CC BY
80
УДК 617.741-056.7 ББК 56.7
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ ГЛАЗ ПРИ СИНДРОМЕ
МАРФАНА
ТКАЧЕНКО П.Е. ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск, Россия e-mail: polinatkachenko16@gmail.com
Аннотация
В данной статье рассмотрены молекулярно-генетические аспекты развития офтальмологических нарушений у пациентов с синдромом Марфана. Данное заболевание развивается вследствие мутации в гене гликопротеина фибриллина-1, картированного на 15 хромосоме. Среди нарушений со стороны органа зрения при синдроме Марфана - эктопия хрусталика, миопия, эмбриотоксон, гипоплазия радужной оболочки глаз и т.д.
Ключевые слова: синдром Марфана, молекулярно-генетические механизмы, эктопия хрусталика, миопия.
Актуальность. В настоящее время высокую значимость в области научных медицинских исследований приобретает изучение
генетических аспектов патологии человека. Представления об устройстве и функционировании генома постоянно расширяются, что открывает новые горизонты перед врачами-генетиками и клиницистами. Благодаря успехам молекулярной генетики в последние годы значительно
усовершенствовались представления об этиопатогенезе многих, казалось бы, уже давно известных генетических заболеваний.
Синдром Марфана относится к группе генных заболеваний. В состав симптомокомплекса данной патологии входят поражение сердечнососудистой системы, опорно-двигательного аппарата и органа зрения [10]. Распространенность заболевания варьирует от 13 случаев на 5000 населения до 1:10000-1:20000 по данным различных авторов, что связано с трудностями диагностики синдрома Марфана [3, 9, 12]. Несмотря на достаточно редкую встречаемость, изучение данной патологии имеет высокую значимость для врачей всех специальностей, поскольку синдром Марфана характеризуется мультисистемным поражением [12]. Именно поэтому синдром Марфана с сопутствующими ему офтальмологическими нарушениями начинает изучаться студентами еще на первом курсе в рамках дисциплины "биология", а затем вопросы поражения органа зрения при данном заболевании продолжают рассматриваться студентами на последующих курсах при изучении клинических дисциплин -
подобная преемственность способствует развитию профессионального клинического мышления у будущих врачей [4, 14].
Синдром Марфана впервые описал французский педиатр Antoine-Bernard-Jean Marfan в 1896 году, обнаружив у девочки пяти лет заболевание, характеризующееся удлинением конечностей и пальцев, кифосколиозом и контрактурами суставов [7]. Это генное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутацией в гене гликопротеина фибриллина-1, одного из важнейших компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани [2, 3, 9]. Данный ген картирован на 15 хромосоме в локусе 15q21.1. Ген FBN1 имеет в своем составе 66 экзонов. Но при этом в данном гене отсутствуют так называемые "горячие" замены и экзоны, которые могли бы позволить в клинической практике эффективно и экономически выгодно выполнять молекулярно-генетическую диагностику синдрома Марфана. Тем не менее, показано, что на экзоны 24-32 гена FBN1 приходится около 20%
идентифицированных мутаций [5].
В случае наличия мутации гена фибриллина возникает биомеханическая недостаточность элементов соединительной ткани из-за количественных и/или качественных нарушений микрофибриллярных волокон [8]. Фибриллин, образуя микрофибриллы, участвует в формировании эластичных тканей, поддержании их гомеостаза и создании клеточного каркаса. При синдроме Марфана эластические волокна становятся менее прочными. Также данный
фибриллин оказывает влияние на биодоступность трансформирующего фактора роста ß, который через сигнальный каскад опосредованно способствует дифференцировке и созреванию компонентов соединительной ткани
[5].
Показано, что около 75% случаев синдрома Марфана связано с наличием в анамнезе данной патологии у родственников, в то время как примерно у 25% страдающих данным заболеванием наблюдаются мутации denovo [9]. В настоящее время выявлено более 500 возможных вариантов мутаций генафибриллина, что определяет значительную вариабельность клинических проявлений болезни Марфана от изолированного поражения органа зрения (чаще всего это эктопия хрусталика) и незначительного вовлечения опорно-двигательного аппарата вплоть до тяжелых мультисистемных поражений, манифестирующих в неонатальном периоде и способных привести к смертельному исходу в раннем возрасте [9]. Подобная генетическая гетерогенность определяет трудности пренатальной диагностики данного синдрома, поскольку большинство мутаций в гене фибриллина уникальны и описаны только для одного больного или только среди членов одной семьи. Для синдрома Марфана при изучении характера наследования была выявлена высокая пенетрантность и выраженная плейотропия [2, 12].
Стоит помнить, что мутации в других генах также могут характеризоваться клиническими проявлениями синдрома Марфана. Это, например, мутация в гене рецептора трансформирующего фактора роста ß в локусе 3р24.2-р25, фенотипическое проявление которой схоже с синдромом Марфана - это так называемая атипичная форма заболевания. Генетически обусловленные нарушения рецепторов трансформирующего фактора роста ß недавно выделили в группу ТФР-ß сигналопатий [9]. Кроме того, относительно недавно были выявлены мутации в генахдругих гликопротеинов: фибриллина-2 и фибриллина-3, которые также приводят к развитию марфаноподобной клинической картины с контрактурной арахнодактилией (синдром Beals), Weill-Marchesani синдрома, MASS-фенотипа (Мкга^а^е, Aorta, Skeleton, Skin), семейного пролапса митрального клапана [8]. Также марфаноподобные состояния развиваются при наличии мутаций в генах COL3A1, MYH11, SLC2A10, ACTA2 [5].
К классическим симптомам синдрома Марфана можно отнести аневризму аорты, эктопию хрусталика, арахнодактилию ("паучьи пальцы"), высокий рост, гиперподвижность суставов, деформацию грудины, кифосколиоз и другие. Важнейшее место в симптомокомплексе синдрома Марфана занимает
офтальмологическая патология, встречающаяся у 50-80% пациентов и проявляющаяся в виде эмбриотоксона, эктопии хрусталика, миопии высокой степени, отслойки сетчатки, гипоплазии радужной оболочки глаза, раннего развития катаракты и вторичной глаукомы, амблиопии и страбизма [3, 6, 11, 12].
При этом именно симптомы поражения органа зрения относятся к ранним клиническим проявлениям синдрома Марфана [12]. Показано, что нормальная структура белка фибриллина обеспечивает структурную поддержку и эластичность соединительнотканных
компонентов глазного яблока. Для подтверждения вовлечения органа зрения в патологический процесс при синдроме Марфана требуется присутствие одного "большого" или двух "малых" критериев, согласно Гентским рекомендациям (2011) [3]. Эктопия хрусталика -это "большой" критерий, который наблюдается у 50-80% пациентов с данной патологией. К "малым" критериям относятся плоская роговица (<42 диоптрий), увеличение переднезадней оси глазного яблока, гипоплазия цилиарного тела или радужной оболочки глаза [3].
Аномалии рефракции при синдроме Марфана могут быть связаны с несколькими причинами: патологическими изменениями связочно-капсулярного аппарата глаза, усилением клинической рефракции и изменением топографии (смещением). При электронной микроскопии цилиарных волокон пациентов с синдромом Марфана было выявлено отсутствие пучков микрофибрилл [1, 3, 13]. Уменьшение эластичности цинновой связки приводит к изменению формы хрусталика. Дальнейшее прогрессирование изменений ткани цинновой связки приводит к эктопии хрусталика. При этом происходит смещение хрусталика вверх, наиболее часто в верхневисочный квадрант, реже отмечается смещение в переднюю камеру глаза или стекловидное тело. Степень эктопии хрусталика может иметь разную выраженность и варьировать от бессимптомного незначительного смещения хрусталика, выявляемого только на высоте мидриаза, вплоть до выраженного подвывиха с расположением экватора хрусталика
в просвете узкого зрачка с развитием монокулярной диплопии [3, 12, 13].
В соответствии с трехкомпонентной теорией развития миопии Аветисова С.Э., одним из значимых негативных факторов является наличие у пациента генетической патологии, препятствующей формированию нормальной рефракции. Увеличение размеров переднезадней оси глаза происходит из-за изменения упруго-прочностных свойств склеры с последующим развитием миопической рефракции. Также при синдроме Марфана важный вклад в развитие
миопии вносит изменение формы хрусталика -вследствие потери эластических свойств цинновой связки он становится более выпуклым и увеличивает его преломляющую способность [1, 12].
Одним из важнейших проявлений синдрома Марфана является офтальмологическая патология, связанная с изменением свойств соединительнотканных структур глазного яблока, развивающихся вследствие изменения структуры гликопротеина внеклеточного матрикса фибриллина.
Список литературы
1. Аветисов С.Э. Хирургическая коррекция изменений хрусталика при синдроме Марфана / С.Э. Аветисов, К.С. Аветисов, О.А. Савочкина // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. академика Б.В. Петровского. -2015. - №2. - С. 41-46.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник /Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; под ред. Н.П. Бочкова. -4-е изд., доп. и перераб. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 592 с.
3. Грабовецкий В.Р. Врождённые нарушения капсульно-связочного комплекса глаза /В.Р. Грабовецкий, А.И. Титаренко, С.С. Папанян //Офтальмологические ведомости. - 2016. - С. 45-51.
4. Драчук Л.А. Формирование профессионального мышления будущих врачей в условиях медицинского вуза // Л.А. Драчук, М.В. Пешикова // Инновационные технологии в подготовке современных профессиональных кадров: опыт, проблемы. Сборник научных трудов. - 2017. - С. 80-87.
5. ДНК-диагностика и спектр мутаций в гене FBN-1 при синдроме Марфана / Ю.А. Рогожина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №10 (126). - С. 61-64.
6. Загитова Л.Г. Опыт проведения общей анестезии у больной с синдромом Марфана при экстракции катаракты / Л.Г. Загитова // Точка зрения. Восток - запад. - 2015. - №2. - С. 31-32.
7. Новые подходы к диагностике синдрома Марфана /Е.Б. Лунева и [др.] // Российский семейный врач. - 2012. - №3 (16). - С. 14-19.
8. Рудой А.С. TGF-beta-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных наследственных нарушений соединительной ткани /А.С. Рудой //Артериальная гипертензия. - 2009. - №2 (15). - С. 23-26.
9. Синдром Марфана /В.М. Делягин [и др.] //Практическая медицина. - 2008. - №4 (28). - С. 39-43.
10. Синдром Марфана /Д.А. Кужель [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2007. - №3 (44). - С. 7-10.
11. Тошпулатова А.З. Вторичная глаукома при синдроме Марфана / А.З. Ташпулатова, Б.Т. Бузруков, Д.А. Закирходжаева //РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2012. - №4. - С. 126-127.
12. Тошпулатова А.З. Особенности клинических проявлений синдрома Марфана у детей и сложности хирургического лечения люксации хрусталика /А.З. Тошпулатова //Педиатр. - 2013. - №1 (4). - С. 58-61.
13. Хирургическое лечение эктопии хрусталика у детей /М.Е. Коновалов [и др.] //Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - №4 (19). - С. 1149-1151.
14. Этапы изучения офтальмологии студентами Южно-Уральского государственного университета / Е.В. Бердникова [и др.] //Инновации в образовании и медицине. - Махачкала, 2017. -Т. 1. - С. 64-69.
MOLECULAR-GENETIC ASPECTS OF EYE PATHOLOGY IN MARFAN'S SYNDROME*
TKACHENKO P.E. FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia e-mail: polinatkachenko 16@gmail.com
Abstract
In this article, molecular genetic aspects of the development of ophthalmic disorders in patients with Marfan's syndrome are considered. This disease develops due to a mutation in the gene of glycoprotein fibrillin-1, mapped on the 15th chromosome. Among the violations from the side of the organ of vision inMarfan'ssyndrome are ectopia of the lens, myopia, embryotoxon, eye iris hypoplasia, etc.
Keywords: Marfan's syndrome, molecular-genetic mechanisms, ectopia of the lens, myopia.
* Научный руководитель: преп. Шлепотина Н.М.
