CC BY
68
УДК 004.942 Дата подачи статьи: 28.01.16
DOI: 10.15827/0236-235X.114.166-171
ПРОГРАММНЫЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(Работа выполнена при поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе «УМНИК» в рамках договора № 7658ГУ2015 от 08.10.2015)
С.И. Иванов, к.т.н.., старший научный сотрудник, s.ivanov@tbcorp.ru; И.А. Типцова, аспирант, yirishj@lyandex.ru; А.В. Матасов, к.т.н., mats@muctr.ru; Е.А. Синица, аспирант, ershovaevgenia@gmail.com; М.Г. Гордиенко, к.т.н.., mariya.gordienko@gmaiLcom; Н.В. Меньшутина, д.т.н.., профессор, chemcom@muctr.ru (Российский химико-технологический университет им.. Д.И. Менделеева, ул. Героев-Панфиловцев, 20, корп. 1, г. Москва, 125047, Россия)
В фармацевтической области растворение является неотъемлемым процессом на стадии разработки новых, оригинальных лекарственных средств, а также для подбора составов дженериков. В целях сокращения временных и финансовых затрат на проведение многократных экспериментов по растворению различных составов веществ был разработан программный комплекс для моделирования кинетики растворения лекарственных средств. Программный комплекс написан на языке С# в среде Microsoft Visual Studio. В качестве расчетного модуля программного комплекса взята модель процесса растворения на основе клеточных автоматов с изменяющимися размерами клеток. Для увеличения производительности расчета был разработан модифицированный алгоритм, позволяющий сократить время расчета в 1,5 раза по сравнению с традиционным алгоритмом клеточно-автоматной модели. Для проверки адекватности разработанного программного комплекса было проведено сравнение расчетных данных с экспериментальными на примере растворения различных лекарственных средств. В работе приведены расчетные данные и визуализация работы программы на примере растворения гранул, представляющих собой распределение включений системы «lab-rasol-ибупрофен» в смеси растворимых веществ - мальтодекстрина и гуммиарабика.
Ключевые слова: моделирование, клеточные автоматы, Microsoft Visual Studio, С#, кинетика растворения, дже-нерики.
В настоящее время в России количество разработок новых, оригинальных составов лекарственных средств невелико. Преимущественно это дже-нерики - лекарственные препараты, являющиеся терапевтическим эквивалентом брендового препарата и выпускающиеся только после истечения срока действия патента на оригинальный препарат [1]. Дженерики позволяют обеспечить замещение оригинальных лекарственных средств за счет более низкой стоимости по сравнению с оригинальными препаратами. При разработке составов дженери-ков, а также оригинальных препаратов необходимы многократные эксперименты по растворению различных составов веществ, что является ресурсоемким с точки зрения времени и денежных средств [2]. Таким образом, моделирование процесса растворения, позволяющего предсказать кинетику растворения твердого тела и подобрать оптимальный состав лекарственного средства, является актуальной задачей.
Ранее была разработана модель процесса растворения на основе клеточных автоматов [3]. Однако клетки в ней имеют фиксированный размер, что накладывает некоторые ограничения на модель: во-первых, переход вещества из твердого состояния в жидкое происходит за одну итерацию, а во-вторых, невозможен учет реального изменения размеров твердого тела в процессе растворения. Данные ограничения оказывают влияние на точность расчетов.
На стадии разработки составов дженериков, а также оригинальных лекарственных средств важным этапом является проверка соответствия кинетики растворения активного вещества кинетике растворения, заданной в фармакопейной статье либо научно-исследовательским отделом разработок лекарственных средств. На рисунке 1 приведен разработанный алгоритм модификации состава твердых лекарственных форм. Первым этапом алгоритма является выбор активного вещества и вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственного средства. С целью быстрого доступа к актуальной информации о вспомогательных веществах, их свойствах, производителях и поставщиках была разработана БД вспомогательных веществ [4].
В зависимости от желаемых свойств конечной лекарственной формы выбирается технология ее получения [5, 6]. Следующим этапом алгоритма является расчет кинетики растворения активного вещества на основе модели растворения [7, 8]. Далее производится проверка соответствия рассчитанной кинетики растворения заданной кинетике растворения для каждого состава твердой лекарственной формы. Результатом этого этапа является выбор состава, при котором кинетика растворения активного вещества воспроизводит заданную кинетику растворения или наиболее близка к ней. С целью проверки адекватности рассчитанной кинетики растворения для твердой лекарственной формы вы-
БД
вспомогательных веществ
Технологии получения твердых лекарственных форм
Соответствие задан ной кинетике растворения
Рис. 1. Алгоритм модификации состава твердых лекарственных форм Fig. 1. An algorithm of modifying the solids composition
бранного состава осуществляются экспериментальные исследования. В случае их неудовлетворительного результата состав твердой лекарственной формы корректируется.
Для предсказания кинетики растворения активных веществ была разработана клеточно-автоматная модель процесса растворения с изменяющимися размерами клеток [9]. В разработанной модели приняты следующие допущения:
- система представляет собой совокупность клеток;
- поле имеет открытые границы, вещество удаляется из граничных клеток на каждой итерации;
- каждая клетка имеет три характеристики: тип вещества, количество вещества (в молях) и агрегатное состояние (твердое, жидкость);
- расчет процессов ведется итеративно (на каждой итерации процессы растворения и диффузии вещества происходят в один промежуток времени);
- растворяемые вещества не влияют друг на друга.
Процесс растворения в рамках клеточно-авто-матной модели с изменяющимися размерами клеток описывается следующим образом. В процессе растворения вещество из клеток с состоянием «твердое» переходит в клетки с состоянием «жидкость», таким образом, количество вещества в клетках изменяется. На этом основании можно считать, что изменяются объем клеток при неизменной плотности и, следовательно, их размер. Во всех парах клеток «жидкость-твердое» происходит смещение их границы в сторону клетки с состоянием «твердое», то есть в клетке с состоянием «твердое» количество вещества уменьшается, а в клетках с со-
стоянием «жидкость» количество растворяемого вещества увеличивается (рис. 2).
В данной клеточно-автоматной модели рассматриваются различные состояния клеток и их соседей. К примеру, если клетка с состоянием «твердое» с четырех сторон окружена клетками с состоянием «жидкость», со всех ее сторон происходит смещение границ клеток «жидкость-твердое», и она уменьшается в размерах. А в случае, когда клетка с состоянием «твердое» окружена тремя клетками с состоянием «жидкость» и клеткой с состоянием «твердое», только с трех сторон граница клеток «жидкость-твердое» будет смещаться в ее сторону.
Модель процесса растворения описывается следующим уравнением:
dC dt
= D * F * (C-C ),
(1)
где D - коэффициент диффузии; F - площадь поверхности контакта взаимодействующих клеток; Ci, Cj - концентрации в i-й и j-й ячейках.
Клеточно-автоматная модель дополнена уравнением растворения для расчета количества вещества при переходе из твердого состояния в растворенное: dM = -к * F * (С* - С), где М - масса d х
твердого вещества; к - коэффициент растворения; F - поверхность растворения; C - концентрация насыщенного раствора; С - текущая концентрация вещества в растворе. Выражение для расчета коэффициента растворения к в аппаратах с мешалками получено на основе предположения, что решающую роль во внешнем массообмене играет разрушение пограничного слоя мелкомасштабными турбулентными пульсациями: к = e1'4Sc~3/4, где e -удельная диссипация механической энергии; Sc - критерий Шмидта.
На основе данной клеточно-автоматной модели процесса растворения был разработан программный комплекс для расчета кинетики растворения активного вещества. Программный продукт написан на языке С# в среде разработки Microsoft Visual Studio 2013 [10]. Расчет процесса растворения в программном комплексе производится следующим образом. В качестве входных параметров задается линейный размер поля - N клеток и максимальное количество вещества в клетке. Алгоритм расчета процесса растворения состоит в последовательном расчете изменения количества вещества в каждой клетке на каждой итерации. По уравнению модели (1) рассчитываются изменения количества вещества между данной клеткой и каждой из четырех соседних. Затем все четыре изменения количества вещества суммируются и рассчитывается общее изменение количества вещества в данной клетке.
б
Рис. 3. Схема расчета изменения количества вещества: а) по алгоритму клеточно-автоматной модели; б) по модифицированному алгоритму клеточно-автоматной модели
Fig. 3. The scheme of calculating concentration changes: a) a cellular automaton model algorithm; б) a modified cellular automaton model algorithm
Например, для клетки i, / рассчитываются изменения количества вещества: dC(у) - (у+1), dC(y) - (¡-у dC(ij) - (у_1) и dC(ij) - (шу). Общее изменение количества вещества в i, / клетке dCij равно сумме
^(у) - (уЧ^ ^(у) - (М/^ ^(у) - (у-1) и ^(у) - (<+1/).
На рисунке 3 а видим, что алгоритм имеет один недостаток - расчет каждого изменения количества вещества между парой клеток производится дважды на каждой итерации. К примеру, изменение количества вещества dC(i/) - (у+1), вычисляемое для клетки i, /, равно изменению количества вещества dC(ij+1■) - (у), вычисляемому для клетки i, /+1. Для устранения данного недостатка был разработан алгоритм, позволяющий избежать повторных вычислений изменений количества вещества.
В модифицированном алгоритме производится расчет изменения количества вещества между данной клеткой и только двумя соседними клетками (к примеру, для клетки i, / вычисляются изменения количества вещества dC(ij)- (у+1), dC(ij)- (м/)), а в качестве значений двух других изменений количества вещества используются вычисленные изменения количества вещества для соседних клеток, только с противоположным знаком (к примеру, для
^ у клеткИ - (.А/Г-^^/) - у а - (у_1)=
=dC(ij-l■) - (у). Схема расчета показана на рисунке 3б.
Сокращение вычислений изменений количества вещества в модифицированном алгоритме позволяет ускорить расчет в среднем в 1,5 раза (например, время расчета процесса растворения одной гранулы составляет 3 часа). Процесс расчета заканчивается при выполнении условия растворения твердого тела либо при достижении максимального числа итераций, заданных пользователем.
В качестве тестовых задач для проверки адекватности разработанной модели было проведено сравнение расчетных данных с экспериментальными на примере растворения различных лекарственных средств. В рамках данной статьи показано использование программного комплекса на примере растворения гранулы сложного состава (рис. 4). Гранула представляет собой распределение включений системы «1аЪ1^о1-ибупрофен» (на рисунке 4 обозначены зеленым цветом) в смеси растворимых веществ - мальтодекстрин (обозначен синим цветом) и гуммиарабик (обозначен красным цветом). Диаметр одной гранулы - 15 мкм.
"labrasol ийуирофCl
Рис. 4. Схематическое изображение гранулы Fig. 4. Schematic illustration of granules
а
100%
OJ d о
d о
60
Время, мин
А МД:ГА = 1:2, МФ=40% -МД:ГА=1:2, МФ=40% ■ МД:ГА=2:1, МФ=20%
■ МД:ГА=2:1, МФ=40% ♦ МД:ГА-1:2, МФ=20% -МД:ГА-1:2, МФ=20%
■МД:ГА=2:1, МФ=20% ■МД:ГА=2:1, МФ=40%
Рис. 5. Сравнение экспериментальных данных с расчетными данными растворения гранул с различными соотношениями мальтодекстрина (МД) и гуммиарабика (ГА) и различной загрузкой масляной фазы (система «labrasol-ибупрофен», МФ)
Fig. 5. Comparison of experimental data with the calculated data of dissolution granules with different splits of maltodextrin (MD) and gum arabic (GA) and different content of oil phase (the system "labrasol-ibuprofen ", MF)
0
0
20
30
40
50
Рассматривается двумерный случай, когда линейный размер поля клеточного автомата - 300x300 клеток. Размер каждой клетки - 0,1 мкм, соответственно, диаметр гранулы в клеточно-автоматной модели - 150 клеток. Диаметр включений - 1 мкм (в клеточно-автоматной модели - 10 клеток).
Моделирование процесса растворения позволяет построить кинетику высвобождения системы «1аЪга8о1-ибупрофен» (масляная фаза) из гранул. На рисунке 5 приведено сравнение экспериментальных и расчетных данных растворения гранул с различными соотношениями мальтодекстрина и гуммиарабика, а также с различной загрузкой масляной фазы (система «1аЬгазо1-ибупрофен», МФ). Время растворения составило 360 000 итераций, или 60 минут.
На рисунке 5 точками отмечены экспериментальные значения кинетики растворения ибупро-фена, а сплошными линиями - рассчитанные значения.
Визуализация работы программного комплекса в различные моменты времени (0, 5, 30, 60 минут)
на примере растворения гранул, содержащих систему «1аЬгазо1-ибупрофен», заданного состава представлена на рисунке 6.
Полученные результаты показывают, что расчет отражает общие экспериментально выявленные закономерности: увеличение доли гуммиарабика в гранулах замедляет их растворение, а увеличение содержания масляной фазы ускоряет процесс высвобождения включений системы «1аЬ-гаБо1-ибупрофен».
Таким образом, разработанный программный комплекс позволяет моделировать кинетику растворения активных веществ и может быть использован в фармацевтической отрасли для разработки составов дженериков и оригинальных препаратов.
Данный программный комплекс не позволяет учитывать процесс набухания, что накладывает некоторые ограничения на точность расчета, поэтому видимой перспективой является разработка модели набухания. Так как процесс расчета достаточно ресурсоемкий с точки зрения времени, необходимо увеличить производительность, что представля-
Рис. 6. Визуализация работы программы в различные моменты времени (0, 5, 30, 60 минут) для расчета процесса растворения гранул при различном соотношении мальтодекстрина (МД) и гуммиарабика (ГА), с различным содержанием системы «labrasol-ибупрофен» (масляная фаза, МФ): а) МД:ГА=2:1, МФ=20 %; б) МД:ГА=2:1, МФ=40 %; в) МД:ГА=1:2, МФ=40 %; г) МД:ГА=1:2, МФ=20 %
Fig. 6. Visualization of the program at various time points (0, 5, 30, 60 minutes) to calculate the dissolution process of granules with different content of maltodextrin (MD) and gum arabic (GA) with different content of the "labrasol-ibuprofen " (oilphase, MF): a) MD:GA= 2:1, MF = 20 %; 6) MD:GA = 2:1, MF = 40 %; e) MD:GA = 1:2, MF = 40 %; ¿) MD:GA = 1:2, MF = 20 %
ется возможным за счет применения параллельных вычислений с помощью технологии CUDA [11].
Литература
1. Соколов А.В. Оригинальные препараты и дженерики: качество, возможные пути решения проблемы // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012. № 3 (9). С. 52-56.
2. Илюкевич Г.В., Смирнов В.М., Самолюк Б.Б. Оригинальные лекарственные средства и дженерики: эффективность, безопасность и экономическая целесообразность применения // Лечебное дело. 2013. № 2 (30). С. 24-28.
3. Ivanov S.I., Lovskaya D.D., Menshutina N.V. Cellular automata modeling of dissolution of solid-dosage forms. Computer Aided Chemical Engineering, 2013, vol. 32, pp. 883-888.
4. Меньшутина Н.В., Ершова Е.А., Козлов А.И., Касимова А.О. Вспомогательные вещества для производства твердых лекарственных форм // Программные продукты и системы. 2008. № 3. С. 72-74.
5. Сысуев Б.Б., Плетнева И.В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестн. Волгоград. гос. мед. унта. 2014. № 4 (52). С. 7-12.
6. Leuenberger H. New trends in the production of pharmaceutical granules: batch versus continuous processing. European Journ. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2001, no. 52, pp. 289-296.
7. Siepmann J., Siepmann F. Mathematical modeling of drug dissolution. International Journal of Pharmaceutics, 2013, no. 453, pp. 12-24.
8. Bertrand N., Leclair G., Hildgen P. Modeling drug release from bioerodible microspheres using a cellular automaton. Intern. Journ. of Pharmaceutics, 2006, no. 343, pp. 196-207.
9. Ivanov S.I., Tiptsova I.A., Menshutina N.V. Modeling dissolution of solids based on cellular automata with changing sizes of cells. Computer Aided Chemical Engineering, 2015, vol. 37, pp. 605-610.
10. Руководство по программированию на C#. URL: https://msdn.microsoft.com/ru-ru/library/67ef8sbd(v=vs.120).aspx (дата обращения: 12.01.2016).
11. Параллельные вычисления CUDA#. URL: http://www. nvidia.ru/object/cuda-parallel-computing-ru.html (дата обращения: 12.01.2016).
DOI: 10.15827/0236-235X.114.166-171 Received 28.01.16
A SOFTWARE SUITE FOR SIMULATING DRUGS DISSOLUTION KINETICS
(The work has been done with support from The Foundation for Assistance to Small Innovative Enterprises in Science and Technology according to the program "UMNIK" within the contract no. 7658Ty2015 dated October 8, 2015)
Ivanov S.I., Ph.D. (Engineering), Senior Researcher, s.ivanov@tbcorp.ru;
Tiptsova I.A., Postgraduate Student, yirish@yandex.ru;
MatasovA.V., Ph.D. (Engineering), mats@muctr.ru;
Sinitsa E.A., Postgraduate Student, ershovaevgenia@gmail.com;
Gordienko M.G., Ph.D. (Engineering), mariya.gordienko@gmail.com;
MenshutinaN.V., Dr.Sc. (Engineering), Professor, chemcom@muctr.ru (D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Miusskaya Sq. 9, Moscow, 125047, Russian Federation)
Abstract. Dissolution in the pharmaceutical industry is an essential process at a development stage of new original drugs. It is also important for selection of generic compositions. In order to reduce time and cost for carrying out multiple experiments of dissolution of different substance compositions the authors have developed a software suite for modeling drugs dissolution kinetics. The software suite is created using C# in Microsoft Visual Studio. The basis of software calculation module is a model of a dissolution process based on cellular automata with changing sizes of cells. There is also a modified algorithm developed in order to increase calculation performance. It allows reducing the time of calculation by 1,5 times compared to the traditional algorithm of a cellular automaton model. To test the adequacy of the developed software complex the authors compared experimental data with calculated by the example of dissolution of various drugs. The article presents calculated data and visualization of the software operation on example of dissolution of granules that are distributed inclusions of the system "labrasol-ibuprofen" in a mixture of soluble substances (malto-dextrin and gum Arabic).
Keywords: modeling, cellular automata, Microsoft Visual Studio, C#, dissolution kinetics, generics.
References
1. Sokolov A.V. Original drugs and generics: quality, the possible methods of solution of the problem. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor [Medical technologies. Assessment and choice]. 2012, no. 3 (9), pp. 52-56 (in Russ.).
2. Ilyukevich G.V., Smirnov V.M., Samolyuk B.B. Original drugs and generics: efficacy, safety and economic feasibility of application. Lechebnoe delo: naychno-praktichesky terapevtichesky zhurnal [Medicine: Scientific and Practical Therapeutic Journ.]. 2013, no. 2 (30), pp. 24-28 (in Russ.).
3. Ivanov S.I., Lovskaya D.D., Menshutina N.V. Cellular automata modeling of dissolution of solid-dosage forms. Computer Aided Chemical Engineering. 2013, vol. 32, pp. 883-888.
4. Menshutina N.V., Ershova E.A., Kozlov A.I., Kasimova A.O. Excipients for solid dosage forms. Programmnye produkty i sistemy [Software & Systems]. 2008, no. 3, pp. 72-74 (in Russ.).
5. Sysuev B.B., Pletneva I.V. Current research and development of innovate dosage forms and their modifications. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of the Volgograd state medical university]. 2014, no. 4 (52), pp. 7-12 (in Russ.).
6. Leuenberger H. New trends in the production of pharmaceutical granules: batch versus continuous processing. European Journ. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001, no. 52, pp. 289-296.
7. Siepmann J., Siepmann F. Mathematical modeling of drug dissolution. Intern. Journ. of Pharmaceutics. 2013, no. 453, pp. 12-24.
8. Bertrand N., Leclair G., Hildgen P. Modeling drug release from bioerodible microspheres using a cellular automaton. International Journ. of Pharmaceutics. 2006, no. 343, pp. 196-207.
9. Ivanov S.I., Tiptsova I.A., Menshutina N.V. Modeling dissolution of solids based on cellular automata with changing sizes of cells. Computer Aided Chemical Engineering. 2015, vol. 37, pp. 605-610.
10. Rukovodstvo po programmirovaniyu na C# [C# Programming Manual]. Available at: https://msdn.mi-crosoft.com/ru-ru/library/67ef8sbd(v=vs.120).aspx (accessed January 12, 2016).
11. Parallelnye vychisleniya CUDA [Parallel Computing CUDA]. Available at: http://www.nvidia.ru/object/cuda-parallel-computing-ru.html (accessed January 12, 2016).
