Модификация генов толл-подобных рецепторов и цитокинов при В-клеточных злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ»

Санкт-Петербург 23-24 июня 2016 г.

Назарова Е. Л., Демьянова В. Т., Шардаков В. И., Докшина И. А., Зотина Е. Н., Наговицина А. С.

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров

МОДИФИКАЦИЯ ГЕНОВ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ЦИТОКИНОВ ПРИ В-КЛЕТОЧНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Многообразие клинических и гистопатологи-ческих изменений, наблюдаемых при различных видах В-клеточных злокачественных лимфопро-лиферативных заболеваний (В-ЗЛПЗ), может быть обусловлено генетическими нарушениями. В последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что аллельный полиморфизм генов врожденного иммунного ответа вносит существенный вклад в экспрессию конечных продуктов самих белков, влияя тем самым и на процессы пролиферации и апоптоза опухолевых клеток.

Целью исследования являлся анализ полиморфизма генов толл-подобных рецепторов (tolllike receptors — TLRs) и цитокинов у пациентов с В-ЗЛПЗ: хроническим лимфолейкозом/лимфо-мой из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) и множественной миеломой (ММ), а также у здоровых лиц, не имевших данных заболеваний.

Материалы и методы. Методом полиме-разно-цепной реакции с аллель-специфичными праймерами и электрофоретической детекцией результатов в агарозном геле проведено исследование 18 полиморфных участков 5 генов TLRs (TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9) и 7 генов цитокинов (интерлейкинов (IL)-1Д, —2, —4, —6, —10, —17А, фактора некроза опухоли (TNF)) у 150 больных В-ЗЛПЗ (80 — ХЛЛ/ЛМЛ и 70 — ММ) и 47 здоровых лиц, не имевших В-ЗЛПЗ (группа сравнения). Распределение генотипов по исследуемым полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью точного теста Фишера. Для расчета результатов использовали пакет программ Statistica V.12 и MS Office Excel 2003. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты. В обобщенной группе больных В-ЗЛПЗ, включавшей 150 пациентов, установлено, что генами-кандидатами в развитии дан-

ного типа опухолей могут являться гены TLR2 (Arg753Gln), IL10 (G-1082A) и ILlß (T-511C). Так, присутствие аллеля «дикого» типа G гена TLR2 почти в 2,5 раза увеличивает риск возникновения В-ЗЛПЗ (OR=2,39; 95 %CI: 1,16-4,93; X2 = 5,87; р = 0,02); наличие в гомозиготном состоянии мутантного аллеля А гена IL10 увеличивает риск развития В-ЗЛПЗ в 5 раз (OR = 5,08; 95 %CI: 1,16-22,20; х2 = 5,63; р = 0,02), а присутствие гетерозиготного гаплотипа СТ гена ILlß в позиции -511 почти в 2,5 раза снижает риск возникновения этих заболеваний (OR=2,31; 95 %CI: 0,88-6,09; х2 = 8,25; р = 0,02) по сравнению с данными группы сравнения. Учитывая известную гетерогенность рассматриваемых заболеваний, при анализе полученных генетических результатов в зависимости от клинической формы В-ЗЛПЗ, найдено, что мутантный аллель А гена TLR2 (Arg753Gln) встречался в 5 раз чаще при ХЛЛ/ЛМЛ, чем в случаях ММ (OR = 5,00; 95 %CI: 1,41-17,78; х2 = 7,39; р = 0,007), а гапло-тип гена IL2 (T-330G), несущий аллель «дикого» типа T в гомозиготном состоянии, встречался почти в 2,5 раза чаще при ХЛЛ/ЛМЛ, чем в случаях ММ (OR=2,34; 95 %CI: 1,21-4,54; х2 = 6,46; р = 0,01). Исследование иного полиморфизма генов TLRs и цитокинов не выявило различий между группами больных В-ХЛПЗ и здоровыми лицами, не имевшими данных заболеваний.

Выводы. При изучении генетической предрасположенности к развитию В-ЗЛПЗ, в целом, и отдельных их клинических вариантов, в частности, можно рекомендовать использовать оценку мутационного статуса генов TLR2 (Arg-753Gln) и IL2 (T-330G) в качестве маркеров, отражающих характер течения заболевания, а генов TLR2 (Arg753Gln), IL10 (G-1082A) и ILlß (T-511C) — в качестве генетических маркеров риска развития В-ЗЛПЗ в популяции.