CC BY
6
УДК 004.942
Амельченко А.И., Кузовлев С.А., Лебедев И.В., Абрамов А.А.
МОДЕЛИРОВАНИЕ РАСТВОРЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЛЕТОЧНО-АВТОМАТНОГО ПОДХОДА
Амельченко Ангелина Ивановна - студент бакалавриата 2-го года обучения кафедры химического и фармацевтического инжиниринга, [email protected];
Кузовлев Семён Александрович - студент бакалавриата 2-го года обучения кафедры химического и фармацевтического инжиниринга, [email protected];
Лебедев Игорь Витальевич - к.т.н., н.с., доцент кафедры химического и фармацевтического инжиниринга, [email protected];
Абрамов Андрей Александрович - аспирант 1-го года обучения кафедры химического и фармацевтического инжиниринга, [email protected];
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, ул. Героев Панфиловцев, 20.
Исследование растворения твердых лекарственных форм является необходимой задачей при разработке новых лекарственных препаратов. Изучение процесса растворения и высвобождения вещества требует большого количества экспериментальных данных. В целях сокращения многократных экспериментов по растворению различных составов веществ была разработана компьютерная модель кинетики растворения твердых лекарственных форм с применением клеточно-автоматного подхода. Программа написана на языке Python. С целью подбора константы растворения было оптимизировано уравнение растворения при помощи метода Пауэлла. В качестве критерия оптимальности использовалась минимизация ошибки. Ключевые слова: клеточный автомат, компьютерное моделирование, растворение лекарственных форм.
MODELING THE DISSOLUTION OF A SOLID DOSAGE FORM USING A CELLULAR AUTOMATON APPROACH
Amelchenko A.I., Kuzovlev S.A., Lebedev I.V., Abramov A.A.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The study of the dissolution of solid dosage forms is a necessary task in the development of new drugs. Studying the process of dissolution and release of a substance requires a large amount of experimental data. In order to reduce multiple experiments on the dissolution of various compositions of substances, a computer model of the kinetics of dissolution of solid dosage forms using a cellular automaton approach was developed. The program is written in Python. In order to select the dissolution constant, the equation was optimized using the Powell method. Error minimization was used as an optimality criterion.
Keywords: cellular automaton, computer modeling, dissolution of dosage forms.
Введение
Растворение твёрдых тел -
диффузионнокинетический процесс, идущий с убылью свободной энергии при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем. Эффективность растворения твердых лекарственных форм во многом зависит от скорости растворения лекарственного вещества. Разработка новых форм с требуемой скоростью растворения связана с необходимостью проведения большого количества экспериментальных исследований и, как следствие, с большими трудо- и энергозатратами [1]. Поэтому при разработке новых лекарственных форм, обладающих определенной структурой и определенными физико-химическими свойствами, важную роль играет разработка математических и компьютерных моделей и их реализация с использованием высокопроизводительных параллельных вычислений. Такие модели дают возможность прогнозировать целевые свойства лекарственных форм, что позволяет резко сократить объем требуемых
экспериментальных исследований. Современный уровень развития вычислительных мощностей позволяет проводить математическое моделирование
процессов на различных уровнях: нано-, микро- и мезоуровне. Математическое и компьютерное моделирование дает возможность определить область поиска для разрабатываемых лекарственных форм, что значительно ускоряет и удешевляет сам процесс разработки [2].
Моделирование процесса растворения с помощью клеточных автоматов получило широкое распространение. Клеточный автомат (КА) - это подход к моделированию, суть которого заключается в разбиении исследуемой системы на набор клеток, образующих некоторую периодическую решетку с заданными правилами перехода. Правила перехода определяют состояние каждой клетки в следующий момент времени в зависимости от состояния самой клетки и состояния ее соседей. Клеточный автомат является уникальным математическим объектом вследствие того, что позволяет описать глобальное поведение системы в терминах взаимодействия простейших составляющих однородных элементов при использовании простого набора правил [3]. Таким образом, моделирование с помощью КА подхода позволяет описывать систему без необходимости использования сложных
математических вычислений. Кроме того, специфика КА-подхода позволяет реализовывать его в виде компьютерной модели с использованием высокопроизводительных параллельных вычислений, что позволяет увеличить размеры моделируемой системы и существенно ускорить расчеты В данной работе разработана математическая модель растворения твердой лекарственной формы и проведена проверка адекватности модели на примере растворения аскорбиновой кислоты в водной среде.
Моделирование
Для исследования работы предлагаемой математической модели были использованы экспериментальные данные по растворению аскорбиновой кислоты из работы [4], которые представлены на рисунке 1.
1 1 I о-8
§ а о.б
; |
т й
8 °<*
а
О 5 10 15 20 25
Время, мин
Рис. 1 Высвобождение активного агента
(аскорбиновой кислоты) с течением времени
По представленному графику можно заметить, что в течение 10 минут растворяется 85% полученной лекарственной формы, далее, в течение следующих 5 минут растворяется оставшаяся аскорбиновая кислота, после чего доля высвободившегося вещества не изменяется, что свидетельствует о полном высвобождении аскорбиновой кислоты.
Изменение массы твердого вещества в процессе перехода в растворенное состояние описывается следующим уравнением [1]: йМ
-Ь = (1)
где С* - концентрация насыщенного раствора,
С - текущая концентрация активного вещества в среде,
к - константа растворения.
Величины С* и С являются известными в каждый момент времени. Константа растворения к зависит от физико-химических свойств лекарственной формы и оказывает прямое влияние на форму кривой растворения. При этом, именно ее определение зачастую является затруднительным, поэтому в рамках работы постоянная растворения подбиралась с помощью метода Пауэлла.
Оптимизация методом Пауэлла основана на последовательном применении процедуры оценивания с использованием квадратичной аппроксимации. Схему алгоритма аппроксимации можно описать следующим образом. Пусть х1 -
начальная точка, Ах - выбранная величина шага по оси Х.
1. Вычисляется точка х2 = хг + Ах , а также значения функции F(x1) и F(x2);
2. Если ^(х1)> Е(х2), то х3 = х1 + 2Ах , в противном случае х3 = хг — Ах;
3. Вычисляется ^(х3), выбирается ^¿п = шт{^; и находится хтп - точка, соответствующая Етт;
4. По трем точкам х1; х2, х3 вычисляется х, используя формулу оценивания квадратичной аппроксимации:
_ хг + Х2 - (2)
2 2й2
х = ■
5. Выполняется проверка на окончание поиска ^тт — /СЮ — £ и хт1П — х < £ .При выполнении обоих условий поиск заканчивается. В противном случае переходят к шагу 6.
6. Выбирается «наилучшая» точка (хтт или х) и две точки по обе стороны от нее, после чего возвращаются к шагу 3.
Результаты оптимизации константы растворения представлены на рисунке 2.
— к = 0.8 к-14 /
1 ехрегиепса! •
/ »
200 Ш
1000 1200 1400
Время, секунды
Рис. 2результат оптимизации константы растворимости
Было установлено, что константа растворения к равная 0,8 обеспечивает минимальную относительную ошибку, которая составила 3,08 %.
Полученная константа растворения
использовалась при компьютерном моделировании растворения аскорбиновой кислоты с использованием разработанной клеточно-автоматной модели.
Разработанная модель имеет следующие допущения:
1) система представляет собой совокупность одинаковых квадратных клеток;
2) система имеет открытые границы, вещество удаляется из граничных клеток на каждой итерации;
3) каждая клетка имеет три характеристики: тип вещества, количество вещества и состояние (твердое, жидкость);
4) расчет процессов ведется итеративно (на каждой итерации процессы растворения и диффузии вещества происходят в один промежуток времени);
5) каждая клетка имеет восемь соседних клеток - рассматривается двумерное пространство.
В качестве входных параметров модель принимает размеры поля, размер лекарственной формы, постоянные растворения и диффузии. В качестве выходного параметра выступает кривая растворения.
Каждая клетка лекарственной формы обладает такой характеристикой, как «количество частиц активного вещества», которая характеризуется каким-либо условным числом N. Каждый шаг по времени происходит обмен активным веществом между клетками согласно следующим законам.
Если обмен происходит между клеткой твердой лекарственной формы и растворителя, то твердая клетка отдает за единицу времени п частиц активного вещества в соседнюю клетку с растворителем (средой):
п = к* (С* - Ска) (3)
где Ска - кол-во частиц активного вещества в клетке среды в данный момент,
С*а - максимальное количество частиц активного вещества, которое там вообще может быть,
к - константа растворения.
Если обмен происходит между клетками растворителя, то клетка, у которого активного вещества больше, отдает п частиц в соседнюю клетку растворителя:
П = й* (СКа - Ска) (4)
где вместо к здесь й - коэффициент диффузии. Формула аналогична предыдущей.
Твердой считается та клетка, внутри которой больше, чем N/2 активного вещества. Как только его становится меньше, то считается, что в этом месте произошло растворение. Значение N является условным, однако рассчитывается из реального объема активного вещества в лекарственной форме.
Расчет прекращается, когда на поле не останется ни одной твердой клетки - считается, что произошло полное растворение.
Данная модель была использована при проведении вычислительных экспериментов по расчету растворимости аскорбиновой кислоты в водной среде. Постоянная диффузии является известной экспериментальной величиной, а константа растворения была получена ранее с помощью метода оптимизации Пауэлла, описанного выше.
В результате проведения вычислительных экспериментов была получена кривая высвобождения, представленная на рисунке 3.
Среднее отклонение расчетных концентраций от экспериментальных не превышает 3,08 %, что говорит о корректной работе модели.
Время, секунды
Рис. 3 Кривая высвобождения активного агента (аскорбиновой кислоты) с течением времени.
Заключение
В ходе данной работы была исследована растворимость твёрдых лекарственных форм. По показателям экспериментальных данных при помощи методов оптимизации была найдена константа растворения k, равная 0,8.
Была разработана компьютерная клеточно-автоматная модель растворения твердой лекарственной формы. Ранее найденная константа растворения k была использована при проведении вычислительных экспериментов по растворению аскорбиновой кислоты в водной среде. Отклонение расчетных концентраций активного вещества от экспериментальных не превышают 3,08 %, что говорит о корректной работе модели. Предложенная модель может быть использована в дальнейшем при разработке новых твердых лекарственных форм с заданными параметрами растворения.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования России,
FSSM-2022-0004
Список литературы
1. Иванов, С. И., И. А. Типцова, А. В. Матасов, Е. А. Синица, М. Г. Гордиенко, Н. В. Меньшутина. Программный комплекс для моделирования кинетики растворения лекарственных средств // Программные продукты и системы 2016 Т.114, №2, С.166-171.
2. Siepmann J., Siepmann F. Mathematical modeling of drug release from lipid dosage forms // International Journal of Pharmaceutics. 2011. Vol. 418, № 1. P. 42-53.
3. Johannes Laaksonen T. et al. Cellular automata model for drug release from binary matrix and reservoir polymeric devices // Biomaterials. 2009. Vol. 30, № 10. P.1978-1987.
4. Ivanov, S.I., Tiptsova, I.A., Menshutina, N.V. Modeling dissolution of solids based on cellular automata with changing sizes of cells // Computer Aided Chemical Engineering 2015 Vol. 37, pp. 605-610.
