CC BY
25© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.899-055.25-092:[612.6.05:577.21
ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА РЕТТА У ДЕВОЧЕК БЕЗ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ МЕСР2: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО КАРИОТИПИРОВАНИЯ
С.Г. Ворсанова1, 2 3, доктор биологических наук, профессор, И.Ю. Юров1, 2 4, доктор биологических наук, профессор, В.Ю Воинова1, 2 3, доктор медицинских наук, доцент, О.С. Куринная1, 2 3, М.А. Зеленова2, 3, И.А. Демидова1, 2 3, кандидат биологических наук, Ю.Б. Юров1, 2 3, доктор биологических наук, профессор
1Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России, Российская Федерация, 127412, Москва, ул. Талдомская, д. 2, 2Научный центр психического здоровья РАМН, Россия, 117152, Москва, Загородное шоссе, 2, 3Московский городской психолого-педагогический университет, Российская Федерация, 127051, Москва, ул. Сретенка, д. 29, 4Кафедра медицинской генетики Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, Российская Федерация, 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1
E-mail: svorsanova@mail.ru
Введение. Синдром Ретта (RTT) рассматривается как самый распространенный генетический синдром, приводящий к умственной отсталости и аутизму у девочек. Этиология этого заболевания связана с мутациями в гене MECP2. Однако известно много случаев заболевания, при которых отмечается отсутствие мутаций гена МЕСР2.
Цель исследования. Поиск микроаномалий хромосом и вариаций числа копий ДНК генома у девочек с RTT без мутаций в гене МЕСР2.
Материал и методы. С помощью технологии молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (array CGH) проведен молекулярно-цитогенетический анализ микроаномалий и вариаций генома у 25 девочек с клиническим диагнозом RTT, но без точковых мутаций в гене МЕСР2.
Результаты. У 5 девочек со стертыми клиническими проявлениями болезни обнаружены микроделеции в участке Xq28, затрагивающие ген MECP2. У девочек с микроделециями в участке Xq28 наблюдается особый подтип RTT, проявляющийся в виде клинически более легких по сравнению с классическим вариантом форм этого моногенного синдрома. В одном случае атипичная форма RTT была ассоциирована с геномными аномалиями, затрагивающими ген CDKL5 и критический участок микроделеци-онных синдромов Прадера—Вилли и Ангельмана (15q11.2). Помимо этого, впервые представлены данные о вариациях генома в участках 3p13, 3q27.1 (по 1 наблюдению) и 1q21.1-1q21.2 (2 случая). Предполагается, что эти участки генома могут содержать новые гены, этиологически связанные с RTT-подобным фенотипом. В 15 проанализированных случаях патологически значимые нарушения и вариации генома не выявлены.
Заключение. Согласно полученным данным, отсутствие мутаций в гене MECP2 у девочек с умственной отсталостью и аутизмом, обнаруженное при проведении молекулярно-генетической диагностики, не является исключающим критерием для клинического диагноза RTT. Во избежание ошибок при диагностике RTT необходима комплексная генетическая диагностика с привлечением молекулярно-цитогенетических методов (array CGH или молекулярное кариотипирование).
Ключевые слова: синдром Ретта, аутизм, умственная отсталость, ДНК-микроматрица, молекулярное кариотипирова-ние, геномные и хромосомные нарушения
THE PROBLEMS OF RETT SYNDROME DIAGNOSIS IN GIRLS WITHOUT A MUTATION IN THE MEСP2 GENE:
APPLICATION OF MOLECULAR KARYOTYPING S.G. Vorsanova1'23, I.Yu. Iourov1'24, V.Yu. Voinova1'23, O.S. Kurinnaya1'23, M.A. Zelenova1'2, I.A. Demidova123, Yu.B. Yurov123
1Institute of Paediatrics and Paediatric Surgery, Russian Federation, 127412, Moscow, Taldomskaya str., 2, 2Research Center of Mental Health RAMS, Russian Federation, 117152, Moscow, Zagorodnoe sh. 2, 3Moscow State University of Psychology and Education, Russian Federation, 127051, Moscow, Sretenka str., 29, 4Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Federation, 123995, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1
Introduction. Rett syndrome (RTT) is the most common genetic syndrome underlying mental retardation and autism in girls. Etiology of this disorder is related to mutation in the MECP2 gene. However, there are many cases of this disease without the MECP2 mutations.
The aim of the study. The aim of the study was the search of chromosomal microabnormalities and the number of copies of variations in RTT girls without point mutations in the MECP2 mutations.
Methods. Using molecular karyotyping on DNA microarrays (array CGH) we have performed molecular cytogenetic analysis of microanomalies and genetic variations in 25 girls with a clinical diagnosis of Rett syndrome, but without point mutations in the MECP2 gene.
Results. In 5 girls with some clinical manifestations of the disease microdeletions in Xq28 affecting the gene MECP2 were found. We propose that microdeletions in the area Xq28 affecting of the MECP2 gene produce a special subtype of RTT, which manifests clinically as milder form compared to the classical form of this monogenic syndrome. In one case, an atypical form of RTT has been associated with the genomic abnormalities affecting CDKL5 gene and microdeletions in critical region (15q11.2) of Prader-Willi and Angelman syndromes. In addition, data are presented for the first time that the variation in the genome regions 3p13 (one case), 3q27.1 (one case) and 1q21.1-1q21.2 (two cases) can produce RTT-like phenotype. It was proposed that these regions of the genome may contain new genes related etiologically to RTT-like phenotype. In 15 cases analyzed no pathologically significant variations in the genome have been identified.
Conclusion. According to the findings absence of mutations in MECP2 gene in girls with mental retardation and autism, identified by the molecular genetic testing, is not an exclusion criteria for the clinical diagnosis of RTT. To avoid errors in the diagnosis of RTT a comprehensive genetic diagnosis involving molecular cytogenetic methods (array CGH or molecular karyotyping) is required.
Key words: Rett syndrome, autism, mental retardation, DNA microarray, molecular karyotyping, genomic and chromosomal abnormalities
ВВЕДЕНИЕ
Синдром Ретта (RTT)(OMIM 312750) - орфан-ное психическое заболевание (частота: 1:100001:15000), связанное с нарушением развития центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время RTT рассматривается как самый распространенный и социально значимый генетический синдром, приводящий к умственной отсталости и аутизму у девочек [1-4]. Этиология заболевания связана с мутациями в гене MЕCP2, расположенном на длинном плече хромосомы X в участке Xq28 и кодирующем метил-СрО-связывающий белок 2 (МеСР2) [5, 6]. Этот белок играет ключевую роль в эпигенетической регуляции активности генов ЦНС. Мутации гена MЕCP2 выявляются у большинства (до 90%) индивидуумов c клиническими признаками классической формы RTT и у 55-60% индивидуумов с атипичной клинической картиной данного синдрома [7-13].
В литературе описано большое число случаев заболевания, при которых отмечается отсутствие мутаций гена MЕCP2, несмотря на полное соответствие диагностическим критериям RTT [13-15]. Помимо гена MЕCP2, у индивидуумов с атипичными формами RTT выявлены мутации и в других генах. Среди них - мутации в гене FOXG1 (forkhead box protein G1), картированном в участке 14q12, а также мутации гена CDKL5 (cycline-dependent kinase- like 5), участок Xp22.13, кодирующего одноименный ядерный белок, который экспрессируется в клетках ЦНС и предположительно участвует в тех же внутриклеточных процессах, что и МеСР2 [5, 15, 16]. Мутации гена CDKL5 находят у 28% больных девочек в возрасте до 6 мес [8, 17]. Эпигенетические изменения, проявляющиеся в виде специфического характера репликации ДНК хромосомы Х и наблюдаемые при RTT, свидетельствуют о действии характерного для этого заболевания патогенетического механизма как при наличии мутаций гена MЕCP2, так и при их отсутствии [12, 13]. Описано несколько случаев субмикроскопических делеций в участке Xq28, затрагивающих ген МЕСР2, у детей с фенотипически-ми проявлениями классической и атипичной форм
RTT [18-20]. Субмикроскопические вариации числа копий последовательностей ДНК (делеции/ду-пликации), затрагивающие целиком ген МЕСР2, невозможно обнаружить только с использованием молекулярно-генетических методов для выявления внутригенных мутаций [21-26].
Целью данной работы был поиск новых структурных микроаномалий и вариаций числа копий ДНК генома, которые этиологически и патогенетически могут быть связаны с RTT, при использовании технологии молекулярного кариотипирования. Для этого проведено молекулярно-цитогенетическое исследование девочек с клиническими проявлениями RTT, обследованных ранее с использованием прямого секвенирования кодирующей области и не имеющих точковых мутаций в гене МЕСР2.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследованы 25 девочек с RTT, у которых не обнаружено мутаций гена MECP2, но клинические проявления соответствовали критериям классической либо атипичной формы синдрома. Для молекулярного кариотипирования (полногеномного сканирования) была использована серийная сравнительная геномная гибридизация на ДНК-микрочипах (array CGH) [14, 24, 25], содержащих 135 тыс. олигонуклео-тидных проб, позволяющих сканировать геном с разрешением <20 000 п.н. Патогенность обнаруженных вариаций генома оценивали с использованием оригинальной биоинформатической технологии. Для выявления субмикроскопических изменений последовательности ДНК <100 000 п.н. был специально разработан алгоритм обработки данных соотношения интенсивности гибридизационных сигналов проб донора и пациента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Наблюдение 1. Анализ методом array CGH выявил у девочки, 6 лет, со стертой формой заболевания де-лецию в участке Xq28, затрагивающую ген МЕСР2, подтвердив ранее опровергнутый молекулярно-генетическими методами клинический диагноз. Молекулярный кариотип: arr Xq28(153,213,483-
40
№3, 2°14 Молекулярная медицина
153,312,854)x1,11p14.3(22,418,835-22,683,172)x3. Кроме того, была выявлена дупликация гена FANCF, являющаяся фактором риска возникновения онкологических заболеваний.
Наблюдение 2. При исследовании 17-летней девушки с клиническим диагнозом «классическая форма RTT», у которой методом секвенирования не были выявлены мутации в гене МЕСР2, обнаружены деле-ция в участке Xq28, затрагивающая этот ген, а также дупликация 2 генов в участке 15q14, ассоциированных с сердечно-сосудистыми нарушениями. Согласно полученным нами данным, диагноз RTT подтвержден с помощью молекулярного кариотипирования, несмотря на отрицательные результаты молекулярно-генетического анализа. Молекулярный кариотип: arr Xq28(153,213,483-153,312,854)x1, 15q14(35,024,484-35,127,005)^3. Примечательно, что в данном наблюдении при молекулярно-цитогенетическом анализе нами выявлены особенности репликации хромосомы Х (эпигенетический фактор), характерные для RTT [11, 12].
Наблюдение 3. Анализ методом array CGH у девочки, 4 лет, со стертой формой заболевания также выявил делецию в участке Xq28, затрагивающую ген МЕСР2, подтвердив ранее опровергнутый молекулярно-генетическими методами клинический диагноз. Молекулярный кариотип: arr Xq28(153,213,483-153,312,854)x1, 2q13( 112,710,248112,924,604) x4. Кроме того, выявлена также трипли-кация (наличие 3 копий последовательностей ДНК) участка 2q13, затрагивающая 3 гена, которые играют значительную роль в регуляции критических внутриклеточных процессов.
Наблюдение 4. Исследование девочки, 8 лет, у которой наблюдался RTT с поздним регрессом, выявило делецию в участке Xq28, затрагивающую ген МЕСР2. Молекулярный кариотип: arr Xq28(153,213,483-153,312,854)x1,22q11.21(21,204,161-21,372,741)x3. Выявлена также дупликация в участке 22q11.21, затронувшая 9 генов, из которых 6 вовлечены в 18 геномных сетей внутриклеточных процессов регуляции гомеостаза.
Наблюдение 5. У девочки, 9 лет, с классической формой RTT также подтвердился ранее опровергнутый молекулярно-генетическими методами клинический диагноз, как и в предыдущих 4 наблюдениях, поскольку была выявлена делеция в участке Xq28, затрагивающая ген МЕСР2. Молекулярный кариотип был следующим: arr Xq28(153,213,483-153,312,854)x1.
Таким образом, основываясь на представленных 5 наблюдениях, можно сделать вывод, что существуют обусловливающие RTT рекуррентные делеции в данном локусе хромосомы Х.
Приводим также описания и тех редких случаев, в которых наблюдался RTT-подобный фенотип, но не были выявлены изменения генома, затрагивающие участок Xq28.
Наблюдение 6. У девочки в возрасте 5 лет наблюдались микробрахицефалия, множествен-
ные микроаномалии (выступающая увеличенная нижняя челюсть, большой рот), симптоматическая эпилепсия с конца первого года жизни, разнообразные стереотипные движения и сохранные целенаправленные движения рук. Клинический диагноз был сформулирован как атипичная форма RTT с ранним началом судорог. Методом array CGH были обнаружены соматический мозаицизм по делеции в критическом участке микроделеци-онных синдромов Прадера—Вилли и Ангельма-на (15q11.2), делеция 2 экзонов (2-го и 3-го) гена CDKL5 (размер: 18463 п.н.), а также делеция в участке 11p13 с отрицательным воздействием на функционирование головного мозга в пре- и пост-натальном периодах. Молекулярный кариотип: arr Хр22.13(18,519,703-18,538,165)х1,11р13(35,140,755-35,377,738)x1,15q11.2(18,422,770-21,062,213)x3. Таким образом, данный случай был классифицирован как «атипичная форма RTT», связанная с интраген-ной делецией CDKL5 и мозаицизмом по делеции del(15)(q11.2). Примечательно, что подобные клинические проявления характерны как для синдрома Ангельмана, так и для атипичной формы RTT, связанной с мутациями в гене CDKL5 [8, 17].
Наблюдение 7. С помощью молекулярного ка-риотипирования у девочки, 8 лет, с тяжелой формой RTT была обнаружена делеция в участке 3q27.1 (размер: 248602 п.н.), затронувшая 13 генов, из которых 7 (HTR3D, HTR3C, HTR3E, EIF2B5, DVL3, AP2M1 и ABCC5) связаны с регуляцией различных молекулярных и клеточных процессов в тканях головного мозга. Молекулярный кариотип: arr 3q27.1(183,686,359-183,935,555)x 1. Необходимо отметить, что эта делеция обнаружена впервые (рис. 1).
Наблюдение 8. У ребенка, 8 лет, с RTT-подобным фенотипом методом array CGH обнаружена делеция 3р13, приведшая к потере 2—5 экзонов (в зависимости от изоформы) гена FOXP1, мутации которого связаны с умственной отсталостью, нарушениями речи и аутизмом. Молекулярный кариотип: arr 3p13(71,263,742-71,553,902)x 1, 6q22.31(121,681,786-122,026,938)x3. Похожие случаи (делеции меньшего размера) описаны в литературе, однако RTT-подобный фенотип при таких формах вариации генома не выявлен. Важно отметить, что в данном случае клиническая картина RTT была менее явной, чем в ранее приведенных описаниях. У девочки также была обнаружена дупликация участка 6q22.31 (7 генов) с отрицательным влиянием на функционирование головного мозга в пре- и постнатальном периодах.
Наблюдения 9 и 10. При RTT-подобном фенотипе у 2 неродственных девочек метод array CGH позволил выявить дупликацию в хромосомном ло-кусе 1q21.1- 1q21.2. У одной девочки отмечены геномная локализация: 146111761—148043201, размер: 1931441 п.н., дупликация 60 генов, из которых 12 индексированы в OMIM, а у другой — геномная локализация: 145933030-148105148, размер: 2172119 п.н.,
дупликация 70 генов, из которых 13 индексированы в OMIM. Молекулярные кариотипы: (1) arr 1q21.1q 21.2(146111761-148043201)^3 и (2) arr 1q21.1q21.2(1 45,933,030-148,105,148) *3. Делеции и дупликации в этом хромосомном участке являются причиной различных форм нарушения психики и врожденных пороков развития у детей [9, 26]. Тем не менее RTT-подобный фенотип при них ранее не отмечался. Следовательно, данное наблюдение представляет собой случай впервые описанной дупликации 1q21.1-q21.2 c клиническими проявлениями RTT и множественными микроаномалиями развития (рис. 2). Важно отметить, что подобные случаи выявляются только с помощью технологии array CGH (молекулярное ка-риотипирование).
У 15 девочек с классической формой RTT из 25 исследованных методом array CGH не выявлены вариации числа копий последовательностей ДНК с явным патологическим значением. Молекулярные кариотипы: arr (1-22,X)*2. В данных случаях нельзя исключать наличие таких необычных мутаций в гене MECP2, как интронные вариации последовательности ДНК или нарушения альтернативного сплайсинга, требующие дополнительных молекулярно-генетических и биоинформатических исследований.
Рис. 1. Случай делеции в участке 3q27.3 с потерей 13 генов
Как отмечалось выше, методы прямого секвени-рования гена MECP2 позволяют выявить точковые мутации примерно у 80—90% больных с классической картиной и у 60% — с атипичной картиной RTT [5—13]. Молекулярные причины болезни остаются неизвестными у 10—20% больных с классическими и у 40% — с атипичными формами RTT. Анализ полученных нами данных свидетельствует о том, что у девочек со «стертыми» или атипическими проявлениями болезни имеются микроделеции в участке q28 хромосомы Х, захватывающие в основном целиком ген MECP2, а также прилегающие к нему последовательности ДНК за границами этого гена. В ходе проведенного молекулярно-цитогенетического исследования были подтверждены 5 ранее опровергнутых молекулярно-генетическими методами клинических диагнозов RTT у девочек с геномными делециями в участке Xq28. При этом у девочек с клиническим диагнозом RTT и полными делециями гена MECP2 наблюдается особый подтип заболевания, проявляющийся в виде клинически более легких, чем при классическом варианте форм болезни.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В проведенной нами работе с использованием технологии молекулярного кариотипирования (array CGH) впервые показано, что геномные (хромосомные) микроделеции, охватывающие участок хромосомы Х в области гена MECP2 (участок Xq28) и приводящие к полной делеции гена, этиологически и патогенетически могут быть связаны с RTT. Кроме того, использование технологии молекулярного кариотипирова-ния позволили нам выявить другие, ранее неизвестные локусы, вовлеченные в этиологию умственной отсталости и аутизма у девочек с RTT-подобным фенотипом.
Подчеркнем, что без использования технологии молекулярного кариотипирования и оригинального биоинформатического метода оценки патогенности геномных перестроек представленные в данной работе наблюдения были бы отнесены к идиопати-ческим формам умственной отсталости и аутистических расстройств.
Таким образом, отрицательный результат молекулярно-генетического анализа мутаций гена MECP2 у девочек с клиническими проявлениями RTT (ум-
ственная отсталость различной
Рис. 2. Схематическое изображение дупликаций хромосомы 1q21.1-1q21.2 с помощью геномного браузера The UCSC Genome Browser (created by the Genome Bioinformatics Group of UC Santa Cruz. Software Copyright (c) The Regents of the University of California). А — дупликация 1q21-1q21.2 (геномная локализация: 146111761—148043201; размер: 1931441 п.н.): дупликация 60 генов, из которых 12 индексированы в OMIM. Б — дупликация 1q21.1-1q21.2 (геномная локализация: 145933030—148105148;размер: 2172119 п.н.): дупликация 70 генов, из которых 13 индексированы в OMIM
Молекулярная медицина №3, 2014
43
степени тяжести, расстройства аутистического спектра и эпилепсия) не является исключающим диагностическим критерием для клинического диагноза данного синдрома. Во избежание ошибок при лабораторной диагностике такого клинически и генетически гетерогенного заболевания, как RTT, необходимо комплексное использование различных
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Vorsanova S.G., lourov I.Y., Yurov Y.B. Neurological, genetic and epigenetic features of Rett syndrome, J. Pediatr. Neurol. 2004; 2 (4): 179-90.
2. Weaving L.S., Ellaway C.J., Gecz J., Chris-todoulou J. Rett syndrome: clinical review and genetic update, J .Med. Genet. 2005; 42: 1-7.
3. Chahrour M., Zoghbi H.Y. The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology, Neuron 2007; 56: 422-37.
4. Matsuishi T., Yamashita Y., Takahashi T., Nagamitsu S. Rett syndrome: the state of clinical and basic research, and future perspectives, Brain Dev. 2011; 33: 627-31.
5. Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., Zoghbi H.Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2, Nat. Genet. 1999; 23: 185-8.
6. Dragich J., Houwink-Manville I., Schanen C. Rett syndrome: a surprising result of mutation in MECP2, Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 2365-75.
7. Matsuishi T., Yamashita Y., Takahashi T., Nagamitsu S. Rett syndrome: the state of clinical and basic research, and future perspectives, Brain Dev. 2011; 33: 627-31.
8. Smeets E.E., Pelc K. Dan. B. Rett Syndrome, Mol. Syndromol. 2012; 2 (3-5): 113-27.
9. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма. Фундаментальные Исследования. 2013; 4 (2): 356-67. [Vorsanova S.G., lurov Yu.B., Silvanovich A.P., Demidova I.A., lourov I.Yu. Current concepts in molecular genetics and genomics of autism. Fundamentalnye Issle-dovania. 2013; 4 (2): 356-67 (in Russian)]
10. Scala E., Longo I., Ottimo F. MECP2 deletions and genotype-phenotype correlation in Rett syndrome, Am. J. Med. Genet. 2007; 143A (23): 2775-84.
11. Vorsanova S.G., Demidova I.A., Ulas V.Y., Soloviev I.V., Kazantzeva L.Z., Yurov Y.B. Cytogenetic and molecular-cytogenetic investigation of Rett syndrome. Analysis of 31 cases, NeuroReport. 1996; 7: 187-9.
12. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Ulas V.Y., Demidova I.A., Sharonin V.O., Kolotii A.D., Gorbatchevskaia N.L., Beresheva A.K.,
молекулярно-генетических и постгеномных технологий, включая молекулярное кариотипирование (array CGH).
* * *
Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации (МД-4401.2013.7) и Российской ассоциации синдрома Ретта.
Soloviev I.V. Cytogenetic and molecular-cytogenetic studies of Rett syndrome (RTT): a retrospective analysis of a Russian cohort of RTT patients (the investigation of 57 girls and three boys), Brain Dev. 2001; 23 (S.1): 196-201.
13. Neul J.L., Kaufmann W.E., Glaze D.G., Christodoulou J., Clarke A.J., Bahi-Buisson N., Leonard H., Bailey M.E., Schanen N.C., Zappella M., Renieri A., Huppke P., Percy A.K. RettSearch Consortium: Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature, Ann. Neurol. 2010; 68: 944-50.
14. Temudo T., Santos M., Ramos E., Dias K., Vieira J.P., Moreira A., Calado E., Carrilho I., Oliveira G., Levy A., Barbot C., Fonseca M., Cabral A., Cabral P., Monteiro J., Borges L., Gomes R., Mira G., Pereira S.A., Santos M., Fernandes A., Epplen J.T., Sequeiros J., Maciel P. Rett syndrome with and without detected MECP2 mutations: an attempt to redefine phenotypes, Brain Dev. 2011; 33: 69-76.
15. Horn D. Mild to moderate intellectual disability and significant speech and language deficits in patients with FOXP1 deletions and mutations, Mol. Syndromol. 2012; 2 (3-5): 213-6.
16. Florian C., Bahi-Buisson N., Bienvenu T. FOXGI-Related Disorders: From Clinical Description to Molecular Genetics, Mol. Syndromol. 2012; 2 (3-5): 153-63.
17. Weng S.M., Bailey M.E., Cobb S.R. Rett syndrome: from bed to bench, Pediatr. Neonatol. 2011; 52 (6): 309-16.
18. Hardwick S.A., Reuter K., Williamson S., Vasudevan V., Donald J., Slater K., Bennetts B., Bebbington A., Leonard H., Williams S.R., Smith R.L., Cloosterman D., Christodoulou J. Delineation of large deletions of the MECP2 gene in Rett syndrome patients, including a familial case with a male proband, Eur. J. Hum. Genet. 2007; 1 5 (12): 1218-29.
19. Bourdon V., Philippe C., Labrune O., Amsal-lem D., Arnould C., Jonveaux P. A Detailed analysis of the MECP2 gene: prevalence of recurrent mutations and gross DNA rearrangements in Rett syndrome patients, Hum. Genet. 2001; 108: 43-50.
20. Ravn K., Nielsen J.B., Skjeldal O.H., Kerr A., Hulten M., Schwartz M. Large genomic
rearrangements in MECP2, Hum. Mutat. 2005; 25: 324.
21. Archer H.L., Whatley S.D., Evans J.C., Ravine D., Huppke P., Kerr A., Bunyan D., Kerr B., Sweeney E., Davies S.J., Rear-don W., Horn J., MacDermot K.D., Smith R.A., Magee A., Donaldson A., Crow Y., Hermon G., Miedzybrodzka Z., Cooper D.N., Lazarou L., Butler R., Sampson J., Pilz D.T., Laccone F., Clarke A.J. Gross rearrangements of the MECP2 gene are found in both classical and atypical Rett syndrome patients, J. Med. Genet. 2006; 43: 451-6.
22. Bebbington A., Downs J., Percy A., Pineda M., Zeev B.B., Bahi-Buisson N., Leonard H. The phenotype associated with a large deletion on MECP2, Eur. J. Hum. Genet. 2012; 20: 921-7.
23. Kobayashi Y., Ohashi T., Akasaka N., Tohyama J. Congenital variant of Rett syndrome due to an intragenic large deletion in MECP2, Brain Dev. 2012; 34: 601-604.
24. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Demidova I.A., Yurov Y.B. Molecular karyiotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy, and congenital anomalies, Mol. Cytogenet. 2012; 5: 46.
25. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., Iourov I.Y. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations, Curr. Genomics. 2010; 11 (6): 440-6.
26. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Воинова
B.Ю., Куринная О.С., Зеленова М.А., Демидова И.А., Улас Е.И., Юров Ю.Б. Микроделеционные формы синдрома Ретта, выявленные методом молекулярного кариотипирования
на ДНК-микроматрицах (array CGH), у девочек без мутаций в гене MECP2. Журнал неврологии и психиатрии имени
C.С. Корсакова. 2013; 10: 47-52. [Vorsanova S.G., Iurov I.Iu., Voinova V.Iu., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Demidova I.A., Ulas E.V., Iurov Iu.B. Subchromosomal microdeletion identified by molecular karyotyping using DNA microarrays (array CGH) in Rett syndrome girls negative for MECP2 gene mutations, Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013; 10: 63-68 (in Russian)]
Поступила 18 сентября 2013 г.
