарушении в клетке гомеостаза ионов кальция [9]. При искусственном нарушении содержания ионов кальция в клетке, путем использования тапсигаргина или Са2+- ионофорного антибиотика А23187 происходит активация каспазы-12 и инициация апоптоза. Согласно некоторым данным, этот путь активации апоптоза играет определенную роль в развитие болезни Альцгеймера [9].
Эффекторная фаза апоптоза. В течение этой фазы различные пути индукции апоптоза конвергируют в один, общий путь. Происходит активация особых белков-эффекторов и белков-модуляторов, основными представителями тех и других являются каспазы. Взаимодействие каспаз крайне сложно и запутанно. Однозначно показана роль в этом процессе инициаторных каспаз 2, 8, 9, 10, 12 и эффекторных каспаз 3, 6, 7. В организме большинства млекопитающих и человека изучено около 13 каспаз. Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза [4].
Деградационная фаза апоптоза является итогом сложных биохимических превращений. Итогом апоптоза на этой фазе является разрушение клетки на отдельные апоптотические тела, вне зависимости от вида триггера, послужившего причиной апоптоза. В дальнейшем апоптотические тельца утилизируются либо соседними клетками, либо клеткам моноцитарно-макрофагальной системы. При этом процесс, как уже было отмечено, минует стадию воспалительного ответа.
Нарушения апоптоза и канцерогенез. Апоптоз является исключительно важным процессом в жизнедеятельности любого организма. Его роль велика и на этапе раннего онтогенеза, когда часть клеток
молодого организма элиминируется путем апоптоза по причине своей ненужности. Во взрослом организме апоптоз и пролиферация являются механизмами поддержания клеточного гомеостаза. Апоптоз так же принимает участие и в старении организма с последующей его гибелью, что является закономерным итогом жизнедеятельности любого организма. Однако в ряде случаев равновесие между процессам гибели клеток (апоптоза) и процессами появления новых клеток (пролиферации) могут нарушаться, а именно склоняться в ту или иную сторону. Нарушение этого шаткого равновесия лежит в основе многих заболеваний и патологических состояний (табл.1).
Таблица 1
Заболевания, обусловленные изменением апоптотической активности клеток [1].
ЗаГм>ле14;шня, 1'нн:аннь№ с угнетением апоптоза Зш'нкиекшич, сия пмшыс с усилением апоптоза
Опухолевые заболевания: ф олл икуляр пая лимфома: карциномы о мутацией гена р53; 1 ч >р мо нал ьн <)-завл симые опухоли; рак молочной железы; рак предстательной железы: рак яичников Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка; ревматоидный артрит Вирусные инфекции, вызванные: вирусами группы герпеса; аденовирусами; по ке о вирусами Нейр одсгсперятивныс заболевания: болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона: б о ко вой амиотро l] > и ческий склероз; пигментный ретинит; хорея Гсптипгтопа: мозжечковые дегенерации Токсические заболевания печени Гипо- и апластичеекая анемии М и ел ол tic плаз и и: ре ф ра ктер н ы е и не мии; хронический миеломоноцитарный лейкоз
В современном мире внимание многих исследователей привлекает изучение роли апоптоза в онкологических процессах. Что объясняется как исключительной важностью проблемы онкологии в современном мире, так и успехами естественных наук, которые позволили человечеству приоткрыть завесу тайны над механизмами канцерогенеза.
В здоровом и нормально функционирующем организме ежесекундно погибает огромное количество клеток, столько же образуется вновь. Но иногда процесс клеточного гомеостаза выходит из-под контроля и возникает опухоль. Иными словами, апоптоз - это естественное препятствие процессу канцерогенеза и его нарушение является одним из ключевых моментов в появлении и развитии новообразований.
Опухолью (новообразованием) принято называть патологическое разрастание тканей организма, состоящее из качественно измененных клеток. Изменения эти касаются морфологии, степени дифференцировки и особенностей роста клеток. Опухоль, в отличие от нормальной ткани, не имеет выраженной структуры, ее строение в той или иной степени беспорядочно. Опухоли несут маркеры чужеродности, иногда вплоть до юных и/или эмбриональных форм клеток. Для раковых клеток характерно неуправляемое деление, причем делиться они могут неограниченное количество раз, не обнаруживая при этом признаков старения, и в значительной мере утрачивают способность к программированной клеточной гибели. Именно совокупность всех этих признаков и отличает раковую клетку от нормальной [10].
Опухолевая трансформация клетки происходит, когда она накапливает некоторое количество мутаций, причем не любых, а критических для канцерогенеза. Пока ученые точно не знают, сколько мутаций и в каких именно генах должно произойти, чтобы клетка стала опухолевой. Важно, что речь идет не о каком-то определенном наборе мутаций, напротив, их комбинации, определяющие опухолевую трансформацию, могут быть самыми разными. С молекулярно-генетической точки зрения не существует двух совершенно одинаковых опухолей, как и совершенно одинаковых причин их возникновения. Уникальность каждой опухоли намного превышает уникальность дактилоскопических узоров. На данный момент ученые не обнаружили какую-либо универсальную мутацию, необходимую для однозначного превращения здоровой клетки в опухолевую, однако ряд мутаций безусловно заслуживают внимания [11].
~ 118 ~
Для неопластических клеток характерны молекулярно-генетические изменения, ведущие к ослаблению различных путей стимуляции апоптоза. Так, в них закономерно обнаруживаются следующие изменения:
1) потеря экспрессии на поверхности клетки «рецептора смерти» Fas;
2) нарушения проведения апоптогенного сигнала к митохондриям (например, при инактивации опухолевых супрессоров р53 и PTEN);
3) снижение проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С и AIF вследствие изменений экспрессии белков семейства Вс12;
4) блокирование активации каспаз вследствие подавления экспрессии белка APAF-1 в результате метилирования его гена или инактивации р53, а также инактивирующих мутаций в генах каспаз;
5) уменьшение времени жизни каспаз из-за их связывания с белками IAP, экспрессия которых повышается вследствие функциональной активации белков Ras, PKB/Akt или инактивации опухолевого супрессора PTEN.
Изложенные выше изменения апоптозного каскада являются лишь основными. Развитие онкологии как науки, расширение методов диагностики позволили подробнее изучить биохимические изменения в неопластических клетках, ряд из которых мы рассмотрим далее.
В клетках имеется ген TP53, продукт реализации этого гена - белок P53, регулирующий активность более 150 генов, которые в свою очередь обеспечивают целостность и стабильность клеточного цикла. Клеточный цикл является исключительно сложным процессом. Если на каком-то из этапов этого процесса возникает поломка генетического материала, то «страж генома» белок P53 включается и уничтожает пораженную клетку на определенном этапе клеточного цикла путем апоптоза. Ген, ответственный за синтез этого белка, является геном из класса супрессоров опухолей [12].
Научные исследования показали, что возникновение инактивирующих мутаций в гене TP53 или полное прекращение его экспрессии вызывает дестабилизацию генетического аппарат клетки, при этом частота возникновения мутаций и опухолевых перерождений резко возрастает. Если мутация данного гена получена от родителей и обнаруживается во всех клетках организма, то развивается синдром Ли-Фраумени, при котором уже в детском возрасте происходит образование множества опухолей. Такие пациенты редко доживают до совершеннолетия. Однако, как показали масштабные генетические исследования, проведенные в лабораториях разных стран, лишь чуть более половины всех исследованных злокачественных опухолей человека различной локализации и стадии развития несут мутации в гене ТР53; клетки же второй половины исследованного массива синтезируют нормальный белок р53, что, впрочем, не мешает им быть злокачественными [13].
Дальнейшие научные исследования открыли еще ряд генов и биохимических механизмов, играющих роль в канцерогенезе. Среди них ген BCL-2. Продукт реализации данного гена - белок bcl2 - препятствует открытию митохондриальных каналов и тем самым блокирует внутренний (митохондриальный) путь апоптоза [14]. Повышенная экспрессия данного белка в какой-либо клеточной популяции приводит к значительному её увеличению.
При всех видах B-клеточных лимфом ген BCL-2 усиленно экспрессируется вследствие генетической мутации, в частности транслокации. В норме ген BCL2 располагается в локусе 18g21. Транслокация переносит этот ген под сильный промотор иммуноглобулина, расположенный в 14g32 (14; 18). Длительная экспрессия этого гена приводит к значительному увеличению В-клеток из-за торможения их нормального апоптоза (рис.1). Таким образом, перемещение гена BCL2 из одной хромосомы в другую меняет его нормальный контроль белком р53 на контроль регуляторов синтеза иммуноглобулинов [15] .
Транслокация гена BCL1 так же является мутацией из разряда онкогенных. Чаще всего она описывается при хронической лимфоцитарной лимфоме. Причиной в данном случае тоже считают транслокацию, но на этот раз t (11; 14). При данной мутации происходит активация гена BCL1, что в итоге так же тормозит процесс апоптоза [16].
Белок Bcl-2
/\
Закрывает
каналы
митохондрий
Рисунок 1 - Схема экспрессии гена BCL-2 [15].
По данным D.E. Banker и соавторов транслокация, вызывающая гиперэкспрессию BCL-2, характерна и для острого миеломного лейкоза (15; 17). Ряд исследований [18, 19] более подробно раскрывают причину данного явления. Показано, что транслокация ведет к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-альфа) с геном опухолевого супрессора PML. Транслокация разрывает RAR-альфа ген и часть его соединяется с локусом гена PML (15 хромосома), в результате этого образуется особый слитый белок PML-RAR. Предполагается, что эта «белковая химера» по доминантно-негативному механизму ингибирует функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры [20]. Экспрессия мутантного гена блокирует нормальный клеточный цикл, угнетает апоптоз и блокирует на определенном уровне дифференцировку клеток. В результате многонаправленного характера действий гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития, по крайней мере, некоторых форм гемобластозов [21, 22, 23, 24].
Результатом одной из важных транслокаций является филадельфийская хромосома (9; 22), наблюдаемая при хроническом миелоидном лейкозе. В результате такой перестройки начинает экспрессироваться еще один химерный белок BCR-ABL. При этом 1-й экзон гена ABL1 замещается различным числом 5'-концевых экзонов гена BCR. Ген BCR-ABL конститутивно экспрессирован при хроническом миелоидном лейкозе. При этом BCR сообщает химерному гену промотор, a ABL является классическим протоонкогеном, в норме выполняющим функцию тирозинкиназы - участника главных клеточных сигнальных путей. Точный механизм, по которому происходит реализация программы данной транслокации, выяснен недостаточно. Однако уже на данном этапе можно смело утверждать, что белок BCR-ABL препятствует апоптозу, стимулирует автономную пролиферацию и индуцирует макрофагальную дифференцировку [25].
Еще одним важным открытием в изучении механизмов канцерогенеза следует считать роль гена MDM2. Впервые этот ген и экспрессируемый им белок Mdm2 были открыты у животных. Было экспериментально доказано, что это онкоген. У человека есть гомологичный ген, он получил название HDM2 (Ното - человеческий). Как показали исследования, продукт реализации гена - белок Mdm2 -препятствует повышению содержания белка p53 в цитоплазме нормально функционировавших клеток. Мутации или амплификации данного гена приводят к его гиперэкспрессии и снижению содержания p53 (рис.2). А функция белка р53, как известно, состоит в удалении потенциально онкогенных клеток [17]. В частности, при данной мутации часто происходит развитие сарком костей и мягких тканей.
Рисунок 2 - Механизм действия белка Mdm2 на процесс апоптоза [11].
Исследования показывают, что частыми причинами неопластической трансформации и нарушений программы апоптоза при них являются нарушения во внутриклеточных каскадах передачи сигналов. Рассмотрим наиболее важные из них.
Одним из важнейших сигнальных путей в клетках человека является PI3K/AKT/mTOR. Это один из универсальных путей внутриклеточной передачи сигнала, характерный для всех клеток человеческого организма. Центральными компонентами этого пути являются ферменты: киназа PI3K, киназа mTOR и AKT [26]. Данная сигнальная система участвует в целом ряде процессов [27]. Особенно интересна её роль в запуске процесса апоптоза. В плане изменения апоптозного каскада и связанного с этим канцерогенеза наибольший интерес вызывают компоненты AKT и PTEN.
PTEN представляет собой фермент фосфатазу, который является негативным регулятором PBK-пути и кодируется одноименным геном-онкосупрессором [28]. Путём отщепления фосфатной группы у фосфатидилинозитол-3-фосфатов данный фермент тормозит (вплоть до полной остановки) проведение сигнала по фосфоинозитол-3-киназному пути (рис 3.) [29]. Инактивация PTEN обнаруживается во многих опухолях, поскольку приводит к неконтролируемому делению с утратой дифференцировки, сбоям в метаболизме клетки и извращённому синтезу, нарушению апоптозного каскада. Инактивирующие PTEN мутации при онкопроцессах встречаются довольно часто, к примеру, в случае с меланомой в 10 - 30% случаев [30].
Другим компонентом PBK-сигнального пути, рассматриваемым в вопросе развития неопластических процессов, является семейство белков АКТ. Это группа киназ, которые путём присоединения остатков фосфорной кислоты к различным белкам цитозоля контролируют их активность [31]. Данное семейство выполняет как классические функции, например, регуляцию пролиферации, дифференцировку и изменение цитоскелета, так и щекотливые в контексте канцерогенеза функции ангионеогенеза, ухода от апоптоза и приобретения резистентности к цитостатикам [32]. В семейство АКТ входит 3 подвида протеинкиназ:
Akt1 - а-серин/треониновая протеинкиназа, участвует в ингибировании апоптоза, активации биосинтеза белка (в сторону «плюс-ткани», приводя, например, к гипертрофия миоцитов);
Akt2 - ß-серин/треониновая протеинкиназа, участвует в метаболизме инсулина, индуцирует транспорт глюкозы, осуществляемый ГЛЮТ-4;
Akt3 - у-серин/треониновая протеинкиназа, функция достоверно неизвестна.
Гиперэкспрессия различных видов АКТ часто наблюдается в ряде неопластических клеток, так, по данным некоторых научных исследований в 45 - 70 % случаев всем меланом [33].
Важным компонентом PBK-сигнального пути, играющего одну из ключевых ролей в процессах клеточного роста и программируемой клеточной гибели [34] играет белок mTOR. Белок mTOR показывает треонин-сериновую специфичность и в клетках человеческого организма он находится в виде двух
~ 121 ~
комплексов TORC1 и TORC2. Повреждение комплекса TORC1 не вызывает каких-либо нарушений в процессе клеточного деления. Нарушение комплекса TORC2 неминуемо вызывает прекращение клеточного цикла на этапе фазы G2/M. Если поражение затрагивает обе субъединицы TOR, то клетка «замирает» в фазе G0 в следующем поколении. Однозначно можно сказать, что данный комплекс сильно влияет на целостность и последовательность клеточного цикла и процессов клеточной гибели. Роль данного белка изучена недостаточно, но предполагается его роль в процессе реализации программы программируемой клеточной гибели [35].
В системе контроля клеточного цикла и программируемой клеточной гибели выделяют еще ряд белков из семейства циклинзависимых киназ: CDKN2A, CDK4 и CDK6 [36]. Мутации в генах вышеуказанных белков встречаются в 50% (CDKN2A) и 10 - 12% (CDK4) случаев при такой опухоли, как меланома [37].
CDKN2A (cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A) - ген, локализованный в коротком плече 9 хромосомы и кодирующий два белка, которые являются онкосупрессорами: р14 и р16. Белки p14 и p16 регулируют активность одного из центральных белков, ответственных за сохранность клеточного цикла - p53 и белка ретинобластомы [38]. Если происходит мутация в гене CDKN2A (часто это дупликация кодона R112), то p14 и p16 «ломаются». «Поломка» данных генов влечет за собой не только нарушение программы апоптоза и адекватности клеточного цикла, но и определяет скорость развития опухоли и ее резистентность к полихимиотерапии [39].
CDK4 ^yclm-dependent kinase 4) - фермент, кодируемый одноимённым геном и являющийся частью семьи циклинзависимых киназ, наряду с CDK6 отвечает за регуляцию клеточного цикла [40]. Снижение активности белков класса CDK и, как следствие, нарушение процессов апоптоза и клеточного цикла на какой-либо стадии может быть итогом, например, снижения уровня экспрессии кодирующих их генов или повышением степени распада циклинов [41].
Важную роль в системе контроля клеточного цикла играет также серин-треониновая киназа МАРК-кластера - МЕК. Роль данного белка заключается в объединении сигналов от разных факторов роста с последующим запуском пролиферативных процессов. MEK влияет на транскрипционные факторы, в большей степени на C-myc [42]. C-myc - протоонкоген, имеющий функции как транскрипционного фактора, так и регулятора ацетилирования белков гистонов, все это в итоге влияет на экспрессию определенных групп генов, так или иначе участвующих в неопластической трансформации. Мутантный ген Мус, находящийся в 8-ой хромосоме, обнаруживается во многих видах опухолей; классическим примером является транслокация t (8;14), приводящая к возникновению и развитию лимфомы Бёркитта. Гиперэкспрессия MEK и/или C-myc влечет за собой сбои в сигнальной системе и нарушение нормальных процессов клеточного деления и программируемой гибели клеток [43].
Рисунок 3 - Механизм действия классического пути PTEN [25].
~ 122 ~
Список использованной литературы:
1. Кузнецов С. Л., Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»с. 600. 2007.
2. Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия. Т. 69, вып. 10. С. 1301—1313. 2004.
3. Michael G E O'Rourke and Kay A O Ellem. John Kerr and apoptosis. Medical Journal of Australia . 2000.
4. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС. c.320 2002.
5. Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.). Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. Springer. p.384 2009.
6. Льюин Б. и др. Клетки. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. c.951 2011.
7. Banfalvi G. Apoptotic chromatin changes. Springer science + Business media B. V. p.412 2009.
8. Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. 5th edition. Garland science. p.1601 2008.
9. Nakagawa, Т., Zhu, H., Morishima, N., Li, E., Xu, J.,Yankner, B.A., and Yuan, J. Nature. 403. p.98-103 2000.
10. Mills, J.C., Lee, V.M.-Y., Pittman, R.N. Activation of a PP2A-like phosphatase and dephosphorylation of tau protein characterize onset of the execution phase of apoptosis. J.Cell Sci. 111: p.625-626. 1998.
11. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов// Вопросы онкологии. т.49,3.с.278-293. 2003.
12. Read, A. P.; Strachan, T. Human molecular genetics 2. New York: Wiley; Chapter 18: Cancer Genetics. 1999.
13. Абрамова Е.Б., Карпов В.Л. Протеасома: разрушение во имя созидания // Природа. №7. С.36-45. 2003.
14. Chao DT, Korsmeyer SJ (1998). «BCL-2 family: regulators of cell death». Annu. Rev. Immunol. 16: 395-419.
15. Veis D. J., Sorenson C. M., Shutter J. R., Korsmeyer S. J. Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair // Cell. — 1993. — Vol. 75,
16.Korsmeyer S.J. 1992, Ann Rev. Immunol., 10, 785-806.
17.Ebrahim M, Mulay SR, Anders HJ, Thomasova D (November 2015). "MDM2 beyond cancer: podoptosis, development, inflammation, and tissue regeneration". Histology and Histopathology. 30 (11): 1271-82.
18.Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.
19. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zhang, D.-E. (1997) Blood, 90, 489-519.
20. Cambier N., Zhang Y., Vairo G., Kosmopoulos K., Metcalf D., Nocola N., Elefanty A. 1999, Oncogene, 18, 343-352.
21. Weinberg R.A. The biology of cancer. NY, Oxford: Garland Science, 2007.
22. Green D.R., Evan G.I. A matter of life and death. Cancer Cell 2002; 1(1): 19-30.
23. Ashkenazi A. Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists. Nat. Rev. Drug Discov. 2008; 7(12): 1001-12.
24. Ghavami S., Hashemi M., Ande S.R. et al. Apoptosis and cancer: mutations within caspase genes. J. Med. Genet. 2009; 46(8): 497-510.
25. Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., ... & Gonzalez-Barroso, M. M. Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity // Cell metabolism. — 2012. — Т. 15, вып. 3. — С. 382-394
26. Gao T., Furnari F., Newton A. C. PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth // Mol Cell. — 2005. — Т. 18, вып. 1. — С. 13—24
27. The nuclear affairs of PTEN:Sarah M. Planchon, Kristin A. Waite, Charis Eng; Journal of Cell Science 2008 121: 249-253; doi: 10.1242/jcs.022459
28. Song M. S., Salmena L., Pandolfi P. P. The functions and regulation of the pten tumour suppressor // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.. — 2012. — Т. 13, Вып. 5. —С. 283-296
29. Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang S. I., Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., Mccombie R., Bigner S. H., Giovanella B. C., Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler M. H., Parsons R. (1997). «PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer». Science 275(5308): 1943—1947.
30. Steck P. A., Pershouse M. A., Jasser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford L. A., Baumgard M. L.,
Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. (1997). «identification of a candidate tumour suppressor gene, mmacl, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers». Nat Genet. 15 (4): 356—362.
31. Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt Db, Perera S, Roberts Tm, Sellers Wr (March 1999). «Regulation of gl progression by the pten tumor suppressor protein is linked to inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2110-5.
32. Kandel Es, Skeen J, Majewski N, Di Cristofano A, Pandolfi Pp, Feliciano Cs, Gartel A, Hay N (November 2002). «Activation of AKT/protein kinase b overcomes a G(2)/M cell cycle checkpoint induced by DNA damage». Cell. Biol. 22 (22): 7831-41.
33. Chen J, Somanath Pr, Razorenova O, Chen Ws, Hay N, Bornstein P, Byzova Tv (November 2005). «AKT1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo».Nat. Med. 11 (11): 1188-96.
34. Loewith R, Hall Mn. 2011. Target of rapamycin (tor) in nutrient signaling and growth control. Genetics 189(4): 1177-201
35. Stan, R., M. M. Mclaughlin, R. Cafferkey, R. K. Johnson, M. Rosenberg Et Al., 1994 Interaction between FKBP12-Rapamycin and TOR involves a conserved serine residue. Biol. Chem. 269: 32027- 32030
36. Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, N. R. Movva Et Al., 1993 Target of Rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for g1 progression. Cell 73: 585-596
37. Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt, And M. N. Hall, 2000 heat repeats mediate plasma membrane localization of TOR2p in yeast. Biol. Chem. 275: 37011-37020
38. Adams Sl, Moran Mf, Morin Gb, Topaloglou T, Figeys D (2007). «Large-Scale Mapping Of Human ProteinProtein Interactions By Mass Spectrometry». Syst. Biol. 3 (1): 89.
39. Dai K, Kobayashi R, Beach D (1996). «Physical Interaction Of Mammalian Cdc37 With Cdk4». Biol. Chem. 271 (36): 22030-4.
40. Stepanova L, Leng X, Parker Sb, Harper Jw (1996). «Mammalian P50cdc37 Is A Protein Kinase-Targeting Subunit Of Hsp90 That Binds And Stabilizes Cdk4». Genes Dev. 10 (12): 1491-502.
41. Sikorski Rs, Vandenhaute J, Zoghbi Hy, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick Me, Hill De, Roth Fp, Vidal M (2005). «Towards A Proteome-Scale Map Of The Human Protein-Protein Interaction Network». 437 (7062): 1173-8.
42. in, Zhaohui; Gao Fengqin, Flagg Tammy, Deng Xingming. «Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functional cooperation of bcl2 and c-myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation». Biol. Chem. 279 (38): 40209-19.
43. Brenner, Carmen; Deplus Rachel, Didelot Céline, Loriot Axelle, Viré Emmanuelle, De Smet Charles, Gutierrez Arantxa, Danovi Davide, Bernard David, Boon Thierry, Pelicci Pier Giuseppe, Amati Bruno, Kouzarides Tony, De Launoit Yvan, Di Croce Luciano, Fuks François «myc represses transcription through recruitment of dna methyltransferase corepressor». Embo J. 24 (2): 336-46
© 3a6ena A.B., CyMeHKOBa fl.B., 2018
УДК 616-021
Марамыгин Д.С.
студент 4 курса педиатрического факультета НГМУ. г. Новосибирск.
Суменкова Д.В.
д.б.н., доцент, зав.кафедрой медицинской химии НГМУ, г. Новосибирск. АКТУАЛЬНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЛИКОГЕНОВЫХ БОЛЕЗНЯХ
Аннотация
Гликоген представляет собой резерв углеводов, источник энергии в организме и содержится
~ 124 ~
