Модификация кросслинкинга роговичного коллагена для лечения прогрессирующего кератоконуса Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 617.7

МОДИФИКАЦИЯ КРОССЛИНКИНГА РОГОВИЧНОГО КОЛЛАГЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО КЕРАТОКОНУСА

Людмила Николаевна БОРИСКИНА, Елена Геннадьевна СОЛОДКОВА, Ирина Александровна МЕЛИХОВА

Волгоградский филиал ФГБУМНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России

400138, г. Волгоград, ул. Землячки, д. 80

Наиболее востребованным способом лечения прогрессирующей кератэктазии на начальных стадиях заболевания является кросслинкинг роговичного коллагена (КРК). Проанализированы результаты лечения 61 пациента по поводу кератоконуса 1-11 степени: 25 человек (25 глаз), оперированных классическим способом КРК, и 36 человек (36 глаз), оперированных модифицированным способом КРК. Установлено, что модифицированная методика КРК имеет сравнимую клиническую эффективность и безопасность, способствует более легкому течению раннего послеоперационного периода и более выраженной положительной динамике зрительных функций.

Ключевые слова: прогрессирующий кератоконус, кросслинкинг роговичного коллагена, дозированная эксимерлазерная деэпителизация.

Последнее десятилетие ознаменовалось появлением новых возможностей в лечении прогрессирующей кератэктазии [6]. Актуальность проблемы лечения данной патологии определяется многими причинами: современными тенденциями к росту заболеваемости, широким возрастным диапазоном встречаемости - от 10 до 89 лет, двусторонним поражением органа зрения, а также социальной значимостью в связи с прогрессирующим характером течения, приводящим пациентов к инвалидизации по зрению в молодом и трудоспособном возрасте [2]. Наиболее востребованным способом лечения прогрессирующей кератэктазии, применяемым на начальных стадиях заболевания, является кросслинкинг роговичного коллагена (КРК), который был предложен в конце 90-х годов группой авторов из Дрезденского Университета [11, 12]. По настоящее время офтальмохирургами ведется поиск возможных путей усовершенствования, оптимизации классической методики кросслинкинга, чтобы облегчить переносимость ее пациентами и повысить эффективность [3-5, 7-10]. С 2009 г. в клинике Волгоградского филиала ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова помимо классической проводится модифицированная авторская методика кросслинкинга рого-вичного коллагена, в которой полная механическая деэпителизация заменена на дозированную

эксимерлазерную с оставлением базального эпителиального слоя. Данный подход уменьшает операционную травму, ускоряет и улучшает качество эпителизации [1], значительно сокращает продолжительность этапа насыщения роговицы 0,1%-м раствором рибофлавина. При выполнении модифицированной методики исключается контакт деэпителизированной роговицы с воздухом, что снижает выраженность роговичного синдрома у пациента в процессе операции и облегчает ему субъективную переносимость процедуры.

Цель работы - оценить эффективность и безопасность модифицированной методики крос-слинкинга роговичного коллагена.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проанализированы результаты лечения 61 пациента, оперированных в клинике Волгоградского филиала МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова с 2009 по 2012 г. по поводу кератоконуса 1-11 степени. Исследовались 2 группы: 1-я включала пациентов, оперированных классическим способом КРК (25 человек (25 глаз), в том числе 21 мужчина и 4 женщины, средний возраст 27 ± 0,8 года (от 20 до 35 лет), кератоконус I степени выявлен на 10 глазах, II степени - на 15 глазах), 2-я - пациентов, оперированных модифицированным способом КРК

Борискина Л.Н. - к.м.н., зам. директора по лечебной работе Солодкова Е.Г. - врач-офтальмолог, e-mail: sergej-balalin@yandex.ru Мелихова И.А. - врач-офтальмолог, e-mail: sergej-balalin@yandex.ru

(36 человек (36 глаз), в том числе 30 мужчин и 6 женщин, средний возраст 26 ± 1,1 года (от 13 до 55 лет), кератоконус I степени выявлен на 12 глазах, II степени - на 24 глазах). Перед операцией и после нее пациентам проводили расширенное офтальмологическое обследование, включающее визометрию с определением некорригированной и максимально корригированной остроты зрения вдаль (НКОЗ и МКОЗ), авторефрактометрию, топографическое обследование передней и задней поверхностей роговицы с помощью Шаймп-флюг-анализатора «Сириус» (Германия), многоточечную пахиметрию, оптическую когерентную томографию (ОКТ) роговицы (ОСТ RS-3000, Nidek, Япония), конфокальную микроскопию с подсчетом плотности эндотелиальных клеток (ПЭК) (Confoscan4, Nidek, Япония).

При проведении операции по модифицированной методике дозированную деэпителизацию осуществляли с помощью эксимерного лазера с опцией интраоперационой он-лайн пахиметрии «Швинд-Амарис» (Германия) на глубину, составляющую не более 2/3 толщины эпителиального слоя по данным ОКТ роговицы. Для насыщения роговицы 0,1%-м раствором рибофлавина на 20%-м растворе декстрана Т500 применяли пластиковый воронкообразный векорасширитель. Достаточность насыщения роговицы раствором рибофлавина оценивали с помощью биомикроскопии с использованием кобальтового светофильтра по появлению раствора рибофлавина во влаге передней камеры. Ультрафиолетовое облучение осуществляли с помощью прибора «иУ-Х-1000» (Швейцария). До наступления ре-эпителизации всем пациентам назначали сили-кон-гидрогелевые мягкие контактные линзы.

Медикаментозное сопровождение раннего послеоперационного периода в исследуемых группах включало назначение в течение недели инстилляций 0,3%-го раствора тобрамицина по 1 капле 4 раза в день, после наступления полной реэпителизации - 0,1%-го раствора дексаметазо-на по 1 капле 3 раза в течение трех недель.

Перед операцией и в сроки наблюдения 1, 3, 6, 12 мес. определяли НКОЗ и МКОЗ, выполняли офтальмометрию в центре роговицы и на вершине кератоконуса (К), пахиметрию, оценивали выраженность и глубину залегания «демаркационной линии» в центре роговицы и на вершине кератоконуса, ПЭК, а также гистоморфологиче-ские изменения по данным конфокальной микроскопии. Эффективность методик определяли по стабилизации и улучшению функциональных показателей, а также по появлению и степени выраженности характерных гистоморфологических изменений, возникающих в роговице в результате

проведения кросслинкинга роговичного коллагена. Безопасность оценивали по частоте возникновения осложнений в раннем и в отдаленном послеоперационном периоде.

Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (т), и представляли в виде М± т. Различия между группами оценивали с помощью критерия Стьюдента, значимыми считали результаты прир < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Длительность этапа насыщения роговицы раствором рибофлавина при выполнении стандартной методики составила 30,2 ± 0,5 мин; при выполнении модифицированной методики -15,1 ± 0,5 мин (р < 0,05). Уменьшение времени насыщения роговицы раствором рибофлавина было обусловлено давлением жидкости в воронке на фоне частичной деэпителизации роговицы. Субъективно данный этап пациенты переносили лучше при выполнении модифицированной методики. Необходимость дополнительных ин-стилляций раствора анестетика при модифицированной методике была в 3,7 раза ниже, чем при выполнении стандартной технологии: соответственно 4,5 ± 0,1 и 1,2 ± 0,1 раза (р < 0,001). Это обусловлено исключением контакта деэпи-телизированной роговицы с воздухом при использовании воронкообразного векорасширителя при модифицированной методике, что в итоге снижает выраженность роговичного синдрома у пациента. Длительность полной реэпителизации роговицы в 1-й группе составила 84,1 ± 1,2 ч, во 2-й - 48,2 ± 1,0 ч (р < 0,001). Полученные результаты указывают, что модифицированная методика менее травматична.

Величины НКОЗ и МКОЗ у пациентов обеих групп статистически значимо увеличивались по сравнению со значениями до операции на сроках наблюдения 6 мес. и 1 год (см. таблицу). Через 1 год после операции у пациентов обеих групп уменьшилась величина К (р < 0,05), в 1-й группе снижение составило в центральной оптической зоне 8,8 %, на вершине кератоконуса - 4,4 %, во 2-й группе - соответственно 5,7 и 4,7 %. Постепенное снижение офтальмометрических показателей, на наш взгляд, связано с возникающими и нарастающими со временем процессами компак-тизации стромы роговицы в результате проведения КРК. Повышение НКОЗ у пациентов обеих групп обусловлено уменьшением значения офтальмометрии в оптической зоне (см. таблицу).

а у

и

£

ас

£

онк о

а р

£

о в о

к

о

к X 3

н н а в

о р

и р

е

к

о о

§

н е

и ц

а

к ^

3

иц

и в О» ^

го

ог р

2

К К

к §

со ок рс ке ич 3 I « 5 нона

к

о ф

н

§

и и

и р

и р

ё к

С")"

I

СП

1

«

е

еле

а

§

к о

к ия

н е ч а

12 мес. 0,33 ± 0,04* 0,87 ± 0,18* 46,0 ± 0,8* 54,5 ± 0,8* 458 ± 5* 424 ± 6 2543 ± 40

« « я а р е п 6 мес. 0,25 ± 0,03* 0,50 ± 0,03* 46,5 ± 0,8 56,0 ± 0,9 457 ± 6* 419 ± 4* 2519±35

2-я группа о е л о о С 3 мес. 0,19 ± 0,03 0,45 ± 0,03 ,5 -н ,7 7, 4 57,0 ± 0,8 451 ± 6* 420 ± 4* 2530±40

1 мес. 0,18 ± 0,03 0,40 ± 0,03 49,9 ± 0,8 57,9 ± 0,9 450 ± 6* 425 ± 4* 2523 ± 35

До опера- ции 0,13 ± 0,02 0,40 ± 0,04 48,8 ± 0,9 57,2 ± 0,9 473 ± 5 458 ± 4 2541±35

12 мес. 0,35 ± 0,07* 0,5 ± 0,05* 43,5 ± 1,0* 56,5 ± 2,0* 420 ± 8* 395 ± 7* 2640 ± 70

« « я а р е п 6 мес. 0,26 ± 0,05* 0,48 ± 0,05* -н ,4 5, 4 58,5 ± 2,5 412±10* 391 ± 9* 2763 ± 70

1-я группа о е л о о С 3 мес. 0,21 ± 0,03 0,45 ± 0,05 46,0 ± 1,4 58,7 ± 2,9 420 ±15* 391± 11* 2686 ± 80

1 мес. 0,12 ± 0,02 0,36 ± 0,04 48,0 ± 1,5 59,9 ± 2,6 420 ± 14* 394 ± 12* 2651±85

До операции 0,15 ± 0,04 0,30 ± 0,08 47,7 ± 1,6 59,1 ± 2,2 456 ± 15 440 ± 16 2669 ± 80

, мкм мкм

Показатель НКОЗ МКОЗ К центр., дптр К верш., дптр Пахиметрия центр. Пахиметрия верш., К, С

Также нами отмечено значительное уменьшение тахиметрических показателей на всех сроках наблюдения после операции в обеих группах. В первой группе при проведении операции КРК после механической деэпителизации остаточная толщина роговицы в основном соответствовала необходимой для безопасного проведения этапа ультрафиолетового облучения 400 мкм. В случаях обнаружения толщины менее 400 мкм проводилась дополнительная гидратация роговицы путем орошения раствором BSS до достижения необходимого значения толщины роговицы. Уменьшение толщины роговицы на указанных сроках наблюдения также связано с уплотнением и компактизацией стромы роговицы (см. таблицу). Исходная ПЭК во всех случаях в 1-й группе была более 2500 кл./мм2, во 2-й - более о 2600 кл./мм2. После лечения не отмечено ни оду ного случая изменения данного показателя.

При наблюдении до 1 мес. во всех случаях в & обеих группах определялись явления стромаль-§ ного отека роговицы, который полностью раз-| решался на фоне инстилляций кортикостероида. | При проведении конфокальной микроскопии во ^ всех случаях отмечалось снижение прозрачности | экстрацеллюлярного матрикса стромы роговицы, а уменьшение количества стромальных нервных волокон в зоне воздействия ультрафиолетового ¡1 облучения, а также явления эпителиопатии, кото-§ рая более выражена была в 1-й группе и характеризовалась полиморфизмом клеток базального

0 эпителия, явлениями псевдокератинизации кры-» ловидных клеток.

| Уже на сроке наблюдения 1 мес. у всех на-

| блюдаемых пациентов при офтальмобиомикро-§ скопии, а также при проведении ОКТ роговицы § появлялось нежное линейное помутнение в сред-

1 них и задних слоях стромы - так называемая «демаркационная линия», или «задний стромальный

н хейз» [9, 11, 12]. На данном сроке глубина ее за-§ легания у пациентов 1-й группы была меньше, 8 чем у лиц 2-й группы (соответственно 225 ± 3,0 и а 256 ± 3,5 мкм, р < 0,001). Это говорит о том, что § во 2-й группе насыщение раствором рибофлави-| на проходило глубже и более эффективно, а сле-

0 довательно, КРК захватывал более глубокие слои роговицы. При проведении конфокальной микро-

¡5 скопии отмечалось постепенное восстановление

н

° прозрачности экстрацеллюлярного матрикса. На

* , уровне локализации заднего стромального хейза

§ определялись гиперрефлектирующие структуры

| веретенообразной и звездчатой формы, что рас-

1 ценивалось нами как скопления коллагена, про-^ изводимого активированными кератоцитами.

Сохранялись явления эпителиопатии как базаль-

1)

Рис. 1. Полиморфные коллагеновые волокна в передней строме, срок наблюдения 12 мес. а - первая группа, б - вторая группа

Рис. 2. Субэпителиальная реиннервация, срок наблюдения 6 мес. а - первая группа, б - вторая группа

ного, так и поверхностного слоя, более выраженные в 1-й группе.

На сроках наблюдения 3, 6 и 12 мес. при проведении ОКТ роговицы отмечено, что глубина залегания «демаркационной линии» постепенно уменьшалась (т.е. «стромальный хейз» постепенно перемещался к передним слоям): так, на сроке наблюдения 3 мес. она составила 220 ± 2,0 и 239 ± 3,0 мкм, через 6 мес. - 219 ± 1,0 и 231 ± ± 1,0 мкм, через 12 мес. - 215 ± 1,0 и 217 ± 1,0 мкм в 1-й и 2-й группе соответственно. Полученные результаты согласуются с данными литературы.

На сроке наблюдения 3 мес. явления эпите-лиопатии по данным конфокальной микроскопии полностью нивелировались, отмечались признаки реиннервации. Выявленные при конфокальной микроскопии полиморфные коллагеновые скопления в позднем послеоперационном периоде (6-12 мес.) визуализировались на границе средней и передней стромы, количество активных кератоцитов было значительно меньше, ре-иннервация оптической зоны завершилась к сроку наблюдения 6 мес. (рис. 1 а, б; рис. 2 а, б).

При проведении как стандартной, так и модифицированной методики получены следующие

осложнения: неинфекционный кератит, реактивный иридоциклит (по одному случаю в каждой группе), один случай длительной реэпителиза-ции, а также появление грубых фибропласти-ческих изменений, потребовавших продолжительного лечения, которые были отмечены в 1-й группе после проведения стандартной методики кросслинкинга. Повреждения клеток эндотелия и уменьшения их плотности, помутнений хрусталика, макулярного отека нами отмечено не было.

Клинический пример предлагаемого способа. Пациент А., 25 лет.

Жалобы на прогрессивное сниженное зрение на левом глазу (OS). Оптические средства коррекции пациент не использует. Проведено полное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, рефрактометрию в обычных условиях и в условиях циклоплегии, многоточечную пахиметрию, измерение диаметра роговицы, конфокальную микроскопию с определением ПЭК роговицы, кератотопографию, оптическую когерентную томографию роговицы, осмотр глазного дна с линзой Гольдмана.

Результаты обследования: VOD = 1,0. ROD = = sph -0,25 Дптр cyl -0,5 Дптр ax 10. VOS = 0,1 cyl

-6,0 Дптр ax 130 = 0,3. ROS = sph -1,75 Дптр cyl -9,0 Дптр ax 137. Данные пахиметрии в центральной оптической зоне: OD = 481 мкм, OS = 452 мкм; ПЭК: OD = 2902 кл./мм2, OS = = 2750 кл./мм2; диаметр роговицы OD: = 10,5 мм, OS = 10,0 мм. Кератотопографически на OS картина кератоконуса. Клинический диагноз: «Ке-ратоконус OS II степени». Пациенту проведена операция по модифицированной методике КРК, после которой пациенту в оперированный глаз назначены тобрекс по 1 капле 6 раз в день и кор-нерегель - 3-4 раза в день. Полная эпителизация достигнута через 42 ч после операции. На 10-й день после операции VOS = 0,3 с cyl -6,0 ax 130 = 0,6-0,8.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наблюдая одинаковую клиническую эффективность и безопасность обеих методик, но имея более выраженную положительную динамику по МКОЗ во второй группе наблюдения, а также более мягкое для пациентов течение раннего послеоперационного периода, можно говорить о предпочтении модифицированной методики для лечения прогрессирующего кератоконуса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Пат. N° 2434616 РФ. Способ лечения кератоконуса / Л.Н. Борискина, И.А. Ремесников, Е.С. Блин-кова, Е.Г. Солодкова. Опубл. 27.11.2011.

2. Севостьянов Е.Н., ГорсковаЕ.Н. Кератоконус плюс. Челябинск, 2006. 148 с.

3. Солодкова Е.Г., Борискина Л.Н., Ремесников И.А. Сравнительный анализ способов лечения кератоконуса // Актуальные проблемы офтальмо-

логии: сб. науч. ст. VI Всерос. науч. конф. молодых ученых. М., 2011. 229-231.

4. Паштаев Н.П., Зотов В.В. Новый метод кросслинкинга роговичного коллагена в лечении больных с кератоконусом // Федоровские чтения -2011: сб. науч. тр. М., 2011. 84.

5. Greenstein S.A., Fry K.L., Bhatt J., Hersh P.S. Natural history of corneal haze after collagen crosslin-king for keratoconus and corneal ectasia: Scheimpflug and biomicroscopic analysis // J. Cataract Refract. Surg. 2010. 36. 2105-2114.

6. Keratoconus and keratoectasia: Prevention, diagnosis, and treatment / Ed. M. Wang. Thorofate: Slack Inc., 2009. 208 p.

7. Mazzotta C., Balestrazzi A., Biaocchi S. et al. Stromal haze after combined riboflavin-UVA corneal collagen cross-linking in keratokonus: in vivo confo-cal microscopic evaluation // Clin. Experiment Ophthalmol. 2007. 35. (6). 580-582.

8. Raiskup F., Hoyer A., Spoerl E. Permanent corneal haze after riboflavin-UVA-induced cross-linking in keratokonus // J. Refract. Surg. 2009. 25. (9). 824828.

9. Rocha K.M., Ramos-Esteban J.C., Qian Y., Krueger R.R. Comparative study of riboflavin-UVA cross-linking and «flash-linking» using surface wave elastometry // J. Refract. Surg. 2008. 24. (7). 748-751.

10. Seiler T., Hafezi F. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line. Cornea // 2006. 25. 1057-1059.

11. Spoerl E., Schreiber J., Hellmund K. et al. Crosslinking effects in the cornea of rabbits // Ophthalmology. 2000. 97. 203-206.

12. Wollensak G., Seiler T., Spoerl E. Riboflavin / Ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus // Am. J. Ophthalmol. 2003. 135. (5). 620-627.

MODIFICATION OF CORNEAL COLLAGEN CROSSLINKING IN TREATMENT OF PROGRESSIVE KERATOCONUS

Lyudmila Nikolaevna BORISKINA, Helena Gennadjevna SOLODKOVA, Irina Aleksandrovna MELIKHOVA

S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Volgograd Branch 400138, Volgograd branch, Volgograd, Zemlyatchki str., 80

Corneal collagen crosslinking (CXL) is one of the most demanded methods in treatment of progressive keratectasia at initial stages. The treatment results of 61 patients with keratoconus of the I—II degree were analyzed. I group comprised 25 patients (25 eyes), treated by conventional CXL method; II group included 36 persons (36 eyes) underwent modified CXL technique. It has been revealed that the modified CXL method has clinical efficiency and safety which are similar to the corresponding figures of the conventional method, as well as it promotes uncomplicated postsurgical period and a more pronounced positive dynamics in restoration of visual functions.

Key words: progressing keratoconus, corneal collagen crosslinking, controlled excimer laser deepithelialization.

Boriskina L.N. - candidate of medical sciences, deputy director for clinical work Solodkova H.G. - ophthalmologist, e-mail: sergej-balalin@yandex.ru Melikhova I.A. - ophthalmologist, e-mail: sergej-balalin@yandex.ru