Молекулярно-динамическое моделирование процессов ассоциации в водных растворах солей биологически активных веществ. Роль противоиона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Молекулярно-динамическое моделирование процессов ассоциации в водных растворах солей биологически активных веществ. Роль противоиона

М.В. Венер

ИОНХим. Н.С. Курнакова РАН, 119991, Москва, Ленинский просп., 31 mikhail.vener@gmail. com

Для большинства сокристаллов биологически активных веществ механизм повышения растворимости заключается в разрушении кристаллической решётки с высвобождением активного компонента (АФИ) и образованием пересыщенного раствора. В литературе данный процесс известен, как эффект «пружины и парашюта» [1]. На первой стадии («пружина») происходит быстрое растворение сокристалла и образование пересыщенного раствора АФИ. За этим следует стадия кристаллизации («парашют») метастабильных частиц биологически активного соединения и их осаждение в наиболее термодинамически стабильную форму при данных условиях. Данная стадия является критически важной для обеспечения необходимой терапевтической концентрации вещества и, как следствие, повышения его фармакологической активности. Зародыши в таких пересыщенных растворах появляются из-за образования ассоциатов молекул АФИ. Присутствие молекул коформера оказывает ингибирующее воздействие на указанные процессы за счет межмолекулярных взаимодействий, препятствуя их агломерации и уменьшая скорость кристаллизации и осаждения АФИ.

В работе [2] был исследован процесс образования димеров и более сложных ассоциатов АФИ с использованием методов молекулярной динамики с классическими силовыми полями (классическая МД) [3] и теории функционала плотности (ТФП) в континуально-дискретном приближении [4]. В качестве АФИ были выбраны 2-аминопиридин (2AmPyr) и 2-аминоникотиновая кислота (2AmNic), а в качестве коформера - малеиновая кислота (Mle). Для описания внутримолекулярных водородных связей (Н-связей) различного типа и силы была выполнена параметризация классических силовых полей. Методом классической МД моделировались процессы ассоциации систем [2AmPyr+Mle] и [2AmNic+Mle] в водных растворах. Расчеты проводились в NPT-ансамбле с силовым полем OPLS-AA-SPC/E [3]. Длина МД траектории составляла 200 нс, а шаг - 2 фс. Детали МД расчетов приведены в работе [2]. Для описания образования гетеродимеров использовалсь кубическая ячейка 1x1x1, содержащая один цвиттер-ион АФИ, один малеат-ион и 1000 молекул воды. Было найдено, что гетеродимеры [2AmPyr+Mle] и [2AmNic+Mle] существуют около 100 пс, то есть являются долгоживущими частицами, которые можно зафиксировать экспериментально методами колебательной спектроскопии. Для описания образования более сложных ассоциатов (тримеров) использовалась ячейка 2x1x1, включающая два цвиттериона АФИ и два малеат-иона. Структуры димеров и тримеров, локализованные в результате МД моделирования, были использованы в последующих расчетах методом B3LYP/6-31G** в приближении CPCM (вода). Посредством использования подхода Розенберга [5], были оценены энергии межмолекулярных Н-связей в этих структурах. Установлено, что суммарная энтальпия трех межмолекулярных Н-связей, образуемых группой CO2- малеат-иона, составляет более 70 кДж/моль. Таким образом, малеат-ион играет ключевую роль в процессах ассоциации в водном растворе, то есть процесс образования гетеродимеров с рассмотренными цвиттер-ионами АФИ является более предпочтительным, чем образования димеров АФИ, то есть процесс зародышеобразования.

[1] D. J. Good, N. Rodríguez-Hornedo, Solubility Advantage of Pharmaceutical Cocrystals, Cryst. Growth Des., 9, 2252- 2264, (2009).

[2] M.V. Vener, D.E. Makhrov, A.P. Voronin, D.R. Shalafan, Molecular Dynamics Simulation of Association Processes in Aqueous Solutions of Maleate Salts of Drug-Like Compounds: The Role of Counterion, Int. J. Mol. Sci., 23, 6302(1-16), (2022).

[3] D. van der Spoel, E. Lindahl, D. Hess, et al., GROMACS: fast, flexible, and free, J. Comput. Chem., 26, 1701- 1718, (2005).

[4] Е.О. Levina, N.V. Penkov, N.N. Rodionova, S.A. Tarasov, D.V. Barykina, M.V. Vener, Hydration of the carboxylate group in antiinflammatory drugs. ATR-IR and computational studies of aqueous solution of sodium diclofenac, ACS Omega, 3, 302-313, (2018).

[5] M. Rozenberg, A. Loewenschuss, Y. Marcus, An Empirical Correlation Between Stretching Vibration Redshift and Hydrogen Bond Length, Phys. Chem. Chem. Phys. 2, 2699-2702, (2000).