CC BY
17
УДК 577.31+577.171.53
МОДЕЛИРОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СОСТОЯНИЙ
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ КЛЕТОК КРОВИ У ЗДОРОВЫХ
И БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ ДОНОРОВ
В УСЛОВИЯХ IN VITRO. 2. МОДЕЛИРОВАНИЕ С ПОМОЩЬЮ СВЯЗАННЫХ ДИСКРЕТНЫХ ЦЕПОЧЕК
ГИНЗБУРГА-ЛАНДАУ
А. А. Березин, К. А. Березин
Два цикла дифференцировки клеток крови интерпретировались в виде двух цепочек взаимосвязанных аттракторов в рамках динамики двух параметрически связанных дискретных цепочек уравнений Гинзбурга-Ландау. Наличие колебаний концентраций клеток крови in vitro интерпретировалось как результат биений в решениях цепочек связанных уравнений, описывающих динамику переходов между аттракторами, моделирующими различные состояния диффренцировки клеток. Возникновение лейкоза в рамках модели описано как уменьшение размерности аттрактора в модели дифференцировки клеток крови in vitro, описываемых с помощью цепочки Гинзбурга-Ландау, и перехода из цикла сложных аттракторов в цепи основных состояний клеточной дифференцировки в цикл простых аттракторов дифференцировки лейкемических (опухолевых) клеток.
В работе [1] приведена математическая модель колебаний концентраций сегменто-ядерных нейтрофилов, лимфоцитов и опухолевых (лейкемических) клеток в условиях in vitro в крови здоровых доноров и больных лейкозом. Изложенная модель позволила описать полученные экспериментальные результаты. Вместе с тем, интерпретация
физического механизма возникновения лейкоза из здоровых клеток крови требует фун даментального подхода с позиции динамических систем.
х, усл.ед.
MJL
ЛМ
20 40 60 80 100120
8 6 4 2
20 40 60 80 100 120
20 40 60 80 100 120
ю, усл.ед.
20 40 60 80 100 120
(о, усл.ед.
Рис. 1. Спектры колебаний концентраций, соответствующие различным последовательным этапам дифференцировки клеток крови в условиях in vitro у здоровых доноров в виде обратимого перехода между основными сложными аттракторами, интерпретируемы ми в качестве различных состояний дифференцировки здоровых клеток. Фурье образы сложны./-аттракторов (они имеют пьедестал в отличие от линий обычных колебаний) на рисунки а, б соответствуют сегментоядерным нейтрофилам и лимфоцитам в первом и втором циклах, в, г - лимфоцитам и нейтрофилам в середине обоих циклов и д, е - нейтрофилам и лимфоцитам в конце обоих циклов.
В целях построения фундаментальной физической модели процесса дифференциров ки здоровых клеток крови в лейкемические была рассмотрена следующая гипотеза. Работой А. В. Гапонова-Грехова и др. [2] было показано, что нелинейное взаимодействие коллективных и локальных возбуждений в цепочке последовательно связанных автогенераторов ван-дер-полевского типа, описываемых дискретной цепочкой уравнений Гинзбурга-Ландау, может привести к установлению в системе режима стохастических автоколебаний, образом которых является странный аттрактор. С другой стороны, работой В. И. Юдовича [3] было показано, что уравнение Ван дер Поля с запаздыванием путем замены переменных может быть приведено к системе уравнений Лоренца. Это позволяет рассматривать цепочку Гинзбурга-Ландау как цепочку связанных аттракторов
у, усл.ед.
Lk_lAJ
20 40 60 80 100 120
Z
20 40 60 80 100 120
X
20 40 60 80 100 120
со, усл.ед.
20 40 SO 80 100 120
©, усл.ед.
Рис. 2. Спектры колебаний концентраций, соответствующие различным последовательным этапам дифференцировки клеток крови в условиях in vitro у больных острым лейкозом в виде обратимого перехода между сложными (а, в, д) и простыми (б, г, е) аттракторами, интерпретируемыми в качестве различных состояний дифференцировки здоровых (лимфоцитов) и лейкемических (опухолевых) клеток. Фурье образы простых аттракторов имеют расщепленный пьедестал в отличие от сплошного пьедестала у сложных аттракторов и на рисунках а, б соответствуют лимфоцитам и опухолевым клеткам в первом и втором циклах, в, г - нейтрофилам и опухолевым клеткам в середине обоих циклов, и д, с лимфоцитам и опухолевым клеткам в конце обоих циклов.
в пространстве времен запаздывания и собственных частот автогенераторов цепочки. Предположим, что различные типы клеток крови представляются в виде динамической последовательности переходов между различными аттракторами в пространстве времен дифференцировки Тг, Ту, Т21 Тк клеток крови и собственных частот , и>2 - колебаний концентраций клеток и и;3,а>4 - механических колебаний в молекуле ДНК в рамках дискретной цепочки Гинзбурга-Ландау [2], находящейся под действием внешнего шу ма, моделирующего тепловое воздействие окружающего раствора на клетки. В этом случае модель дифференциальной активности генов сводится к поддержанию соответствующего количества состояний дифференцировки клеток крови, наблюдаемых в эксперименте, т.е. к определенной размерности аттрактора в динамической системе. При этом существуют как прямой, так и обратный циклы дифференцировки клеток крови по
следующей схеме. В прямом цикле сегментоядерный нейтрофил дифференцируется в па-лочкоядерный нейтрофил, затем в малый лимфоцит, который вновь дифференцируется в сегментоядерный нейтрофил через стадию палочкоядерного нейтрофила. Обратный цикл дифференцировки происходит несколько иначе. Лимфоцит дифференцируется в моноцит, затем в сегментоядерный нейтрофил, который через стадию моноцита вновь дифференцируется в лимфоцит. Эти направления дифференцировки клеток крови былп экспериментально получены М.С. Макаровым [4]. Прямой и обратный циклы дифференцировки клеток крови были описаны в нашей модели с помощью двух параметрически связанных цепочек Гинзбурга-Ландау, состоящих из пяти последовательно связанных автогенераторов ван-дер-полевского типа, по числу экспериментально наблюдаемых состояний дифференцировки клеток крови:
"^Г = "¿С1 - 8\а1?) + 7К' - - х) + сх&I + с2^2,
= 6,(1 - %-|2) + 7(Ь,- - - а,_а) + сгГг + с2.Р2, (1)
где а^Ь} - Фурье спектры, соответствующие различным состояниям дифференцировки сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов соответственно; , и>2 - начальные частоты колебаний концентраций клеток крови, соответствующие начальным состояниям дифференцировки в первом и во втором циклах; ] — 1,2,...5 - число состояний дифференцировки в первом и во втором циклах, ¿,7 - коэффициенты нелинейности и параметрического взаимодействия циклов соответственно. Функция Р\ описывает пуас соновский случайный процесс, моделирующий случайные колебания концентрации бел ков плазмы крови; вероятность того, что на интервале времени + К) произойдет один или несколько скачков концентрации, равна:
Р,-(Л) = 1-ехр(-АЛ). (2)
Здесь Л - константа. Функция Р2 описывает гауссовский случайный процесс с плотностью вероятности р(?/), моделирующий тепловые флуктуации подвижности белков в растворе:
Здесь ц и а2 - среднее значение и дисперсия величины у. Функции Р\ и Г2 были реализованы с помощью стандартных программных операторов. Коэффициенты с\ и с2
изменялись от 0 до 0.1. Считаем, что функции Fi и Р2 не зависят от bj. Числен ное исследование системы (1) показало, что режим биения хаос или сложный возвра! ФПУ - в такой цепочке стабилизирован в широком диапазоне частот Ш\,и>2 (от ^ = 2 до = 10) и амплитуд внешних сил случайного характера F\, Fi (ciH с2 изменялись от 0 до 0.4). Если сравнить Фурье образы начальных (а, б) и конечных циклов (д, е) в модели дифференцировки клеток крови in vitro (рис. 1, 2), то можно сделать вывод, что режим обратимого перехода между аттракторами (или различными Фурье спектрами имеет место в динамике обеих цепочек.
х>У
Рис. 3. Результат моделирования колебаний концентраций сегментоядерных нейтрофилов (С) и лимфоцитов (Л) в условиях in vitro в крови здоровых доноров в рамках связанных дискретных цепочек Гинзбурга-Ландау (верт. ось - концентрация клеток в 1 мм3, единицы условные).
Рис. 4. Результат моделирования колебаний концентраций лимфоцитов (Л) и опухолевых клеток (ОК) в условиях in vitro в крови больных острым лейкозом в рамках связанных дискретных цепочек Гинзбурга-Ландау (верт. ось - концентрация клеток в J мм3, единицы условные).
На рис. 3 приведены графики компьютерного моделирования динамики биений между Фурье спектрами, отражающими состояния дифференцировки сегментоядерных нейтрофилов (с) и лимфоцитов (л) в условиях in vitro. Как видно из графиков (рис. 3) фазы колебаний стабильны и их дрейфа практически не наблюдается, как и в эксперименте
г-т
7
[1]. В случае уменьшения количества уравнений цепочки на единицу, при моделировании биений между Фурье спектрами (рис. 2), отражающими состояния дифференциров-ки лимфоцитов (л) и опухолевых клеток (ок) in vitro, наблюдается дрейф фаз колебаний концентраций (рис. 4), что соответствует экспериментальным данным [1].
Таким образом, моделирование процесса биений между Фурье спектрами, отражающими состояния дифференцировки сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов в крови здоровых доноров и лимфоцитов и опухолевых клеток у больных острым лейкозом в условиях in vitro, в рамках динамики поведения связанных дискретных цепочек Гинзбурга-Ландау показало, что различные состояния дифференцировки клеток крови могут быть интерпретированы как аттракторы в пространстве времен длительности процесса дифференцировки клеток и собственных частот колебаний концентраций кле ток крови и механических колебаний в молекуле ДНК, между которыми происходит обратимый переход. Обнаруженное свойство может быть отнесено к гипотетическому механизму активации одних генов в молекуле ДНК и репрессии других. В рамках ре зультатов первой модели [1] этот механизм представляет собой постоянное внешнее структурирование аттракторов дифференцировки клеток крови за счет привнесения в них спектров возврата ФПУ, имеющих место в динамике механических колебаний в молекуле ДНК. Количество возможных сценариев развития динамики в этой системе соответствует устойчивым состояниям дифференцировки клеток крови или аттракторам. Возникновение лейкоза в рамках связанных цепочек Гинзбурга-Ландау описано как уменьшение размерности аттракторов дифференцировки клеток крови in vitro, возникающее в силу генетических изменений в клетках крови, и приводящее к переходу из цикла сложных аттракторов состояний дифференцировки, т.е. здоровых клеток, в цикл простых аттракторов состояний дифференцировки, описывающих популяцию опухолевых или лейкемических клеток. Как было показано в первой модели [1], причиной умень шения размерности аттрактора является изменение колебательных параметров молекулы ДНК в результате нарушения ее структуры или фрагментации самой молекулы (внедрение вируса, радиационное поражение, инкорпорация в молекулу канцерогенных веществ). В целях упрощения, в модели, использующей связанные цепочки Гинзбурга-Ландау, влияние этих изменений молекулы ДНК сведено к уменьшению размерности цепочки, в связи с тем, что моделирование этих изменений было осуществлено в первой модели. В результате моделирования получено качественное соответствие результатов модели наблюдаемым экспериментальным данным.
Таким образом, использование фундаментального подхода, связанного с примене-
нием цепочки Гинзбурга-Ландау, позволило получить описание механизма перехода здоровых клеток крови в лейкемические как уменьшение размерности аттракторов в динамической системе, что представляет собой качественно новый результат, который не был очевиден при первоначальном математическом моделировании экспериментальных результатов [1].
ЛИТЕРАТУРА
[1] Б е р е з и н A.A. Краткие сообщения по физике ФИАН, N 7, 42 (2003).
[2]Гапонов-Грехов А. В., Рабинович М. И. Автоструктуры, хаотическая динамика ансамблей. В кн. Нелинейные волны. М., Наука, 1987, с. 7.
[3] Юдович В.И. Асимптотика предельных циклов системы Лоренца при больших числах Рэлея. Ростов, РГУ, 1977.
[4] Макаров М.С. Роль гранулоцитов в процессе воспалительной регенерации по данным сравнительного цитологического исследования. Ставрополь, Изд. Кубанского мед. института, 1975.
Институт общей физики РАН Поступила в редакцию 29 апреля 2003 г.
После переработки 12 сентября 2003 г.
