МОДИФИКАЦИИ АДДИТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Текст научной статьи по специальности «Нанотехнологии»

модификации аддитивных технологий для получения лекарственных форм

к.в. Алексеев1- 2, Е.в. Блынская1, С.в. тишков1, в.к. Алексеев1, A.A. иванов1

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова»; Россия, 125315Москва, ул. Балтийская, 8; 2ЧУ ОО ВО «Медицинский университет «Реавиз»; Россия, 107564 Москва, ул. Краснобогатырская, 2, стр. 2

Контакты: Сергей Валерьевич Тишков [email protected]

В данном обзоре представлены технологические подходы к четырехмерной печати, являющиеся модификацией аддитивных технологий. Показаны отличительные особенности данной технологии от трехмерной печати. Дано описание применения четырехмерной печати в фармацевтической технологии и преимуществ перед традиционными методами создания лекарственных форм. Продемонстрированы классификация адаптивных материалов, принципы их применения и особенности печатного оборудования. Представлены примеры адаптивных материалов, включающих смарт-полимеры и чувствительные к стимулам гидрогели. Приведены преимущества данного вида производства, его перспективы развития и технологические особенности получения микрокапсул, гидрогелей и мукоадгезивных пленок из смарт-полимеров благодаря использованию аддитивной печати.

Ключевые слова: аддитивные технологии, трехмерная печать, четырехмерноая печать, смарт-полимеры

DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-1-13-21 (те)

MODIFICATION OF ADDITIVE TECHNOLOGIES FOR OBTAINING MEDICAL FORMS

K. V Alekseev1,2, E. V Blynskaya1, S. V Tishkov1, V.K. Alekseev1, A .A. Ivanov1

1Research Zakusov Institute of Pharmacology; 8Baltiyskaya St., Moscow 125315, Russia;

2"Reaviz" Medical University;p. 2, 2Krasnobogatyrskaya St., Moscow 107564, Russia

This review presents technological approaches to 4-D printing, which are modifications of additive technologies. Showing the distinctive features of this technology from the three-dimensional printing. The use of four-dimensional printing in pharmaceutical technology and advantages over traditional methods of creating dosage forms are described. Demonstrated classification of adaptive materials, the principles of their application and features of printing equipment. Examples of adaptive materials are presented, including smart polymers and stimuli sensitive hydrogels. The advantages of this type of production, its development prospects and technological features of the production of microcapsules, hydrogels and mucoadhesive films of smart polymers by additive printing technology are given.

Key words: additive technologies, three-dimensional printing, four-dimensional printing, smart polymers

Введение

Совершенствованию систем доставки противоопухолевых лекарственных средств (ЛС) посвящено множество публикаций и исследований, в частности создание липосомальных лиофилизатов, термочувствительных липосом, наноструктурированных и других систем направленной доставки [1—4]. Важное значение имеют аддитивные технологии производства управляемых микрокапсул, которые в настоящее время исследуются для применения в технологии противоопухолевых систем доставки. Подробно они будут рассмотрены далее.

Несмотря на относительно недавно начатые изучение и использование трехмерной (3D) печати в фармацевтической технологии, разрабатываются технологические приемы, совершенствующие данные

подходы к производству лекарственных форм (ЛФ) [5, 6]. Одним из таких направлений является дополнение существующих технологий адаптивными полимерами, или, по-другому, смарт-полимерами (СП) (интеллектуальными) , которые изменяют свою морфологию заранее заданным образом в ответ на воздействие определенных факторов. Такую концепцию называют «четырехмерная (4D) печать», где в качестве 4-го измерения используют время, поскольку в течение отмеренного интервала времени происходит преобразование конфигурации ЛФ. Изменения в структуре ЛФ являются результатом использования смарт-полимеров, которые реагируют на такие раздражители, как свет, температура, вода или рН. Несмотря на отсутствие зарегистрированных лекарственных препаратов (ЛП), использующих

14 Обзоры литературы

технологию 4D-ne4ara, существуют исследования ме или функционально при воздействии внешнего по использованию интеллектуальных полимерных раздражителя, такого как осмотическое давление, материалов для инкапсулирования фармацевтических изменение температуры, электромагнитное или уль-субстанций (ФС) или клеток, а также по созданию трафиолетовое излучение и т. д. [8]. Однако включе-биоадгезивных ЛФ. Объединив 3D-печать, способ- ние дополнительных функций адаптации материалов ную создавать персонализированные ЛП, и адаптивные в ЛФ создает дополнительные сложности в процессе материалы, изменяющие собственную морфологию разработки, поскольку 4D-печатные структуры долж-в течение времени, 4D-печать дает возможность про- ны заранее программироваться на основе механизма изводить новые персонифицированные системы до- преобразования управляемых СП, которые включают ставки. требуемые деформации ВВ. Поскольку большинство Цель исследования — кратко описать технологи- материалов для 3D-печати предназначено только для ческие приемы, возможности применения 4D-печа- производства жестких, статичных объектов, выбор ти ЛФ и выявить отличительные особенности ВВ для 4D-печати является особо сложной задачей. по сравнению с 3D-печатью. Адаптивные материалы, или смарт-полимеры, Основные пути четырехмерной модификации для 4D-печати 3D-печати Технологии 3D- и 4D-печати классифицируются 3D-печать — метод аддитивной печати, при ко- в основном с учетом типов используемых материалов. тором каждый объект ЛФ создается индивидуально Выбор ВВ оказывает непосредственное влияние на путем послойного нанесения, отвержения или свя- механические или термические свойства, а также зывания ФС и вспомогательных веществ (ВВ) с чет- на стимулы преобразования готовых объектов. Хотя ко регулируемым расположением частиц. основное различие между 3D- и 4D-печатью заклю-Производство 3D-печатных объектов начинается чается в материалах, процессы изготовления печат-с файла автоматизированного проектирования, ко- ных объектов одинаковы. торый описывает геометрию и размер печатаемых В настоящее время для 4D-печати доступно огра-объектов. Объект с использованием программного ниченное количество чувствительных к стимулам ВВ, обеспечения разделяется на ряд цифровых слоев по- поскольку не все адаптивные материалы могут быть перечного сечения, которые затем изготавливаются напечатаны на 3D-принтерах. Существует 2 основных 3D-принтером. В этом процессе могут использовать- типа интеллектуальных полимерных материалов, кося многие различные типы материалов, такие как тер- торые используют в 4D-печати: гидрогели, которые мопластичные ВВ, порошки, металлы и отверждае- набухают при воздействии воды или других раство-мые ультрафиолетом полимеры. ренных веществ, и СП с памятью формы. СП отве-4D-печать определяется как печать 3D-объектов чают на ряд раздражителей, включая температуру, pH с возможностью изменения формы или функции или ультрафиолетовое излучение. В табл. 1 перечис-под воздействием внешних раздражителей во време- лены некоторые примеры адаптивных материалов ни [7]. Схема различных принципов печати показана в зависимости от их чувствительности к стимулам. на рис. 1. Некоторые из них уже использовались для 4D-печа-Существенная разница между 4D- и 3D-печатью ти, другие ВВ исследуются для практического при-заключается в добавлении интеллектуального дизай- менения. на или адаптивных материалов, что приводит к зави- Гидрогели используют для создания структур, сящей от времени деформации объекта. Для дости- в которых диффузия воды в полимерную сеть созда-жения представленной цели печатаемый материал ет специфическое локализованное набухание, таким должен самостоятельно трансформироваться по фор- образом изменяя морфологию продукта. Исследователи из Массачусетского технологического института создали линейный продукт, напечатав жесткий 1D 2D 3D 4D водостойкий материал, соединенный гидрогелем в «петлях», который после погружения в воду искажал ^ созданную ЗО-структуру. Поглощение воды шарнирной частью какого-либо объекта вызывает набухание, \ / _) что приводит к предсказуемому изгибу жесткого ма-, териала. Представленный эффект использовали для ^ 1 [_„ L, (Т) создания как полностью закрытого куба, так и кон- ^ тура куба, зависящего от размера и манипуляций Рис. 1. Схема 1D-, 2D-, 3D- и 4D-npunuunoe печати с конструкционными водонепроницаемыми секци-Fig. 1. Scheme 1D-, 2D-, 3D- and 4D-principles ofprinting ями [9].

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 12020 том 19 | vol. 19

Таблица 1. Примеры интеллектуальных, или адаптивных, материалов, применяющихся в фармации и медицине Table 1. Examples of intelligent or adaptive materials used in pharmacy and medicine

pNIPAM-AAc Наночастицы pNIPAM-AAc, PPF, Fe2O5 pNIPAM-AAc, PPF, Fe2O5 nanoparticles -

Метакрилированный поликапролактон Methacrylated PCL PCL-диметилакрилат, ТРО в качестве фотоинициатора, витамин Е для предотвращения преждевременного сшивания, тонер желтый Yellow 3GP PCL dimethylacrylate, TPO as a photoinitiator, Vitamin E to prevent premature crosslinking, Yellow 3GP toner Стереолитография (принтер для цифровой лазерной печати Freeformpico 2 SLA) Stereolithography (laser printer Freeformpico 2 SLA)

Температура Temperature Хирургические скобы PLA PLA surgical staples PLA Не упомянуто Not mentioned

Гидрогель ПВС/ПЭГ PVA/PEG hydrogel Двусторонний гидрогель ПВС/ПЭГ Bilateral PVA-PEG hydrogel -

Жидкая смола на основе эпоксидированного соевого масла и акрилата Soybean-oil based epoxy acrylate resign Эпоксидированный соевым маслом акрилат содержит 3 основных остатка жирных кислот (стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты) с боковыми алкановыми группами, которые могут замерзнуть и улучшить фиксацию формы при —18 °C Soybean-oil based epoxy acrylate contains 3 basic fatty acid residues (stearic, oleic and linoleic acids) with alkane-side groups that can freeze and improve fixation form at —18 °C Стереолитография (модифицированная платформа 3D-принтера Solidoodle®) Stereolithography (modified Solidoodle® 3D printer platform)

PEGDA/ PHEMA-микроробот PEGDA/PHEMA microrobot PEGDA, оксид железа (II, III) (Fe.O.); 2-PHEMA-слой PEGDA, ferric oxide (II, III) (Fe5O4); 2-PHEMA-layer -

Магнитное поле Magnetic field Макропористый феррогель Macroporous ferrogel Пептиды, содержащие аминокислотную последовательность: аргинин-глицин-аспарагиновая кислота, альгинат натрия, наночастицы Fe5O4 Peptides containing the amino acid sequence: arginine-glycine-aspartic acid, sodium alginate, Fe5O4 nanoparticles -

Свет Light Оптогенетические биоботы на мышечных кольцах Optogenetic muscle ring-powered biobots Светочувствительная смола PEGDA PEGDA photosensitive resin Стереолитография (стереолитографические 250/50; 3D-системы) Stereolithography (stereolithographic 250/50; 3D systems)

Гидрогель PHEMA PHEMA hydrogel Сшитая PHEMA, функционализирован-ная азобензольными группами Cross-linked PHEMA, functionalized with azobenzene groups -

Влажность Humidity PCADAG ПЭГ-конъюгированное производное азобензола (PCAD) и агароза (AG) PEG-conjugated azobenzene derivative (PCAD) and agarose (AG) -

CSF0 Стеариловый эфир целлюлозы с низкой степенью замещения (DS = 0,3) Low-substituted cellulose stearyl ether (DS = 0,3) -

Окончание табл. 1 End of table 1

Стимул наименование и/или тип Состав композиции Процесс печати

материала Material name and/or type

Stimulus Composition formulation Printing process

Осмотическое давление Osmotic Гидрогель ПЭГ PEG hydrogel Фотосшиваемый ПЭГ с фотоинициатором 1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-гидрокси-2-метил-1-пропан-1-1-оном (Irgacure® 2959) Photocrosslinked PEG with 1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1 -propan-1 -one photoinitiator (Irgacure® 2959) -

pressure Винилкапролак-там/ПЭГ-гидрогель Vinyl caprolactam/PEG hydrogel Винилкапролактам, полиэтилен, эпокси-диакрилатный олигомер (Irgacure® 819) Vinyl caprolactam, polyethylene, epoxy diacrylate oligomer (Irgacure® 819) Универсальный 3D-принтер Stratasys Connex 500 Universal 3D printer Stratasys Connex 500

Примечание. pNIPAM-AAc — полu-N-uзопропuлакрuламuд с акриловой кислотой; PPF — полипропиленфумарат;

PCL — поли-Е-капролактон; ПВС — поливиниловый спирт; ПЭГ — полиэтиленгликоль; Fe2O5 — оксид железа;

ТРО — (2,4,6-триметилбензоил)-дифенилфосфиноксид; PLA — полu-L-молочная кислота; PHEMA — гидроксиэтилмета-

крилат; PEGDA — полиэтиленгликоль акрилата.

Note. PNIPAM-AAc — poly-N-isopropylacrylamide-coacrylic acid; PPF — polypropylene fumarate; PCL — poly-E-caprolactone; PVA — polyvinyl alcohol; PEG — polyethylene glycol; Fe2O5 — iron oxide; TPO — diphenyl(2,4,6- Trimethylbenzoyl) phosphine oxide; PLA — poly-L-lactic acid; PHEMA — hydroxyethyl methacrylate; PEGDA — polyethylene glycol acrylate.

Смарт-полимеры, способные принимать временные морфологии в ответ на определенные внешние раздражители, такие как температура или рН, после возвращения в исходную внешнюю среду восстанавливают свою постоянную форму. В таких механизмах используемый интеллектуальный материал реагирует на определенный прогнозируемый стимул, достигающий критической точки перегиба, такой как температура стеклования полимера. При неизменной постоянной форме температура полимера должна быть ниже Tg, обеспечивая материал в хрупком твердом состоянии. Однако при температурах выше Tg материал переходит в вязкое, более гибкое состояние. Представленные преобразования учитывают определенные, предсказанные изменения в морфологии структуры, прежде чем вернуться в состояние покоя при падении температуры ниже Tg.

На рис. 2 показан пример фотосшитого СП с функционализированной акриловой кислотой (р№РАМ-ААс) в сочетании с фумаратом полипропилена, где компонент р№РАМ-ААс превращается в гидрофобное состояние, демонстрируя преобразование формы после повышения температуры выше 36 °С [7].

Гидрогели, содержащие магнитные частицы, или феррогели, представляют собой материалы, чувствительные к магнитному полю. Примером является основанный на альгинате каркас, который управляет движением воды из внутренних пор под действием магнитного поля, вызывая тем самым высвобождение клеток или ФС [10]. В настоящее время также разрабатываются гибридные системы, содержащие несколько слоев СП, реагирующих на разные сти-

Нагрев/ Heating

Нагрев / Heating

Охлаждение I Cooling

Охлаждение/ Cooling

■ Ненабухающий полимер/Non-swellable polymer Набухающий гидрогель/Swellable hydrogel

рис. 2. Принципиальная схема, иллюстрирующая обратимое самораскладывание мягких микрогрипперов (микрокапсул) в зависимости от температуры

Fig. 2. Schematic diagram illustrating the reversible self-folding of soft microgrippers (microcapsules) depending on temperature

мулы, — такой подход, например, реализован при создании 3D-печатной ЛФ, реагирующей на магнитное поле, а также на изменение рН. Изготовлена данная конструкция из двуслойной структуры гидрогеля полиэтиленгликоля акрилата (PEGDA) и 2-гид-роксиэтилметакрилата (PHEMA) и содержит частицы оксида железа (Fe3O4), которые могут перемещаться под действием внешнего магнитного поля к месту назначения и высвобождать инкапсулированное ЛС при изменении рН (подробнее — далее).

Светочувствительные материалы могут преобразовывать свою форму на основе фотоизомеризации и фотодеградации в полимерной цепи. Подобные механизмы применяют в микрокапсулах с кольцевой структурой, где стереолитографическую 3D-печать использовали для изготовления литьевых форм для колец и полос из светочувствительной смолы

PEGDA. Другим примером светочувствительности является использование сшитой РНЕМА, функцио-нализированной азобензольными группами, где облучение светом изменяет степень набухания [11]. У материалов, чувствительных к влаге, образуется изгиб, вызываемый полиэтиленгликолем (ПЭГ), производными азобензола, конъюгированными с ПЭГ и пленками агарозы, или материалами на основе целлюлозы [12, 13]. Полученные микрокапсулы, отпечатанные в виде двуслойных конструкций с использованием 1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-гидрокси-2-метил-1-пропан-1-она в качестве фотоинициатора, раскрываются под действием различий в характеристиках набухания слоев гидрогеля и преобразовывают свою форму для формирования микроструктурированных объектов. Подобный принцип адаптирован путем добавления не набухающего, но гибкого материала в качестве 2-го слоя для формирования соединений между жесткими линейными структурами. На рис. 3 изображена принципиальная схема, иллюстрирующая деформацию, вызванную осмотическим давлением [14].

Одним из важнейших этапов в применении СП стало создание сердечно-сосудистых стентов, способных деформироваться в ответ на изменяющуюся температуру при имплантировании в тело пациента. (Из-за сложной геометрии, требуемой для стентов, традиционные методы изготовления являются весьма трудоемкими. Однако, применяя 4D-печать, можно создавать стенты любого размера за короткое время и с минимальными затратами.) После имплантации

стента происходит охлаждение, и он возвращается к своей большей, клинически эффективной форме, где остается навсегда.

Применение 4D-nечаmных лекарственных форм в фармацевтической технологии

В 4D-печати СП в фармацевтической технологии применяются такие основные механизмы, как му-коадгезия ЛФ и инкапсуляция ФС. Мукоадгезивные ЛФ способны прикрепляться к кишечному эндотелию, благодаря чему они могут инициировать высвобождение ФС. Исследователи из Государственного университета Огайо разработали трехслойную мукоадгезивную систему доставки ЛС, предназначенную для применения ЛФ с замедленным высвобождением [15]. В ЛФ использовали чувствительный к рН гидрогель в качестве внешнего слоя, который при достижении рН 6,5 в тонкой кишке изменяет свою форму и захватывает кишечную стенку. Продемонстрировано, что ЛФ прилипает к стенкам тонкой кишки свиньи (с использованием буфера рН 6,5), обеспечивая более длительное время пребывания, чем стандартное время для пластыря из поликапролактона (103 и 72 мин соответственно), и сводит к минимуму воздействие ФС на кишечную жидкость. Благодаря этому самораскрывающемуся механизму представленной ЛФ слизисто-адгезивный слой с ЛС дольше прикрепляется к стенке кишечника, что позволяет большему количеству ФС проходить через эпителий слизистой оболочки (рис. 4).

1 I I™ 1 I I

Г

Фотосшитый 1-й слой / Photocrosslinked layer 1

Фотосшитый 2-й слой / Самосгибающиеся бислои в воде / Photocrosslinked layer 2 Self-bending bilayers in water

Рис. 3. Набухание слоев: а — схема вида сбоку 3 основных стадий фотосшивания полиэтиленгликоль-бислоя; б — примеры геометрии самосгибающегося гидрогеля

Fig. 3. Layers swelling: а — 3 main stages ofphotocrosslinking ofpolyethylene glycol bilayer, side view diagram; б — examples of self-bending hydrogel geometry

а

б

Набухающий слой / Swelling layer

Ненабухающий слой / Non-swelling layer -----

Лекарственное средство / мукоадгезивный слой / Drug / mucoadhesive layer

Тонкий неадгезивный слой / Thin non-adhesive layer

/

ооооооооо

2,0 мм /

2.0 mm <->■

0,2 мм / 0.2 mm

4,0 мм / 4.0 mm

Тонкий кишечник / Small intestine

рис. 4. Трехслойная слизисто-адгезивная система доставки лекарственных средств: а — принцип действия; б—размеры в раскрытом состоянии Fig. 4. Three-layer mucous-adhesive drug delivery system: а — principle of operation; б — dimensions in the open state

б

а

рис. 5. Иллюстрация процесса самосгибания полимерного контейнера при 60 °C (а); подсвеченное (б) и флуоресцентное (в) изображение собранного непористого полимерного контейнера, содержащего окрашенные клетки фибробластов

Fig. 5. Process of self-bending of the polymer container at 60 °C (a); an illuminated (б) and fluorescence (в) image of the assembled non-porous polymer container containing stained fibroblast cells

Еще один пример мукоадгезивной ЛФ, разработанной с использованием интеллектуальных материалов, — это термочувствительные ЛФ с многолучевым покрытием ЛС, также известные как терагрипперы [14, 16]. Принимая заданную конструкцию при воздействии температур выше 32 °C, эта ЛФ самопроизвольно прикрепляется к поверхности тканей, попадая в организм при комнатной температуре. Пористость структур позволяет дозировать ФС, которая затем высвобождается на протяжении срока до 7 дней, имея кинетику высвобождения 1-го порядка. Данные свойства продемонстрированы в исследованиях in vitro, в которых терагрипперы показали замедленное высвобождение доксорубицина по сравнению с контролем. Опираясь на эту концепцию, некоторые исследователи включили наночастицы Fe3O4 в пористый слой гидрогеля, как описано ранее [17].

Инкапсулированные 4D-печатные ЛФ представляют собой самораскрывающиеся конструкции,

которые изменяют свою форму, создавая контейнер, в который могут быть помещены ФС или даже клетки (рис. 5а) [7]. Фибробласты и р-клетки поджелудочной железы были инкапсулированы и демонстрировали жизнеспособность в течение более 1 нед после внедрения (рис. 5б, в) [18].

Клетки дрожжей также находились в данных ЛФ с использованием самораскрывающихся микрокапсул, которые могли высвобождать указанное содержимое в зависимости от температуры окружающей среды [19]. Подобная технология подходит и для применения ЛФ для доставки энтеросолюбильного ЛС, в котором содержимое высвобождается при определенных раздражителях, будь то рН, заданное время или температура.

В других исследованиях создавали микрокапсулы, состоящие из бислоя гидрогеля, изготовленного с помощью метода 3D-печати стереолитографии [12]. рН-чувствительный гель действовал как один слой,

Раковая клетка / Cancer cell

Гидрогель PEGDA / PEGDA hydrogel

Фармацевтическая субстанция / Pharmaceutical substance

Магнитное поле / Magnetic field

Микрокапсула / rocapsule pH 2,0-3,0 pH 7,0-9,0

Сжатие / Compression ■ ■

Рис. 6. Схема, иллюстрирующая принцип действия микрокапсулы, которая может перемещаться под действием магнитных полей [12] Fig. 6. A diagram illustrating the principle of operation of a microcapsule that can move under the influence of magnetic fields [12]

способный изменять морфологию структуры для улавливания и высвобождения ФС, в то время как другой слой содержал частицы Fe3O4, что позволяло управлять движением микрокапсул с помощью магнитного поля (рис. 6). В результате высокой скорости метаболизма микроокружения опухоли и низкого парциального давления кислорода рН опухолевой ткани составляет приблизительно 4,5—6,0 [20, 21]. Это используется микрокапсулой, которая предназначена для высвобождения своего содержимого после контакта с кислой опухолевой тканью. Микрогранулы, содержащие ФС доцетаксел, инкапсулировали с помощью данной ЛФ и транспортировали к клеткам, используя магнитную природу внешнего слоя.

Показано, что структура успешно высвобождает ЛС в предполагаемом месте, снижая жизнеспособность опухолевых клеток на 70 %. Сосредоточив высвобождение на опухолевой ткани, терапевтический эффект ЛС увеличивается, в то же время ограничивая количество ФС, которое проходит через системный кровоток. Следовательно, подобная ЛФ может не только повысить эффективность ЛС, но и снизить риск серьезных побочных эффектов, которые часто ограничивают использование многих противоопухолевых соединений.

Аспекты осуществления 4D-печати

Первоначально исследования по 4D-печати проводили на различных типах коммерческих SD-прин-теров. Однако при печати ЛФ с использованием адаптивных материалов исходное сырье может агломерироваться на обычных машинах, — в результате некоторые исследовательские группы разработали специальные 4D-принтеры. Например, J. Choi и со-авт. создали принтер с экструзионным соплом, покрытым приспособленным для печати СП (в данном

случае термополиуретаном) [22]. Поскольку термополиуретан сжимается при нагревании, форсунка легко забивается. Чтобы преодолеть представленное затруднение, принтер содержит нагревательный слой для обеспечения достаточной циркуляции тепла во время процесса печати. При этом нагревательное устройство размещено рядом с соплом для минимизации потери тепла. Конструкция сопла значительно длиннее, чем в обычных машинах, и оно покрыто политетрафторэтиленом для уменьшения трения. Еще одним примером 4D-принтера является созданный Q. Ge и соавт. аппарат на основе стереолито-графического принтера, отличительная особенность которого заключается в повышенной мощности лазера. Данная особенность необходима, поскольку для 4D-печати используют специальные фотоотвержда-емые СП, требующие гораздо более высокой энергии воздействия, чем типичные полимеры на основе ме-такрилата [23].

Управляя структурой и ориентацией СП, можно вызывать определенные морфологические изменения в конечном продукте при воздействии соответствующих стимулов. Например, Q. Ge и соавт. создали структуру с волокнами СП, нанесенными в заданной ориентации [23]. После воздействия тепла печатная структура преобразуется в сложные формы с пространственно изменяющейся кривизной в зависимости от ориентации, в которой волокна были рассчитаны изначально. Следовательно, благодаря сочетанию адаптивных материалов и интеллектуального дизайна 4D-печать может создавать структуры со сложной морфологией. Так, 4D-печать может облегчить изготовление конструкций, слишком сложных для 3D-печати. Распечатав объект, имеющий простую для создания конструкцию, под воздействием специальных стимулов возможно преобразовать его в ЛФ

со сложной морфологией. Кроме того, путем первоначальной печати 2D-структур и превращения их под воздействием определенных стимулов в 3D-ЛФ можно избежать многих недостатков 3D-печати [24].

Заключение

Для адаптивных материалов в аддитивной технологии производства ЛФ открываются широкие перспективы развития, заключающиеся в использовании уже существующих методов создания 3D-печати и СП. Данное сочетание ВВ и технологий печати способно создавать структуры, изменяющие свою конформа-цию в течение времени и в ответ на заранее запрограммированные стимулы. 4D-печать предлагает преимущество по созданию мукоадгезивных ЛФ, способных к целенаправленному прикреплению к тканям организма и более эффективному высвобождению ФС непосредственно в заданные участки. Возможности по инкапсуляции ЛС в СП открывают перспективы по созданию более эффективных и на-

правленных систем доставки, реагирующих на различные стимулы, в частности на изменение рН, наблюдаемое в опухолевых тканях.

Несмотря на то что 3D-печать все еще находится на начальном этапе развития в фармацевтической технологии, переход на 4D-печать является относительно простой задачей. Отличия 3D-печатных принтеров для 4D-печати небольшие, и есть возможность внести конструктивные изменения, которые рассматриваются для каждого частного случая. С помощью адаптивных материалов можно создавать и персонифицированные 3D-ЛФ, используя более дешевую 2D-печать с последующей обработкой. При этом 4D-печатные ЛФ могут обеспечить целенаправленное высвобождение ФС, которое можно корректировать для каждого отдельного пациента. Однако, несмотря на перспективы развития 4D-печати, все же необходимо решение еще многих регуляторных, технологических и нормативных вопросов, а также более широкое внедрение 3D-печати ЛФ.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов. Российский химический журнал 2012;56(3—4):33—40. [Oboroto-va N.A., Sanarova E.V. New pharmaceutical technologies to increase antitumor drugs selectivity. Rossiyskiy khimicheskiy zhurnal = Russian Chemical Journal 2012;56(3—4):33—40. (In Russ.)].

2. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Нанострукту-рированные системы доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):21-7. [Dmitrieva M.V., Oborotova N.A., Sanarova E.V. et al. Nanostructured anticancer drug delivery systems. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2012;11(4):21-7. (In Russ.)].

3. Тазина Е.В., Оборотова Н.А. Селективная доставка препаратов

в опухоль с помощью термочувствительных липосом и локальной гипертермии. Российский биотерапевтический журнал 2008;7(3):4—12. [Tazina E.V., Oborotova N.A. Thermo-sensitive liposomes and local hyperther-mia for selective drug delivery to a tumor. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2008;7(3):4-12. (In Russ.)].

4. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Применение

фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):101—8. [Gulyakin I.D., Nikolaeva L.L., Sanarova E.V. et al. A pharmaceutical technology to increase drugs bioavailability. Rossiyskiy biotera-pevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(3):101-8. (In Russ.)].

5. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. Технологии трехмерной печати при создании твердых лекарственных форм. Разработка

и регистрация лекарственных средств 2018;3(24):10-9. [Blynskaya E.V., Tishkov S.V., Alekseev K.V. Three-dimensional printing technology for the production of dosage forms. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration 2018;3(24):10-9. (In Russ.)].

6. Наркевич И.А., Флисюк Е.В., Терентьева О.А. и др. Аддитивные технологии для фармацевтики. Химико-фармацевтический журнал 2017;51(11):40-4. DOI: 10.30906/00231134-2017-51-11-40-44. [Narkevich I.A., Flisyuk E.V., Terent'eva O.A. et al. Additive manufacturing technologies for pharmaceutics. Khimiko-farmatsevtich-eskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal 2017;51(11):40-4. (In Russ.)].

7. Breger J.C., Yoon C., Xiao R. et al. Self-folding thermo-magnetically

responsive soft microgrippers. ACS Appl Mater Interfaces 2015;7(5):3398-405. DOI: 10.1021/am508621s.

8. Gladman A.S., Matsumoto E.A., Nuzzo R.G. et al. Biomimetic 4D printing. Nat Mater 2016;15(4):413-8. DOI: 10.1038/nmat4544.

9. Campbell T.A., Tibbits S., Garrett B. The next wave: 4D printing. Programming the material world. Washington: Atlantic Council, 2014.

10. Zhao X., Kim J., Cezar C.A. et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc Natl Acad Sci 2011;108(1):67-72.

DOI: 10.1073/pnas.1007862108.

11. Unger K., Salzmann P., Masciullo C.

et al. Novel light-responsive biocompatible hydrogels produced by initiated chemical vapor deposition. ACS Appl Mater Interfaces 2017;9(20):17408-16. DOI: 10.1021/acsami.7b01527.

12. Manchun S., Dass C.R., Sriamornsak P. Targeted therapy for cancer using pH-re-sponsive nanocarrier systems. Life Sci 2012;90(11-12):381-7.

DOI: 10.1016/j.lfs.2012.01.008.

13. Zhang L., Liang H., Jacob J., Naumov P. Photogated humidity-driven motility. Nat Commun 2015;6:7429.

DOI: 10.1038/ncomms8429.

14. Zhang K., Geissler A., Standhardt M. et al. Moisture-responsive films of cellulose stearoyl esters showing reversible shape transitions. Sci Rep 2015;5:11011. DOI: 10.1038/srep11011.

15. Jamal M., Kadam S.S., Xiao R. et al. Bio-origami hydrogel scaffolds composed of photocrosslinked PEG bilayers. Adv Healthc Mater 2013;2(8):1142-50. DOI: 10.1002/adhm.201200458.

16. He H., Guan J., Lee J.L. An oral delivery device based on self-folding hydrogels.

J Control Release 2006;110(2):339-46. DOI: 10.1016/j.jconrel.2005.10.017.

17. Malachowski K., Breger J., Kwag H.R. et al. Stimuli-responsive theragrippers for chemomechanical controlled release. Angew Chem Int Ed Engl 2014;53(31):8045-9.

DOI: 10.1002/anie.201311047.

18. Yoon C., Xiao R., Park J. et al. Functional stimuli responsive hydrogel devices

by self-folding. Smart Mater Struct 2014;23(9):094008. DOI: 10.1088/0964-1726/23/9/094008/meta.

19. Li H., Go G., Ko S.Y. et al. Magnetic actuated pH-responsive hydrogel-based soft micro-robot for targeted drug delivery. Smart Mater Struct 2016;25(2):027001. DOI: 10.1088/0964-1726/25/2/027001/meta.

20. Tong Z.Q., Luo W.H., Wang Y.Q. et al. Tumor tissue-derived formaldehyde and acidic microenvironment synergistically induce bone cancer pain. PloS One 2010;5(4):10234.

DOI: 10.1371/journal.pone.0010234.

21. Azam A., Laflin K.E., Jamal M. et al. Self-folding micropatterned polymeric

containers. Biomed Microdevices 2011;13(1):51—8.

DOI: 10.1007/s10544-010-9470-x.

22. Choi J., Kwon O.C., Jo W. et al. 4D printing technology: a review.

3D Printing and Additive Manufacturing

2015;2(4):159-67.

DOI: 10.1089/3dp.2015.0039.

23. Ge Q., Sakhaei A.H., Lee H. et al. Multimaterial 4D printing with tailorable shape memory polymers. Sci Rep 2016;6:31110. DOI: 10.1038/srep31110.

24. Stoychev G., Puretskiy N., Ionov L. Self-folding all-polymer thermorespon-sive microcapsules. Soft Matter 2011;7(7):3277—9.

DOI: 10.1039/C1SM05109A.

Вклад авторов

К.В. Алексеев: разработка дизайна обзора, анализ полученных данных; Е.В. Блынская: разработка дизайна обзора, обобщение материала обзора; С.В. Тишков: получение материала обзора, написание текста рукописи;

B.К. Алексеев: обзор публикаций по теме; А.А. Иванов: анализ материала обзора. Authors contributions

K.V. Alekseev: development of the review design, data analysis;

E.V. Blynskaya: development of the review design, generalization of the review material; S.V. Tishkov: obtaining review material, writing manuscript text; V.K. Alekseev: review of publications on the topic; A.A. Ivanov: analysis of the review material.

ORCID авторов/ORCID of authors

C.В. Тишков/S.V. Tishkov: https://orcid.org/0000-0002-8321-6952

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed wishout external funding.

Статья поступила: 17.03.2019. Принята к публикации: 19.12.2019. Article submitted: 17.03.2019. Accepted for publication: 19.12.2019.