CC BY
61
Моделирование и прогнозирование эпидемического процесса гепатита В
М.Н. Асатрян1 (m_asatryan@mail.ru), Э.Р. Салман1 (ealita@mail.ru), Б.В. Боев1 (boev@orc.ru), С.Н. Кузин2 (drkuzin@list.ru), В.М. Глиненко3 (sgm@77.rospotrebnadzor.ru), М.В. Ефимов3
1 ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России, Москва
2 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва (instmech@iitp.ru)
3 Управление Роспотребнадзора по городу Москве
Резюме
В статье представлены результаты компьютерного моделирования эпидемического процесса гепатита В. Рассмотрены прогнозные сценарии, основанные на данных научной литературы о различных соотношениях желтушных форм и всех острых форм гепатита В (ГВ) и проценте перехода острого ГВ в хроническую стадию. Приводятся данные прогноза количества лиц с хроническим гепатитом и исходами хронического ГВ до 2021 года на примере Москвы.
Ключевые слова: эпидемический процесс гепатита В, компьютерное моделирование и прогнозирование, прогнозные сценарии
Modeling and Forecasting of Epidemic Process of Hepatitis B
М.N. Asatryan1 (m_asatryan@mail.ru), E.R. Salman1 (ealita@mail.ru), B.V. Boev1 (boev@orc.ru), S.N. Kuzin2 (drkuzin@list.ru), V.M. Glinenko3 (sgm@77.rospotrebnadzor.ru), M.V. Yefimov3
1 Federal State Budgetary institution «Research Institute of Epidemiology and Microbiology named N.F. Gamaleya», Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
2 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow (instmech@iitp.ru)
3 Service on Customers' Rights Protection and Human Well-Being Surveillance in Moscow
Abstract
In this article we represent the results of computer modeling and forecasting of epidemic process of hepatitis B. We investigate predicting scenarios based on scientific data of various correlations between icteric acute hepatitis B and all forms of acute hepatitis and on the rate of transition of acute hepatitis B to chronic stage. We provide the forecast data on the number of persons with chronic hepatitis B and outcomes of chronic hepatitis B until the year 2021 in Moscow.
Key words: epidemic process of hepatitis B, computer modeling and forecasting, predicting scenario
Введение
Гепатит В (ГВ) - одна из самых распространенных вирусных инфекций. По ущербу здоровью людей и экономическим потерям она занимает ведущее место среди инфекционных заболеваний [11]. В Российской Федерации в конце XX - начале XXI века медицинские аспекты гепатита В, такие как: убиквитарность и всеобщая восприимчивость, высокая частота хронизации, стойкое сохранение показателей летальности и развития первичного рака печени, - осложнились резко возросшей социально-экономической значимостью ГВ. Начиная с середины 90-х годов прошлого века зафиксирован резкий рост заболеваемости ГВ, обусловленный вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного и наиболее
трудоспособного возраста. Существенно изменилась в то же время структура путей передачи вируса гепатита В (ВГВ), в которой стала превалировать передача, ассоциированная с внутривенным введением наркотиков. На специальных парламентских слушаниях в 2001 году создавшаяся в России ситуация по гепатиту В, так же как и по гепатиту С, была определена как чрезвычайная, а в 2004 году этим инфекциям был придан статус социально обусловленных, а мероприятиям по их профилактике - статус государственных [5, 9, 10].
По оценкам экспертов, количество лиц, инфицированных вирусом ГВ, в РФ в настоящее время может превышать 5 млн человек [6]. Официально регистрируемые формы гепатита
В - острый гепатит В (ОГВ), хронический гепатит В (ХГВ) и носительство ВГВ. При ОГВ, по оценкам разных авторов, желтушные формы составляют 10 - 40% [1, 4, 7, 8], и, как правило, его регистрируют по итогам госпитализации пациентов в стационары. Лица с хроническим ГВ и носительством ВГВ выявляются часто случайно - или при появлении клинических признаков болезни, или при активном обследовании на наличие HBsAg согласно нормативным документам МЗиСР РФ. Однако часть инфицированных вирусом ГВ лиц остаются невыявленными в течение длительного времени и служат скрытыми источниками инфекции.
С целью выработки эффективных управленческих решений специалистам необходима наиболее достоверная информация о количестве инфицированных ВГВ лиц на территории. Между тем моделирование эпидемического процесса ГВ, основанное на методологии построения эпидемиологических моделей Барояна-Рваче-ва [2, 3], позволяет получить научно обоснованные прогнозные оценки заболеваемости острым и хроническим ГВ с учетом количества невыявленных лиц с бессимптомными формами инфекции, а также составить долгосрочный прогноз последствий ХГВ у инфицированных пациентов, что необходимо для планирования профилактических и противоэпидемических мероприятий.
Цель настоящего исследования - с помощью эпидемиологической модели произвести прогнозные расчеты количества лиц с хроническим гепатитом и исходами ХГВ до 2021 года.
Материалы и методы
Модель эпидемического процесса ГВ разработана с помощью отечественной методологии математического моделирования эпидемий Бароя-на-Рвачева. Моделирование основано на научной
аналогии в отображении эпидемического процесса (как процесса переноса возбудителя от источников инфекции к восприимчивым индивидуумам) с процессом переноса материи в уравнениях математической физики [2]. Модель эпидемического процесса ГВ состоит из трех составляющих:
1) модели инфекционного процесса ГВ;
2) уравнения механизма передачи возбудителя ГВ;
3) уравнения изменения числа восприимчивых
к ВГВ лиц.
Система уравнений математической модели эпидемического процесса ГВ представляет собой интегро-дифференциальные уравнения в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями.
Материалом для верификации эпидемиологической модели послужили данные официальной статистики по заболеваемости ГВ среди лиц старше 14 лет в Москве за 1997 - 2010 годы.
Модель инфекционного процесса ГВ (взрослые). На основании данных научной литературы по клиническому течению ГВ среди взрослого контингента инфицированных лиц была предложена феноменологическая модель инфекционного процесса ГВ с обобщенной формулой SEI2RF (рис. 1).
В результате первичного инфицирования лиц из группы риска после инкубационного периода (Е) развивается острый гепатит В (11). Как указывалось выше, у 10 - 40% инфицированных взрослых проявляется желтушная форма, в остальных случаях - безжелтушная и субклиническая. Выздоровление после перенесенного острого ГВ происходит в 90 - 99% случаев. У остальных взрослых формируется хронический ГВ (12), который может развиваться как хроническая инфекция - репликатив-ная, или персистентная, или латентная (носительство ВГВ). Исходом длительно протекающей хронической инфекции является развитие фиброза и цирроза
Рисунок 1.
Схема модели инфекционного процесса ГВ с феноменологией типа SEI2RF
R
И
I2
—► F
1
- «потоки» индивидуумов (переход по стадиям-состояниям инфекционного процесса ГВ), S - восприимчивые лица из группы риска заражения, Е - лица в стадии инкубации, II - лица в острой стадии ГВ, 12 - лица с ХГВ (в т.ч. носительство ВГВ), Я - реконва-лесценты, F - лица в финальной стадии ГВ (цирроз печени, гепатокарцинома)
S
E
печени, а у части больных - первичного рака печени [1]. Все исходы ХГВ мы обозначили в модели как «финальную стадию ГВ» Для европейской популяции риск развития гепатомы при хронической ВГВ-инфекции в течение 10 лет составляет 15% [1].
Основываясь на данных литературы, в нашей модели были определены следующие временные интервалы для стадий инфекционного процесса ГВ у взрослых: инкубационный период (Е) - от 6 до 24 недель; острый ГВ (11) - от 1 до 8 недель; хронический ГВ (12) - от 10 до 40 лет.
Для оценки заболеваемости ОГВ и ХГВ с учетом количества невыявленных лиц с бессимптомными формами инфекции нами были проведены вычислительные эксперименты по прогнозным сценариям в зависимости от процентного соотношения желтушных форм и всех острых форм ГВ, а также в зависимости от процента перехода острого ГВ в хроническую стадию (табл. 1).
Сценарий С (40 - 10) соответствует гипотезе о 40% желтушных форм ОГВ и 10% случаев перехода из острой стадии в хроническую, сценарий С (40 - 5) соответствует гипотезе о 40% желтушных форм ОГВ и 5% случаев хронизации, а сценарий С (40 - 1) соответствует гипотезе о 40% желтушных форм ОГВ и 1% случаев хронизации процесса. Таким же образом сценарии С (20 - 10) и С (10 - 10) соответствуют гипотезе о 20 и 10% желтушных форм ОГВ соответственно и 10% случаев перехода из острой стадии в хроническую и т.д.
Вычислительные эксперименты проводились по девяти прогнозным сценариям (см. табл. 1) с помощью специальной компьютерной программы HBV-adult, разработанной в лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи.
Результаты и обсуждение
Подготовительный этап моделирования включал восстановление информации на основании статистических данных по заболеваемости ОГВ (лица старше 14 лет) в Москве с учетом различных вариантов процентного соотношения желтушных форм и всех форм ОГВ (табл. 2), где ОГВ-стат. - официальные данные, ОГВ-40 - заболеваемость ОГВ при предположении о 40% желтушных форм среди всех острых ГВ; ОГВ-20 и ОГВ-10 - также при предположении о 20 и 10% желтушных форм.
В соответствии с приведенными в таблице 2 двумя вариантами восстановленной информации по заболеваемости ОГВ сделана оценка адекватности модели, то есть соответствия модельных Таблица 1.
Прогнозные сценарии
и официальных статистических данных. Средняя квадратичная ошибка по всем трем вариантам восстановленных данных не превысила 16%, что является основанием для признания модели достаточно адекватной для проведения прогнозно-аналитических исследований.
Следующий этап работы включал проверку всех девяти сценариев (гипотез) на соответствие модельных и официальных данных по кумулятивной заболеваемости хроническим ГВ в 2010 году. Результаты расчетов количества лиц с ХГВ (в т.ч. носителей ВГВ) по рассмотренным сценариям представлены в таблице 3.
Как видно из данных таблицы 3, наиболее приближенным к статистическим данным является сценарий С (40 - 5), соответствующий 40% желтушных (зарегистрированных) форм ОГВ и 5% случаев перехода из острой стадии ГВ в хроническую. Модельная оценка количества лиц с ХГВ по этому сценарию меньше официально зарегистрированного кумулятивного числа лиц с ХГВ, что можно объяснить как отсутствием данных о смертности лиц с ХГВ, так и возможностью повторного учета лиц с ХГВ.
По сценариям С (40 - 1), С (20 - 1) и С (10 - 1) расчетное количество лиц с ХГВ значительно меньше кумулятивного числа официально зарегистрированных в 2010 году, что могло бы быть объяснено высокой смертностью или высоким процентом повторного учета лиц с ХГВ. Однако такое объяснение представляется менее достоверным. Поэтому три сценария, связанные с гипотезой об 1% случаев перехода из острой стадии в хроническую и носитель-ство, мы исключаем из дальнейшего рассмотрения.
Результаты прогноза численности лиц с хроническим гепатитом В до 2021 года по оставшимся шести сценариям представлены на рисунке 2.
Как показали расчеты, количество лиц, находящихся в стадии хронического ГВ, постепенно возрастает, достигая наибольшего значения к 2012 году по всем шести сценариям. Затем происходит постепенное уменьшение количества лиц с ХГВ за счет их естественного перехода в финальную стадию процесса (стадию прогрессирова-ния ХГВ, фиброза, цирроза печени или развития гепатокарциномы). Максимальное количество лиц с ХГВ в 2012 году, согласно расчетам, может составить от 71 тыс. по сценарию С (40 - 5) до 518 тыс. человек по сценарию С (10 - 10).
Результаты прогноза численности лиц в финальной стадии ХГВ до 2021 года представлены на рисунке 3. По данным моделирования, единичные случаи цирроза печени и гепатокарциномы среди
■——^^^^ % перехода в ХГВ % желтушных форм оГВ '———^^^^ 10 5 1
40 С (40 - 10) С (40 - 5) С (40 - 1)
20 С (20 - 10) С (20 - 5) С (20 - 1)
10 С (10 - 10) С (10 - 5) С (10 - 1)
Таблица 2.
Данные по заболеваемости ОГВ с учетом восстановленной информации
Год оГВ-стат. оГВ-40 оГВ-20 огв-Ю
1997 5218 13 045 26 090 52 180
1998 5559 13 898 27 795 55 590
1999 5191 12 978 25 955 51 910
2000 3413 8533 17 065 34 130
2001 2575 6438 12 876 25 750
2002 1539 3448 6896 15 390
2003 965 2413 4826 9650
2004 782 1955 3910 7820
2005 696 1740 3480 6960
2006 529 1323 2646 5290
2007 463 1158 2316 4630
2008 448 1120 2240 4480
2009 401 1003 2006 4010
2010 402 1005 2010 4020
Таблица 3.
Оценки заболеваемости ХГВ в Москве в 2010 году
Сценарии Данные модели (человек) расхождения с официальной статистикой (человек)
С (40 - 10) 143 119 65 554
С (40 - 5) 70 640 -6925
С(40 - 1) 14 472 -63 093
С (20 - 10) 271 888 194 323
С (20 - 5) 141 814 64 249
С(20 - 1) 27 189 -50 376
С (10 - 10) 515 100 437 535
С (10 - 5) 262 801 185 236
С (10 - 1) 51 510 -26 055
лиц, инфицированных ВГВ в 90-х годах, начинают появляться с 2004 года. Как видно из графиков на рисунке 3, существенный рост лиц в финальной стадии ХГВ ожидается с 2012 года, достигая максимального значения к 2020 году.
Кумулятивное количество лиц в финальной стадии ГВ за 17 лет (с 2004 по 2021 г.) по шести рассмотренным прогнозным сценариям (рис. 4) может составить от 48,3 до 319 тыс. человек, часть из которых уже погибнет к этому времени от декомпенсации цирроза печени или от гепатокар-циномы.
Как показали результаты вычислительных экспериментов с помощью эпидемиологической модели, в ближайшие 10 лет ожидается значитель-
ный рост числа случаев цирроза печени и гепа-токарциномы среди лиц, инфицированных ВГВ в 90-х годах. Причем, как известно, большинство инфицированных ВГВ в 90-х годах были лица от 15 до 30 лет, а значит, основную часть больных циррозом печени и ГЦК в 2020 году составят лица 40 - 55 лет. В связи с ожидаемым неблагоприятным прогнозом ситуации необходимы срочные меры, направленные на выявление больных ХГВ и их реабилитацию (лечение), а также активный поиск новых стратегий терапии больных ХГВ.
Выводы
Таким образом, разработанная эпидемиологическая модель, основанная на известных законо-
Рисунок 2.
Результаты прогноза численности лиц с ХГВ по шести сценариям
600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
10 - 10 40 - 10
10 - 5 20 - 5
20 - 10 40 - 5
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
"Т"
~1
ООООООООООООО'—'—'—'—'—'— '—'—'—'—ГМГМ 0101010000000000000000000000 i->-i-IN(NINrSrSrSrSININrNrSrS(NrS(NrSrSrSIN(N(N(N
Годы
Рисунок 3.
Результаты прогноза численности лиц в финальной стадии ХГВ по шести сценариям
80 000 70 000 -60 000 -50 000 -40 000 -30 000 -20 000 -10 000 -0
С (10 - 10) С (40 - 10)
С (20 - 10) С (20 - 5)
С (10 - 5) С (40 - 5)
^f U1 VB N 00
000000 000000
o>—rsim^r ui io N
5 5 5 5 55 5 5o
00 о о>— т-м м 00 0
rSrSINININrSrSINININrS ГМГМГМГМГМГМГМ
Годы
0
мерностях развития инфекционного процесса ГВ, позволяет определить количество лиц, находящихся на различных стадиях развития ГВ, с учетом «подводной части айсберга» невыявленных, а также прогнозировать динамику изменения ситуации на долгосрочный период.
Модель верифицирована по трем вариантам
восстановленной информации по заболеваемости ОГВ, с адекватностью (т.е. соответствием модельных и регистрируемых данных) более 85%, что является достаточно высоким уровнем соответствия. Значительный разброс в прогнозных оценках количества лиц с ХГВ, в том числе в финальной стадии ГВ, связан с рассматриваемыми прогнозными сце-
Рисунок 4.
Прогнозируемое кумулятивное количество лиц в финальной стадии ХГВ по шести сценариям
350 000 -, -С (10 - 10) - С (20 - 10) - С (10 - 5)
300 000 - - С (40 10) - С (20 5) - С (40 5)
250 000 -
200 000 "
150 000 - /
100 000 - /
50 000 "
0 1 1-1-1..............II 1 1 1 1 1
оЛ <£> CN4 Ф с£> е^ с?> чч -v> Ф <\ о4 ч^ ч^ # # # # # ^ # -Vo -Vo -Vo #
Годы
нариями (гипотезами), которые основаны на данных научной литературы. С помощью рассмотренных сценариев показан «коридор» (минимальное и максимальное значение) возможного количества лиц с ХГВ и в финальной стадии ХГВ до 2021 года.
Как показали расчеты с помощью эпидемио-
логической модели ГВ, несмотря на снижение заболеваемости острой формой ГВ, сохраняется напряженная ситуация в отношении хронического ГВ и прогноз развития долгосрочных последствий ХГВ в Москве на ближайшее десятилетие крайне н~ благоприятный.
Литература
Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. - M., 2010. - 288 с. Бароян О.В., Рвачев Л.А., Иванников Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территории СССР - М.: ИЭМ, 1977. - 546 с. Боев Б.В. Современный этап математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний / Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты: Сб. науч. тр. - М., 1991. С. 6 - 14.
Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. - M., 2004. - 720 с. Онищенко Г.Г., Дементьева Л.А. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности // Журнал микробиологии и иммунобиологии. 2003. № 4. С. 93 - 99.
Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Хронические гепатиты в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 6. С. 3 - 9.
7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. - СПб.: ТЕЗА, 1996. - 306 с.
8. Забелин Н.Н. Генетическая вариабельность вируса гепатита В по preS1-/preS/S-генам у пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией: Дис. ... к.м.н. - М., 2009. - 127 с.
9. Онищенко Г.Г. Заболеваемость инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики, в Российской Федерации и задачи по ее снижению и ликвидации // ЖМЭИ. 2003. № 2. С. 16 - 28.
10. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. № 3. С. 3 - 8.
11. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери / Материалы VIII Съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Т. 3. - М., 2002. С. 85, 86.
