CC BY
8
УДК 544.142.4
Алаторцев О.А., Артоболевский С.В., Махров Д.Е., Венер М.В ОЦЕНКА ЭНЕРГИИ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВОДОРОДНЫХ СВЯЗЕЙ В МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ КРИСТАЛЛОГИДРАТАХ ЛЕКАРСТВЕННОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Алаторцев Олег Александрович - бакалавр 3-го года обучения факультета естественных наук; alatorcevoleg3@gmail.com.
Артоболевский Сергей Владимирович - бакалавр 3-го года обучения факультета естественных наук;
Махров Денис Евгеньевич - бакалавр 3-го года обучения факультета естественных наук;
Венер Михаил Владимирович - доктор физико-математических наук, профессор кафедры квантовой химии;
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева»,
Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В работе изложены результаты исследования многокомпонентных молекулярных кристаллов 2-аминоникотиновой кислоты с малеиновой кислотой и фумаровой кислотами. Изучена структурообразующая роль воды в стабилизации такого типа структур. Энергия межмолекулярных водородных связей оценена согласно нескольким эмпирическим подходам.
Ключевые слова: водородные связи, молекула воды, молекулярные кристаллы, метод Розенберга, расчеты методами ТФП.
ESTIMATION OF THE ENERGY OF INTERMOLECULAR HYDROGEN BONDS IN MULTICOMPONENT ORGANIC CRYSTALLOHYDRATES FOR DRUG PURPOSES
Alatortsev O.A., Artobolevskii S.V., Makhrov D.E., Vener M.V.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The work presents the results of a study ofmulticomponent molecular crystals of 2-aminonicotinic acid with maleic acid and fumaric acids. The structure-forming role of water in the stabilization of this type of structures has been studied. The energy of intermolecular hydrogen bonds has been estimated according to several empirical approaches. Key words: hydrogen bonds, water molecule, molecular crystals, Rosenberg approach, DFT computations
Значительная доля соединений медицинского назначения и промышленных материалов разрабатывается и производится в виде органических молекулярных кристаллов. Их физико-химические свойства и фармацевтические качества определяются в наибольшей степени природой межмолекулярных взаимодействий, которые ответственны за упаковку молекул или ионов в многокомпонентных органических кристаллах. Расчёты и экспериментальные данные показывают, что зачастую состав таких систем значительно осложняется: на практике вместо гетеродимеров реализуются структуры, содержащие воду или молекулы других растворителей. Этот факт служит основой мощной стратегии улучшения и модификации наиболее важных свойств материалов, включая их растворимость и скорость растворения в воде, физическую стабильность, биодоступность, проницаемость, механическую прочность, температуру плавления и др.
Несмотря на структурное разнообразие биологически активных веществ, зачастую удается выделить такие их общие фрагменты, которые используют для предсказания свойств необходимых фармацевтически активных соединений. Примером такого фрагмента является группа -К=С(Д)-КН2 (рис.1). Она входит в состав активного вещества препарата «Ламивудин» - нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, применяемого в
комбинированной антиретровирусной терапии против ВИЧ и гепатита B. Схожий активный центр можно встретить и во многих других лекарственных соединениях.
Рис.1. Активный центр «Ламивудина», содержащий фрагмент
Так как структура упаковки в одно- и многокомпонентных кристаллах диктуется балансом между нековалентными взаимодействиями различной природы, систематическая количественная оценка их энергии имеет решающее значение, поскольку она обеспечивает более глубокое понимание сути фундаментальных принципов, лежащих в основе структуры и свойств многокомпонентных молекулярных кристаллов.
Наличие в молекуле кислой и основной функциональных групп с близкими значениями рКа (разница менее 3 единиц) приводит к образованию амфотерных или цвиттер-ионных соединений. Многие цвиттер-ионные лекарственные соединения имеют высокую температуру плавления, что объясняется достаточно сильными
межмолекулярными взаимодействиями (прежде всего водородных связей (Н-связи) и диполь-дипольных контактов) между заряженными фрагментами молекул в кристалле. Вследствие большой энергии кристаллической решетки значительное число цвитер-ионных соединений являются плохо растворимыми как в полярных, так и неполярных растворителях.
Использование в синтетических целях дорогостоящих лекарственных соединений, в том числе - противовирусных препаратов, зачастую не оправдано. В качестве модельного объекта, воспроизводящего все необходимые свойства исследуемого класса веществ, нами была выбрана 2-аминоникотиновая кислота.
В работе [1] нами была показана важнейшая роль внутримолекулярной водородной связи в коформере; в связи с этим основой для синтеза многокомпонентных кристаллов 2-
аминоникотиновой кислоты послужили
стереоизомеры - малеиновая и фумаровая кислоты. Данные соединения обладают различным числом внутримолекулярных Н-связей; отдельный интерес представляет сравнительный анализ их кристаллогидратов. В рамках проделанной работы специалистами института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН (г. Иваново) были синтезированы предсказанные структуры. Гетеродимеры «2-аминоникотиновая кислота + фумаровая кислота» и «2-аминоникотиновая кислота + малеиновая кислота» реализовались в виде кристаллогидратов.
Характерной особенностью сетки Н-связей в обоих кристаллах являются бифуркатные Н-связи, образованные С02- группой дикарбоновых кислот. В отличие от работы [2], все Н-связи, образованные С02- группами, являются «классическими» и достаточно сильными (таблица 1). Заметим, что соединения с С=0 и Р=0-группами гораздо чаще образуют подобные связи в молекулярных кристаллах [3], тогда как образование таких связей С02 -группой есть явление более редкое. В обоих кристаллах реализуется большое число межмолекулярных Н-связей, причем короткие Н-связи образуются при участии протонов С02- групп.
Таблица 3. Теоретические значения энтальпии АНиб и энергии Енв межмолекулярных Н-связей в кристаллах, оцененных с помощью различных подходов. Значения приведены в кДж/моль. Расстояния О—Н, R(O• • H) рассчитаны с использованием расчётов по методу ТФП-ПГУ в приближении В3ЬУР/6-311++0**.
Суммарные значения АНнв/Енв Н-связей, образуемых молекулой воды приведены в скобках.
Фрагмент 11 Й(О-Н), A -AHhb 2) -AHhb 3) Ehb 4)
[2AmNic+Fum+H2O] (1:1:1)
O12...H21-N2 1.840 23.4 - 26.8
O11...H11-N1 1.628 34.0 - 45.7
O12...H31-O3 1.709 29.3 27.8 35.8
O13...H32-O3 2.034 17.2 18.3 24.3
O11...H14-O14 1.563 38.5 39.7 52.9
O3...H1-O1 1.571 37.9 40.7 52.1
X(-AHhb/Ehb) - 180.3 (84.4) (86.8) 237.6 (112.1)
[2AmNic+Mle+H2O] (1:1:1)
O12...H21-N2 1.792 25.4 - 30.5
O11...H11-N1 1.785 25.7 - 30.2
O12...H31-O3 1.725 28.5 24.8 34.9
O13...H32-O3 1.797 25.2 17.6 28.5
O3...H1-O1 1.525 41.5 43.5 58.2
X(-AHhb/Ehb) - 146.3 (95.2) (85.9) 182.3 (121.6)
1 Нумерация атомов приведена на рисунках 2 и 3.
2) Оценена с использованием метода Розенберга: -AHhb [кДж/моль] = 0.134R(O -H) -305, где R(O-H) -расстояние O-H (нм).
3) Оценена с использованием метода Иогансена: -AHhb [кДж/моль] = 1.386(Av [см-1] - 40) 05, где = Av = v (OHfree) - v (OH) есть значение красного сдвига валентных колебаний OH-группы, вызванного образованием водородной связи, c протонодонороной OH-группой. v (OHfree) и v (OH) - частоты локализованных невзаимодействующих колебаний типа "stretching " OH-группы.
4) Оценена с использованием метода Эспинозы: Ehb [кДж/моль] = 1124*Gb [атомные единицы] где Gb -положительно определенная локальная плотность кинетической энергии электронов в критической точке связи O -H.
Рис.2. Фрагмент кристалла 2-аминоникотиновая кислота - фумаровая кислота - вода (1:1:1).
Рис.3. Фрагмент кристалла 2-аминоникотиновая кислота - малеиновая кислота - вода (1:1:1).
Несмотря на наличие большого числа межмолекулярных Н-связей, образованных СО2-группой дикарбоновых кислот в обеих кристаллах, важную роль играет вода. В обоих кристаллах она образует три Н-связи, причем самой короткой является Н-связь с СООН-группой катиона 2-аминоникотиновой кислоты.
В литературе предложено несколько схем оценки энергии (энтальпии) межмолекулярных Н-связей в кристаллах. В большинстве случаев используются эмпирические подходы, связывающие энергию межмолекулярного взаимодействия с тем или иным параметром электронной плотности в критической точке связи [4]. В этом случае используются расчетные значения электронной плотности, значения параметров, полученные из прецизионных рентгеноструктурных данных. Для получения более надежных оценок энергий /энтальпий Н-связей мы использовали несколько подходов, два из которых оценивают энтальпию межмолекулярных Н-связей по спектроскопическим и геометрическим
характеристикам этих связей в кристаллах. Следует отметить, что оценка энергии внутримолекулярных
Н-связей в твердом состоянии требует использования других эмпирических подходов.
В соответствии с литературными данными [5], все подходы дают энергии/энтальпии слабых и умеренных Н-связей, которые хорошо согласуются между собой. Существенные различия в расчетных значениях наблюдаются только для коротких (сильных) Н-связей (Я (О...О) < 2,6 А), что обусловлено вкладом ковалентной составляющей в энергию этих связей. Все схемы оценки энергии/энтальпии Н-связей приводят к выводу, что суммарная энергия Н-связей, образованных молекулами воды, больше энергии восьмичленного цикла с частичным переносом протона. Согласно всем подходам, суммарная энергия/энтальпия Н-связей, образованных молекулой воды, составляет около 40% и 50% у кристаллов «2-аминоникотиновая кислота - фумаровая кислота - вода» и «2-аминоникотиновая кислота - малеиновая кислота -вода» соответственно. Это позволяет нам сделать заключение о структурообразующей роли молекул воды в образовании исследуемых
многокомпонентных кристаллов.
Расчеты проводились в дискретно-континуальном приближении по программе Gaussian16 [6] - модель PCM - с помощью функционала B3LYP/6-311++G**.
Подтверждена концепция метода поиска наилучших коформеров. На основании данных предположений синтезированы кристаллы 2-аминоникотиновой кислоты с малеиновой и фумаровой кислотами, обладающие практической ценностью. Изучена структура и описаны свойства полученных кристаллов. Получены данные, позволяющие высказать предположение о транспортных путях протона.
Данная работа связана с достижением одной из целей устойчивого развития: Цель 3 Обеспечение здорового образа жизни и содействие благополучию для всех в любом возрасте.
Работа выполнена в рамках гранта РНФ № 1973-10005 «Дизайн и исследование новых многокомпонентных кристаллических форм антигельминтных лекарственных соединений. Совместное применение экспериментальных подходов и методов молекулярного моделирования», руководитель - А.О. Суров (ИХР РАН).
Список литературы
1. Артоболевский С.В., Махров Д.Е., Алаторцев О.А., Венер М.В. Межмолекулярные нековалентные взаимодействия: обнаружение эффекта усиления водородной связи в различных гетеродимерах //
Успехи в химии и химической технологии. - 2020. -Том 34. - №2. - С.71-73.
2. Mirzaei, M., Sadeghi F., Molcanov K., Zariba J.K., R.M. Gomila R.M., and Frontera A. Recurrent Supramolecular Motifs in a Series of Acid-Base Adducts Based on Pyridine-2,5-Dicarboxylic Acid N-Oxide and Organic Bases: Inter- and Intramolecular Hydrogen Bonding // Crystal Growth & Design. - 2020. -20(3). -Р.1738-1751.
3. Tupikina, E.Y., Bodensteiner M., Tolstoy P.M., Denisov G.S., and Shenderovich I.G. P=O Moiety as an Ambidextrous Hydrogen Bond Acceptor //The Journal of Physical Chemistry C. - 2018. -122(3). - Р.1711-1720.
4. Kuznetsov, M.L. Can halogen bond energy be reliably estimated from electron density properties at bond critical point? The case of the (A)nZ—Y^"X- (X, Y = F, Cl, Br) interactions //International Journal of Quantum Chemistry. -2019. -119(8). -Р. 25869.
5. Medvedev A.G., Mikhaylov A.A., Chernyshov I.Y., Vener M.V., Lev O., and Prikhodchenko P.V. Effect of aluminum vacancies on the H2O2 or H2O interaction with a gamma-AlOOH surface. A solid-state DFT study // International Journal of Quantum Chemistry. -2019. -119(13). -Р. 25920.
6. https://gaussian.com/
7. Surov A.O., Vasilev N.A., Churakov A.V., Parashchuk O.D., Artobolevskii S.V., Alatortsev O.A., Makhrov D.E., Vener M.V. Two faces of water in the formation and stabilization of multicomponent crystals of zwitterionic drug-like compounds // Symmetry. — 2021. — Vol. 13, no. 3. — P. 425.
