CC BY
49
УДК 616.329-006-036.3-07 (048.8)
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ ПРОГРЕССИИ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА (ОБЗОР)
С.С. Пирогов, А.И. Карселадзе
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
В обзоре систематизированы данные литературы, касающиеся маркеров кишечной и желудочной метаплазии в уточняющей дифференциальной диагностике пищевода Барретта (ПБ): МиС1 - МиСб, ТРР1ЛТГ2, цитокератинов СК7, 8, 3, 18, 19, 20, Нег-2-Ыеи, циклооксигеназы-2, УЕОБ, транскрипционного фактора CDX2. Представлен критический анализ значимости потенциальных маркеров неопластической прогрессии ПБ: К167, генов-супрессоров опухоли р53, АРС, СОКЫ2 (р16), некоторых циклинов и циклин-зависимых киназ (СБК), про- и антиапоптотических генов (ВСЬ2, ВАХ, ВСЬ-ХЬ), онкогенов с-к-га8, с-туЬ, с-тус, молекул клеточной адгезии, факторов роста, хромосомных аберраций.
Ключевые слова: пищевод Барретта, молекулярные маркеры, неопластическая прогрессия.
MOLECULAR-GENETIC INVESTIGATIONS IN DIAGNOSIS AND ASSESSMENT OF NEOPLASTIC PROGRESSION
OF BARRETT’S ESOPHAGUS (REVIEW)
S.S. Pirogov, A.I. Karseladze N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, RAMS, Moscow The review systematizes data concerning markers of intestinal and gastric metaplasias (MUC1-MUC6, TFF1/TFF2, cytokeratins CK7, 8, 3, 18, 19,20, Her-2-Neu, cyclooxigenase-2, VEGF, transcription factor CDX2) in differentiated diagnosis of Barrett’s esophagus (BE). Critical analysis ofmarkers ofBE neoplastic progression (Ki67, genes-tumor suppressors p53, APC, CDKN2 (pl6), some cyclins and cyclin-dependent kinase (CDK), pro-and antiapoptotic genes BCL2, BAX, BCL-XL, oncogenes c-k-ras, c-myb, c-myc, cell adhesion molecules, growth factors and chromosome aberrations) has been presented.
Key words: Barrett’s esophagus, molecular markers, neoplastic progression.
Пищевод Барретта (ПБ) относится к факультативным предраковым заболеваниям, причем его частота в популяции составляет, по различным данным, 2,4-4 % [36, 86]. Поэтому проблема дифференциальной диагностики ПБ и мониторинга этих больных - одна из актуальных не только в эндоскопии, но и в онкологии. Неопластическая прогрессия ПБ характеризуется последовательным нарастанием степени дисплазии эпителия и, далее, аденокарциномы пищевода (АК). Частота развития АК на фоне ПБ в последнее десятилетие неуклонно нарастает, составляя, по данным литературы,
0,5-5 % пациентов с ПБ в год [43]. В то же время четкие критерии ПБ пока не сформулированы. Согласно принятому в 2004 г. рабочей группой по классификации эзофагитов (подгруппа Барретта) соглашению, к ПБ следует относить только специализированную неполную кишечную метаплазию плоского эпителия пищевода, расположенную выше кардиоэзофагеального перехода [80]. Однако в рутинной клинической практике за ПБ нередко принимают полную
кишечную метаплазию слизистой пищевода (цилиндрический эпителий без бокаловидных клеток), а также кишечную метаплазию кардиального эпителия. Соответственно, нет единого мнения в отношении критериев прогрессии ПБ у патоморфологов. В то же время интестинальная метаплазия пищевода и кардии имеют разный злокачественный потенциал и, как следствие, прогноз [31]. Таким образом, морфологическая гипердиагностика ПБ - частое явление. Так, ОгтвЬу е! а1. [60] сообщают, что при коллегиальном пересмотре гистологических препаратов «больных с ПБ» выявлено до 92 % случаев кишечной метаплазии кардии, первоначально ошибочно расцененных как ПБ. Спорными считают и от 30 до 44 % случаев диагноза низкой степени дисплазии (НСД) на фоне ПБ [55]. В ряде случаев за истинную НСД в пределах зоны кишечной метаплазии принимают реактивную дисплазию, обусловленную воспалительными изменениями слизистой оболочки пищевода. Нет и четких морфологических критериев
разграничения высокой степени дисплазии (ВСД) и АК [39].
Именно в связи с трудностями трактовки результатов морфологического исследования биоптатов слизистой пищевода больных с ПБ большую практическую значимость могут приобрести молекулярно-генетические исследования биопсийного материала. Молекулярно-генетические исследования при ПБ условно можно разделить по крайней мере на два блока. Во-первых, это поиск маркеров для его уточняющей диагностики (в частности, при малой площади поражения и в оценке степени завершенности кишечной метаплазии). Во-вторых, выяснение того, какие из признаков характерны только для метаплазии при ПБ, а какие нарастают в ряду метаплазия ^ дисплазия ^ АК. Последний блок работ имеет своей конечной целью выявление надежных ранних маркеров прогрессии ПБ и мишеней для патогенетической терапии. Однако их оценки в плане специфичности далеко не однозначны.
1. Маркеры кишечной метаплазии в уточняющей диагностике ПБ
В эпителии слизистой оболочки разных отделов желудочно-кишечного тракта экпресси-рованы разные наборы муцинов, что и явилось основанием для их исследования при ПБ, который характеризуется секреторным фенотипом клеток кишечного типа.
мис 1 - «кишечный» муцин, выявление которого считается признаком истинного ПБ [29]. Его диагностическая чувствительность при ПБ составляет 95 %, причем в 55 % он обнаруживается в бокаловидных клетках [29, 40]. При прогрессии ПБ его экспрессия в клетках усиливается, однако это становится очевидным уже при выраженной дисплазии [4, 16]
МиС 2 - высокоспецифичный «кишечный» муцин [90, 96], характерный для бокаловидных клеток [4], встречающийся в 68 % при ПБ [82]. Некоторые авторы считают усиление его экспрессии ранним маркером прогрессии ПБ [96], однако есть работы, в которых показано и снижение его экспрессии [4].
МиС 3 - муцин, характерный для цилиндрического эпителия, и его экспрессия усиливается при неопластической прогрессии ПБ [4]. Однако
эта единственная публикация не подтверждена другими исследованиями.
MUC 5 - секреторный муцин антрального отдела желудка, наличие которого позволяет отличить кишечную метаплазию кардии от истинного ПБ [82, 90].
MUC 5АС - муцин-носитель антигенной углеводной детерминанты сульфо-Льюис В-ре-цептора для Н. Pilory в желудке [83]. Этот муцин экспрессирован в цилиндрическом эпителии при ПБ [4, 11, 23], по некоторым данным [5], -чаще при длинном сегменте (ДСПБ), чем при коротком сегменте (КСПБ). Степень экспрессии MUC 5АС дает возможность дифференцировать полную и неполную кишечную метаплазию в пищеводе [11, 72]. Вопрос об изменении его экспрессии при прогрессии ПБ остается открытым: в одних исследованиях показано её усиление в ряду метаплазия -дисплазия - АК, в других - понижение [23].
MUC 6 - муцин, секретирующийся в норме в эпителии антрального отдела желудка [82, 90]. Однако его экспрессия была найдена в 32 % случаев в бокаловидных клетках при ПБ [4,29] и показано её снижение при прогрессии ПБ [4].
Большинство авторов сегодня единодушны лить в том, что истинная кишечная метаплазия при ПБ характеризуется экспрессией MUC 1 и MUC 2. При прогрессии ПБ «муциновый фенотип» не всегда однозначно изменяется, а при нарастании степени дисплазии в клетках могут появляться муцины, характерные и для желудочного эпителия.
Определенный интерес в плане уточняющей диагностики ПБ вызвало описание трефоило-вых пептидов (TFFj, TFF2), обнаруживаемых в секрете бокаловидных клеток и клеток Панета и обеспечивающих регуляцию пролиферации, дифференцировки и апоптоза. В норме различные трефоил-пептиды экспрессированы во многих отделах желудочно-кишечного тракта. В ряде работ было показано, что все случаи истинного ПБ TFFj-позитивны и TFF2-HeramBHbi, причем экспрессия TFFj нарастает на поздних стадиях прогрессии ПБ [40].
При выявлении бокаловидных клеток при кишечной метаплазии плоского эпителия морфологический диагноз ПБ обычно не встречает сложностей. Однако в случаях полной кишечной
метаплазии либо при НСД или ВСД в сочетании с низким уровнем секреции муцинов необходимы дополнительные методы, позволяющие уточнить гистогенез образования. В этом аспекте определенную помощь может оказать иммуногистологическое исследование спектра цитокератинов (СК) - белков цитоскелета эпителия.
Каждый тип эпителия характеризуется своим набором цитокератинов, по спектру которых иногда удается определить гистогенез исследуемой ткани. В ряде работ установлено, что для истинной кишечной метаплазии пищевода характерна экспрессии СК7 и СК20 (чувствительность - 97 %), что безошибочно (специфичность - 100 %) позволяет отличить ПБ (и АК на его фоне) от интестинальной метаплазии кардии и кардиоэзофагеального рака [58, 59]. Более того, в отдельных исследованиях высказывается предположение о том, что по наличию в эпителиальных клетках СК7 и СК20 можно определять истинные, биологические границы ПБ [50]. Однако некоторые авторы говорят о том, что такое сочетание цитокератинов может встречаться в 10-11 % случаев и при интестинальной метаплазии кардии [72], а чувствительность и специфичность этого подхода к уточняющей диагностике ПБ и АК на его фоне при ДСПБ не превышает 45 % и 65 % соответственно [22]. Кроме того, в одних исследованиях [95] показано, что ДСПБ и КСПБ не различаются по экспрессии этих СК (СК7+, СК20+), а в других - утверждается, что СК7+ СК20+ фенотип клеток более характерен для ДСПБ [61]. Некоторые авторы считают, что в ПБ клетки могут экспрессировать не только СК цилиндрического эпителия (СК7, СК8/18, СК20), но и плоского (СК13, СК19), что, с одной стороны, может подтверждать мультипотентность клеток, из которых развилась метаплазия [10], а, с другой стороны, косвенно свидетельствовать о её незавершенности [44]. Анализируя данные по муцинам и СК, ряд исследователей считают, что для уточнения гистогенеза метаплазии дистальных отделов пищевода и выявления случаев истинного ПБ близкую к 100 % специфичность дает сочетание СК7+СК20+МиС1 [25] либо СК7+СК20+МиС2+ [17]. Р.в. СЬи ег а1. полагают, что добавление к этому ансамблю
определения антигена гепатоцитов (Нер) еще более повышает надежность диагноза истинного ПБ [17]. В целом, мы полагаем, исследование спектра цитокератинов и муцинов (возможно) поможет создать гистогенетически обоснованную, более тонкую классификацию мета- и диспластических и опухолевых процессов дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка.
В исследовании биологических основ прогрессии ПБ внимание исследователей закономерно привлёк ген Her-2-neu, амплификация которого приводит к сверхэкспрессии протеина c-erb-B2, входящего в состав рецептора эпидермального фактора роста EGF [87]. Однако данные ряда публикаций свидетельствуют о том, что активация EGF-зависимого сигнального пути при прогрессии ПБ - достаточно редкое и позднее явление (0 % амплификации при метаплазии, 0 % - при НСД, 11 % - при ВСД и 13 % при АК) [32, 87].
Индуцибельная изоформа фермента цикло-оксигеназы-2 (СОХ-2) - медиатор воспаления и регулятор роста эпителия - играет важную роль в развитии колоректального рака [93], что и обусловило ее исследование при ПБ. Рядом авторов было установлено, что развитие в пищеводе кишечной метаплазии с муциновым фенотипом клеток сопровождается обязательной сверхэкспрессией в поверхностных слоях эпителия СОХ-2 [3, 37]. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo на модели развития ПБ у экспериментальных животных показано, что даже кратковременное воздействие на клетки эпителия пищевода солей желчных кислот в условиях кислой среды вызывает немедленную (в течение нескольких часов) экспрессию СОХ-2 через активацию МАРК - сигнального пути [74, 78]. Это сопровождается пролиферацией клона метаплазированных клеток, развитием блока апоптоза [1, 3], а также экспрессией ва-скулоэндотелиального фактора роста (VEGF), обеспечивающего ангиогенез и неоваскуляри-зацию [41]. Показано, что экспрессия СОХ-2 при ПБ нарастает в ряду метаплазия ^ НСД ^ ВСД ^ АК [1, 54, 93]. Поэтому сам факт повышения экспрессии СОХ-2 в клетках ПБ при мониторинге больных следует отнести к ранним событиям в его неопластической прогрессии.
Всё вышеизложенное обосновало мнение о том, что СОХ-2 может являться мишенью для патогенетической терапии ПБ, направленной на снижение риска малигнизации [53]. Специфическими ингибиторами СОХ-2 являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В ряде экспериментальных исследований [2, 41] и при клинических испытаниях [41, 54] было показано, что НПВС более чем на 70 % снижают экспрессию СОХ-2, параллельно уменьшая (более чем на 50 %) пролиферативную активность в метаплазированном эпителии, частично снимают блок апоптоза, и, как следствие, по мнению авторов, уменьшают риск развития АК на фоне ПБ. С другой стороны, нам не встретилось статей, в которых при этом уменьшалась бы степень дисплазии при ПБ. На основании исследования других маркеров ПБ при использовании НПВС некоторые авторы полагают, что вопрос о том, связан ли протективный эффект НПВС напрямую с блоком СОХ-2, остается открытым [2].
Неожиданные результаты были получены при исследовании транскрипционного фактора CDX2, экспрессированного в норме в эпителии кишки и отсутствующего в плоском эпителии пищевода [30, 51]. Установлена его экспрессия при дифференцировке эпителия пищевода по кишечному типу, причем раньше, чем выявлялись бокаловидные клетки [63]. При неполной кишечной метаплазии CDX2 присутствовал как в бокаловидных клетках, так и в цилиндрическом эпителии в 100 % случаев [30, 51, 63]. Эти данные позволяют предположить, что с помощью CDX2 у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) можно будет дифференцировать «ранний», эндоскопически негативный ПБ, с ещё не сформировавшимися бокаловидными клетками. Параллельно в экспериментальных исследованиях было показано, что при длительном культивировании кератино-цитов мыши in vitro в кислых условиях в них происходит экспрессия CDX2 [45]. Активация CDX2 может быть пусковым механизмом формирования ПБ, а именно трансдифференциров-ки клеток-предшественников плоского эпителия пищевода в клетки метаплазированного кишечного эпителия.
2. Потенциальные маркеры
неопластической прогрессии ПБ
Было исследовано большое количество предполагаемых признаков прогрессии ПБ. Ниже представлен ряд наиболее изученных критериев.
КІ67 - ядерный антиген пролиферирующих клеток. Установлено, что хотя процент делящихся клеток при ПБ нарастает в ряду метаплазия ^ НСД ^ ВСД ^ АК, однако по уровню КІ67-позитивных клеток трудно выявить прогрессию ПБ [64]. Одной из причин этого является выраженная гетерогенность по уровню пролиферативной активности в биоптатах, полученных из разных участков ПБ, что даже позволило для ряда пациентов сформировать ЗО-модели состояния пролиферативных процессов в ПБ [65]. Кроме того, наиболее значительное повышение КІ67+ клеток наблюдалось лишь при ВСД [57].
р53 - ген-супрессор опухоли, определенные мутации которого, равно как и потеря его гетерозиготносте, являются одними из наиболее общих генетических изменений при злокачественной трансформации, приводящими к блоку апоптоза и «разрешению» пролиферации мутантных клонов клеток [67, 73].
Данные, касающиеся мутантного р53 при ПБ и его прогрессии, неоднозначны. В целом, частота выявления мутантного р53 возрастает в ряду метаплазия ^ НСД ^ ВСД [8,42], достигая при АК 30-50 % [73], что косвенно свидетельствует о том, что выявление мутантного р53 при ПБ -признак его злокачественного потенциала у конкретного больного [8]. Некоторые авторы на основании этого считают абсолютно необходимым исследовать статус р53 в биоптатах в дополнение к рутинным гистологическим методикам, считая появление его мутантной формы ранним (предшествующим появлению дисплазии) событием в прогрессии ПБ [42]. В других работах утверждается, что мутация р53 - достаточно позднее событие при прогрессии ПБ, проявляющееся с частотой 30-40 % лишь при ВСД [62]. Чрезвычайно интересные результаты были получены при изучении статуса р53 в разных биоптатах от одного и того же больного. Составление «карт биопсий» в отношении р53 показало, что мутантный р53 раньше всего
появляется в глубоких слоях слизистой оболочки (не исключено, что в стволовых клетках, лежащих на базальной мембране), а далее происходит интенсивная экспансия клона р53 -мутантных клеток ПБ, что, в конечном итоге вносит вклад в прогрессию ПБ [26].
Индекс Ю67/р53. Тканевой гомеостаз, определяющийся, в частности, балансом между пролиферацией и апоптозом, нарушается при злокачественной трансформации [15]. Поэтому ряд авторов справедливо полагают, что при мониторинге больных ПБ необходимо использовать коэффициент Кл67/р53 [65]. Так, ими было показано, что активная пролиферация без нарушения апоптоза более характерна для кишечной метаплазии без дисплазии, а её сочетание с нарушением апоптоза свидетельствует о начале неопластической прогрессии ПБ.
Ещё одним ранним маркером прогрессии ПБ может стать другой ген-супрессор опухоли АРС - ген семейного полипоза кишечника. Показано, что при метаплазии при ПБ характерна экспрессия гена АРС [97], а развитие дисплазии даже низкой степени сопровождается в большом проценте случаев его инактивацией [7]. То есть по этому признаку в ПБ происходят процессы, сходные с таковыми при малигнизации полипов в кишке.
Циклины и циклин-зависимые киназы [СБК]. Исследования, касающиеся циклинов при ПБ и его прогрессии, немногочисленны. Показано, что экспрессия циклинов В; [27] и [6] является ранним событием при прогрессии ПБ и, таким образом, претендует на роль маркера для идентификации группы риска развития АК. В то же время экспрессия циклина Е (также вовлеченного в контроль клеточного цикла) практически не нарастает в ряду метаплазия ^ дисплазия ^ АК и является редким (<14 %) событием при прогрессии ПБ [71].
Инактивация СОК№ (р16) - одно из наиболее частых событий при развитии злокачественных новообразований - обнаружено лишь в 3 % случаев метаплазии при ПБ и в 60 % -при дисплазии [38]. То есть инактивация гена-супрессора опухолей может быть одним из ранних маркеров прогрессии ПБ [9]. Сходные данные были получены при исследовании СБК-р27: инактивация р27 при ПБ была ассоцииро-
вана с ВСД и АК на фоне ПБ, причем степень инактивации коррелировала с инвазивностью АК [75].
Про- и антиапоптотические гены. В
ряде исследований показано, что при злокачественной трансформации ПБ происходит «переключение» клеток с апоптотического на антиапоптотический фенотип, что выражается в «выключении» проапоптотических генов (BCL2 и ВАХ) и активации антиапоптотических, в частности BCL - XL [84], однако это происходит на поздних этапах прогрессии (ВСД, АК) - [77]. D. Vallbohmer et al. [81] считают, что ранним маркером прогрессии ПБ после детального исследования может стать другой белок из семейства ингибиторов апоптоза - сурвивин. Однако его исследования при ПБ пока единичны.
Некоторые онкогены. Известно, что при опухолях пищевода, желудка, кишки часты мутации 12 кодона гена c-K-ras. Однако мутации c-K-ras оказались редким явлением как при формировании ПБ, так и при его прогрессии в направлении АК [76]. Поздним и сравнительно редким (<50 %) событием в прогрессии ПБ является и экспрессия / амплификация с-тус [70]. В то же время экспрессия с-тус значительно и прогрессивно повышалась в ряду нормальный эпителий пищевода ^ кишечная метаплазия ^ дисплазия ^ АК [13], что, вероятно, может быть расценено как раннее событие при злокачественной трансформации ПБ.
Хромосомные аберрации. Ранним генетическим признаком канцерогенеза на фоне ПБ многие авторы считают хромосомную нестабильность, которая проявляется в потерях и приобретении генетического материала и, как следствие, появление среди метаплазированных клеток анеуплоидного клона. Это, по мнению B.J. Reid, с вероятностью, близкой к 100 %, означает развитие в течение 5 лет АК на фоне ПБ [66]. При ретроспективном исследовании биоптатов больных ПБ, у которых в конечном итоге развилась АК, анеуплоидия была выявлена в 13% случаев при метаплазии без дисплазии, в 60 % - при НСД, в 75 % - ВСД и в 100 % при АК [24]. В других работах показано, что резкое нарастание вероятности иметь анеуплоидный клон клеток происходит лишь при переходе от НСД к ВСД [28]. Таким образом, оценка пло-
идности ДНК в динамике наблюдения больных ПБ позволяет выявить группу риска его неопластической прогрессии.
На уровне генетического анализа биоптатов больных ПБ показано нарастание количества генетических изменений в кариотипе в ряду метаплазия ^ дисплазия ^ АК. Так, при метаплазии наиболее часты потери генетического материала в хромосомах 4 и 5 [85], 9р, 13q и У [88] и добавление генетического материала в хромосомах 8q, 6р и 10q [88]. При НСД потери генетического материала наиболее часты в Зр, 5q, 9р, 17р (р53) и 18q [68, 88], а добавление генетического материала - в 8q, 20q, 2р, 10q и 15q [37]. Наиболее частым и общим генетическим событием при развитии АК на фоне ПБ является потеря гетерозиготности по 7q [68], 9р, 17р [21]. В целом при прогрессии ПБ наблюдается рост хромосомного дисбаланса.
Молекулы клеточной адгезии. Ещё одним из наиболее общих событий при злокачественной трансформации клеток является потеря хотя бы одного из компонентов комплекса адгезии Е-кадгерин - катенин. Показано, что при ПБ даже в случаях метаплазии без дисплазии происходит уменьшение экспрессии как Е-кадгерина [79], так и В-катепсина [92]. В ряду НСД - ВСД - АК наблюдается уже не только снижение экспрессии белков комплекса адгезии, но и повышение частоты потери его компонентов, достигающее 86-100 % при АК [79, 92]. Параллельно уменьшается экспрессия и изменяется профиль и других классов молекул адгезии (ЕрСАМ, клаудинов) - [94], СБ44 у4, у5, у6 [12]. Таким образом, молекулы адгезии могут быть внесены в панель ранних маркеров прогрессии ПБ.
Факторы роста опухолей. В аспекте исследования механизмов и регуляции прогрессии ПБ определенный интерес представляют исследования некоторых факторов роста, поддерживающих развитие опухолевого процесса. Было высказано предположение, что эпидермальный фактор роста (ЕОБ) слюны человека защищает слизистую пищевода от негативного воздействия кислого и желчного рефлюкса и понижение его уровня в слюне, таким образом, является патогенетическим фактором риска развития ПБ [46]. Однако в других исследованиях было выявлено
повышение сывороточного уровня EGF [34], вовлеченного в пролиферацию и дифференци-ровку клеток, на этапах прогрессии ПБ. То есть вопрос о роли EGF в развитии и прогрессии ПБ пока остается открытым. В ряде публикаций представлены данные о том, что TGFB и TNF2, воздействуя на метаплазированные клетки ПБ, стимулируют секрецию ими VEGF, который обеспечивает неоваскуляризацию метаплази-рованных клеток [19]. Другими словами, метаплазированные клетки ПБ, выделяя цитокины, образуют вокруг себя de novo микроокружение, в котором ускоряется ангиогенез [19]. Anvinen (2002) описал аномально высокую экспрессию VEGF в ПБ и предположил, что запуск ангиогенеза может быть одним из ранних событий, поддерживающих опухолевую прогрессию ПБ [цит. по 52]. Дальнейшие исследования показали, что активация ангиогенеза происходит действительно уже на этапе метаплазии [47]. В то же время, хотя экспрессия VEGF и возрастает в ряду НСД - ВСД - АК, однако ни сам уровень VEGF, ни количество сосудов на единицу площади в ПБ не являются факторами прогноза его течения [47,48]. Некоторые авторы считают, что повышенный уровень VEGF лишь в сочетании с большим процентом незрелых сосудов может использоваться в качестве раннего маркера прогрессии ПБ.
Оксидативный стресс. Одним из общих патогенетических факторов развития злокачественных новообразований является также оксидативный стресс, т.е. активизация процессов свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению генетических поломок в ДНК и, таким образом, может лежать и в основе прогрессии ПБ в дисплазию и рак [56]. Было отмечено, что больные ПБ имеют пониженный уровень в сыворотке крови таких антиоксидантов, как селен, витамины С, А, Е, каротиноиды [31, 49, 69]. Кроме того, в метаплазированных клетках наблюдается понижение активности таких ферментов детоксикации свободных радикалов, как супероксиддисмутаза (Си, Mn, Zn), каталаза [35], глутатион-трансфераза (GSHpi и GSHa) [14]. Тяжесть этих нарушений нарастала в ряду метаплазия - дисплазия - АК [33, 35]. Эти исследования подтвердили предположение о том, что оксидативный стресс - один
из патогенетических факторов возникновения ПБ и его прогрессии. Авторы полагают, что диетологическая и медикаментозная коррекция оксидантного статуса может быть одним из подходов к снижению риска прогрессии ПБ.
Обобщая описанные выше данные о биологических особенностях ПБ и его прогрессии, можно сделать ряд заключений. К биологическим маркерам истинного ПБ, которые могут быть использованы для уточняющей диагностики этого заболевания, сегодня можно отнести муцины кишечной дифференцировки МиС1, МиС2, маркер гепатоцитов Нер, трефоил-пеп-тид, цитокератины СК7 и СК20, циклооксиге-назу-2 и транскрипционный фактор СОХ2. Используя эти маркеры, вероятно, можно уточнять и истинные границы ПБ.
По биологическим критериям ПБ, вероятно, целесообразно относить к «промежуточной» стадии канцерогенеза, так как при его прогрессии в ткани постепенно проявляются все признаки злокачественного новообразования. Так, в ДНК клеток происходит аккумуляция разнообразных генетических нарушений, которые, приводят к формированию в клетках автостимула пролиферации, обусловленного нарушением контроля клеточного цикла, выключением ряда генов-супрессоров опухоли, активацией ряда онкогенов, игнорированием клетками стимулов, блокирующих рост, выключением проапоптоти-ческих генов и активации антиапоптотических. Параллельно наблюдается стимуляция ангиогенеза, уменьшение межклеточной адгезии и активация металлопротеиназ, что обеспечивает разрушение базальной мембраны и внеклеточного матрикса и, соответственно, инвазию эволюционирующего в направлении злокачественной трансформации клона метаплазированных клеток [27, 75, 89].
К «ранним» биологическим маркерам злокачественной прогрессии ПБ, вероятно, можно отнести: появление среди метаплазированных клеток анеуплоидного клона, повышение индекса К167 / р53, инактивацию генов-супрессоров опухоли р16 (СОК^2) и АРС, активацию онкогена с-туЬ, экспрессию циклинов В1 и Б, снижение экспрессии компонентов комплекса адгезии Е-кадгерин - катенин, нарастание экспрессии СОХ2. Из этих маркеров и целесообраз-
но составлять панель для мониторинга больных ПБ. Однако необходимо отметить, что сложность проблемы заключается в полиморфизме структурных изменений слизистой пищевода, оцениваемых по визуальным данным как пищевод Барретта. Закономерности канцерогенеза при ПБ находятся в рамках общих принципов канцерогенеза, характерных для различных тканевых структур
ЛИТЕРАТУРА
1 .AbdallaS.I., Lao-SirieixP., NovelUM.R. etal. Gastrin-induced cyclooxygenase-2 expression in Barrett’s carcinogenesis I I Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, № 14. P. 4784-4792.
2. Aggarwal S., Taneja N, Lin L. et al. Indomethacin-induced apoptosis in esophageal adenocarcinoma cells involves upregulation of Bax and translocation of mitochondrial cytochrome С independent of COX-2 expression 11 Neoplasia. 2000. Vol. 2,№4.P. 346-356.
3. Amano Y, Ishihara S., Kushiyama Y. etal. Barrett’s oesophagus with predominant intestinal metaplasia correlates with superficial cyclo-oxygenase-2 expression, increased proliferation and reduced apoptosis: changes that are partially reversed by non-steroidal antiinflammatory drugs usage //Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20, № 7. P. 793-802.
4. Arul G.S., Moorghen М., Myerscough N. et al. Mucin gene expression in Barrett’s oesophagus: an in situ hybridisation and im-munohistochemical study // Gut. 2000. Vol. 47,№6. P. 753-761.
5. Azuma N.. Endo Т., Arimura Y. et al. Prevalence of Barrett’s esophagus and expression of mucin antigens detected by a panel of monoclonal antibodies in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma in Japan // J. Gastroenterol. 2000. Vol. 35, № 8. P. 583-592.
6. Bani-HaniK., MartinI.G., HardieL.J. etal. Prospective study of cyclin D1 overexpression in Barrett’s esophagus: association with increased risk of adenocarcinoma 11 J. Natl. Cancer Inst. 2000. Vol. 92, № 16. P. 1316-1321.
7. Bektas N.. Donner A., Wirtz C. et al. Allelic loss involving the tumor suppressor genes APC and MCC and expression of the APC protein in the development of dysplasia and carcinoma in Barrett esophagus //Am. J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 114, № 6. P. 890-895.
8 .Bian Y.S., OsterheldM.C., BosmanF.T. etal. p53 gene mutation and protein accumulation during neoplastic progression in Barrett’s esophagus // Mod. Pathol. 2001. Vol. 14,№5.P. 397-403.
9. Bian Y.S., Osterheld M.C., Fontolliet C. et al. pl6 inactivation by methylation of the CDKN2A promoter occurs early during neoplastic progression in Barrett’s esophagus // Gastroenterology. 2002. Vol. 122,№4.P. 1113-1121.
10. BochJ.A., Shields H.M., Antonioli D.A. etal. Distribution of cytokeratin markers in Barrett’s specialized columnar epithelium 11 Gastroenterology. 1997. Vol. 112,№3.P. 760-765.
11. Bodger K., Campbell F., Rhodes J.M. Detection of sulfated glycoproteins in intestinal metaplasia: a comparison of traditional mucin staining with immunohistochemistry for the sulfo-Lewis(a) carbohydrate epitope 11 J. Clin. Pathol. 2003. Vol. 56,№9.P. 703-708.
12. Bottger T.C., YoussefV, Dutkowski P. et al. Expression of CD44 variant proteins in adenocarcinoma of Barrett’s esophagus and its relation to prognosis 11 Cancer. 1998. Vol. 83, №6.P. 1074-1080.
13. BrabenderJ., LordR.V., DanenbergK.D. etal. Increasedc-myb mRNA expression in Barrett’s esophagus and Barrett’s-associated adenocarcinoma // J. Surg. Res. 2001. Vol. 99, № 2. P. 301-306.
14. BrabenderJ., LordR.V, WickramasingheK. etal. Glutathione S-transferase-pi expression is downregulated in patients with Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma I I Gastrointest. Surg. 2002. Vol. 6,№3.P.359-367.
15. Chen L.Q., Hu C.Y., Der Sarkissian S. et al. Apoptosis in Barrett’s oesophagus following antireflux surgery 11 Br. J. Surg. 2002. Vol. 89,№11.P. 1444-1449.
16. Chinyama C.N., Marshall R.E., Owen W.J. et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucin gene products in Barrett’s metaplasia, dysplasia and adenocarcinoma: an immunopathological study with clinical correlation// Histopathology. 1999. Vol. 35, № 6. P. 517-524.
17. Chu P.G., Jiang Z, Weiss L.M. Hepatocyte antigen as a marker of intestinal metaplasia //Am. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 27, № 7. P. 952-959.
18. Clements D.M., Oleesky D.A., Smith S.C. et al. A study to determine plasma antioxidant concentrations in patients with Barrett’s oesophagus 11 J. Clin. Pathol. 2005. Vol. 58,№5.P. 490-492.
19. CouvelardA., ParafF., Gratio V. et al. Angiogenesis in the neoplastic sequence of Barrett’s oesophagus. Correlation with VEGF expression// J. Pathol. 2000 Vol. 192, № 1. P.14-18.
20. Dolan K, Garde J., Walker S.J. et al. LOH at the sites of the DCC, APC, and TP53 tumor suppressor genes occurs in Barrett’s metaplasia and dysplasia adjacent to adenocarcinoma of the esophagus // Hum. Pathol. 1999. Vol. 30, № 12. P. 1508-1514.
21. Dolan K., Morris A.I., Gosney J.R. et al. Loss of heterozygosity on chromosome 17p predicts neoplastic progression in Barrett’s esophagus I I J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 18, № 6. P. 683-689.
22. El-Zimaity H.M., Graham D.Y. Cytokeratin subsets for distinguishing Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia in the cardia using endoscopic biopsy specimens//Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol.
96,№5.P. 1378-1382.
23. Engel U., McCombs R., Stranahan P., et al. Decrease in Le(x) expression in esophageal adenocarcinomas arising in Barrett’s epithelium 11 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. Vol. 6, № 4. P. 245-248.
24. Fang M., LewE., Klein M. etal. DNA abnormalities as marker of risk for progression of Barrett’s esophagus to adenocarcinoma: image cytometric DNA analysis in formalin-fixed tissues // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99, № 10. P. 1887-94.
25. Flucke U., SteinbornE., Dries V. et al. Immunoreactivity of cytokeratins (CK7, CK20) and mucin peptide core antigens (MUC1, MUC2, MUC5AC) in adenocarcinomas, normal and metaplastic tissues of the distal oesophagus, oesophago-gastricjunction and proximal stomach 11 Histopathology. 2003. Vol. 43,№2.P. 127-134.
26. Fujii T., Nakagawa S., Hanzawa M. et al. Immunohistologi-cal study of cell cycle-related factors, oncogene expression, and cell proliferation in adenocarcinoma developed in Barrett’s esophagus // Oncol. Rep. 2003. Vol. 10, № 2. P. 427-431.
27. Geddert H., Heep H.J., Gabbert H.E. et al. Expression of cyclinBl in the metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence ofBarrett esophagus 11 Cancer. 2002. Vol. 94, №1.P. 212-218.
28. Gimenez A., Minguela A., de Haro L.M. et al. DNA ploidy status and proliferative activity as markers of malignant potential in Barrett’s esophagus: flow cytometric study using routinely paraffin-embedded tissue // World J. Surg. 2000. Vol. 24, №1.P. 72-77.
29. Glickman J.N., ShahsafaeiA., OdzeRD. Mucin core peptide expression can help differentiate Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia of the stomach II Am. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 27, № 10.P. 1357-1365.
30. Groisman G.M., Amar M., MeirA. Expression of the intestinal marker Cdx2 in the columnar-lined esophagus with and without intestinal (Barrett’s) metaplasia // Mod. Pathol. 2004. Vol. 17, № 10. P. 1282-1288.
31. Gulmann C., Shaqaqi O.A., Grace A. et al. Cytokeratin 7/20 and MUC1, 2, 5AC, and 6 expression patterns in Barrett’s esophagus and intestinal metaplasia of the stomach: intestinal metaplasia of the cardia is related to Barrett’s esophagus // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2004. Vol. 12, № 2. P. 142-147.
32. HardwickR.H., ShepherdN.A., Moorghen M. et al. c-erbB-2 overexpression in the dysplasia/carcinoma sequence of Barrett’s oesophagus tt J. Clin. Pathol. 1995. Vol. 48, № 2. P. 129-132.
33. Hermann B., Li Y, Ray M.B. et al. Association of manganese superoxide dismutase expression with progression of carcinogenesis in Barrett esophagus //Arch. Surg. 2005. Vol. 140, № 12. P. 1204-1209. Discussion. P. 1209.
34. Jaskiewicz K., Louw J., Anichkov N. Barrett’s oesophagus: mucin composition, neuroendocrine cells, p53 protein, cellular proliferation and differentiation //Anticancer Res. 1994. Vol. 14, № 5A. P. 1907-1912.
35. Jimenez P., Piazuelo E., Sanchez M.T. etal. Free radicals and antioxidant systems in reflux esophagitis and Barrett’s esophagus // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11, № 18. P. 2697-2703.
36. Johansson J., HakanssonH.O., Mellblom L. etal. Prevalence of precancerous and other metaplasia in the distal oesophagus and gastro-oesophagealjunction// Scand. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 40, № 8. P. 893-902.
37. Kandil H.M., Tanner G., Smalley W. et al. Cyclooxygenase-
2 expression in Barrett’s esophagus // Dig. Di.s Sci. 2001. Vol. 46, № 4. P. 785-789.
38. KlumpB., Hsieh C.J., Holzmann K. et al. Hypermethylation of the CDKN2/pl6 promoter during neoplastic progression in Barrett’s esophagus 11 Gastroenterology. 1998. Vol. 115,№6.P. 1381-1386.
39. KristalA.R., BlountP.L., SchenkJ.M. etal. Low-fat, high fruit and vegetable diets and weight loss do not affect biomarkers of cellular proliferation in Barrett esophagus // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14, № 10. P. 2377-2383.
40. Labouvie C., Machado J.C., Carneiro F. et al. Differential expression of*mucins and trefoil peptides in native epithelium, Barrett’s metaplasia and squamous cell carcinoma of the oesophagus // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1999. Vol. 125, № 2. P. 71-76.
41. LinO.S., Mannava S., Hwang K.L. etal. Reasons for current practices in managing Barrett’s esophagus 11 Dis. Esophagus. 2002. Vol.l5,№l.P.39-45.
42. Lorinc E., Jakobsson B., Landberg G. et al. Ki67 and p53 immunohistochemistry reduces interobserver variation in assessment of Barrett’s oesophagus I I Histopathology. 2005. Vol. 46, № 6. P. 642-648.
43. Lukanich J.M. Section I: epidemiological review I I Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. Vol. 15,№2.P. 158-166.
44. Mandys V., Lukas K, Revoltella R. Different patterns of cytokeratin expression in Barrett’s esophagus - what is beyond? // Pathol. Res. Pract. 2003. Vol. 199, № 9. P. 581-587.
45. Marchetti M., CaliotE., Pringault E. Chronic acid exposure leads to activation of the cdx2 intestinal homeobox gene in a long-term culture of mouse esophageal keratinocytes // J. Cell. Sci. 2003. Vol. 116,Pt8.P. 1429-1436.
46. Marcinkiewicz M., Grabowska S.Z., Czyzewska E. Role of epidermal growth factor (EGF) in oesophageal mucosal integrity I I Curr. Med. Res. Opin. 1998. Vol. 14, № 3. P. 145-153.
47. Mobius C., Stein H.J., Becker I. etal. The ’angiogenic switch’ in the progression from Barrett’s metaplasia to esophageal adenocarcinoma 11 Eur. J. Surg. Oncol. 2003. Vol. 29, № 10. P. 890-894.
48. Mobius C., Stein H.J., Becker I. et al. Vascular endothelial growth factor expression and neovascularization in Barrett’s carcinoma I I World J. Surg. 2004. Vol. 28, № 7. P. 675-679. Epub. 2004 Jun 04.
49. Moe G.L., KristalA.R., LevineD.S. etal. Waist-to-hipratio, weight gain, and dietary and serum selenium are associated with DNA content flow cytometry in Barrett’s esophagus // Nutr. Cancer. 2000. Vol. 36, № 1. P. 7-13.
50. Mohammed I.A., Streutker C.J., Riddell R.H. Utilization of cytokeratins 7 and 20 does not differentiate between Barrett’s esophagus and gastric cardiac intestinal metaplasia // Mod. Pathol. 2002. Vol.
15, № 6. P. 611-616.
51. Moons L.M., Bax D.A., Kuipers E.J. et al. The homeodomain protein CDX2 is an early marker of Barrett’s oesophagus I I J. Clin. Pathol. 2004. Vol. 57, № 10. P. 1063-1068.
52. Morales C.P., Souza R.F., Spechler S.J. Hallmarks of cancer progression in Barrett’s oesophagus // Lancet. 2002. Vol. 360, № 9345. P. 1587-1589.
53. Morgan G., Vainio H. Barrett’s oesophagus, oesophageal cancer and colon cancer: an explanation of the association and cancer chemopreventive potential of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Eur. J. Cancer Prev. 1998. Vol. 7, № 3. P. 195-199.
54. Morris C.D., .Armstrong G.R., Bigley G. et al. Cyclooxygen-ase-2 expression in the Barrett’s metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence //Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96, № 4. P. 990-996.
55. Nobukawa B., Abraham S.C., GiUJ. et al. Clinicopathologic and molecular analysis of high-grade dysplasia and early adenocarcinoma in short- versus long-segment Barrett esophagus // Hum. Pathol. 2001. Vol. 32, № 4. P. 447-454.
56. OlliverJ.R., Hardie L.J., DexterS. etal. DNA damage levels are raised in Barrett’s oesophageal mucosa relative to the squamous epithelium of the oesophagus // Biomarkers. 2003. Vol. 8, № 6. P. 509-521.
57. OlveraM., WickramasingheK., BrynesR. etal. Ki67 expression in different epithelial types in columnar lined oesophagus indicates varying levels of expanded and aberrant proliferative patterns // Histopathology. 2005. Vol. 47, № 2. P. 132-140.
58. Ormsby A.H., Goldblum JR., Rice T.W. et al. Cytokeratin subsets can reliably distinguish Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia of the stomach 11 Hum. Pathol. 1999. Vol. 30, № 3. P. 288-294.
59. OrmsbyA.H., Goldblum JR., Rice T.W. et al. The utility of cytokeratin subsets in distinguishing Barrett’s-related oesophageal adenocarcinoma from gastric adenocarcinoma// Histopathology. 2001. Vol. 38, № 4. P. 307-311.
60. OrmsbyA.H., KilgoreS.R, Goldblum J.R. etal. The location and frequency of intestinal metaplasia at the esophagogastricjunction in 223 consecutive autopsies: implications for patient treatment and preventive strategies in Barrett’s esophagus // Mod. Pathol. 2000. Vol. 13, № 6. P. 614-620.
61. Ormsby A.H., Vaezi M.F., Richter J.E. etal. Cytokeratin im-munoreactivity patterns in the diagnosis of short-segment Barrett’s esophagus // Gastroenterology. 2000. Vol. 119, № 3. P. 683-690.
62. ParentiA., Leo G., PorzionatoA. etal. Expression of survivin, p53, and caspase 3 in Barrett’s esophagus carcinogenesis // Hum. Pathol. 2006. Vol. 37, № 1. P. 16-22.
63. Phillips R.W., Frierson H.F. Jr., Moskaluk C.A. Cdx2 as a marker of epithelial intestinal differentiation in the esophagus // Am. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 27, № 11. P. 1442-1447.
64. Polkowski W., Baak J.P., van Lanschot J.J. et al. Clinical decision making in Barrett’s oesophagus can be supported by computerized immunoquantitation and morphometry of features associated with proliferation and differentiation // J. Pathol. 1998. Vol. 184, №2.P. 161-168.
65. Polkowski W., Meijer G.A., Baak J.P et al. Reproducibility of p53 and Ki-67 immunoquantitation in Barrett’s esophagus //Anal. Quant. Cytol. Histol. 1997. Vol. 19, № 3. P. 246-254.
66. Reid B.J., Levine D.S., Longton G. et al. Predictors of progression to cancer in Barrett’s esophagus: baseline histology and flow cytometry identify low- and high-risk patient subsets II Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. 95, № 7. P. 1669-1676.
67. Reid B.J., Prevo L.J., Galipeau PC. et al. Predictors of progression in Barrett’s esophagus II: baseline 17p (p53) loss of heterozygosity identifies a patient subset at increased risk for neoplastic progression //Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96, № 10. P. 2839-2848.
68. Riegman P.H., Vissers K.J., Alers J.C. et al. Genomic alterations in malignant transformation of Barrett’s esophagus // Cancer Res. 2001. Vol. 61,№7.P. 3164-3170.
69. Rudolph R.E., Vaughan T.L., KristalA.R. et al. Serum selenium levels in relation to markers of neoplastic progression among persons with Barrett’s esophagus // J. Natl. Cancer Inst. 2003. Vol.
95, № 10. P. 750-757.
70. Sarbia M., Arjumand J., Wolter M. et al. Frequent c-myc amplification in high-grade dysplasia and adenocarcinoma in Barrett esophagus //Am. J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 115,№ 6. P. 835-840.
71. Sarbia M., Bektas N.. Muller W. et al. Expression of cyclin E in dysplasia, carcinoma, and nonmalignant lesions of Barrett esophagus // Cancer. 1999. Vol. 86, № 12. P. 2597-2601.
72. Sarbia M., DonnerA., Franke C. et al. Distinction between intestinal metaplasia in the cardia and in Barrett’s esophagus: the role of histology and immunohistochemistry // Hum. Pathol. 2004. Vol. 35,№3.P. 371-376.
73. Schneider P.M., Stoeltzing O., RothJ.A. etal. P53 mutational status improves estimation of prognosis in patients with curatively resected adenocarcinoma in Barrett’s esophagus // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6, № 8. P. 3153-3158.
74. Shirvani V.N., Ouatu-Lascar R, KaurB.S. et al. Triadafilo-poulos G. Cyclooxygenase 2 expression in Barrett’s esophagus and adenocarcinoma: Ex vivo induction by bile salts and acid exposure // Gastroenterology. 2000. Vol. 118,№3.P. 487-496.
75. Singh S.P., LipmanJ., Goldman H. et al. Loss or altered sub-cellular localization of p27 in Barrett’s associated adenocarcinoma // Cancer Res. 1998. Vol. 58, № 8. P. 1730-1735.
76. Sommerer F., Vieth M., Markwarth A. et al. Mutations of BRAF and KRAS2 in the development of Barrett’s adenocarcinoma // Oncogene. 2004. Vol. 23, № 2. P. 554-558.
77. Soslow R.A., Remotti H., Baergen R.N. et al. Suppression of apoptosis does not foster neoplastic growth in Barrett’s esophagus // Mod. Pathol. 1999. Vol. 12, № 3. P. 239-250.
78. Souza R.F., Shewmake K, Pearson S. et al. Acid increases proliferation via ERK and p38 MAPK-mediated increases in cyclo-oxygenase-2 in Barrett’s adenocarcinoma cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. Vol. 287, № 4. G. 743-748. Epub. 2004 JulOl.
79. Swami S., Kumble S., Triadafilopoulos G. E-cadherin expression in gastroesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus, and esophageal adenocarcinoma: an immunohistochemical and immunoblot study //Am. J. Gastroenterol. 1995. Vol. 90, № 10. P. 1808-1813.
80. Tandon H., Kini U., Nirmala V. Can we diagnose early Barrett’s oesophagus? // J. Assoc. Physicians India. 1999. Vol. 47, № 10. P. 973-975.
81. Vallbohmer D., Peters J.H., OhD. etal. Survivin, a potential biomarker in the development of Barrett’s adenocarcinoma// Surgery. 2005. Vol. 138, № 4. P. 701-706. Discussion. P. 706-707.
82. Van De Bovenkamp J.H., Korteland-Van Male A.M., Warson C. et al. Gastric-type mucin and TFF-peptide expression in Barrett’s oesophagus is disturbed during increased expression of MUC2 // Histopathology. 2003. Vol. 42,№6.P. 555-565.
83. Van de Bovenkamp J.H., Mahdavi J., Korteland-Van Male A.M. et al. The MUC5AC glycoprotein is the primary receptor for Helicobacter pylori in the human stomach // Helicobacter. 2003. Vol.
8,№5.P. 521-532.
84. Van der Woude C.J., .Jansen P.L., TieboschA.T. et al. Expression of apoptosis-related proteins in Barrett’s metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence: a switch to a more resistant phenotype // Hum. Pathol. 2002. Vol. 33, № 7. P. 686-692.
85. Varis A., Puolakkainen P., Savolainen H. et al. DNA copy number profiling in esophageal Barrett adenocarcinoma: comparison with gastric adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma
11 Cancer Genet. Cytogenet. 2001. Vol. 127, № l.P. 53-58.
86. Veldhuyzen van Zanten S.J., Thomson A.B. etal. The prevalence of Barrett’s oesophagus in a cohort of 1040 Canadian primary care patients with uninvestigated dyspepsia undergoing prompt endoscopy //Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23, №5.P. 595-599.
87. WalchA., SpechtK., BinkK. et al. Her-2/neu gene amplification, elevated mRNA expression, and protein overexpression in the metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence of Barrett’s esophagus // Lab. Invest. 2001. Vol. 81, № 6. P. 791-801.
88. Walch A.K., ZitzelsbergerH.F., BruchJ. etal. Chromosomal imbalances in Barrett’s adenocarcinoma and the metaplasia-dys-plasia-carcinoma sequence // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156, № 2. P. 555-566.
89. Wang S., Zhan M., Tin J. et al. Transcriptional profiling suggests that Barrett’s metaplasia is an early intermediate stage in esophageal adenocarcinogenesis I I Oncogene. 2006. Vol. 25, № 23. P. 3346-3356. Epub. 2006 Jan 30.
90. Warson C., Van De Bovenkamp J.H., Korteland-Van Male A.M. et al. Barrett’s esophagus is characterized by expression of gastric-type mucins (MUC5AC, MUC6) and TFF peptides (TFF1 and TFF2), but the risk of carcinoma development may be indicated by the intestinal-type mucin, MUC2 // Hum. Pathol. 2002. Vol. 33, № 6. P. 660-668.
91. Werner M., Mueller J., Walch A. et al. The molecular pathology of Barrett’s esophagus 11 Histol. Histopathol. 1999. Vol. 14, №2. P. 553-559.
92. Wijnhoven B.P., Pignatelli M., Dinjens W.N. et al. Reduced pl20ctn expression correlates with poor survival in patients with adenocarcinoma of the gastroesophageal junction I I J. Surg. Oncol. 2005. VoL. 92, № 2. P. 116-123.
93. Wilson K.T., Fu S., Ramanujam K.S. et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Barrett’s esophagus and associated adenocarcinomas // Cancer Res. 1998. Vol. 58, № 14. P. 2929-2934.
94. Wong N.A., Warren B.F., Piris J. et al. EpCAM and gpA33 are markers of Barrett’s metaplasia I I J. Clin. Pathol. 2006. Vol. 59, № 3. P. 260-263. Epub. 2006 Feb 10.
95. Yagi K., Nakamura A., SekineA. Cytokeratin immunoreactivity patterns in short-segment Barrett’s esophagus in Japanese patients 11 J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 20,№6.P. 929-934.
96. Yamamoto S., KijimaH., Hara T. et al. Mucin expression and proliferating cell index of esophageal Barrett’s adenocarcinoma// Int. J. Mol. Med. 2005. Vol. 16, № 3. P. 375-380.
97. ZhuangZ., VortmeyerA.O., MarkE.J. etal. Barrett’s esophagus: metaplastic cells with loss of heterozygosity at the APC gene locus are clonal precursors to invasive adenocarcinoma // Cancer Res. 1996. Vol. 56, № 9. P. 1961-1964.
Поступила 5.12.07
