CC BY
82© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.899-053.2-092:[612.6.05:577.21
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЦИТОГЕНЕТИКА И ГЕНОМИКА АУТИЗМА
Ю.Б. Юров1, 2 3, доктор биологических наук, профессор, С.Г. Ворсанова1, 2 3, доктор биологических наук, профессор, И.Ю. Юров1, 2, 4, доктор биологических наук, профессор
'Научный центр психического здоровья РАМН, Россия, 117152, Москва, Загородное шоссе, 2; 2Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ России, Россия, 127412, Москва, ул. Талдомская, 2; 3Московский городской психолого-педагогический университет, Россия, 127051, Москва, ул. Сретенка, 29; 4РМАПО МЗ России, Россия, 123995, Москва, Баррикадная ул. 2/1 E-mail: svorsanova@mail.ru, y_yurov@yahoo.com
Геномные и молекулярно-генетические исследования аутизма позволяют выявить новые биологические маркеры, определить этиологию, а также идентифицировать молекулярные и клеточные механизмы патогенеза этого заболевания. Помимо фундаментального значения, эти исследования важны для лабораторной диагностики аутизма, выявления факторов риска возникновения заболевания, а также для медико-генетического консультирования семей, в которых есть дети с аутизмом. Достижения последних лет в молекулярно-генетических исследованиях аутизма связаны с использованием постгеномных и молекулярно-цитогенетических технологий, включая методы полногеномного сканирования (молекулярное кариотипиро-вание на ДНК-микроматрицах) и анализа генетических изменений в клетках головного мозга с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. В настоящей работе суммируются данные трансляционных исследований аутизма, представляющих интерес для диагностики и терапии данного заболевания в свете последних достижений в области персонифицированной (геномной) медицины.
Ключевые слова: аутизм, умственная отсталость, молекулярное кариотипирование, вариации генома, геномные аномалии, хромосомные микроаберрации
MOLECULAR CYTOGENETICS AND GENOMICS OF AUTISM Yu.B. Yurov1,23, S.G. Vorsanova1'23, I.Yu. Iourov1'24
Research Center of Mental Health, RAMS, Russian Federation, 117152, Moscow, Zagorodnoe sh., 2,
2Institute of Paediatrics and Paediatric Surgery, Ministry of Health, Russian Federation, 127412, Moscow, Taldomskaya str., 2, 3Moscow City University of Psychology and Education, Russian Federation, 127051, Moscow, Sretenka str., 29, 4Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health, Russian Federation, 123995, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1
Genomic and molecular genetic studies of autism can identify new biological markers to determine the etiology and the molecular and cellular mechanisms of the pathogenesis of this disease. In addition to the fundamental importance of this research the laboratory diagnosis of autism is significant for identification of the risk factors for the disease as well as for genetic counseling of families with autistic children. Recent advances in molecular genetic studies of autism are based on the application of post-genomic and molecular cytogenetic techniques, including methods for genome-wide scan (molecular karyotyping using DNA microarrays) and the analysis of genetic changes in the cells of the brain by virtue of fluorescent detection for in situ hybridization. This short review summarizes the recent data on translational research in autism directed to the diagnosis and treatment of this disease in the light of recent advances in the field of personalized (genomic) medicine.
Key words: autism, mental retardation, molecular karyotyping, the variation of the genome, genomic abnormalities, chromosomal microaberrations
ВВЕДЕНИЕ
Аутистические расстройства представляют собой группу болезней, характеризующуюся исключительным разнообразием с точки зрения клинических проявлений и молекулярных механизмов патогенеза. Расстройства аутистического спектра или аутизм часто ассоциированы с умственной отсталостью, эпилептиформными проявлениями, микроаномалиями и пороками развития. Так, при-
мерно у 70% детей с заболеваниями аутистического спектра имеются также нарушения психики в виде умственной отсталости, а у 10% — эпилептиформ-ные проявления [1—7]. Поскольку диагноз «аутизм» обычно сопряжен с наличием проблем в сферах социализации и коммуникации, а также необычных повторяющихся элементов поведения, не удивительно, что в ходе медико-биологических исследований пациентов, страдающих аутизмом, опреде-
ляют различные соматические процессы в качестве возможных причин нарушения психики [8—17]. Это также подтверждается большинством работ, которые посвящены изучению вариабельности генома при аутизме для определения патогенетических изменений на молекулярном и клеточном уровнях [18-22].
Иными словами, клинически значимые вариации генома у каждого пациента, как правило, обладают уникальными свойствами, что затрудняет обобщение полученных данных для определения унифицированных нейробиологических и генетических механизмов заболеваний аутистического спектра [16-21, 23-25]. Одним из возможных путей решения данной проблемы является использование подходов к определению этиологии психических болезней, разработанных в рамках парадигмы персонифицированной медицины, или так называемые трансляционные исследования [26-30]. Главная специфика подобных исследований в том, что применение комплекса молекулярно-генетических и биоинформатических методов позволяет определять мутации, которые ассоциированы с аутизмом, а также выявлять вариации генома, связанные не столько с патологическими процессами, сколько с индивидуальной толерантностью к лекарственным препаратам и дополнительным риском осложнений заболевания [27, 28].
ЭТИОЛОГИЯ АУТИЗМА
Этиология расстройств аутистического спектра определяется как влиянием факторов окружающей среды, так и генетическими нарушениями. Не менее 40% случаев аутизма, видимо, связаны с хромосомными и генными мутациями [6, 18, 29]. Это позволяет говорить об исключительном значении анализа генома при данном заболевании. В последние годы определено более 30 генов-кандидатов и несколько сотен хромосомных аномалий (геномных перестроек) при аутизме [6, 29]. Идентификация «генов аутизма», по-видимому, позволяет выявлять механизмы нарушения развития головного мозга, лежащие в основе патогенеза аутистических расстройств. Близнецовые исследования показали, что конкордантность и дис-кордантность по аутизму может наблюдаться в соответствующих парах, а предрасположенность к этому заболеванию может быть связана одновременно с несколькими генами [5, 7].
ХРОМОСОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ВАРИАНТЫ ПРИ АУТИЗМЕ
При проведении цитогенетического анализа у детей с аутизмом выявляются крупные регулярные структурные хромосомные аберрации, ломкие сайты и интерстициальные микроделеции или микродупликации (потери или удвоения последовательности ДНК). Среди детей с аутизмом носители хромосомных аномалий составляют до 10%, при этом число носителей субмикроскопических вариа-
ций генома также может составлять 5—10% [6, 18]. Примечательно, что наиболее частыми структурными хромосомными аномалиями являются деле-ции, дупликации (инвертированные дупликации) и дополнительные перестроенные хромосомы, образовавшиеся при изменениях в участке 15q11.2q13, который связан с известными генетическими заболеваниями — синдромами Ангельмана и Прадера— Вилли. По последним данным, частота носителей синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FRAXA), среди детей с аутизмом составляет 0,46% [7, 22].
В некоторых случаях межклеточные геномные вариации, проявляющиеся в виде хромосомного мо-заицизма, могут быть фактором риска аутизма [29, 31, 32].
Так, из 120 детей с аутизмом хромосомный мо-заицизм был обнаружен у 19; из них 10 были мальчики с небольшим аномальным клоном клеток (от 2 до 15%) — кариотип 47,ХХУ/46,ХУ. Таким образом, значительное число случаев аутизма может быть связано со скрытым хромосомным мозаицизмом, который невозможно выявить при цитогенетиче-ском анализе и полногеномном сканировании последовательностей ДНК (нескольких сотен тысяч клеток). Выявить геномный мозаицизм позволяют молекулярно-цитогенетические технологии (метод интерфазной FISH) [32—38].
Среди генетических факторов, определяющих патогенез аутизма, отмечают ряд неспецифических хромосомных аномалий, повышенную частоту вариабельности гетерохроматиновых районов хромо -сом по сравнению с частотой в общей популяции, особенно 1phqh, 9qh+, 16qh-. Сотрудниками НЦПЗ РАМН [32] выявлено учащение гетерохроматиновых вариаций у детей с аутизмом по сравнению с таковой в контрольной группе (соответственно 48 и 16%) — их увеличение, уменьшение и инверсии. У матерей вариации обнаружены в 50% случаев [32, 39]. Таким образом, показано 3-кратное увеличение частоты гетерохроматиновых вариантов у детей с идиопатическим аутизмом и умственной отсталостью по сравнению с показателем в контрольной группе. Суммируя результаты подобных исследований, можно заключить, что хромосомные аномалии при аутизме удается выявить в 10—14% случаев, а гетероморфизм хромосом (хромосомные варианты) — примерно у 50% детей, а также их матерей [32, 39]. Отсюда следует, что цито-генетические методы при изучении аутизма высокоэффективны и необходимы для выяснения причины заболевания.
ГЕННЫЕ И ГЕНОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ПРИ АУТИЗМЕ
Исследования, направленные на выявление генов-кандидатов аутизма, позволили выделить более 100 хромосомных участков (геномных локу-сов) [29]. В настоящее время известно несколько десятков генов, мутации в которых ассоциирова-
ны с аутистическими расстройствами. Среди них можно отметить связанные с генами нейролиги-нов, нейрексина и SHANK3 патогенные мутации, влияющие на синаптическую адгезию и синапти-ческий гомеостаз. Некоторые из указанных генов-кандидатов упоминаются и в других работах. Так, с помощью in silico анализа нами определены следующие гены-кандидаты у детей с аутизмом: SCARB2, TPPP, PDCD6, SEPT5, GP1BB, PI4KA, NPTX1, STCH, NRIP1 и CXAR. Однако генные мутации выявляются лишь в отдельных случаях — на их долю приходится менее 1—2% расстройств аутистического спектра. Многие гены и хромосомные локусы, этиологически связанные с расстройствами аутистического спектра, можно найти по ссылке: http://www.rae. ru/fs/?section=content&op=show_article&article_ id=10000408 [6].
ВАРИАЦИИ ГЕНОМА ПРИ АУТИЗМЕ
При расстройствах аутистического спектра обнаруживаются субмикроскопические вариации числа копий генома (CNVs), роль которых в этиологии и патогенезе аутизма до сих пор не ясна. Тем не менее высокоразрешающие технологии сканирования генома методом серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH) позволили определить наличие ассоциации между специфическими CNVs и аутизмом [5, 30, 39].
В последние годы показано, что до 10% спорадических и 2% семейных случаев расстройств аути-стического спектра связаны с микроскопическими или субмикроскопическими хромосомными аберрациями типа CNVs, возникающими de novo (спорадически). В ряде работ показано, что члены семей, где есть дети с аутизмом, могут быть носителями CNVs, обнаруженных у пробанда, но не иметь соответствующих нарушений психики. Фенотипиче-ские последствия вариаций одного и того же гена часто значительно различаются. Дети с умственной отсталостью, судорогами, дислексией, шизофренией и биполярными расстройствами могут иметь те же CNVs, что и пациенты с аутистическими расстройствами. Тем не менее использование высокоразрешающих технологий сканирования генома позволило определить наличие ассоциаций между специфическими CNVs и аутизмом [5, 22, 30, 39]. Эти работы, по-видимому, позволяют идентифицировать новые гены — кандидаты предрасположенности к аутизму.
Ассоциации множественных расстройств психики с одним генетическим дефектом указывают на то, что CNVs предрасполагают к различным нервно-психическим нарушениям. Более того, они могут определять индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам и различным отрицательным воздействиям окружающей среды (стресс, пища, употребление алкоголя, курение и т.д.) [26, 28, 39]. Полученные данные поддерживают так называемую гипотезу «двойного удара» (наличие
второй, определяющей мутации), объясняющую этиологию несиндромальных нарушений развития головного мозга, включающих аутизм, умственную отсталость, нейропсихические заболевания, эпилепсию [39].
НЕЙРОГЕНОМИКА АУТИЗМА
Анализ собственных и литературных данных позволил нам сформулировать гипотезу, согласно которой не только этиология, но также патогенез ряда психических и нервных заболеваний (например, аутизм, шизофрения, болезнь Альцгеймера, атаксия-телеангиэктазия) может быть связан с нестабильностью генома в клетках головного мозга [17, 27, 40-44]. Для экспериментальной проверки этой гипотезы были исследованы вариации генома (анеуплоидии) в клетках разных тканей, включая клетки аутопсийных образцов головного мозга, при аутизме и шизофрении. При идиопатическом аутизме в 5% случаев наблюдались регулярные структурные и численные хромосомные аномалии [18], а в 16% - скрытый мозаицизм, преимущественно с наличием дополнительной Х хромосомы при мужском кариотипе [31]. Исследования анеуплоидии в мозге больных детей с недифференцированным аутизмом показали 2-3-кратное увеличение числа (по сравнению с контролем) аномальных (анеуплоидных) клеток с участием хромосомы X в коре головного мозга при аутизме. Межклеточные вариации генома в мозге являются одним из возможных генетических факторов риска возникновения аутизма. Полученные результаты подтверждают гипотезу, предполагающую, что нестабильность генома может негативно влиять на гомеостаз нейронов с измененным хромосомным набором (анеуплоидные нейроны) и нарушать функционирование нейронной сети, играя, таким образом, значимую роль в патогенезе аутизма [27].
Молекулярно-нейроцитогенетические исследования при шизофрении свидетельствует о том, что последняя, возможно, также может быть связана с хромосомной нестабильностью, специфически поражающей клетки центральной нервной системы (ЦНС) [27]. Результаты проведенных исследований позволяют предположить существование определенных общих генетических механизмов, способствующих развитию аутизма и шизофрении; при выявлении на хромосомном уровне их можно использовать как биологические маркеры заболевания [22].
Таким образом, исследования вариаций и нестабильности генома на хромосомном уровне в клетках головного мозга при психических и нейроде-генеративных заболеваниях позволили определить возможную роль геномных нарушений в патогенезе аутизма. Полученные данные помогают выделить диагностические маркеры нарушения психики при аутистических расстройствах, связанные с мозаичными формами хромосомных аномалий и не-
стабильностью, а также специфическими межиндивидуальными вариациями генома. Анеуплоидия возникает на ранних этапах развития мозга, анеу-плоидизация нервных клеток также происходит в ходе позднего постнатального нейрогенеза и часто приводит не только к дисфункции клеток, но и к их преждевременной гибели [27]. Нестабильность генома (хромосом), являющаяся причиной нарушений ЦНС, предполагает возможность успешной молекулярной и клеточной терапии нейродегене-ративных заболеваний, основанной на ингибирова-нии патологических процессов в клетках головного мозга [30].
В исследованиях последних лет по идентификации молекулярных и клеточных механизмов патогенеза аутизма все чаще используют молекулярно-генетические (молекулярно-цитогенетические) и биоинформатические технологии для определения процессов-мишеней и генных (геномных) сетей, нарушения в которых обусловливают предрасположенность к этому заболеванию [19—22, 27, 39]. Дополнительно отметим, что постгеномные технологии с применением ДНК-микроматриц (array CGH) в десятки раз (с 4—5% до 40—50%) повышают эффективность молекулярной диагностики генетических ано-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
малий в группах детей с аутизмом, а также позволяют определять индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам и различным отрицательным воздействиям окружающей среды [45].
Анализ опубликованных и собственных данных по нейрогеномике аутизма позволяет говорить о необходимости дополнительных высокоразрешающих исследований геномных вариаций с учетом их функциональных последствий, определяемых с помощью новых биоинформатических технологий. Исследования геномных и хромосомных нарушений у детей с аутистическими расстройствами значимы для определения причин соответствующих нарушений психики. Следовательно, постгеномные технологии необходимы как для диагностики генетически обусловленных форм аутизма, так и для трансляционной психиатрии при разработке научно обоснованных методов ранней медицинской и психологической коррекции нарушений психики при аутизме [27, 28].
* * *
Исследования по нейрогеномике аутистических расстройств в лабораториях авторов проводятся при поддержке гранта Президента Российской Федерации (МД-4401.2013.7).
1. Wingate M., Mulvihill B., Kirby R.S., Petty-grove S., Cunniff C., Meaney F., Schulz E., Miller L., Robinson C., Quintana G., Kaiser M.Y., Lee L.C., Landa R., Newschaffer C., Constantino J., Fitzgerald R., Zahorodny W., Daniels J., Giarelli E., Pinto-Martin J., Levy S.E., Nicholas J., Charles J., Zimmerman J., Maenner M.J., Durkin M., Rice C., Baio J., Van Naarden Braun K., Phillips K., Doernberg N., Yeargin-Allsopp M. Prevalence of autism spectrum disorders-Autism and Developmental Disabilities. Monitoring Network, 14 sites, United State, 2008. MMWR Surveill Summ. 2012; 61 (3): 1-19.
2. CDC's Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) Network:http:// www.cdc.gov/NCBDDD/autism/states/ ADDM_fact_sheet_2012.pdf.
3. Volkmar F.R., Pauls D. Autism. Lancet. 2003; 362: 1133-41.
4. Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R.T. Autism. Lancet. 2009; 374 (9701): 1627-32.
5. Mefford H.C., Batshaw M.L., Hoffman E.P. Genomics, intellectual disability, and autism. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 733-43.
6. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма. Фундаментальные Исследования. 2013; 4 (2): 356-67. [Vorsanova S.G., lurov Yu.B., Silvanovich A.P., Demidova I.A., lourov I.Yu. Current concepts in molecular genetics and genomics of autism. Fundamentalnye Issle-dovania. 2013; 4 (2): 356-67 (in Russian)]
7. Miles J.H. Autism spectrum disorders - a genetics review. Genet. Med. 2011; 13: 278-94.
8. Geschwind D.H., Levitt P. Autism spectrum disorders: developmental disconnection syndromes. Curr. Opin. Neurobiol. 2007; 17 (1): 103-11.
9. Minshew N.J., Keller T.A. The nature of brain dysfunction in autism: functional brain imaging studies. Curr. Opin. Neurol. 2010; 23 (2): 124-30.
10. Courchesne E., Carper R., Akshoomoff N. Evidence of brain overgrowth in the first year of life in autism. JAMA. 2003; 290 (3): 337-44.
11. Hazlett H.C., Poe M.D., Gerig G., Styner M., Chappell C., Smith R.G., Vachet C., Piven J. Early brain overgrowth in autism associated with an increase in cortical surface area before age 2 years. Arch. Gen. Psychiatry. 2011; 68 (5): 467-76.
12. Courchesne E., Mouton P.R., Calhoun M.E., Semendeferi, Ahrens-Barbeau C., Hallet M.J., Barnes C.C., Pierce K. Neuron number and size in prefrontal cortex of children with autism. JAMA. 2011; 306 (18): 2001.
13. Voineagu I., Wang X., Johnston P., Lowe J.K., Tian Y., Horvath S., Mill J., Cantor R.M., Blencowe B.J., Geschwind D.H. Transcrip-tomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology. Nature. 2011; 4 74 (7351): 380-4.
14. Chow M.L., Pramparo T., Winn M.E., Barnes C.C., Li H.R., Weiss L., Fan J.B., Murray S., April C., Belinson H., Fu X.D., Wynshaw-Boris A., Schork N.J., Courchesne E. Age-dependent brain gene expression and copy number anomalies in autism suggest distinct pathological processes at young versus mature ages. PLoS Genet. 2012; 8 (3): e1002592.
15. Voineagu I. Gene expression studies in autism: moving from the genome to the transcriptome and beyond. Neurobiol. Dis. 2012; 45 (1): 69-75.
16. Poot M., van der Smagt J.J., Brilstra E.H., Bourgeron T. Disentangling the myriad genomics of complex disorders, specifically focusing on autism, epilepsy, and schizophrenia. Cytogenet. Genome Res. 2011; 135 (3-4): 228-40.
17. lourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal variation in mammalian neuronal cells: known facts and attractive hypotheses. Int. Rev. Cytol. 2006; 249: 143-91.
18. Xu J., Zwaigenbaum L., Szatmari P., Scherer S.W. Molecular cytogenetics of autism. Curr. Genomics. 2004; 4: 347-68.
19. Vorsanova S.G., Yurov I.Y., Demidova I.A., Kravetz V.S., Monakhov V.V., Kolotii A.D., Voinova-Ulas V., Gorbachevskaya N.L. Variability in the heterochromatin regions of the chromosomes and chromosomal anomalies in children with autism: identification of genetic markers of autistic spectrum disorders. Neurosci. Behav. Physiol. 2007; 7 (6): 553-8.
20. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome variations in health and disease. Current Genomics. 2010; 11 (6): 387-96.
21. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic cell genomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions. Cytogenet. Genome Res. 2013; 139 (3): 181-8.
22. Тиганов А.С., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез
и новые биологические маркеры психических болезней. Вестник РАМН. 2012; 9: 45-53.
[Tiganov A.S., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Genomic instability in the brain: etiology, pathogenesis and new biological markers of psychiatric disorders. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012; 9: 45-53 (in Russian)]
23. Mefford H.C., Batshaw M.L., Hoffman E.P. Genomics, intellectual disability and autism. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (8): 733-43.
24. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Вариации и нестабильность
генома в клетках головного мозга при психических и нейродегенеративных заболеваниях. Психиатрия. 2010; 3 (45): 7-12.
[Iourov I.Yu., Vorsanova S.G., Yurov Yu.B. Genomic variations and instability in the brain of individuals with psychiatric and neurodeg nerative diseases. Psihiatrija. 2010; 3 (45): 7-12 (in Russian)]
25. lourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal mosaicism goes global. Molecular Cytogenetics, 2008; 1: 26.
26. Woolf S.H. The meaning of translational research and why it matters. JAMA. 2008; 299: 211-3.
27. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Трансляционные молекулярно-генетические исследования аутизма. Психиатрия. 2013; 57 (1): 51-7. [lourov I.Yu., Vorsanova S.G., Yurov Yu.B. Translational molecular genetic investigation in autism. Psihiatrija. 2013; 57 (1): 51-7 (in Russian)]
28. Ecker C., Spooren W., Murphy D.G. Translational approaches to the biology of Autism: false dawn or a new era? Mol. Psychiatry 2013; 18: 435-442.
29. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., lourov I.Y. Interphase chromosomes of the human brain: the biological and clinical meaning of neural aneuploidy. In: Human Interphase Chromosomes (Biomedical Aspects). Edited by Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Springer+Business Media. New York, Heidelberg, Dordrecht, London. 2013; 53-83.
30. Lim E.T., Raychaudhuri S., Sanders S., Stevens C., Sabo A., MacArthur D.G., Neale B.M., Kirby A., Ruderfer D.M., Fromer M., Lek M., Liu L., Flannick J., Ripke S., Nagas-wamy U., Muzny D., Reid J.G., Hawes A., Newsham I., Wu Y., Lewis L., Dinh H., Gross S., Wang L.S., Lin C.F., Valladares O., Gabriel
S.B., de Pristo M., Altshuler D.M., Purcell S.M.; NHLBI Exome Sequencing Project, State M.W., Boerwinkle E., Buxbaum J.D., Cook E.H., Gibbs R.A., Schellenberg G.D., Sutcliffe J.S., Devlin B., Roeder K., Daly M.J. Rare complete knockouts in humans: population distribution and significant role in autism spectrum disorders. Neuron. 2013; 77 (2): 235-42.
31. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y., Demidova I.A., Beresheva A.K., Kravetz V.S., Monakhov V.V., Kolotii A.D., Voinova-Ulas V.Y., Gorbachevskaya N.L. Unexplained autism is frequently associated with low-level mosaic aneuploide. J. Med. Genet. 2007; 44; 521-5.
32. Vorsanova S.G., Voinova V.Yu., Iourov I.Y., Kurinnaya O.S., Demidova I.A., Yurov Y.B. Cytogenetic, molecular-cytogenetic, and clinical-genealogical studies of mothers of children with autism: a search of familial genetic markers of autistic disorders. Neu-rosci. Behav. Physiol. 2010; 40: 745-56.
33. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Iourov I.Y. Human interphase chromosomes: a review of available molecular cytogenetic technologies. Mol. Cytogenet. 2010; 3: 1.
34. Rehen S.K., Yung Y.C., McCreight M.P., Kingsbury M.A., Yang A.H., Chun J. Constitutional aneuploidy in the normal human brain. The Journal of Neuroscience. 2005; 25 (9): 2176-80.
35. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Monakhov V.V., Solo-viev I.V., Vostrikov V.M., S Vorsanova S.G. The variation of aneuploidy frequency in the developing and adult human brain revealed by an interphase FISH study. Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2005; 53 (3): 385-90.
36. Westra J.W., Peterson S.E., Yung Y.C., Mutoh T., Barral S., Chun J. Aneuploid mosaicism in the developing and adult cerebellar cortex. Journal of Comparative Neurology
2008; 507 (6): 1944-51.
37. Rehen S.K., McConnell M.J., Kaushal D., Kingsbury M.A., Yang A.H., Chun J. Chromosomal variation in neurons of the developing and adult mammalian nervous system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98: 13361-6.
38. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Kutsev S.I., Pellestor F., Beresheva A.K., Demidova I.A., Kravets V.S., Monakhov V.V., Soloviev I.V. Aneuploidy and confined chromosomal mosaicism in the developing human brain. PLoS One, 2007; 2: e558.
39. Iourov I.Y., Vorsanova S.G. Yurov Y.B. Somatic cell genomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions. Cytogenet. Genome Res. 2013; 139 (3): 181-8.
40. Jackson-Cook C. Constitutional and acquired autosomal aneuploidy. Clinics in Laboratory Medicine. 2011; 31 (4): 481-511.
41. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal mosaicism goes global. Molecular Cytogenetics. 2008; 1: 26.
42. De S. Somatic mosaicism in healthy human tissues. Trends in Genetics. 2011; 27 (6): 217-23.
43. Muotri A.R, Gage F.H. Generation of neuronal variability and complexity. Nature. 2006; 441: 903-10.
44. Kingsbury M.A., Yung Y.C., Peterson S.E., Westra J.W., Chun J. Aneuploidy in the normal and diseased brain. Cellular and Molecular Life Sciences. 2006; 63 (22): 2626-41.
45. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Demidova I.A., Yurov Y.B. Molecular karyiotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy, and congenital anomalies. Mol. Cytogenet. 2012; 5: 46.
Новости науки
КОНВЕРСИЯ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК В ПЛЮРИПОТЕНТНОЕ СОСТОЯНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ВЫЗВАНА СИЛЬНЫМ ВНЕШНИМ СТИМУЛОМ
В январском номере Nature японские ученые (Obokata H. и соавт.) опубликовали сообщение об уникальном клеточном феномене: оказывается, соматические клетки млекопитающих способны переходить в плюрипотентное состояние под действием сильных стимулов — таких, как резкое и длительное понижение рН. Этот феномен назван STAP (stimulus-triggered acquisition of pluripotency; приобретение плю-рипотентности под действием стимула) Для перехода в недифференцированное состояние не требуется ни ядерного переноса, ни введения факторов транскрипции, сильное стрессорное внешнее воздействие приводит к перепрограммированию соматических клеток
с образованием популяции плюрипотентных клеток. Использование техники создания имиджа в реальном времени и анализ генетической перестройки STAP-клеток, получившихся из очищенных лимфоцитов, позволило показать, что произошло именно перепрограммирование, а не селекция. В STAP-клетках произошло значительное снижение метилирования ДНК регуляторных регионов генов-маркеров плюри-потентного состояния. Инъекция в бластоцист показала, что STAP- клетки успешно участвуют в развитии химерного эмбриона. Эти клетки также способны расти и распространяться в культуре, давая начало линиям плюрипотентных клеток. Таким образом, судьба клеток, которые развиваются из стволовых, определяется сильными внешними стимулами в значительно большей степени, чем считалось ранее.
Nature. 2014. Jan.; 30, 505(7485): 641-7.
