CC BY
82УДК: 576.316.74
«МОЛЧАЩИЕ» ХРОМОСОМЫ
Юнси Г. А., Василенко С. А., Медведева М. С.
Кафедра гистологии и эмбриологии Медицинской академии имени С.И.Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского» , 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Юнси Галина Алексеевна, доцент кафедры гистологии и эмбриологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Younsi G. А., assistant of Professor of Histology and embryology Department, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]
Information about authors:
Younsi G. A.., http: //orcid.org/0000-0003-2965-4975 Vasilenko S. A., http: //orcid.org/0000-0002-7965-2639 Medvedeva M. S., https://orcid.org/0000-0002-7592-4051
РЕЗЮМЕ
Статья представляет собой анализ литературных данных о механизме, биологическом значении и экспериментальном применении инактивации половой X-хромосомы. Несоответствие доз генов, проявляющееся наличием двух Х-хромосом у женщин и одной Х и У-хромосом у мужчин, коррегируется посредством случайной инактивации одной из Х-хромосом в клетках женского организма, которая регулируется центром инактивации Х (XIC) и экспрессией некодирующей РНК XIST. В результате формируется мозаичный женский организм, в 50% клеток которого активна материнская, а в оставшихся 50% - отцовская X-хромосома. Мозаицизм женского организма объясняет механизмы наследования X-сцепленных заболеваний. С нарушением процесса инактивации половой X-хромосомы связан ряд генетических аномалий: анеуплоидии, кольцевая половая X-хромосома, транслокация между половой и аутосомной хромосомами. Реактивация гетерохроматина может быть причиной возникновения аутоиммунных заболеваний у женщин. В медицинской генетике возникло новое направление - терапия хромосом. Методы Х-инакцивации можно использовать для лечения гетерозиготных женщин, страдающих от Х-сцепленных заболеваний. На стадии эксперимента применение внедрения гена XIST в аутосомную хромосому при синдроме Дауна, в перспективе - для синдрома Патау и Эдвардса.
Ключевые слова: Инактивация Х-хромососы, ген XIST, наследование Х-сцепленных заболеваний, реактивация гетерохроматина, применение инактивации Х-хромосомы.
«SILENT» CHROMOSOMES
Younsi G. A., Vasilenko S. A., Medvedeva M. S.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article is an analysis of literature data on the mechanism, biological significance and experimental use of sex X-chromosome inactivation. The mismatch of gene doses, manifested by the presence of two X chromosomes in women and one X and Y chromosomes in men, is corrected by random inactivation of one of the X chromosomes in the cells of the female body, which is regulated by the X inactivation center (XIC) and the expression of non-coding XIST RNA. As a result, a mosaic female organism is formed, in which maternal X chromosome is active in 50% of the cells, and paternal X chromosome is active in the remaining 50%. Mosaicism of the female body explains the mechanisms of inheritance of X-linked diseases. A number of genetic abnormalities are associated with impaired inactivation of the sex X chromosome: aneuploidy, circular sex X chromosome, translocation between the sex and autosomal chromosomes. Reactivation of heterochromatin can cause autoimmune diseases in women. In medical genetics, a new trend has emerged - chromosome therapy. X-inactivation methods can be used to treat heterozygous women suffering from X-linked diseases. At the experimental stage, the application of the introduction of the XIST gene into the autosomal chromosome in Down syndrome, in perspective, for Patau and Edwards syndromes.
Key words: Inactivation of the X-chromosome, XIST, inheritance of the X-linked diseases, reactivation of heterochromatin, use of inactivation of the X-chromosome.
Как известно, женские клетки человека и млекопитающих несут две Х-хромосомы, тогда как мужские - по одной Х- и У-хромосоме, вследствие чего отмечается несоответствие доз генов. Чтобы уравновесить Х-связанную транскрипционную разницу, в период эмбрионального развития происходит инактивация одной
из двух половых Х-хромосом, и на протяжении всей жизни женского организма функционирует только одна Х-хромосома [1]. В результате реализации механизма дозовой компенсации экспрессивность генов, как в женских, так и в мужских клетках одинакова [1; 2; 3].
Впервые неактивная X-хромосома была обнаружена канадским ученым М.Барром и его учеником Е.Бертманом в 1948 году в эпителиальных клетках буккального мазка и названа «тельцем Барра». Через десять лет Сусуму Оно (Susumo Ohno) определилил, что в женских клетках только одна половая X-хромосома проявляет транскрипционную активность, а наблюдаемая гете-ропикнотическая хромосома является неактивной и представляет собой половой хроматин [4].
Инактивация женской половой хромосомы происходит в эмбриональный период на стадии бластоцисты до имплантации. В отличие от сумчатых млекопитающих, у которых инактивации подвергается Х-хромосома, унаследованная от отца, у человека процесс инактивации имеет случайный характер, то есть нельзя заранее предугадать, какая из двух половых X-хромосом станет неактивной. В результате формируется мозаичный женский организм, в котором выраженность материнских и отцовских генов одинакова [5].
Случайная инактивация одной их двух половых X-хромосом протекает в два этапа. До стадии четырёх бластомеров в каждой клетке приобретает неактивное состояние только отцовская Х-хромосома. Это происходит в результате геномного импритинга, который регулирует экспрессию генов в зависимости от родительского происхождения. В период формирования бластулы обе хромосомы становятся снова активными. На стадии бластоцисты до процесса имплантации эмбриона начинается окончательная инактивация одной из двух X-хромосом [5].
Идентифицированы специфичные для человека механизмы, регулирующие активность Х-хромосомы в раннем эмбриональном развитии. Каждая половая X-хромосома является субметацентрической и имеет два плеча - короткое (Xp) и длинное (Xq). X-хромосома содержит 1100 генов, включающих около 160 млн. пар нуклеотидов [6]. Обе половые X-хромосомы одной клетки имеют особый локус X-inactivation centre (XIC) - центр инактивации хромосомы. В данном локусе находится специфический ген X-inactive specific transcript (XIST), который является главным участником процесса инактивации. Сначала ген XIST кодирует специфическую нестабильную РНК на обеих хромосомах. Одновременно на одной из двух хромосом экспрес-сируется ген X-active coating transcript (XACT), в результате антагонистической активности которого формирование XIST-РНК подавляется, и хромосома остается активной (Рис.1) [6; 7].
В то же время происходит стабилизация XIST-РНК, покрывающей вторую половую X-хромосому, как в локусе XIC, так и по всей
длине X-хромосомы. Половая X-хромосома переходит в состояние факультативного гете-рохроматина («тельце Барра»). Отмечено, что при этом не все гены подвергаются инактивации: больше 15% генов остаются активными, и половина этих генов сосредоточена на Xp [8].
В процессе инактивации в X-хромосоме происходит ряд последовательных превращений. Молекула ДНК подвергается метилированию: к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции C5 цитозинового кольца присоединяется метильная группа (Рис.2) [9].
В результате метилирования молекулы ДНК нарушается синтез белковой молекулы и подавляется экспрессия генов во всей X-хромосоме. Инактивированная половая X-хромосома приобретает специфические маркеры гетерохро-матина: триметилированный гистон H3 по лизину K27 (H3K27m3), гистон макро H2A, убиквитинированный гистон H2A по лизину K119 (ubH2A), триметилированный гистон H4 по лизину K20 (H4K20me) [10]. Одним из важнейших маркеров является macroH2A, который равномерно распределяется по X-хромосоме и нарушает процессы транскрипции [11].
Исследована зависимость экспрессии гена XIST от действия других генов. Так, некодиру-ющие РНК локуса XIC Jpx и Ftx усиливают экспрессию гена XIST. У самок млекопитающих, например, мышей или полевок, ключевым регулятором экспрессии гена XIST является антисмысловой ген TSIX, который перекрывает промотор гена XIST и нарушает процесс кодирования XIST-РНК. Однако, у человека антисмысловой ген TSIX не влияет на экспрессию гена XIST и не экспрессируется [12]. Активность гена XIST зависит и от белков. С помощью метода RAP-MS (RNA antisense purification followed by quantitative mass spectrometry) обнаружен белок SAFA (Scaffold attachment factor A), облегчающий расположение гена XIST на X-хромосоме. Белки SHARP (SMRT and HDAC1-associated repressor protein) и LBR (Lamin-B receptor) препятствуют соединению РНК- полимеразы 2, которая синтезирует большинство м-РНК, с геном XIST [13].
Важным следствием инактивации X-хромосомы в женских клетках является формирование мозаичного организма, в котором сосуществуют два вида клеток: с активной материнской и отцовской половой X-хромосомой в примерном соотношении 50:50. Этот мозаицизм объясняет механизм наследования заболеваний, сцепленных с X-хромосомой. Общеизвестно, что X-сцепленные заболевания передаются мужчинам через женщин-кондукторов. Однако, у женщин в ряде случаев (адренолейкодистрофия, гемофилия, синдром ломкой X-хромосомы, де-
Рисунок 1. Процесс подавления активным геном XACT экспрессивности гена XIST на активной хромосоме Стабилизация XIST-РНК на неактивной хромосоме ДОО.
Рисунок 2. Метилирование ДНК. Присоединение к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции
C5 цитозинового кольца метильной группы.
фицит орнитинтранскарбомилазы и др.) наблюдается широкий диапазон клинических проявлений, которые не могут быть объяснены упрощенными менделевскими правилами доминантного и рецессивного наследования. Поскольку обе Х-хромосомы имеют равные шансы быть инактивированными, то в 50% клеток рецессивный аллель будет инактивирован, а в оставшихся 50% клеток он будет присутствовать на активной хромосоме. Таким образом, даже рецессивный ген будет выражен в половине клеток, что приведет к фенотипу, подобному фенотипу гемизиготных мужчин. Пенетрантность у гетерозиготных женщин варьирует от 28 до 40% [1].
Причинами анеуплоидий, связанных с появлением лишних или наоборот, отсутствием половых хромосом, являются нарушения дозы генов, избежавших инактивации на XI, и слишком высокая экспрессивность генов на Ха. Анеуплоидии, связанные с отсутствием или наличием лишней Х-хромосомы, являются совместимыми с жизнью, но в большинстве случаев наблюдаются пороки развития и стерильность. Так, при синдроме Шерешевско-го-Тернера (45 Х0) отсутствует одна половая Х-хромосома, но для организма достаточно и одной активной Х-хромосомы на диплоид-
ный набор аутосомных хромосом. При синдроме Клайнфельтера (47 ХХУ) присутствует лишняя Х-хромосома, но благодаря феномену инактивации она транскрипционно неактивна.
Факторами возникновения генетических аномалий являются хромосомные абберации, такие как, делеция и транслокация. Если деле-ция затронула локус Х1С, то ген ХКТ не сможет активироваться. В случае, если делеции подвергнут район по подсчету хромосом в локусе Х1С, то в результате останутся активными две Х-хромосомы, что приведет к гибели эмбриона на ранних стадиях беременности. Одной из разновидностей делеции является кольцевая Х-хромосома. При такой аномалии у половой хромосомы может частично или вообще отсутствовать локус Х1С. Клинически у женщин, которые являются носительницами кольцевой Х-хромосомы, это проявляется психическими отклонениями и врожденными пороками в развитии. Транслокации у гетерозигот могут возникнуть между половой Х-хромосомой и аутосомной хромосомой. Если в результате такой хромосомной аномалии был перенесен фрагмент из локуса Х1С половой Х-хромосомы в аутосомную хромосому, то аутосомная хромосома будет инактивирована, а значит, ра-
бота большинства генов будет подавлена. В то же время половая Х-хромосома останется активной и экспрессия ее генов будет сильно выражена. Результатом такой транслокации может являться стерильность у женщины [1,4].
Статистический анализ показывает, что аутоиммунными заболеваниями чаще страдают женщины [14]. Причиной этого явления может быть реактивация гетерохроматина. Неактивная Х-хромосома уязвима из-за многих факторов: ее высокой потребности к метилированию для подавления экспрессии генов, периферического расположения относительно ядерной оболочки, ее позднего времени репликации и часто наблюдаемой тесной связи с ядрышком. Ядрышко может резко расширяться в ответ на клеточный стресс с вовлечением неактивной Х-хромосомы, особенно во время репликации, что приводит к экспрессии ранее подавленного хроматина. Наиболее уязвимыми на поверхности неактивной Х-хромосомы будут гены и элементы от Хр22 до конца короткого плеча Х [15]. Экспрессия этих генов и элементов может нарушать целостность ядрышек и будущую реакцию на ядрышковый стресс, и даже привести к фрагментации ядрышка. Рибонуклеопротеи-новые комплексы, собранные в ядрышке, могут оставаться в неполном объеме, в измененных конформациях или содержать вирусные компоненты, когда ядрышко разрушается. Эти аномальные комплексы могут инициировать аутоиммунный ответ. Распространение эпитопа может затем привести к аутоиммунной реакции на более распространенные нормальные комплексы. Многие аутоантигены, обнаруженные при волчанке и других аутоиммунных заболеваниях, являются ядрышковыми компонента-
ми [16]. Вовлеченность в аутоиммунный процесс неактивной Х-хромосомы подтверждается тем фактом, что у мужчин с синдромом Клайн-фельтера (47, XXY) уровень заболеваемости системной красной волчанкой в 14 раз выше, чем у мужчин с нормальным кариотипом [17].
В последние годы предпринимаются попытки использования феномена инактивации в терапевтических целях, что дало толчок к развитию нового направления медицинской генетики - терапии хромосом. Предложено внедрение гена XIST в лишнюю хромосому 21 пары при синдроме Дауна: ген XIST транс-крипционно произведет XIST-РНК, которая инактивирует лишнюю хромосому (Рис.3) [18].
В эксперименте использовались индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (IPSC), полученные из фибробластов мужчин с синдромом Дауна. Ген XIST был транспортирован в локус DYRK1A лишней хромосомы из 21 пары при помощи специально разработанных химерных рестриктаз - цинковых пальчи-ковыех нуклеаз (ZFN), состоящих из белковых молекул и связанной с ними молекулой цинка [19; 20]. В результате, в 98,5% клеток из 245 колоний лишние хромосомы переносили ген XIST, что было подтверждено с помощью метода флюоресцентной гибридизации in situ. В дальнейшем из оставленных шести колоний в 80% клеток наблюдалась гетерохроматизация лишней хромосомы с приобретением специфических маркеров H3K27m3, macroH2Aи др. [19]. Предполагается, что в перспективе внедрение гена XIST можно использовать при других генетических аномалиях: синдром Па-тау (трисомия 13 пары хромосом) и синдром Эдвардса (трисомия 18 пары хромосом) [21].
лишняя хромосома 21 пары
Рисунок 3. Процесс внедрения гена XIST в локус DYRK1A и кодирование XIST-РНК. Инактивация ауто-
сомной лишней хромосомы 21 пары.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Феномен инактивации одной из двух половых X-хромосом является механизмом регуляции экспрессии генов в женских клетках и обеспечивается геном XIST.
Мозаицизм женского организма, обусловленный случайной инактивацией одной из двух X-хромосом, объясняет механизмы наследования заболеваний, сцепленных с X-хромосомой. Инактивация Х-хромосомы может быть использована для лечения гетерозиготных женщин, страдающих от Х-сцепленных заболеваний.
Реактивации неактивной X-хромосомы может быть причиной возникновения аутоиммунных заболеваний у женщин.
Нарушение процесса инактивации X-хромосомы влечет за собой возникновение генетических аномалий, сопровождающихся пороками развития и стерильностью. Предложено применение гена XISTв аутосомных хромосомах для лечения синдрома Дауна, Патау и Эдвардса).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors state that there is not conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Joost Gribnau, Tahsin Stefan Barakat. X-chromosome inactivation and its implications for human disease. Running title: XCI and disease implications. bioRxiv preprint first posted online Mar. 7, 2017. doi: http:// dx.doi.org/10.1101/076950. Available at: https://www.biorxiv. org/content/10.1101/076950v1. Accessed April 12, 2019.
2. Barakat T.S.,Gribnau J. X chromosome inactivation in the cycle of life. Development. 2012 Jun;139(12):2085-9. doi: 10.1242/dev.069328.
3. Дементьева Е.В. Дозовая компенсация: регуляция экспрессии генов половых хромосом. Вавилов-ский журнал генетики и селекции. 2012;16(4/2):902-913.
4. Beutler E. Susumu Ohno: the father of X-inactivation. Cytogenet Cell Genet. 1998;80(1-4):16-7. doi:10.1159/000014948
5. Nora Engel. Imprinted X chromosome inactivation offers up a double dose of epigenetics. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(47): 14408-14409. doi:10.1073/ pnas.1520097112
6. Шевченко А.И. Феномен инактивации X-хромосомы и заболевания человека. Гены & Клетки. 2016; 11(2). Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n/ fenomen-inaktivatsii-h-hromosomy-i-zabolevaniya-cheloveka. Ссылка активна на 12.05.2019.
7. Céline Vallot, Catherine Patrat, Amanda J. Collier, Christophe Huret, Miguel Casanova, Tharvesh M. Liyakat Ali, Matteo Tosolini, Nelly Frydman, Edith Heard, Peter J. Rugg-Gunn, Claire Rougeulle. XACT Noncoding RNA
Competes with XIST in the Control of X Chromosome Activity during Human Early Development. Cell Stem Cell. 2017; 20(1): 102-111. doi:10.1016/j.stem.2016.10.014
8. Aline Muyle, Niklaus Zemp, Cécile Fruchard, Radim Cegan, Jan Vrana, Clothilde Deschamps, Raquel Tavares, Roman Hobza, Franck Picard, Alex Widmer & Gabriel A. B. Marais. Genomic imprinting mediates dosage compensation in a young plant XY system. Nature Plants. 2018; 4: 677-680. doi:10.1038/s41477-018-0221-y
9. Hao Wu , Yi Zhang. Reversing DNA Methylation: Mechanisms, Genomics, and Biological Functions. Cell. 2014; 156(1-2):45-68. doi:10.1016/j.cell.2013.12.019
10. Geens M., Seriola A., Barbé L., Santalo J., Veiga A., Dée K., Van Haute L., Sermon K., Spits C. Female human pluripotent stem cells rapidly lose X chromosome inactivation marks and progress to a skewed methylation pattern during culture. Mol Hum Reprod.2016;22(4):285-98. doi: 10.1093/molehr/gaw004
11. Oriana Lo Re, Manlio Vinciguerra, Jessica K. Tyler. Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration. Genes (Basel). 2017; 8(12): 367. doi: 10.3390/genes8120367
12. Елисафенко Е.А., Шевченко А.И., Закиян С.М. Профили экспрессии нетранслируемых РНК в центре инактивации у мышевидных грызунов. Гены и клетки. 2016; 2. Доступно по: https://cyberleninka.ru/ article/n/profili-ekspressii-netransliruemyh-rnk-v-tsentre-inaktivatsii-u-myshevidnyh-gryzunov. Ссылка активна на 12.05.2019.
13. Kathleen B. Hall. RNA and Proteins: Mutual Respect. F1000Res. 2017; 6: 345. doi: 10.12688/ f1000research.10572.1
14. Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe P.A. Gender differences in autoimmune diseaseS.T. Frontiers in Neuroendocrinology. 2014; 35(3):347-369. doi: 10.1016/j. yfrne.2014.04.004
15. Wesley H. Brooks, Yves Renaudineau. Epigenetics and autoimmune diseases: the X chromosome-nucleolus nexus. Front Genet. 2015; 6: 22. doi: 10.3389/ fgene.2015.00022
16. Brooks W.H. Review of the «X chromosome-nucleolus nexus» hypothesis of autoimmune diseases with an update explaining disruption of the nucleolus. Immunol Res. 2018 Dec;66(6):790-799. doi: 10.1007/s12026-018-9044-1
17. Scofield R.H., Bruner G.R., Namjou B., Kimberly R.P., Ramsey-Goldman R., Petri M., Reveille J.D., Alarcón G.S.,Vilá L.M., Reid J., Harris B., Li S., Kelly J.A., Harley J.B. Klinefelter's syndrome (47, XXY) in male systemic lupus erythematosus patients: support for the notion of a gene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2511-7. doi: 10.1002/art.23701
18. Christine M Disteche. How to correct chromosomal trisomy. Cell Ress. Cell Res. 2013 Dec; 23(12): 1345-1346. doi: 10.1038/cr.2013.135
19. Jun Jiang, Yuanchun Jing, Gregory J. Cost, Jen-Chieh Chiang, Heather J. Kolpa, Allison M. Cotton,
Dawn M. Carone, Benjamin R. Carone, David A. Shivak, Dmitry Y Guschin, Jocelynn R. Pearl, Edward J. Rebar, Meg Byron, Philip D. Gregory, Carolyn J. Brown, Fyodor D. Urnov, Lisa L. Hall, Jeanne B. Lawrence. Translating Dosage Compensation to Trisomy 21. Nature. 201; 500(7462): 296-300. doi: 10.1038/nature12394
20. Власов В.В., Медведев С.П., Закиян С.М. Редакторы геномов. От цинковых пальцев до CRISPR. Наука из первых рук. 2014; 2(56) Доступно по: https:// cyberleninka.ru/article/n/redaktory-genomov-ot-tsinkovyh-paltsev-do-crispr. Ссылка активна на 12.05.2019.
21. Lawrence J., Telfer C. Interview: from Down's syndrome to basic epigenetics and back again. Epigenomics. 2013 Dec;5(6):611-4. doi: 10.2217/epi.13.71
REFERENCES
1. Joost Gribnau, Tahsin Stefan Barakat. X-chromosome inactivation and its implications for human disease. Running title: XCI and disease implications. bioRxiv preprint first posted online Mar. 7, 2017. doi: http:// dx.doi.org/10.1101/076950. Available at: https://www.biorxiv. org/content/10.1101/076950v1. Accessed May 12, 2019.
2. Barakat T.S.,Gribnau J. X chromosome inactivation in the cycle of life. Development. 2012 Jun;139(12):2085-9. doi: 10.1242/dev.069328.
3. Dement'eva E.V. Dosage compensation: regulation of sex chromosome gene expression. Vavilovskii zhurnal genetiki i selektsii. 2012;16(4/2):902-913. (In Russ)
4. Beutler E. Susumu Ohno: the father of X-inactivation. Cytogenet Cell Genet. 1998;80(1-4):16-7. doi:10.1159/000014948
5. Nora Engel. Imprinted X chromosome inactivation offers up a double dose of epigenetics. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(47): 14408-14409. doi:10.1073/ pnas.1520097112
6. Shevchenko A.I. The phenomenon of Xchronosome inactivation and human diseases. Geny & Kletki. 2016; 11(2). Available at: https://cyberleninka. ru/article/n/fenomen-inaktivatsii-h-hromosomy-i-zabolevaniya-cheloveka. Accessed May 12, 2019.
7. Aline Muyle, Niklaus Zemp, Cécile Fruchard, Radim Cegan, Jan Vrana, Clothilde Deschamps, Raquel Tavares, Roman Hobza, Franck Picard, Alex Widmer & Gabriel A. B. Marais. Genomic imprinting mediates dosage compensation in a young plant XY system. Nature Plants. 2018; 4: 677-680. doi:10.1038/s41477-018-0221-y
8. Aline Muyle, Niklaus Zemp, Cécile Fruchard, Radim Cegan, Jan Vrana, Clothilde Deschamps, Raquel Tavares, Roman Hobza, Franck Picard, Alex Widmer & Gabriel A. B. Marais. Genomic imprinting mediates dosage compensation in a young plant XY system. Nature Plants. 2018; 4: 677-680. doi:10.1038/s41477-018-0221-y
9. Hao Wu , Yi Zhang. Reversing DNA Methylation: Mechanisms, Genomics, and Biological Functions. Cell. 2014; 156(1-2):45-68. doi:10.1016/j.cell.2013.12.019
10. Geens M., Seriola A., Barbé L., Santalo J., Veiga A., Dée K., Van Haute L., Sermon K., Spits C. Female
human pluripotent stem cells rapidly lose X chromosome inactivation marks and progress to a skewed methylation pattern during culture. Mol Hum Reprod.2016;22(4):285-98. doi: 10.1093/molehr/gaw004
11. Oriana Lo Re, Manlio Vinciguerra, Jessica K. Tyler. Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration. Genes (Basel). 2017; 8(12): 367. doi: 10.3390/genes8120367
12. Elisafenko E.A., Shevchenko A.I., Zakiyan S.M. Long noncoding RNA expression pattern in the X inactivation center of rodents. Geny & Kletki. 2016;2. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/profili-ekspressii-netransliruemyh-rnk-v-tsentre-inaktivatsii-u-myshevidnyh-gryzunov. Accessed May 12, 2019.
13. Kathleen B. Hall. RNA and Proteins: Mutual Respect. F1000Res. 2017; 6: 345. doi: 10.12688/ f1000research.10572.1
14. Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe P.A. Gender differences in autoimmune diseaseS.T. Frontiers in Neuroendocrinology. 2014; 35(3):347-369. doi: 10.1016/j. yfrne.2014.04.004
15. Wesley H. Brooks, Yves Renaudineau. Epigenetics and autoimmune diseases: the X chromosome-nucleolus nexus. Front Genet. 2015; 6: 22. doi: 10.3389/ fgene.2015.00022
16. Brooks W.H. Review of the «X chromosome-nucleolus nexus» hypothesis of autoimmune diseases with an update explaining disruption of the nucleolus. Immunol Res. 2018 Dec;66(6):790-799. doi: 10.1007/s12026-018-9044-1
17. Scofield R.H., Bruner G.R., Namjou B., Kimberly R.P., Ramsey-Goldman R., Petri M., Reveille J.D., Alarcon G.S.,Vila L.M., Reid J., Harris B., Li S., Kelly J.A., Harley J.B. Klinefelter's syndrome (47, XXY) in male systemic lupus erythematosus patients: support for the notion of a gene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2511-7. doi: 10.1002/art.23701
18. Christine M Disteche. How to correct chromosomal trisomy. Cell Ress. Cell Res. 2013 Dec; 23(12): 1345-1346. doi: 10.1038/cr.2013.135
19. Jun Jiang, Yuanchun Jing, Gregory J. Cost, Jen-Chieh Chiang, Heather J. Kolpa, Allison M. Cotton, Dawn M. Carone, Benjamin R. Carone, David A. Shivak, Dmitry Y. Guschin, Jocelynn R. Pearl, Edward J. Rebar, Meg Byron, Philip D. Gregory, Carolyn J. Brown, Fyodor D. Urnov, Lisa L. Hall, Jeanne B. Lawrence. Translating Dosage Compensation to Trisomy 21. Nature. 201; 500(7462): 296-300. doi: 10.1038/nature12394
20. Vlasov V.V., Medvedev S.P., Zakiyan S.M. Editors of genomes. From zinc fingers to CRISPR. Nauka iz pervykh ruk. 2014; 2(56) Available at:: https://cyberleninka. ru/article/n/redaktory-genomov-ot-tsinkovyh-paltsev-do-crispr. Accessed May 12, 2019.
21. Lawrence J., Telfer C. Interview: from Down's syndrome to basic epigenetics and back again. Epigenomics. 2013 Dec;5(6):611-4. doi: 10.2217/epi.13.71
