CC BY
41
Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы « у носителей мутаций в гене БЯСМ Г
Н.И. Поспехова, Д.А. Головина, М.Г. Филиппова, А.В. Семьянихина, С.Л. Дранко, А.М. Данишевич,
А.М. Строганова
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Наталья Ивановна Поспехова [email protected]
Введение. По данным опубликованных исследований, BRCAl-ассоциированный рак молочной железы (РМЖ) наиболее часто относится к тройному негативному молекулярному подтипу (triple-negative breast cancer, TNBC). Данные о соотношении других молекулярных подтипов среди этой группы пациентов различаются у разных авторов.
Цель исследования — оценить частоту различных молекулярно-биологических подтипов опухолей в российской группе больных РМЖ с мутацией в гене BRCA1, находившихся на лечении в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2017 по 2020 г. Материалы и методы. В исследование были отобраны пациенты с РМЖ с наличием мутации в гене BRCA1 (n = 209), выявленной в результате ДНК-диагностики при скрининге больных РМЖ. Для выявления герминальной мутации использовали ДНКпациентов, выделенную из лимфоцитов периферической крови, анализ проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. При анализе первичной документации больных были учтены клинико-морфологические данные: возраст постановки диагноза, стадия заболевания, результаты иммуногистохимического исследования (статус рецепторов эстрогена и прогестерона, HER2 и индекс пролиферации Ki-67). На основании оценки статуса рецепторов эстрогена и прогестерона, экспрессии HER2 и значения Ki-67определена частота 5молекулярных подтипов опухолей.
Результаты. Проведен анализ клинических и патоморфологических данных 209 пациентов с BRCA1-accоциированным РМЖ. Возраст постановки диагноза варьировал в диапазоне 23—72лет (медиана 40лет; среднее значение 41,46 ± 9,82 года). РМЖ, ассоциированный с BRCA1, в 71,3 % случаев относился к TNBC, в 19,1 % — к люминальному В, HER2-отрицательному (LumB—). Другие подтипы опухолей встречались значительно реже: люминальный В, HER2-положительный (LumB+) — в 7,2 % случаев, люминальный А (LumA) — в 1,0 %, HER2-положительный (HER2+) — в 1,4 %. Проведена оценка встречаемости подтипов в разных возрастных подгруппах: 1-я — больные в возрасте 23—34лет (n = 53); 2-я — 35—49лет (n = 111); 3-я — 50—72лет (n = 45). Частота TNBC составила 81,1 % в 1-й подгруппе, 73,9 % — во 2-й и 53,4 % — в 3-й; частота LumB— составила 15,1; 15,3 и 33,3 % соответственно. При использовании критерия Фишера показано, что различия в частотах между 1-й и 3-й, а также между 2-й и 3-й подгруппами статистически значимы (p <0,05).
Заключение. Во всех возрастных подгруппах пациентов с РМЖ, имеющих герминальную мутацию в гене BRCA1, основным молекулярным подтипом является TNBC, частота встречаемости которого ниже в старшей возрастной подгруппе. Подтип LumB— также характерен для BRCA1-ассоциированных опухолей, особенно у женщин старшего возраста.
Ключевые слова: мутация BRCA1, молекулярно-биологический подтип опухоли, рак молочной железы, тройной негативный подтип
Для цитирования: Поспехова Н.И., Головина Д.А., Филиппова М.Г. и др. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(4):29—36.
DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-4-29-36
Molecular biological subtypes of breast cancer in BRCA1 mutation carriers
N.I. Pospekhova, D.A. Golovina, M.G. Filippova, A. V. Semyanikhina, S.L. Dranko, A.M. Danishevich, A.M. Stroganova
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Background. According to the literature, BRCAl-associated breast cancer (BC) most often belongs to the triple negative (TNBC) molecular subtype. The data on the contribution of other molecular subtypes to this group of patients differ among different studies. The study objective is to evaluate the frequency of different tumor molecular subtypes in BC patients with BRCA1 gene mutation treated in N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology in the period from 2017 to 2020.
Materials and methods. The study included BC patients with a mutation in the BRCA1 gene (n = 209) identified as a result BRCA1 mutation screening of patients with BC. DNA diagnostics was carried out on blood samples of patients using the real-time polymerase chain reaction method. After analyzing the patients primary documentation clinical and morphological data were taken into account: the age of diagnosis, the stage of the disease, the results of immunohistochemical studies (estrogen receptor status, progesterone receptor status, HER2 expression, Ki-67 proliferation index). The assignment to the particular molecular tumour subtypes was performed according to estrogen receptor status, progesterone receptor status, HER2 status and Ki67 value.
Results. Clinical and pathomorphological data of209patients with BRCAl-associated BC were analyzed. The age at diagnosis ranged from 23 to 72 years, the median age was 40 years, the mean age was 41.46 ± 9.82 years. BC associated with BRCA1 was found to be TNBC
cs
и ш u
CV а CV
us
in 71.3 % and luminal B, HER2 negative (LumB—) in 19.1 % of the cases. Other tumour subtypes were much less common: luminal B, HER2 positive (LumB+) in 7.2 %, luminal A (LumA) in 1 % and HER2-positive (HER2+) in 1.4 % of the cases. The frequency of subtypes was estimated in different age groups (1st — patients 23—34 (n = 53), 2nd — 35—49 (n = 111), and 3rd — 50—72 (n = 45) years old). TNBC frequency was 81.1 % in the 1st group, 73.9 % in the 2nd and 53.4 % in the 3rd group; LumB— frequency was 15.1, 15.3 and 33.3 % respectively. Using the Fisher test it was shown that the differences in frequencies were statistically significant between groups 1st and 3rd, as well as between groups 2nd and 3rd (p <0.05).
Conclusion. TNBC was the main molecular subtype in all age groups of BC patients with BRCA1 germinal mutation, TNBC frequency was lower in the older age group. LumB— subtype was also common in BRCA1-associated tumors especially in older women.
Key words: BRCA1 mutation, molecular tumor subtype, breast cancer, triple negative subtype
For citation: Pospekhova N.I., Golovina D.A., Filippova M. G. et al. Molecular biological subtypes of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2020;7(4):29—36. (In Russ.).
и
Ш
u
X ш
и
Введение
Около 5—10 % случаев рака молочной железы (РМЖ) относится к наследственным формам, наиболее часто обусловленным мутациями в гене BRCA1. Опухоли, возникающие у носителей мутации в этом гене, обладают характерными клинико-морфологиче-скими характеристиками. В многочисленных исследованиях показано, что в большинстве случаев такие опухоли не имеют рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП) и не экспрессируют белок HER2, т. е. демонстрируют тройной негативный фенотип (triple-negative breast cancer, TNBC) [1—4]. В настоящее время РМЖ классифицируют по 5 основным молекулярным подтипам, которые предоставляют прогностическую и предиктивную информацию [5, 6]:
♦ люминальный А (LumA);
♦ люминальный В, НЕЮ-отрицательный (LumB—)
♦ люминальный В, НЕЯ2-положительный (LumB+)
♦ НЕЯ2-положительный, не люминальный (HER2+)
♦ TNBC.
Цель исследования — оценить частоту различных молекулярно-биологических подтипов опухолей молочной железы среди российских пациентов с РМЖ, имеющих герминальную мутацию в гене BRCA1.
Материалы и методы
В настоящем исследовании ретроспективно проанализированы данные 209 пациентов, находившихся на лечении в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина в период с 2017 по 2020 г. с диагнозом РМЖ.
Исследуемая группа больных была сформирована на основании молекулярно-генетического анализа по определению наличия терминальной мутации в BRCA1 при скрининге пациентов с РМЖ. ДНК-диагностику мутаций проводили с использованием лимфоцитов периферической крови пациентов методом полиме-разной цепной реакции в реальном времени с применением набора реагентов «ОнкоГенетика BRCA» (ДНК-технология, Россия). Набор «ОнкоГенетика BRCA» предназначен для определения повторяющихся в российской популяции мутаций в гене BRCA1 (85delAG, 2080delA, 3875del4, 3819del5, 4153delA, 5382insC, C61G) и BRCA2 (6174delT); наименование мутаций по номенклатуре HGVS (Human Genome
Variation Society): BRCA1 — c.66_67delAG, c.1961delA, c.3700_3704delGTAAA, c.3755_3758delTGTC, c.035delA, c.5266dupC, р.С6Ю; BRCA2 — c.5946delT.
В исследование были включены 169 больных с мутацией c.5266dupC (5382insC), 34 больных с мутацией р.С6Ю (C61G) и 6 пациентов с другими повторяющимися мутациями (в 3 случаях — c.66_67delAG (185delAG), в 2 — c.4035delA (4153delA), в 1 — c.3700_3704delGTAAA (3819del5)).
Клинические и морфологические данные. Проведен анализ первичной документации больных. Учитывали возраст пациента на момент постановки диагноза РМЖ, стадию заболевания и результаты иммуногисто-химического исследования (статусы РЭ и РП, индекс пролиферации Ki-67, экспрессию HER2). В случае неопределенного уровня экспрессии HER2 (2+) учитывали результаты флуоресцентной гибридизации in situ.
Молекулярные подтипы РМЖ были определены в соответствии с классификацией, представленной в Клинических рекомендациях «Рак молочной железы» Минздрава России 2018 г. [7].
Молекулярно-биологический подтип:
1) LumA:
♦ статус РЭ положительный;
♦ HER2-отрицательный статус;
♦ уровень Ki-67 низкий (<20 %);
♦ уровень РП высокий (>20 %);
2) LumB—:
♦ статус РЭ положительный;
♦ HER2-отрицательный статус;
♦ наличие одного из следующих факторов: уровень Ki-67 высокий (>30 %); уровень РП низкий (<20 %);
3) LumB+:
♦ статус РЭ положительный;
♦ HER2-положительный статус;
♦ уровень Ki-67 любой;
♦ уровень РП любой;
4) HER2+:
♦ HER2-положительный статус;
♦ статусы РЭ и РП отрицательные;
5) TNBC:
♦ отрицательные статусы РЭ, РП, HER2.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения «Медицинская статистика» (https://medstatistic.ru/calculators). Для сравнения возраста в подгруппах применяли двусторонний непараметрический тест Манна—Уитни. Сравнение частот в разных подгруппах выполняли с помощью критерия Фишера.
Результаты
В исследованной группе 209 больных РМЖ с терминальной мутацией в гене BRCA1 возраст постановки диагноза варьировал от 23 до 72 лет (медиана 40 лет; среднее значение 41,46 (стандартное отклонение 9,82) года) (табл. 1). В 49,5 % случаев диагностировали II стадию РМЖ, в 30,8 % - III, в 17,3 % - I, в 2,4 % - IV. Эти характеристики также были оценены отдельно у пациентов с 2 частыми мутациями c.5266dupC и р.С6Ю (см. табл. 1); статистически значимых различий между этими 2 подгруппами не отмечено (p >0,05).
Таблица 1. Клинические характеристики больных Table 1. Patient clinical characteristics
Характеристика Всего Мутация c.5266dupC Мутация
Characteristic Total c.5266dupC mutation mutation
Всего пациентов Total number of patients 209 169 34
Возраст постановки диагноза, лет Age at diagnosis, years 23-72 23-67 26-72
Медиана возраста постановки диагноза (среднее значение ± стандартное отклонение), лет Median age at diagnosis (mean ± standard deviation), years 40 (41,46 ± 9,82) 40 (41,48 ± 9,36) 39 (41,72 ± 11,03)
Число пациентов в возрасте, n (%): Number of patients aged, n (%): 23-34 лет 23-34 years 35-49 лет 35-49 years 50-72 лет 50-72 years 53 (25,4) 111 (53,1) 45 (21,5) 40 (23,7) 96 (56,8) 33 (19,5) 11 (32,4) 14 (41,2) 9 (26,5)
Стадия, n (%): Stage, n (%): I II III IV нет данных no data 36 (17,3) 103 (49,5) 64 (30,8) 5 (2,4) 1 30 (17,8) 81 (47,9) 54 (31,2) 4 (2,4) 6 (17,6) 20 (58,9) 8 (23,5)
Статусы РЭ, РП, HER2 были оценены во всех случаях. Опухоли, ассоциированные с BRCAl-мута-цией, в 72,7 % случаев характеризовались отсутствием РЭ, в 77,5 % случаев — отсутствием РП, подавляющее большинство случаев (91,4 %) не экспрессировали HER2 (табл. 2).
Таблица 2. Иммуногистохимические данные опухолей Table 2. Immunohistochemical tumor data
Характеристика n (%)
Characteristic
Статус рецепторов эстрогена:
Estrogen receptor status:
положительный 57 (27,3)
positive
отрицательный 152 (72,7)
negative
Статус рецепторов прогестерона:
Progesterone receptor status:
положительный 47 (22,5)
positive
отрицательный 162 (77,5)
negative
Уровень Ki-67:
Ki-67 level:
<20 % 8(3,9)
>20 % 197 (96,1)
нет данных 4
no data
Статус HER2:
HER2 status:
отрицательный 191 (91,4)
negative
положительный 18 (8,6)
positive
На основании данных статусов РЭ, РП, HER2 и уровня Ю-67 был определен молекулярно-биологи-ческий подтип каждой опухоли. Большинство случаев (149 (71,3 %) из 209) представляли собой ШВС, к LumB-относились 40 (19,1 %) опухолей, к LumB+ — 15 (7,2 %), люминальный А и HER2+ встречались в 2 (1,0 %) и 3 (1,4 %) случаях соответственно (табл. 3). Частота встречаемости разных подтипов при 2 повторяющихся мутациях c.5266dupC и р.С6Ю имела такое же распределение без статистически значимых различий (р >0,05) (см. табл. 3).
Учитывали возраст пациентов на момент постановки диагноза (диапазон, медиана, среднее значение) для каждого молекулярного подтипа (табл. 4). Несмотря на то что для TNBC средние и медианные значения возраста были ниже (40,36 и 39 лет) по сравнению с LumB- (44,33 и 43,5 года) и LumB+ (44,33 и 42 года), различия были статистически незначимы (р >0,05). При объединении люминальных подтипов в одну подгруппу ^итВ—, LumB+ и LumА) среднее значение и медиана возраста постановки диагноза составили
CV а CV
CS
и ш u
X ш
и
CV а CV
us
и ш u
Таблица 3. Частота молекулярно-биологических подтипов опухолей в выборках больных раком молочной железы, n (%) Table 3. Frequency of tumor molecular subtypes in breast cancer patients, n (%)
Молекулярный подтип Всего (n = 209) Мутация c.5266dupC (n = 169) Мутация р.С6Ш (n = 34)
Molecular subtype Total (n = 209) 1 c.5266dupC mutation (n = 169) р.С6Ш mutation (n = 34)
TNBC 149 (71,3) 120 (71) 24 (70,6)
LumA 2 (1) 2 (1,2) -
LumB+ 15 (7,2) 13 (7,7) 2 (5,9)
LumB- 40 (19,1) 32 (18,9) 7 (20,6)
HER2+ 3(1,4) 2 (1,2) 1 (2,9)
Примечание. Здесь, в табл. 4, 5 и на рисунке: TNBC — тройной негативный молекулярный подтип рака молочной железы;
LumA — люминальный А подтип; LumB+ — люминальный В, HER2-положительный подтип; LumB--люминальный В,
HER2-отрицательный подтип; HER2+ — HER2-положительный, не люминальный подтип.
Note. Here, in the tables 4, 5 and on the figure: TNBC — triple-negative breast cancer; LumA — luminal A subtype; LumB+ — luminal В, HER2-positive subtype; LumB--luminal B, HER2-negative subtype; HER2+ — HER2-positive, non-luminal subtype.
Таблица 4. Клинические характеристики выборки для разных молекулярных подтипов рака молочной железы Table 4. Clinical characteristics of the sample of different molecular subtypes of breast cancer
Молекулярный подтип Возраст постановки диагноза, лет Медиана возраста постановки диагноза (среднее значение ± стандартное отклонение), лет I стадия, n (%) Stage I, II стадия, n (%) III стадия, n (%) IV стадия, n (%) Нет данных, n
Molecular subtype Age at diagnosis, years Median age at diagnosis (mean ± standard deviation), years n (%) Stage II, n (%) Stage III, n (%) Stage IV, n (%) No data, n
TNBC (n = 149) 23-72 39 (40,36 ± 9,5) 30 (20,1) 74 (49,7) 40 (26,8) 5(3,4) -
LumA (n = 2) 37, 61 49 (49 ± 17) 0 2 0 0 -
LumB+ (n = 15) 29-60 42 (44,33 ± 9,34) 2 (13,3) 6 (40,0) 7 (46,7) 0 -
LumB- (n = 40) 27-63 43,5 (44,33 ± 10,58) 3 (7,7) 20 (51,3) 16 (41,0) 0 1
HER2+ (n = 3) 32-45 38 (38,3 ± 6,5) 1 1 1 0
Все люминальные (n = 57) All luminal (n = 57) 27-63 42 (44,49 ± 10,28) 5 (8,8) 28 (49,1) 23 (40,4) 0 1
X ш
и
Таблица 5. Частота подтипов опухолей в разных возрастных группах больных, n (%) Table 5. Frequencies of tumor subtypes in different patient age groups, n (%)
Молекулярный подтип 23-34 года (n = 53) 23-34 years (n = 53) 35-49 "'> 50-72 года (n = 45) 50-72 years (n = 45)
TNBC 43 (81,1) 82 (73,9) 24 (53,4)
LumB+ 1 (1,9) 9 (8,1) 5(11,1)
LumB- 8 (15,1) 17 (15,3) 15 (33,3)
LumA 0 1 (0,9) 1 (2,2)
HER2+ 1 (1,9) 2 (1,8) 0
Все люминальные All luminal 9 (17) 27 (24,3) 21 (46,6)
44,49 и 42 года соответственно. При сравнении TNBC с этой подгруппой статистически значимых различий также не отмечено (р >0,05) (см. табл. 4). Доля случаев
РМЖ, диагностированного на I стадии, среди подтипа TNBC была выше (20,1 %), чем при люминальных опухолях (8,8 %), и ниже для III стадии (26,8 и 40,4 %
90 80
70
60
50
40
30
20
10
23-34 года / 23-34 years 35-49 лет / 35-49 years 50-72 года / 50-72 years
TNBC
LumB+
LumB-
LumA
HER2+
all Lum
Частота разных подтипов опухолей в 3 возрастных подгруппах больных. *р <0,05; **р <0,01. all Lum — объединенная группа люминальных подтипов Frequency of different tumor subtypes in the three patient age groups. *р <0.05; **р <0.01. all Lum — combined group of luminal subtypes
соответственно), однако различия статистически незначимы (р >0,05).
В то же время исследуемая группа больных РМЖ была разделена на 3 возрастных подгруппы: 1-я — больные в возрасте 23—34 лет; 2-я — 35—49 лет; 3-я — 50 лет и старше (50—72). Для каждой возрастной подгруппы были определены количество и частоты молекулярных подтипов опухолей (табл. 5, см. рисунок).
Частота TNBC была наибольшей в 1-й возрастной подгруппе и наименьшей в 3-й, обратную закономерность наблюдали для опухолей LumB—. Различия в частотах статистически значимы (для TNBC: 1-я и 3-я подгруппы F = 0,0076, 1 % уровень значимости; 2-я и 3-я подгруппы F = 0,023, 5 % уровень значимости; для LumB—: 1-я и 3-я подгруппы F = 0,054, 5 % уровень значимости; 2-я и 3-я подгруппы F = 0,017, 5 % уровень значимости). Частота подтипа LumB+ также увеличивалась в старших возрастных группах, однако различия статистически незначимы (р >0,05). Для группы, включающей все люминальные подтипы ^итВ— , LumB+ и LumА), различия в частотах среди возрастных когорт также статистически значимы (1-я и 3-я подгруппы F = 0,002, 1 % уровень значимости; 2-я и 3-я подгруппы F = 0,0077; 1 % уровень значимости) (см. рисунок).
Обсуждение
В группе больных РМЖ с наследственной мутацией в гене В&СА1 были рассмотрены клинические данные пациентов и морфологические характеристики опухолей. Исследованные параметры (возраст постановки диагноза, статусы РЭ, РП и НЕЯ2) характерны для BRCA1-ассоциированного РМЖ и не отличаются для пациентов с 2 разными мутациями (c.5266dupC и р.С6Ю). Медиана и среднее значение возраста постановки диагноза составили 40 и 41,46 года соответственно, что аналогично данным других работ. Так,
в масштабном исследовании N. Mavaddat и соавт., включившем 3797 носителей мутации в гене BRCA1, медиана возраста постановки диагноза также составила 40 лет [8], в работе D. Atchley и соавт. (п = 56) — 42 (25—71) года [2], в работе R. Е1 Таппоий и соавт. (п = 91) - 43 (22—69) года [3].
Количество опухолей с отрицательным статусом РЭ при носительстве BRCA1-мутации значительно выше, чем в общей группе больных РМЖ, и варьирует в диапазоне 67—88 % [2—4, 8—12]. Полученный нами показатель 72,7 % соответствует данным других работ. Отрицательный статус РП также ассоциирован с мутацией в ВЕСА1. В нашей группе 77,5 % опухолей имели отрицательный статус РП, что согласуется с результатами других исследований [2—4, 8, 10—12]. Преобладание опухолей с отрицательным статусом HER2 (87,6 %) также согласуется с данными литературы [2—4, 8, 10—12].
На основании имеющихся данных иммуногисто-химического исследования дифференцировали образцы опухолей исследуемой группы по 5 молекулярным подтипам. Как и ожидалось, для BRCA1-ассоцииро-ванных опухолей преобладающее количество образцов относилось к ТШС (149 (71,3 %) из 209 опухолей). Вторым по частоте подтипом был LumB— (40 (19,1 %) опухолей). На долю других подтипов приходится менее 10 %. Распределение молекулярных подтипов опухолей в подгруппах с повторяющимися мутациями c.5266dupC и р.С6Ю аналогично. Частота ТКВС в исследованной нами группе коррелирует с данными литературы. Так, в шведском исследовании с участием больных с BRCA1-мутацией частота ТКВС составила 65 % [13], в работе S. Talhouet и соавт. — 68 % [14], среди японских пациентов — 77,6 % [15]. Похожие значения характерны и для российских пациентов. В работе А.О. Иванцова частота ТКВС составила 80 %, но группа была невелика — 15 больных [16]. По данным
CV а CV
ев
и ш u
х ш
и
0
CV а CV
us
и ш u
X ш
и
Е.М. Бит-Сава, этот показатель был ниже — 56,6 %, однако исследованная группа включала, помимо пациентов с мутацией в гене BRCA1, носителей мутаций в генах CHEK2 и BLM [17].
Вторым по частоте подтипом в нашей работе был LumB— (19,1 %), а опухоли LumA встретились только в 2 (1,0 %) случаях. Эти результаты сходятся с данными ряда работ. J. Huszno и соавт. отнесли к подтипу LumB— 27 % опухолей, к LumA — 7 % [12]. В работе I. Senderstrup и соавт. с подтипом LumB— были 21 % опухолей, LumA— 9 % [13]. В то же время в некоторых исследованиях частоты люминальных подтипов отличаются. Так, R. Haque и соавт. определили подтип LumA в 20,7 % (25 из 121) случаев. Подобное различие, по-видимому, связано с использованием другой методики классификации: авторы работы относили к подтипу LumA опухоли с РЭ+ и / или РП+/ HER2— без учета значения Ki-67. Таким образом, опухоли с высоким уровнем Ki-67, которые в нашем случае классифицировались как LumB—, в этой работе были LumA. Подтверждением этого объяснения является тот факт, что к подтипу LumB— авторы отнесли только 1 опухоль [11]. Последний, молекулярный подтип HER2+ (не люминальный) редко встречается среди BRCA1 -носителей. Мы обнаружили только 3 (1,4 %) таких случая. В исследовании J. Huszno и соавт. не обнаружили ни одного из 76 случаев [12], I. Senderstrup и соавт. сообщили о 6 % образцов HER2+ [13]. Таким образом, хотя TNBC превалирует у носителей мутации в гене BRCA1, значительная доля опухолей (в нашей группе 27,3 %) имеет иной, люминальный фенотип.
Исследуя частоту молекулярных подтипов РМЖ в разных возрастных подгруппах, мы выявили, что доля TNBC отрицательно коррелирует с возрастом постановки диагноза и, наоборот — для люминальных подтипов. Несмотря на то что медиана и средние значения возраста постановки диагноза статистически значимо не отличались для разных подтипов, наблюдались статистически значимые различия частоты их встречаемости между 1-й и 3-й, а также 2-й и 3-й возрастными подгруппами. В литературе мы не нашли аналогичных результатов анализа данных. Однако количественная оценка РЭ-положительных и РЭ-от-рицательных опухолей (коррелирующая с частотой соответствующих молекулярных подтипов) в зависимости от возраста постановки диагноза имеется в ряде исследований. N. Tung и соавт. и W. Foulkes и соавт. сообщили о более высокой распространенности РЭ-по-ложительных опухолей среди носителей BRCA1, у которых РМЖ был диагностирован в возрасте старше 50 лет [18, 19]. Аналогичные данные представлены в исследовании консорциума CIMBA: доля РЭ-поло-жительных и РП-положительных опухолей возрастала с увеличением возраста постановки диагноза РМЖ среди носителей мутации в гене BRCA1 [20].
Факторы, лежащие в основе патогенеза различных подтипов опухолей молочной железы, до сих пор пол-
ностью не изучены. N. Tung и соавт. показали, что потеря гетерозиготности с потерей аллеля BRCA1 «дикого» типа происходит с одинаковой частотой (80 %) в РЭ-положительных и РЭ-отрицательных BRCAl-ас-социированных опухолях. По предположению авторов, РЭ-положительные опухоли у носителей BRCA1 могут быть гетерогенной группой, в некоторых случаях — развивающейся в результате полной потери функции BRCA1, а в других — с одним интактным аллелем [21].
В недавних крупномасштабных исследованиях с помощью GWAS (Genome-Wide Association Studies, полногеномный поиск ассоциаций) идентифицировали ряд общих аллелей предрасположенности к РМЖ, которые преимущественно связаны либо с РЭ-поло-жительным, либо с РЭ-отрицательным статусом опухоли. Ассоциации аллельных генетических вариантов (SNP) с РЭ-отрицательным и РЭ-положительным фенотипом для носителей мутации аналогичны определяемым в общей популяции [22], т. е. SNP, связанные с риском развития РЭ-отрицательной опухоли, также могут определять риск развития именно РЭ-от-рицательной опухоли для носителей мутаций в BRCA1, предполагая, что общие механизмы лежат в основе фенотипа опухолей как у носителей мутации, так и у населения в целом. A. Mulligan и соавт. продемонстрировали различия в ассоциациях генетических модификаторов с риском развития РЭ-положительного и РЭ-отрицательного РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. Были показаны значительные различия в отношении шансов у носителей BRCA1 для 2 SNP: FGFR2 SNP (rs2981582) и SLC4A7/NEK10 SNP (rs4973768) продемонстрировали наиболее сильную ассоциацию с РЭ-положительным РМЖ. Для РЭ-от-рицательного РМЖ только rs2046210, локализованный на 6q25.1, показал статистически значимые ассоциации [20].
В то же время вклад генетических модификаторов в формирование различных фенотипов РМЖ не может объяснить показанное нами изменение доли TNBC в разных возрастных подгруппах. Предположение о том, что РЭ-положительные опухоли у больных старшего возраста не связаны с дефицитом функции BRCA1 и являются «спорадическими», не подтверждается при геномном профилировании таких опухолей, которое выявило полную потерю BRCA1 [23]. Фенотипическое разнообразие РМЖ у носителей мутаций в гене BRCA1 может объясняться вкладом генетических вариантов, модифицирующих риск развития различных подтипов опухолей, возрастных физиологических изменений, а также факторов окружающей среды.
Заключение
Рак молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1 значительно отличается от спорадических новообразований по своим клинико-биологическим характеристикам. Наличие герминальной патогенной мутации в генотипе пациенток с РМЖ ассоциировано
с подтипами ТКВС и LumB—. Частоты встречаемости молекулярных подтипов варьируют в разных возрастных подгруппах больных. Люминальные подтипы
опухолей чаще определяют на момент манифестации заболевания у пациенток, относящихся к старшей возрастной подгруппе.
CV а CV
литература/references
ев
1. Lakhani S., Van De Vijver M., Jacquemier J. et al. The pathology
of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol 2002;20:2310-8. DOI: 10.1200/JC0.2002.09.023.
2. Atchley D., Albarracin C., Lopez A. et al. Clinical and pathologic characteristics
of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(26):4282-8. DOI: 10.1200/JC0.2008.16.6231.
3. El Tannouri R., Albuisson E., Jonveaux P., Luporsi E. Clinical and pathologic characteristics of breast cancer patients carrying the c.3481_3491del11 mutation. Familial Cancer 2019;18(1):1-8.
DOI: 10.1007/s10689-018-0079-1.
4. Musolino A., Michiara M., Bella M. et al. Molecular profile and clinical variables in BRCAl-positive breast cancers:
a population-based study. Tumori 2005;91(6):505-12.
5. Nielsen T., Jensen M., Burugu S. et al. High-risk premenopausal luminal A breast cancer patients derive no benefit from adjuvant cyclophosphamide-based chemotherapy: results from the DBCG77B clinical trial. Clin Cancer Res 2017;23:946-53. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1278.
6. Sorlie T., Perou C., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10869-74.
DOI: 10.1073/pnas.191367098.
7. http://www.oncology.ru/association/ clinical-guidelines/2018/rak_molochnoy_ zhelezy_pr2018.pdf.
8. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I. et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results
from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2(CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2012;21(1):134-47. DOI: 10.1158/1055-9965. 9. Eerola H., Heikkila P., Tamminen A. et al. Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutation negative breast cancer families. Breast Cancer Res 2005;7(1):R93-100. DOI: 10.1186/bcr953.
10. Comen E., Davids M., Kirchhoff T. et al. Relative contributions of BRCA1 and BRCA2 mutations to "triple-negative" breast cancer in Ashkenazi women. Breast Cancer Res Treat 2011;129(1):185-90. DOI: 10.1007/s10549-011-1433-2.
11. Haque R., Jiaxiao M., Telford C. et al. Survival outcomes in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and the influence
of triple-negative breast cancer subtype. Perm J 2018;22:17-197. DOI: 10.7812/TPP/17-197.
12. Huszno J., Kolosza Z. Molecular characteristics of breast cancer according to clinicopathological factors. Mol Clin Oncol 2019;11(2):192-200.
DOI: 10.3892/mco.2019.1869.
13. Senderstrup I., Jensen M., Ejlertsen D. et al. Subtypes in BRCA-mutated breast cancer. Hum Pathol 2019;84:192-201. DOI: 10.1016/j.humpath.2018.10.005.
14. Talhouet S., Peron J., Vuilleumier A. et al. Clinical outcome of breast cancer
in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations according to molecular subtypes. Sci Rep 2020;10(1):7073.
DOI: 10.1038/s41598-020-63759-1.
15. Yoshida R., Watanabe C., Yokoyama S. et al. Analysis of clinical characteristics of breast cancer patients with the Japanese founder mutation BRCA1 L63X. Oncotarget 2019;10(35):3276-84.
DOI: 10.18632/oncotarget.26852.
16. Иванцов А.О. Конические и морфологические особенности BRCAl-ассо-циированных опухолей человека. Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2019. 50 с. [Ivantsov A.O. Clinical and morphological features of BRCA1-associated tumors in humans. Author's abstract dis. ... Doctor of Medical Sciences. Saint-Petersburg, 2019. 50 p. (In Russ.)].
17. Бит-Сава Е.М. Молекулярно-биологи-ческое обоснование лечения BRCA1/ СНЕK2/BLM-ассопижровянното и спорадического рака молочной железы. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2014. 48 с. [Bit-Sava E.M. Molecular and biological justification for treatment
of BRCA1/CHEK2/BLM-associated and sporadic breast cancer. Author's abstract dis. ... Doctor of Medical Sciences. Saint-Petersburg, 2014. 48 p. (In Russ.)].
18. Tung N., Wang Y., Collins L. et al. Estrogen receptor positive breast cancers in BRCA1 mutation carriers: clinical risk factors and pathologic features. Breast Cancer Res 2010;12:R12.
DOI: 10.1186/bcr2478.
19. Foulkes W., Metcalfe K., Sun P. et al. Estrogen receptor status in BRCA1- and BRCA2-related breast cancer: the influence of age, grade, and histological type.
Clin Cancer Res 2004;10:2029-34. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-03-1061.
20. Mulligan A., Couch F., Barrowdale D.
et al. Common breast cancer susceptibility alleles are associated with tumour subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Breast Cancer Res 2011;13(6):R110. DOI: 10.1186/bcr3052.
21. Tung N., Miron A., Schnitt S. et al. Prevalence and predictors of loss of wild type BRCA1 in estrogen receptor positive and negative BRCA1-associated breast cancers. Breast Cancer Res 2010;12:R95. DOI: 10.1186/bcr2776.
22. Milne R., Antoniou A. Genetic modifiers of cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Ann Oncol 2011;22(Suppl 1):i11-7.
DOI: 10.1093/annonc/mdq660.
23. Lips E., Debipersad R., Scheerman C. et al. BRCA1-mutated estrogen receptor-positive breast cancer shows BRCAness, suggesting sensitivity to drugs targeting homologous recombination deficiency. Clin Cancer Res 2017;23(5):1236-41.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0198.
и
Ш
u
X ш
и
СМ
и
Вклад авторов
Н.И. Поспехова: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; СМ Д.А. Головина: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа;
М.Г. Филиппова: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи; А.В. Семьянихина: анализ научной работы, получение данных для анализа; С.Л. Дранко, А.М. Данишевич: получение данных для анализа; СЗ А.М. Строганова: анализ научной работы, редактирование черновика рукописи. 2 Authors' contributions
® N.I. Pospekhova: development of research design, review of publications on the topic of the article, writing the manuscript;
Z D.A. Golovina: review of publications on the topic of the article, obtaining data for analysis;
® M.G. Filippova: development of research design, review of publications on the topic of the article;
§ A.V. Semyanikhina: analysis of the article, obtaining data for analysis;
si S.L. Dranko, A.M. Danishevich: obtaining data for analysis;
U A.M. Stroganova: analysis of the article, correction of the manuscript. ш
Ц ORCID авторов / ORCID of authors
® Н.И. Поспехова / N.I. Pospekhova: https://orcid.org/0000-0001-5255-5065 М.Г. Филиппова / M.G. Filippova: https://orcid.org/0000-0002-1883-2214 А.В. Семьянихина / A.V. Semyanikhina: https://orcid.org/0000-0001-8783-8874 О С.Л. Дранко / S.L. Dranko: https://orcid.org/0000-0003-3315-0817 § А.М. Данишевич / A.M. Danishevich: https://orcid.org/0000-0002-3573-8342 g А.М. Строганова / A.M. Stroganova: https://orcid.org/0000-0002-7297-5240 et
as Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
0 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. ЗЦ Financing. The study was performed without external funding.
ж Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
gg Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр
01 онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. ^ Compliance with patient rights and principles of bioethics
22 The study protocol was approved by the biomedical ethics committee N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health ш of Russia.
X ш
и
Статья поступила: 02.11.2020. Принята к публикации: 08.12.2020. Article submitted: 02.11.2020. Accepted for publication: 08.12.2020.
