Модульные нанотранспортеры, несущие эмиттер электронов Оже (111In), для таргетной радионуклидной терапии злокачественных новообразований: биораспределение и противоопухолевая эффективность invivo

Воронцова М.С.; Морозова Н.Б.; Кармакова Т.А.; Тищенко В.К.; Сморызанова О.А.; Петриев В.М.; Розенкранц А.А.; Сластникова Т.А.; Лупанова Т.Н.; Якубовская Р.И.; Соболев А.С.

• Модульные нанотранспортеры, несущие эмиттер электронов Оже (111In), для таргетной радионуклидной терапии злокачественных новообразований: биораспределение и противоопухолевая эффективность in vivo

Ключевые слова: модульные нанотранспортеры, эмиттер электронов Оже, таргетная радионуклидная терапия злокачественных опухолей

Keywords:

modular nanotransporters, Auger electron-emitter, targeted radionuclide therapy of malignant tumors

Воронцова М.С.1, Морозова Н.Б.1, Кармакова Т.А.1, Тищенко В.К.1, Сморызанова О.А.1, Петриев В.М.1, Розенкранц А.А.2,3, Сластникова Т.А.2, Лупанова Т.Н.2, Якубовская Р.И.1, Соболев А.С.2,3

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России 249036, Россия, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, д. 4

2 Институт биологии гена РАН

119334, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 34/5

3 Биологический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова 119234, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1/12.

Modular nanotransporters carrying Auger electron-emitter (111In) for targeted radionuclide therapy of malignant tumors: biodistribution and anti-tumor efficacy in vivo

Vorontsova M.S.1, Morozova N.B.1, Karmakova T.A.1, Tischenko V.K.1, Smoryzanova O.A.1, Petriev V.M.1, Rosenkranz A.A.23, Slastnikova T.A.2, Lupanova T.N.2, Yakubovskaya R.I.1, Sobolev A.S.23

1 National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation 4, Korolev Str., Obninsk, Kaluga reg., 249036, Russia

2 Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences 34/5, Vavilov Str., Moscow, 119334, Russia

3 Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University 1/12, Leninskie Gory, Moscow, 119234, Russia

Возникающие при распаде ряда изотопов электроны Оже (ЭО) могут быть эффективным повреждающим средством вблизи места распада, поскольку большая их часть имеет пробег, не превышающий 50 нм. Используемый для медицинской диагностики эмиттер ЭО 111In, будучи малотоксичным вне клетки, способен резко увеличивать цитотоксичность вблизи наиболее чувствительной молекулярной мишени — ДНК — в ядре клетки. Для доставки 111In в ядро опухолевой клетки на основе модульных нано-транспортеров (МНТ) разработаны радиотерапевтические конструкции с высокой начальной удельной радиоактивностью (до 2.7 ГБк/мг), содержащие в качестве лигандного модуля а-меланоцит-стимулирующий гормон (Ш1п-МНТ-аМСГ) или эпидермальный фактор роста (ш1п-МНТ-ЭФР).

Цель. Исследование медико-биологических свойств "Чп-МНТ-аМСГ и 1111п-МНТ-ЭФР как средств для радионуклидной терапии на моделях экспериментальных опухолей у животных.

Методы. В работе использовали мышей линии C57Bl/6j; мышей C57Bl/6j с подкожно привитой мышиной мелано-мой B16F1 (высокий уровень экспрессии MC1R, высокоаффинного рецептора аМСГ); мышей линии BALB/c nu/nu c подкожным ксенографтом рака мочевого пузыря человека (культура клеток EJ; высокий уровень экспрессии рецептора ЭФР в клетках ксенографта подтвержден методами иммуно-гистохимии). 1111п-МНТ-аМСГ и 1111п-МНТ-ЭФР вводили ин-тратуморально. Оценку эффективности лечения проводили общепринятым способом, по величине торможения роста опухоли (ТРО,%). Фармакокинетику и биораспределение исследовали ex vivo методом радиометрического анализа.

Результаты. Радиотерапевтические конструкции на основе МНТ при местном введении характеризуются

низкой системной абсорбцией и оказывают выраженное противоопухолевое действие.

Так, ш1п-МНТ-аМСГ удерживался в опухоли на протяжении 2-х суток после инъекции на уровне 82-85% от введенной дозы (%Ю), в концентрации 310-400%Ю/г. На 14-е сутки после однократного введения 1111п-МНТ-аМСГ в опухоль в дозе 10,4 МБк/мышь величина ТРО в опытной группе животных, по сравнению с контрольными группами мышей, которым в соответствующей дозе вводили раствор Ш1п-ЭДТА или конструкцию, не содержащую 1111п, варьировала от 57 до 82%.

Содержание 1111п-МНТ-ЭФР в опухоли EJ в течение 1-х суток после инъекции составляло свыше 70%Ю, в течение последующих суток — до 44%Ю, при концентрации 260-570%Ю/г. При однократном введении т1п-МНТ-ЭФР в дозе 9,3 МБк/мышь величина ТРО на 16 сутки после начала лечения достигала 70-80% и сохранялась на уровне 80-90% до 33 суток наблюдения за животными.

По результатам исследования биораспределения радиотерапевтических конструкций на основе МНТ у интакт-ных животных и мышей-опухоленосителей (при подкожном и интратуморальном введении) радиоизотоп элиминируется из организма преимущественно через выделительную систему почек. Гибели животных или развития токсических реакций после введения 1111п-МНТ-аМСГ или 1111п-МНТ-ЭФР в терапевтических дозах не наблюдалось.

Заключение. Модульные нанотранспортеры, содержащие таргетный лигандный модуль и включающие ш1п, могут служить основой для разработки новых радиофармацевтических препаратов, способных увеличить эффективность и безопасность применения радионуклидной терапии у больных злокачественными новообразованиями.

Материалы I Всероссийского конгресса РАТРО. «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития». 27-28 апреля 2017 года, Сочи 37

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Воронцова М.С., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А., Тищенко В.К., Сморызанова О.А.