CC BY
137© Коллектив авторов, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-03
МОДУЛИРУЮЩАЯ РОЛЬ ГИСТАМИНА В НЕЙРОИММУННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ
Е.Ю. Быстрова1, К.А. Дворникова1, О.Н. Платонова1, А.Д. Ноздрачев1, 2
ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук», Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; 2ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
E-mail: helenbys@yandex.ru
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Быстрова Елена Юрьевна — старший научный сотрудник. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория интероцепции. Кандидат биологических наук. Тел.: +7(911) 767-57-83. E-mail: helenbys@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-11967535.
Дворникова Кристина Алексеевна — младший научный сотрудник. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория интероцепции. Тел.: +7(912) 298-44-04. E-mail: 691442@gmail.com. ORCID: 0000-0002-1372-9824.
Платонова Ольга Николаевна — младший научный сотрудник. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория интероцепции. Тел.: +7(906) 266-28-72. E-mail: olgaplatonova1991@mail.ru. ORCID: 0000-0002-4845-2511.
Ноздрачев Александр Данилович — заведующий лабораторией, профессор. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория интероцепции. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ). Академик РАН, доктор биологических наук. Тел.: +7(921) 961-28-59. E-mail: a.d.nozdrachev@mail.ru. ORCID: 0000-0003-0753-5633.
В последние годы вызывает большой интерес и активно изучается участие гистамина в регуляции функций клеток иммунной системы, в том числе способность медиатора модулировать воспалительные ответы различных типов клеток на инфекционные агенты посредством активации экспрессии паттерн-распознающих рецепторов. Также активно обсуждается связь гистамина с развитием висцеральной гиперчувствительности, поскольку медиатор способен выступать в роли сенсибилизирующего агента, изменяющего активность ноцицептивных ванилоидныхрецепторов. Однако несмотря на то, что к настоящему моменту накоплено значительное количество данных, раскрывающих молекулярные пути биосинтеза и метаболизма гиста-мина, внутриклеточные схемы передачи сигнала с его участием, а также его основные физиологические и патологические эффекты в организме, до сих пор отсутствует четкое понимание роли гистамина и гистаминовых рецепторов в нейроиммунных взаимодействиях. Настоящая работа посвящена рассмотрению современного состояния проблемы, и, в частности, обобщает представленные в литературе данные, раскрывающие влияние гистамина на ряд биологических функций организма в контексте нейроиммунных взаимодействий. Проведенный анализ исследований позволил установить, что физиологические эффекты данного медиатора в том числе реализуются через рецепторы врожденного иммунитета (TLRs). При этом, по-видимому, TLRs способны регулировать паттерн экспрессии ванилоидных рецепторов TRPV1 на сенсорных нейронах гистамин-зависимым образом. Можно надеяться, что дальнейшие исследования в данной области будут способствовать лучшему пониманию общих механизмов формирования воспалительной и болевой реакций.
Ключевые слова: гистамин, гистаминовые рецепторы, Toll-подобные рецепторы, ноцицептивные ванилоидные рецепторы, TRPV1, нейроиммунные взаимодействия
THE MODULATING ROLE OF HISTAMINE IN NEUROIMMUNE INTERACTIONS E.Yu. Bystrova1, K.A. Dvornikova1, O.N. Platonova1, A.D. Nozdrachev1, 2
Pavlov Institute of Physiology, nab. Makarova, 6, Saint-Petersburg, 199034, Russian Federation;
2Saint-Petersburg State University, Universitetskaya nab., 7/9, Saint-Petersburg, 199034, Russian Federation
E-mail: helenbys@yandex.ru
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Bystrova Elena Yurievna — senior researcher. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, laboratory of interoception. PhD, Biology. Те. +7(911) 767-57-83. E-mail: helenbys@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-1196-7535.
Dvornikova Kristina Alekseevna — junior researcher. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, laboratory of interoception. Те. +7(912) 298-44-04. E-mail: 691442@gmail.com. ORCID: 0000-0002-1372-9824.
Platonova Olga Nikolaevna — junior researcher. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, laboratory of interoception. Те. +7(906) 266-28-72. E-mail: olgaplatonova1991@mail.ru. ORCID: 0000-0002-4845-2511.
Nozdrachev Alexander Danilovich — Head of Laboratory, professor. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, laboratory of interoception. Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education «Saint-Petersburg State University». Academician of Russian Academy of Sciences, Doctor of Biology. Tel.: +7(921) 961-28-59. E-mail: a.d.nozdrachev@mail.ru. ORCID: 0000-0003-0753-5633.
Recently, the involvement of histamine in the regulation of the function of cells in the immune system has been actively studied, including the ability of the mediator to modulate inflammatory responses of different cell types to infectious agents by activating the expression of pattern-recognition receptors. The correlation of histamine with the development of visceral hypersensitivity has also been actively discussed since the mediator can act as a sensitizing agent that alters the activity of nociceptive vanilloid receptors. At the same time, although a significant amount of records has been accumulated disclosing the molecular pathways of histamine biosynthesis and metabolism, intracellular signal transduction schemes with its participation, as well as its main physiological and pathological effects in the organism, there is still no clear understanding of the role of histamine and histamine receptors in neuroimmune interactions. This work presents a review of the current state of the problem and, in particular, summarizes the information reported in the literature considering the effect of histamine on many biological functions of the organism in the context of neuroimmune interactions. The analysis of the studies has allowed establishing the physiological effects of this mediator, in particular, to be realized through innate immunity Toll-like receptors (TLRs). At that, TLRs seem to be able to regulate the expression pattern of vanilloid receptor TRPV1 on sensory neurons in a histamine-dependent manner. Hopefully, further research in this area will contribute to a better understanding of the general mechanisms of inflammatory and pain response formation.
Key words: histamine, histamine receptors, Toll-like receptors, nociceptive vanilloid receptors, TRPV1, neuroimmune interactions
ВВЕДЕНИЕ
Гистамин является одним из важнейших медиаторов, участвующих в регуляции различных физиологических процессов в организме, а также играющих ключевую роль в развитии ряда патологических состояний. Это органическое соединение — основной продукт секреции тучных клеток — впервые выделено и охарактеризовано еще в начале XX столетия, а первое клиническое применение препаратов, нацеленных на рецепторы гистамина, началось в 1940-х годах [1]. Несмотря на то, что к настоящему моменту накоплено значительное количество данных, раскрывающих молекулярные пути биосинтеза и метаболизма гистамина, внутриклеточные схемы передачи сигнала с его участием, а также его основные физиологические и патологические эффекты в организме, до сих пор отсутствует четкое понимание роли гистамина и гистаминовых рецепторов в нейроиммунных взаимодействиях.
В последние годы вызывает большой интерес и активно изучается участие гистамина в регуляции функций клеток иммунной системы, в том числе исследуется способность медиатора модулировать воспалительные ответы различных типов клеток на инфекционные агенты посредством активации экспрессии рецепторов врожденного иммунитета (ТЬЯ). Также активно обсуждается связь гистамина с развитием висцеральной гиперчувствительности, поскольку медиатор способен выступать в роли сенсибилизирующего агента, изменяющего активность ванилоидных рецепторов, которые экспрессируют-ся сенсорными нейронами [2]. При этом для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе нейроиммунных взаимодействий, представляется актуальным установление роли гистамина и его рецепторов в качестве потенциальных компонентов сигнальных путей, обусловливающих формирование воспалительной и болевой реакций, в том числе
ассоциированных с развитием ряда патологических состояний.
Настоящая работа посвящена рассмотрению современного состояния проблемы, и, в частности, обобщает представленные в литературе сведения, раскрывающие влияние гистамина на ряд биологических функций организма в контексте нейроиммун-ных взаимодействий.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГИСТАМИНА
Гистамин (имидазолил-2-этиламин) по своей химической структуре представляет собой низкомолекулярный биогенный амин, образующийся при декарбоксилировании аминокислоты гистидина под действием фермента гистидиндекарбоксила-зы [3]. Первые данные о биологической активности гистамина получены более века назад Dale et al. [4]: в первых экспериментах была продемонстрирована его способность стимулировать сокращения гладких мышц кишки, а также его вазодилатирующее действие. Кроме того, было показано, что гистамин стимулирует секрецию кислоты в желудке, а высвобождение гистамина из тучных клеток при анафилактическом шоке вызывает бронхоконстрикцию [4].
По мере развития химико-биологических, молекулярных, электрофизиологических, иммуногисто-химических методов исследования также появлялись новые данные о биологической роли гистамина в организме. На сегодняшний день этот спектр крайне широк. Получены данные, свидетельствующие об участии гистамина в таких процессах, как клеточная пролиферация и дифференцировка, гематопоэз, эмбриональное развитие, регенерация, иммунный ответ, модулирование функции различных типов клеток, включая макрофаги, эозинофилы, T-клетки, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, регуляция цикла сна и бодрствования, энергетического и эндокринного гомеостаза [1, 5].
Достаточно подробно в настоящее время также оценена роль гистамина в развитии ряда патологических состояний в организме. Повышение уровня свободного гистамина в ответ на действие индуцирующих факторов (например, контакт с аллергеном, поступление в организм некоторых химических веществ) может приводить к таким физиологическим реакциям, как спазм гладких мышц, бронхокон-стрикция, понижение АД, изменение проницаемости сосудистой стенки, и, как следствие, отек окружающих тканей, усиление секреции желудочного сока и др.
Особого внимания заслуживает рассмотрение роли гистамина в регуляции функций клеток иммунной системы. На сегодняшний известно, что данный медиатор участвует в регуляции как специфического, так и неспецифического иммунного ответа, при этом многие иммунные клетки, включая различные субпопуляции T-лимфоцитов, B-лимфоциты, естественные киллеры, макрофаги и др., экспрессируют рецепторы гистамина [6]. Важные иммуномодулиру-ющие эффекты гистамина, в первую очередь, связаны с возможностью регуляции продукции цитоки-нов, как негативной, так и позитивной. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что гистамин способен ингибировать продукцию Th-лимфоцитами IL-1, IL-2, IFNy, TNFa и стимулировать выделение ^2-лимфоцитами IL-5, IL-6, IL-8, IL-18. В работах Talreja et al. [5] и Li et al. [7] продемонстрирована возможность индукции гистамином продукции IL-6 и IL-8 эндотелиальными клетками, что позволяет авторам сделать вывод о действии данного медиатора в качестве важного воспалительного сигнала в дополнение к его уже хорошо известной функции вазоактивного вещества. Среди других иммуномоду-лирующих эффектов гистамина можно отметить его способность изменять антигенспецифическую и неспецифическую активность T-лимфоцитов, способность активировать естественные киллеры, модулировать хемотаксис нейтрофилов и функции дендритных клеток, ингибировать хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, активировать функции B-лимфоцитов и последующее антителообразование [6].
Физиологические эффекты, опосредованные ги-стамином, реализуются через семейство рецепторов, связанных с G-белками. Эти рецепторы, обозначаемые H1, H2, H3 и H4, экспрессируются многими типами клеток, в том числе гладкомышечными, эндотелиальными, эпителиальными, иммунными клетками, гепатоцитами, гистаминергическими нейронами, сенсорными нейронами, клетками костного мозга и др. [1]. Воздействие, оказываемое гистамином, в значительной степени зависит от типа рецептора, с которым он связывается, а также от типа и локализации клеток, экспрессирующих данный рецептор.
Например, известно, что гистаминовый рецептор H1 преимущественно экспрессируется гладко -мышечными клетками респираторной и сердечнососудистой систем, эндотелиальными клетками,
моноцитами, нейтрофилами, T- и B-клетками [1, 5]. Вследствие этого, через сигнальные пути, ассоциированные с H1 рецептором, гистамин участвует в развитии иммунных ответов и реакций гиперчувствительности.
Рецептор H2 экспрессируется гладкомышечны-ми клетками, различными типами иммунных клеток, при этом он опосредует стимуляцию секреции соляной кислоты в желудке, а также участвует в регуляции продукции цитокинов клетками иммунной системы, ингибировании антителообразования и T-клеточной пролиферации [1, 5].
H3-рецептор был впервые идентифицирован в центральной и периферической нервной системе как пресинаптический рецептор, контролирующий высвобождение гистамина и других нейротрансмит-теров (допамина, серотонина, норадреналина, аце-тилхолина) [1]. На сегодняшний день известно, что указанный рецептор является регулятором процессов, ассоциированных с когнитивными функциями, циклами сна и бодрствования, энергетическим гоме-остазом, воспалительными реакциями [1, 8].
Рецептор гистамина H4 активно экспрессируется клетками костного мозга, периферическими гемопо-этическими клетками, нейтрофилами, эозинофила-ми, T-клетками, и характеризуется умеренной экспрессией в тканях селезенки, тимуса, легких, тонкой и толстой кишки, сердца. Известно о его участии в активации клеток, вовлеченных в воспалительные ответы, а также в регуляции хемотаксиса иммунных клеток и продукции цитокинов. Кроме того, согласно существующим предположениям, H4 играет важную роль в развитии ноцицептивного ответа, в патогенезе аутоиммунных нарушений, аллергических состояний, онкогенезе [1, 9—11].
Таким образом, взаимодействие с перечисленными выше рецепторами обеспечивает разнообразие эффектов гистамина в организме, а также возможность разнонаправленной (селективной) регуляции различных физиологических процессов.
Следует отметить, что на сегодняшний день наиболее изучено действие гистамина на клетки системы иммунитета, показана его роль в развитии иммунного ответа. При этом несмотря на имеющиеся сведения, указывающие на возможность экспрессии рецепторов гистамина нервными клетками, не только в центральной, но и в периферической нервной системе, до сих пор отсутствует однозначное понимание роли гистамина как медиатора нейроиммунных взаимодействий.
TLR - ИММУННЫЕ СЕНСОРЫ
Одним из важнейших достижений современной иммунологии является открытие в конце прошлого века семейства Toll-подобных рецепторов (Toll-like-receptors, TLR), которые на сегодняшний день считаются ключевыми рецепторами врожденного иммунитета. В 2011 г. Брюс Бойтлер (Bruce A. Beutler), Жюль Хоффманн (Jules A. Hoffmann) и Ральф Стейнман
(Ralph M. Steinman) получили Нобелевскую премию за исследования, касающиеся активации врожденного иммунитета, а также за открытие роли дендритных клеток в приобретенном иммунитете, в том числе за работы в области изучения не известных ранее сенсоров активации врожденного иммунитета — Toll-подобных рецепторов [12].
TLR относятся к семейству паттерн-распознаю-щих рецепторов, поскольку способны распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) патогенных, условно патогенных или непатогенных (сим-бионтных) микроорганизмов [6, 13—18]. На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано 13 видов TLR: из них 10 (TLR1-TLR10) у человека и 12 у грызунов (TLR1-TLR9, TLR11-TLR13) [13-18].
Отдельные рецепторы TLR семейства активируются различными лигандами, являющимися структурными компонентами бактерий, вирусов, грибов, включая липопептиды, протеингликаны, липополи-сахарид грамотрицательных бактерий, дцРНК, фла-геллин, неметилированные участки CpG ДНК и др. [17], и различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. В ответ на инфекционные агенты TLR запускают каскад внутриклеточных сигнальных путей, инициирующих продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, хемокинов, катионных противо-микробных пептидов и костимулирующих молекул, участвуют в регуляции различных стадий развития врожденного и адаптивного иммунных ответов.
TLR экспрессируется различными типами клеток, включая большинство клеток иммунной системы (моноциты, макрофаги, дендритные клетки, ней-трофилы, T- и B-лимфоциты и др.), эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также клетки паренхиматозных органов [17, 18]. При этом TLR могут экс-прессироваться на поверхности клетки и внутрикле-точно.
В последние годы получены данные, указывающие на возможность экспрессии Toll-подобных рецепторов различными клетками нервной системы, включая нейроны, астроциты, глию, эндотелиальные клетки сосудов мозга [6]. Например, в работе Barajon et al. [19] показано, что рецепторы TLR3 и -7, распознающие вирусную РНК, и рецептор TLR4, распознающий липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, экспрессируются в межмышечном и под-слизистом сплетениях кишки мыши и подвздошной кишки человека, а также в первичных сенсорных нейронах ганглиев дорсальных корешков.
В наших собственных экспериментах [20, 21] установлено, что энтеральные нейроны метасимпа-тической нервной системы крысы, локализованные в межмышечном и подслизистом сплетениях двенадцатиперстной, тощей и ободочной кишки, экс-прессируют рецептор TLR4, при этом его экспрессия достоверно увеличивается под действием лиганда -бактериального липополисахарида Escherichia coli
(ЛПС). Результаты проведенного исследования показали, что подслизистое нервное сплетение содержит в 3 раза больше ТЬЯ4-иммунопозитивных нейронов по сравнению с межмышечным сплетением, при этом введение ЛПС сопровождается пропорциональным увеличением их числа в обоих сплетениях. В свете полученных данных было высказано предположение, что именно через этот рецептор осуществляется взаимодействие проникших в кишку патогенных бактерий с энтеральными нейронами.
В последние годы в связи с открытием Toll-подобных рецепторов и выяснением их роли в регуляции врожденного и приобретенного иммунитета, актуальной задачей становится изучение механизмов развития болевой реакции при воспалительном процессе, опосредованном бактериальной и/или вирусной инфекцией. Известно, что активация TLR соответствующими лигандами в ряде случаев может запускать каскад внутриклеточных сигнальных путей, приводящий к высвобождению различных ней-ропептидов и развитию болевой реакции [22]. При этом имеются отдельные сведения, указывающие на возможность функционального взаимодействия между рецепторами врожденного иммунитета и, например, ноцицептивными рецепторами, однако молекулярные механизмы таких взаимодействий, а также модулирующая роль гистамина в этих процессах остаются по-прежнему во многом неясными.
TRPV1 - ИНТЕГРАТОР БОЛЕВЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СТИМУЛОВ
Семейство ионных каналов TRP (Transient Receptor Potential channels) представлено эволюцион-но-консервативными лиганд-управляемыми ионными каналами, обладающими широким спектром биологических функций в организме. На сегодняшний день идентифицировано 6 основных подсемейств данного семейства (TRPC, TRPV, TRPM, TRPP, TRPML, TRPA), которые характеризуются различными вариантами режимов активации, включая такие воздействия, как температурная, химическая, механическая и фотостимуляция, окислительный стресс, изменение pH, а также регуляции (транскрипция, альтернативный сплайсинг, гликозилирование, фосфорилирование), ионной селективности, различными типами экспрессирующих их клеток и физиологических функций. Было показано, что 6 представителей семейства TRP, а именно TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 и TRPA1, экспрессируются первичными афферентными ноцицепторами широкого диапазона восприятия, т.е. нейронами, реагирующими на повреждающие или потенциально повреждающие (тепловые, химические, механические) стимулы, которые выступают в роли проводников ноцицептивного сигнала [23]. Согласно недавним исследованиям, TRP играют важную роль, обеспечивая гиперчувствительность к тепловым, химическим и механическим стимулам, ассоциированным с периферическим воспалением и невропатиями [23].
Одним из наиболее изученных представителей семейства TRP является TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), представляющий собой полимодальный рецептор, активируемый тремя основными типами стимулов:
♦ специфические агонисты (капсаицин, резини-фератоксин);
♦ умеренное нагревание (>43°C);
♦ низкий pH (<5,9) [24, 25].
Впоследствии были обнаружены и другие потенциальные лиганды TRPV1, в их числе, например, ванилин, камфора, аллицин, оксид азота [26—29]. Наибольший уровень экспрессии TRPV1 характерен для сенсорных нейронов, однако, по имеющимся данным, он также может экспрессироваться и другими типами клеток. В частности, известно, что указанный рецептор локализуется на чувствительных нейронах системы блуждающего и тройничного нервов, в нервных сплетениях и на эпителиальных клетках кишки и мочевого пузыря, в некоторых структурах ЦНС (гиппокамп, ядра мозжечка) и т.д. [29, 30]. Показано, что активация TRPV1 под действием лигандов или физических стимулов в ряде случаев может приводить к высвобождению нейропептидов, таких как субстанция P и CGRP (calcitonin gene-related peptide), тем самым обеспечивая развитие воспалительного ответа, сопровождающегося висцеральной гиперчувствительностью [31].
Особый интерес представляет возможность участия TRPV1 в развитии воспалительного ответа при инфекционных воздействиях, в частности, обусловленных проникновением в организм бактериальных патогенов. В работе Wadachi, Hargreaves [22] с помощью иммуногистохимического исследования нейронов тройничного нерва человека и крысы показано, что капсаицин-чувствительные ноцицепторы, экс-прессирующие TRPV1, также экспрессируют рецептор врожденного иммунитета TLR4 и связанный с ним рецептор CD14. По мнению авторов, полученные результаты могут указывать на существование функционального взаимодействия между рецепторами врожденного иммунитета и болевыми ванило-идными рецепторами, например, при одонтогенных инфекциях. По-видимому, возникновение сильной болевой реакции при развитии инфекционного процесса может являться следствием не только непрямой активации ноцицепторов провоспалительными и противовоспалительными компонентами иммунного ответа на инфекционный агент, но и результатом прямой активации ноцицепторов бактериальными антигенами (например, ЛПС) через рецептор врожденного иммунитета TLR4.
В наших собственных экспериментах [32] была исследована коэкспрессия рецепторов TLR4 и TRPV1 на уровне одиночного нейрона в межмышечном и подслизистом сплетениях двенадцатиперстной, тощей и ободочной кишки крысы. С помощью иммуногистохимического метода было установлено, что TLR4 экспрессируется TRPV1-позитивными
нейронами, т.е. капсаицин-чувствительными ноци-цепторами, на что указывает совместная локализация рецепторов TLR4 и TRPV1. При этом в условиях индуцированной с помощью ЛПС эндотоксемии происходило достоверное увеличение экспрессии обоих рецепторов. В другом исследовании показано, что капсаицин, лиганд ванилоидного рецептора TRPV1, увеличивает число TLR4-позитивных нейронов в межмышечном сплетении ободочной кишки крысы [33]. Кроме того, введение специфического ингибитора рецептора TLR4 — 2-ацетамидопирано-зида (C34) приводило к достоверному уменьшению числа TRPV1-позитивных нейронов в межмышечном и подслизистом сплетениях ободочной кишки у интактных крыс и у животных с острым колитом, индуцированным TNBS (тринитробензенсульфона-том). Полученные нами данные позволили выдвинуть предположение о том, что одним из возможных механизмов возникновения висцеральной боли при бактериальной инвазии и воспалительных заболеваниях кишки инфекционной природы может быть стимуляция ноцицепторов посредством прямой активации рецептора врожденного иммунитета TLR4, экспрессируемого на сенсорных нейронах.
В дальнейшем, это позволило сформулировать принципиально новые представления о механизмах участия интероцепторов в модуляции реакций на внедрение веществ антигенной природы. В частности, было предложено новое самостоятельное понятие «Полимодальная интероцептивная сенсорная система» (ПИСС), представляющая собой многофакторную систему сенсорных взаимодействий висцеральных органов человека с центральной нервной системой. Согласно нашим представлениям, стимулированные ноцицепторы в ПИСС приводят к активации вне- и внутриклеточной мембранной рецепции иннервируемых тканей при участии волокон симпатической, пара- и метасимпатической автономной нервной системы [34].
ГИСТАМИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
На сегодняшний день имеется ряд экспериментальных свидетельств, указывающих на способность гистамина модулировать воспалительные ответы различных типов клеток на инфекционные агенты, в том числе посредством регуляции экспрессии Toll-подобных рецепторов. В работе Talreja et al. [5] проведена оценка роли рецепторов TLR2 и TLR4 в гистамин-опосредованном усилении эффектов липо-полисахарида, липотейхоевой кислоты и пептидогли-кана. Было показано, что гистамин в концентрации 10 цМ индуцировал экспрессию мРНК TLR2 и TLR4 в культуре эндотелиальных клеток HUVEC, которая блокировалась антагонистом гистаминового рецептора H1 дифенгидрамином. Далее с помощью иммуно-флюоресцентного анализа и иммуноблоттинга авторы продемонстрировали повышение уровня экспрессии
белков TLR2 и TLR4 при инкубации HUVEC в присутствии гистамина на протяжении 16 ч, которое также блокировалось дифенгидрамином. Авторы делают вывод, что гистамин-индуцированное усиление ответа эндотелиальных клеток на введение бактериальных компонентов (увеличение продукции IL-6 и IL-8) ассоциировано с увеличением экспрессии рецепторов TLR2 и TLR4. Следовательно, можно предполагать, что модуляция экспрессии TLRs гистамином играет существенную роль в развитии ответа эндотелиальных клеток на внедрение инфекционных агентов и в последующей активации воспалительной реакции.
В работе Hou и соавт. [35] исследованы эффекты гистамина на экспрессию TLRs в культуре клеток A549 (клеточная линия карциномы легких человека) и NCI-H292 (клеточная линия мукоэпидермоидной карциномы). Показано, что обе линии клеток конститутивно экспрессировали мРНК TLR1-TLR10. Гистамин позитивно регулировал экспрессию мРНК TLR3, а также экспрессию белка TLR3 в обоих типах клеток. Кроме того, гистамин в комбинации с поли (I:C), специфическим лигандом TLR3, стимулировал секрецию IL-8 указанными клеточными линиями. Применение антагонистов гистаминового рецептора H1 (дифенгидрамин, терфенадин) блокировало эффекты гистамина. Полученные данные свидетельствуют о том, что гистамин может играть важную роль в усилении врожденных иммунных ответов дыхательных путей при проникновении патогенов, например, при вирусных инфекциях.
На модели фибробластов из биоптатов десны человека получены данные о влиянии гистамина на экспрессию рецепторов врожденного иммунитета TLR2 и TLR4 [36]. Клетки инкубировали при разных концентрациях гистамина в течение 12 ч. Установлено, что способность гистамина индуцировать экспрессию указанных рецепторов является дозоза-висимой. Максимальный уровень экспрессии TLRs наблюдался при концентрации гистамина, составляющей 10 цМ. В другой серии экспериментов исследовали влияние различных временных интервалов на экспрессию рецепторов. Авторы отмечают, что максимальный уровень экспрессии фиксировали через 12 ч после стимуляции гистамином. Применение антагониста гистаминового рецептора H1 дифенгидра-мина ингибировало экспрессию TLR2 и TLR4, тогда как блокатор H2R фамотидин не оказывал подобного влияния. Последнее может свидетельствовать о вовлечении сигнального пути H1R в опосредованную гистамином активацию экспрессии данных рецепторов. Кроме того, инкубация клеток в присутствии гистамина и агонистов TLRs (ЛПС и липотейхоевой кислоты) в значительной степени увеличивала экспрессию COX2 и синтез простагландина E2. Полученные результаты свидетельствуют об участии гистами-на в активации защитных механизмов, направленных против патогенных микроорганизмов.
Гистамин способен модулировать некоторые опосредованные TLR клеточные ответы. В частности,
присутствие гистамина при TLR3- и TLR4-зависимой активации моноцитарных дендритных клеток (mDC) приводит к сниженной продукции IL12p70, CXCL10, и повышенному высвобождению IL10, IL8, или IL6 [37]. Имеются данные, указывающие на то, что гистамин ингибирует TLR4-индуцированную продукцию TNFa моноцитарными дендритными клетками [38]. Также показано, что гистамин селективно модулирует организацию актинового цитоскелета на модели mDC, индуцированную TLR4, что, в свою очередь, коррелирует с повышенным уровнем IL4 и пониженным уровнем IFNy, продуцируемых сенсибилизированными T-клетками [37]. Кроме того, на модели фи-бробластов, полученных из образцов десны человека, продемонстрировано, что их комбинированная стимуляция гистамином и лигандами TLRs Pam3CSK4 (агонист TLR2) и ЛПС (агонист TLR4) приводит к значительному увеличению экспрессии CCL20 и IL8, что может свидетельствовать о сенсибилизирующем эффекте гистамина на ранние фазы врожденного иммунного ответа [39].
Исследование, проведенное на культуре эн-терохромаффиноподобных клеток (ECL), представляющих собой эндокринные клетки слизистой оболочки желудка, секретирующие гистамин, продемонстрировало экспрессию генов TLR2, TLR4, TLR5 и TLR9, а также адаптерных белков TIR и MyD88 [40]. При этом введение пептидогликана и ЛПС, соответственно, лигандов TLR2 и TLR4, в культуру индуцировало секрецию гистамина указанными клетками, в то же время, не влияя на гастрин-опосредованное высвобождение гистамина. В данном случае, механизм взаимодействий до конца не ясен. Между тем очевидно, что гистамин не только способен модулировать экспрессию TLRs, но и может продуцироваться рядом клеток в ответ на введение бактериальных агентов (лигандов Toll-подобных рецепторов). К аналогичному заключению можно прийти, анализируя работу Smuda et al. [41], в которой на модели острого повреждения легких продемонстрировано высвобождение гистамина нейтро-филами ЛПС-зависимым образом.
Интересные данные получены при инкубации культуры эндотелиальных клеток (HCAEC) в присутствии ЛПС (10-1000 нг/мл) [42]. Добавление ЛПС в различных концентрациях в культуру клеток приводило к 2-4-кратному увеличению экспрессии мРНК H1R, с вовлечением сигнального пути, ассоциированного с TLR4. Введение антагониста TLR4 блокировало указанный эффект ЛПС. Полученные результаты демонстрируют, что ЛПС через активацию TLR4 способен позитивно регулировать экспрессию и функции гистаминового рецептора H1, тем самым усиливая гистамин-индуцированные воспалительные ответы на модели HCAEC.
Таким образом, реальные механизмы взаимодействия TLRs, гистамина и его рецепторов достаточно сложны, неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.
РОЛЬ ГИСТАМИНА
В РАЗВИТИИ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Связь гистамина с развитием висцеральной гиперчувствительности активно обсуждается в литературе последние два десятилетия. Так, в работе Deiteren et al. [43] приводятся данные, указывающие на важную роль гистамина в патогенезе висцеральной гиперчувствительности на модели TNBS-индуцированного колита у крыс. При этом антагонисты гистаминовых рецепторов Hl и H4 до-зозависимым образом снижают и даже нормализуют поствоспалительную висцеральную гиперчувствительность. Авторы выдвигают гипотезу, что гиста-мин может выступать в роли сенсибилизирующего агента, модулирующего активность вероятного рецептора-кандидата, который опосредует развитие гиперчувствительности, например, рецептора — представителя семейства TRPV.
Сенсибилизирующее действие гистамина на рецептор TRPVl, экспрессирующийся на сенсорных нейронах, рассматривается в публикации Kajihara et al. [44]. Проведенный фармакологический анализ позволил предположить вовлечение HlR в гиста-мин-индуцированную сенсибилизацию TRPVl через сигнальный путь PLC/PKC. Аналогичный эффект гистамина продемонстрирован для кальциевого канала-рецептора TRPV4 in vivo и на культуре клеток ганглиев дорсальных корешков: гистамин усиливал Ca2+ ответы, индуцированные агонистом TRPV4 (4aPDD) через сигнальные пути PKC, PLCß, MAPKK и PLAj, а также приводил к увеличению экспрессии TRPV4 на клеточной мембране MAPKK-зависимым образом, тем самым обеспечивая развитие симптомов висцеральной гиперчувствительности [45].
Сенсибилизация TRPVl гистамином через HlR-рецепторный путь может обусловливать развитие висцеральной гиперчувствительности и соответствующих симптомов у лиц, страдающих синдромом раздраженного кишечника (IBS, irritable bowel syndrome). При этом, введение эбастина — антагониста HlR, уменьшает проявления симптомов, в том числе, выраженность абдоминальной боли, у пациентов, позволяя рассматривать блока-торы гистаминовых рецепторов в качестве потенциального терапевтического подхода для лечения IBS [46, 47].
ГИСТАМИН И НЕИРОИММУННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
В настоящее время существует ряд исследований, указывающих на возможность экспрессии Toll-подобных рецепторов сенсорными нейронами, а также их ко-экспрессии с каналами-рецепторами семейства TRP. Имеющиеся данные позволяют предположить, что потенциальное функциональное взаимодействие между рецепторами врожденного иммунитета и ванилоидными рецепторами на сенсорных нейронах, и биологические последствия такого взаимодействия могут в той или иной степени модулироваться гистамином (рис. 1).
В работе Min et al. [48] показано, что рецептор врожденного иммунитета TLR4 и ванилоидный рецептор TRPV1 экспрессируются субпопуляцией сенсорных нейронов ганглиев дорсальных корешков (DRG). У нокаутных по TLR4 мышей гистамин-ин-дуцированные ответы, связанные с развитием кожного зуда, были снижены, при этом активация TLR4 липополисахаридом не вызывала прямой кожной реакции. Гистамин-индуцированные внутриклеточные кальциевые сигналы также значительно снижались при исследовании на культуре TLR4-дефицитных DRG, при этом одновременно наблюдалось ингиби-рование активности TRPV1.
На основании полученных результатов авторы делают вывод, что рецептор TLR4, экспрессирующийся на сенсорных нейронах, усиливает гистамин-инду-
Рис. 1. Возможная роль гистамина и его рецепторов в качестве компонентов сигнальных путей, обусловливающих формирование воспалительной и болевой реакций
Fig. 1. The possible role of histamine and its receptors as components of signaling pathways determining formation of inflammatory and pain reactions
цированную передачу сигнала, регулируя активность TRPV1 и соответствующие физиологические реакции. Далее, на культуре клеток HEK293T были получены данные, указывающие на прямую ассоциацию между TRPV1 и TLR4 посредством цитоплазматиче-ского TIR-домена TLR4, который, как оказалось, необходим для регуляции активности TRPV1 [49].
Аналогичные результаты продемонстрированы на модели TLR3-дефицитных мышей (TLR3-/-) [50]. Рецептор TLR3 экспрессируется первичными сенсорными нейронами, которые также коэкспрессируют TRPV1 и GRP. Агонист TLR3, поли^^), индуцирует кожный зуд у мышей дикого типа гистамин-зависи-мым образом, при этом у TLR3-дефицитных животных подобного эффекта не наблюдается.
В свете вышеизложенного можно предположить, что TLRs способны модулировать паттерн экспрессии TRPV1, как напрямую, так и через сигнальные пути, ассоциированные с гистамином и его рецепторами, вызывая соответствующие физиологические ответы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный анализ исследований роли гиста-мина и его участия в управлении рядом биологических функций организма в контексте нейроим-мунных взаимодействий дает основание полагать, что физиологические эффекты данного медиатора, в том числе, реализуются через рецепторы врожденного иммунитета (TLRs). Гистамин-индуциро-
Рис. 2. Общая схема, отражающая потенциальное участие гистамина и его рецепторов в нейроиммунных взаимодействиях
Fig. 2. General scheme demonstrating potential involvement of histamine and its receptors in neuroimmune interactions
ванное усиление ответа клеток на проникновение патогенов, сопровождающееся продукцией провос-палительных и противовоспалительных агентов, в ряде случаев ассоциировано с увеличением экспрессии TLRs. Можно предполагать, что модуляция экспрессии TLRs гистамином играет существенную роль в активации клеточного и гуморального иммунного ответа и способна приводить к развитию воспалительной реакции. Тем не менее, реальные механизмы взаимодействия TLRs, гистамина и его рецепторов достаточно сложны, неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.
Отдельного внимания заслуживает рассмотрение роли гистамина в патогенезе висцеральной гиперчувствительности. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить, что гиста-мин может выступать в роли сенсибилизирующего агента, модулирующего ноцицептивные сигналы, в частности, опосредованно через канал-рецептор TRPV1. Сенсибилизация TRPV1 гистамином через H1R-рецепторный путь может обусловливать развитие висцеральной гиперчувствительности и соответствующих симптомов у лиц, страдающих IBS и воспалительными заболеваниями кишки. Можно надеяться, что дальнейшие исследования в данной области позволят наметить новые пути в лечении указанных патологий, в частности, с использованием терапии на основе блокаторов гистаминовых рецепторов.
Следует также отметить, что в последние два десятилетия исследования все ближе подходят к установлению молекулярных механизмов взаимодействия между иммунной и нервной системами, в частности, между паттерн-распознающими (TLRs) и ноци-цептивными ванилоидными рецепторами (TRPV1), коэкспрессирующимися на сенсорных нейронах. Согласно результатам некоторых исследований, биологические последствия такого взаимодействия могут в той или иной степени модулироваться гистамином (рис. 2). При этом TLRs, по-видимому, способны регулировать паттерн экспрессии TRPV1 гистамин-зависимым образом. Тем не менее в настоящее время пока еще недостаточно данных для полного и однозначного понимания указанных взаимосвязей, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования, которые в перспективе позволят выявить новые молекулярные мишени для разработки эффективных анальгетиков.
* * *
Работа выполнена при поддержке Программы фундаментальных научных исследований государственных академий на 2013-2020 гг. (ГП-14, раздел 64).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Jutel M., Akdis M., Akdis C.A. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 1786-800. https://doi.org/10.1111/ j.1365-2222.2009.03374.x
2. Krylov B.V., Rogachevskii I.V., Shelykh T.N., Plakhova V.B. New non-opioid analgesics: understanding molecular mechanisms on the basis of patch-clamp and chemical studies. Bentham Science Publishers Ltd. 2017; 203. https://doi.org/10.2174/9781608 0593001170101
3. Figueroa K., Shankley N. One hundred years of histamine research. In: Thurmond R.L. (eds) Histamine in Inflammation. Advances in Experimental Medicine and Biology. Springer, Boston, MA. 2010; 709: 1-9. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-8056-4_1
4. Haas H.L., Sergeeva O.A., Selbach O. His-tamine in the nervous system. Physiol. Rev. 2008; 88: 1183-241. https://doi.org/10.1152/ physrev.00043.2007
5. Talreja J., Kabir M.H., Filla M.B., Stechschulte D.J., Dileepan K.N. Histamine induces Toll-like receptor 2 and 4 expression in endothelial cells and enhances sensitivity to Gram-positive and Gram-negative bacterial cell wall components. Immunology 2004; 113: 224-33. https://doi.org/10.1111/ j.1365-2567.2004.01946.x
6. Сепиашвили Р.И. Физиология иммунной системы. М.: Изд-во Медицина-Здоровье, 2015; 352. ISBN: 5-94255-004-2 [Sepiashvili R.I. Physiology of immune system. M.: Izd-vo Medicina-Zdorov'e, 2015; 352 (in Russian)]
7. Li Y., Chi Y., Stechschulte D.J., Dileepan K.N. Histamine-induced production of IL-6 and IL-8 by human coronary artery endothelial cells is enhanced by endotoxin and TNF-a. Microvascular Res. 2001; 61: 253-62. https://doi.org/10.1006/mvre.2001.2304
8. Ковальзон В.М. Роль гистаминергической системы головного мозга в регуляции цикла бодрствование-сон. Физиология человека. 2013; 39 (6): 13-23. https://doi. org/10.7868/S0131164613060088 [Kovalzon V.M. The role of histaminergic system of the brain in regulating the wakefulness - sleep cycle. Fiziologiya cheloveka. 2013; 39 (6): 13-23. https:// doi.org/10.7868/S0131164613060088 (in Russian)]
9. Varga C., Horvath K., Berko A., Thurmond R.L., Dunford P.J., Whittle B.J. Inhibitory effects of histamine H4 receptor antagonists on experimental colitis in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2005; 522 (1-3): 130-8. https:// doi.org/10.1016/j.ejphar.2005.08.045
10. Cianchi F., Cortesini C., Schiavone N., Perna F., Magnelli L., Fanti E., Bani D., Messerini L., Fabbroni V., Perigli G., Capaccioli S., Masini E. The role of cyclooxygenase-2 in mediating the effects of histamine on cell proliferation and vascular endothelial growth factor production in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (19): 6807-15. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0675
11. Maslinska D., Laure-Kamionowska M., Maslinski K.T., Deregowski K., Szewczyk G., Maslinski S. Histamine H4 receptors on mammary epithelial cells of the human breast with different types of carcinoma. Inflamm. Res. 2006; 55: 77-8. https://doi. org/10.1007/s00011-005-0051-z
12. Ноздрачев А.Д., Пальцев М.А., Поляков
Е.Л., Маслюков П.М., Чернышева М.П. Нобелевские лауреаты по физиологии или медицине. Санкт-Петербург: Изд-во Гуманистика, 2019; 884. ISBN: 978-5906140-30-2
[Nozdrachev A.D., Paltsev M.A., Polyakov E.L. Maslyukov P.M., Chernysheva M.P. Nobel laureates in physiology or medicine. Saint-Petersburg: Humanistika, 2019; 884. ISBN: 978-5-906140-30-2 (in Russian)]
13. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124 (4): 783-801. https://doi. org/10.1016/j.cell.2006.02.015
14. Elson G., Dunn-Siegrist I., Daubeuf B., Pugin J. Contribution of Toll-like receptors to the innate immune response to Gram-negative and Gram-positive bacteria. Blood. 2007; 109 (4): 1574-83. https://doi.org/10.1182/ blood-2006-06-032961
15. Furness J.B. Novel gut afferents: intrinsic afferent neurons and intestinofugal neurons. Auton. Neurosci. 2006; 125 (1-2): 81-5. htt-ps://doi.org/10.1016/j.autneu.2006.01.007
16. Buchholz B.M., Bauer A.J. Membrane TLR signaling mechanisms in the gastrointestinal tract during sepsis. Neurogastroenterol. Mot. 2010; 22 (3): 232-45. https://doi. org/10.1111/j.1365-2982.2009.01464.x
17. Kumagai Y., Takeuchi O., Akira S. Pathogen recognition by innate receptors. J. Infect. Chemother. 2008; 14 (2): 86-92. https://doi. org/10.1007/s10156-008-0596-1
18. Randhawa A.K., Hawn T.R. Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2008; 6 (4): 479-95. https://doi. org/10.1586/14787210.6.4.479
19. Barajon I., Serrao G., Arnaboldi F., Opizzi E., Ripamonti G., Balsari A., Rumio C. Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia. J. Histochem. Cytochem. 2009; 57 (11): 1013-23. https://doi.org/10.1369/ jhc.2009.953539
20. Филиппова Л.В., Малышев Ф.С., Быкова А.А., Ноздрачев А.Д. Экспрессия Толл-подобных рецепторов 4 в нервных сплетениях двенадцатиперстной, тощей и ободочной кишки крысы. Доклады Академии наук. 2012; 445 (3): 353-5. htt-ps://doi.org/10.1134/S0012496612040114 [Filippova L.V., Malyshev F.S., Bykova A.A., Nozdrachev A.D. Expression of Toll-like receptors 4 in the nerve plexuses of rat duodenum, jejunum and colon. Doklady Biological Sciences. 2012; 445 (3): 353-5. https://doi.org/10.1134/ S0012496612040114 (in Russian)]
21. Филиппова Л.В., Быстрова Е.Ю., Малышев Ф.С., Шпанская А.А., Ноздрачев А.Д. Особенности локализации паттерн-распознающих и ванилоидных рецепторов в нервных сплетениях кишки крысы. Доклады Академии Наук. 2013; 452 (3): 342-5. https://doi.org/10.1134/ S0012496613050074
[Filippova L.V., Bystrova E.Yu., Malyshev F.S., Shpanskaya A.A., Nozdrachev A.D. Location of pattern-recognizing and vanilloid receptors in the nerve plexuses of rat intestine. Doklady Biological Sciences. 2013; 452 (3): 342-5. https://doi.org/10.1134/ S0012496613050074 (in Russian)]
22. Wadachi R., Hargreaves K.M. Trigeminal nociceptors express TLR-4 and CD14: a mechanism for pain due to infection. J. Dent. Res. 2006; 85 (1): 49-53. https://doi. org/10.1177/154405910608500108
23. Levine J.D., Alessandri-Haber N. TRP channels: targets for the relief of pain. Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1772 (8): 989-1003. htt-ps://doi.org/10.1016/j.bbadis.2007.01.008
24. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tomi-naga M., Rosen T.A., Levine J.D., Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 1997; 389 (6653): 816-24. https://doi. org/10.1038/39807
25. Tominaga M., Caterina M.J., Malmberg A.B., Rosen T.A., Gilbert H., Skinner K., Raumann B.E., Basbaum A.I., Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 1998; 21 (3): 531-43. https://doi.org/10.1016/ s0896-6273(00)80564-4
26. Xu H., Blair N.T., Clapham D.E. Camphor activates and strongly desensitizes the transient receptor potential vanilloid subtype
1 channel in a vanilloid-independent mechanism. J. Neurosci. 2005; 25 (39): 8924-37. https://doi.org/10.1523/JNEUR0-SCI.2574-05.2005
27. Macpherson L.J., Geierstanger B.H., Viswanath V., Bandell M., Eid S.R., Hwang S., Patapoutian A. The pungency of garlic: activation of TRPA1 and TRPV1 in response to allicin. Curr. Biol. 2005; 15 (10): 929-34. https://doi.org/10.10Wj.cub.2005.04.018
28. Yoshida T., Inoue R., Morii T., Takahashi N., Yama-moto S., Hara Y., Tominaga M., Shimizu S., Sato Y., Mori Y. Nitric oxide activates TRP channels by cysteine S-nitrosylation. Nature Chemical Biology 2006; 2: 596-607. https://doi.org/10.1038/ nchembio821
29. Гладких Ф.В. Характеристика механизмов антиульцерогенного действия агонистов ванилоидных рецепторов (TRPV1) на модели гастропатии, индуцированной ацетилсалициловой кислотой. Фармация и фармакология. 2017; 5 (3): 283-301. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-3-283-301
[Gladkih F.V. Characteristic of mechanisms of anti-ulcerogenic action of vanilloid receptor agonists (TRPV1) in a model of gas-tropathy induced by acetylsalicylic acid. Pharmacy and Pharmacology. 2017; 5 (3): 283-301. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-3-283-301 (in Russian)]
30. Holzer P. Transient receptor potential (TRP) channels as drug targets for diseases of the digestive system. Pharmacol. Ther. 2011; 131 (1): 142-70. https://doi.org/10.10Wj. pharmthera.2011.03.006
31. Lapointe T.K., Basso L., Iftinca M.C., Flynn R., Chapman K., Dietrich G., Vergnolle N., Altier C. TRPV1 sensitization mediates postinflammatory visceral pain following acute colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015; 309 (2): 87-99. https:// doi.org/10.1152/ajpgi.00421.2014
32. Филиппова Л.В., Быстрова Е.Ю., Малышев Ф.С., Платонова О.Н., Ноздрачев А.Д. Экспрессия паттерн-распознающих рецепторов ноцицептивными метасимпатическими нейронами. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 159 (2): 209-13. https:// doi.org/10.1007/s10517-015-2934-5 [Filippova L.V., Bystrova E.Y., Malyshev F.S., Platonova O.N., Nozdrachev A.D. Expression of pattern recognition receptors by nociceptive metasympathetic neurons. Bull. Exp. Biol. Med. 2015; 159 (2): 209-13. https://doi.org/10.1007/s10517-015-2934-5 (in Russian)]
33. Филиппова Л.В., Федорова А.В., Ноздрачев А.Д. Механизм активации энтеральных ноцицептивных нейронов посредством взаимодействия рецепторов TLR4 и TRPV1. Доклады Академии Наук. 2018; 479 (1): 99-102. htt-ps://doi.org/10.7868/S0869565218010243 [Filippova L.V., Fedorova A.V., Nozdrachev A.D. Mechanism of activation of enteric nociceptive neurons via interaction of TLR4 and TRPV1 receptors. Doklady Biological Sciences. 2018; 479 (1): 99-102. https:// doi.org/10.7868/S0869565218010243 (in Russian)]
34. Ноздрачев А.Д. Полимодальная интероцептивная сенсорная система. Тез. докл. Всероссийской конференции с международным участием «Интегративная физиология». СПб, Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН. 2019; 183-6. ISBN: 978-5-6042983-9-8 [Nozdrachev A.D. Polymodal interoceptive sensory system. Abstracts National conference with international participation «Integrative physiology». Saint-Petersburg, Pavlov Institute of Physiology. 2019; 183-6. ISBN: 978-5-6042983-9-8 (in Russian)]
35. Hou Y.F., Zhou Y.C., Zheng X.X., Wang H.Y., Fu Y.L., Fang Z.M., He S.H. Modulation of expression and function of Toll-like receptor 3 in A549 and H292 cells by histamine. Molecular Immunology. 2006; 43: 1982-92. https://doi.org/10.1016/j. molimm.2005.11.013
36. Gutierrez-Venegas G., Cruz-Arrieta S., Ville-da-Navarro M., Mendez-Mejia J.A. Hista-mine promotes the expression of receptors TLR2 and TLR4 and amplifies sensitivity to lipopolysaccharide and lipoteichoic acid treatment in human gingival fibroblasts. Cell. Biol. Int. 2011; 35 (10): 1009-17. https:// doi.org/10.1042/CBI20100624
37. Aldinucci A., Bonechi E., Manuelli C., Nosi D., Masini E., Passani M.B., Ballerini C. Histamine regulates actin cytoskeleton in human Toll-like receptor 4-activated monocyte-derived dendritic cells tuning
CD4+ T lymphocyte response. The J. of Biological Chemistry. 2016; 291 (28): 14803-14. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.720680
38. Frei R., Ferstl R., Konieczna P., Ziegler M., Simon T., Rugeles T.M., Mailand S., Watan-abe T., Lauener R., Akdis C.A., O'Mahony L. Histamine receptor 2 modifies dendritic cell responses to microbial ligands. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (1): 194-204. https://doi.org/10.10Wj.jaci.2013.01.013
39. Dommisch H., Chung W.O., Pl tz S., Jepsen S. Influence of histamine on the expression of CCL20 in human gingival fibroblasts. J. of Periodontal Research. 2015; 50 (6): 786-92. https://doi.org/10.1111/jre.12265
40. Stefani C.B., de Oliveira R.M., Silveira A.A.A., Ferraz L.F.C., Ribeiro M.L., Gambero A., Pedrazzoli J. Expression of Toll-like receptors in enterocromaffin-like cells and their function in histamine release. Dig. Dis. Sci. 2012; 57: 2270-7. https://doi.org/10.1007/ s10620-012-2176-6
41. Smuda C., Wechsler J.B., Bryce P.J. TLR-induced activation of neutrophils promotes histamine production via a PI3 kinase dependent mechanism. Immunol. Lett. 2011; 141 (1): 102-8. https://doi.org/10.10Wj. imlet.2011.08.002
42. Raveendran V.V., Tan X., Sweeney M.E., Levant B., Slusser J., Stechschulte D.J., Dileepan K.N. Lipopolysaccharide induces H1 receptor expression and enhances his-tamine responsiveness in human coronary artery endothelial cells. Immunology. 2011; 132: 578-88. https://doi.org/10.111Vj.1365-2567.2010.03403.x
43. Deiteren A., De Man J.G., Ruyssers N.E., Moreels T.G., Pelckmans P.A., De Winter B.Y. Histamine H4 and H1 receptors contribute to postinflammatory visceral hypersensitivity. Gut. 2014; 63 (12): 1873-82. https://doi. org/10.1136/gutjnl-2013-305870
44. Kajihara Y., Murakami M., Imagawa T., Otsu-guro K., Ito S., Ohta T. Histamine potentiates acid-induced responses mediating transient receptor potential V1 in mouse primary sensory neurons. Neuroscience. 2010;
166 (1): 292-304. https://doi.Org/10.1016/j. neuroscience.2009.12.001
45. Cenac N., Altier C., Motta J.P., dAldebert E., Galeano S., Zamponi G.W., Vergnolle N. Potentiation of TRPV4 signalling by histamine and serotonin: an important mechanism for visceral hypersensitivity. Gut. 2010; 59 (4): 481-8. https://doi.org/10.1136/ gut.2009.192567
46. Wouters M.M., Balemans D., Van Wanrooy S., Dooley J., Cibert-Goton V., Alpizar Y.A., Valdez-Morales E.E., Nasser Y., Van Veld-hoven P.P., Vanbrabant W, Van der Merwe S., Mols R., Ghesquiére B., Cirillo C., Kortekaas I., Peter Carmeliet P., Willy E. Peetermans WE., Vermeire S., Rutgeerts P., Augustijns P., Hellings P.W., Belmans A., Vanner S., Bulmer D.C., Talavera K., Berghe P.V., Liston A., Boeckxstaens G.E. Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2016; 150 (4): 875-87. https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2015.12.034
47. Nam Y., Min Y.S., Sohn U.D. Recent advances in pharmacological research on the management of irritable bowel syndrome. Arch. Pharm. Res. 2018; 41: 955-66. https:// doi.org/10.1007/s12272-018-1068-5
48. Min H., Lee H., Lim H., , Yong Ho Jang Y.H., Chung S.J., C Justin Lee C.J., Lee S.J. TLR4 enhances histamine-mediated pruritus by potentiating TRPV1 activity. Mol. Brain. 2014; 7 (59): 1-10. https://doi.org/10.1186/ s13041-014-0059-9
49. Min H., Cho W.H., Lee H., Choi B., Kim Y.J., Lee H.K., Joo Y., Jung S.J., Choi S.Y., Lee S., Lee S.J. Association of TRPV1 and TLR4 through the TIR domain potentiates TRPV1 activity by blocking activation-induced desensitization. Mol. Pain. 2018; 14: 1-10. https://doi.org/10.1177/1744806918812636
50. Liu T., Ji R.R. New insights into the mechanisms of itch: are pain and itch controlled by distinct mechanisms? Pflugers Arch. 2013; 465 (12): 1671-85. https://doi. org/10.1007/s00424-013-1284-2
Для цитирования: Быстрова Е.Ю., Дворникова К.А., Платонова О.Н., Ноздрачев А.Д. Модулирующая роль гистамина в нейроиммунных взаимодействиях. Молекулярная медицина. 2021; 19 (3): 17-26. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-03
Поступила 3 августа 2020 г.
For citation: Bystrova E.Yu., Dvornikova K.A., Platonova O.N., Nozdrachev A.D. The modulating role of histamine in neuroimmune interactions. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (3): 17-26 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2021-03-03
