CC BY
97
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Т.В. Горбунова, В.Г. Поляков, Т.Л. Ушакова, О.В. Горовцова, А.З. Дзампаев,
М.Ю. Рыков, Е.В. Михайлова, Д.Д. Севрюков, В.М. Козлова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва, Российская Федерация
Множественные злокачественные опухоли у мальчика в возрасте 16 лет. Описание клинического случая
В последние годы отмечается рост заболеваемости первично-множественными опухолями. Частота их возникновения варьирует от 1,5 до 35%. Среди основных причин авторы выделяют рост заболеваемости злокачественными опухолями в целом, совершенствование методов диагностики и учета пациентов, улучшение результатов лечения за последние 30 лет. Риск развития больше чем одной опухоли связан с факторами окружающей среды, питания, иммунодефицитными состояниями, а в ряде случаев обусловлен генетически. На основании данных крупных исследований обнаружено, что по сравнению с популяцией риск развития второй опухоли, индуцированной химиолучевой терапией, в 10-20 раз выше у лиц, получивших в детстве лечение по поводу злокачественной опухоли. Проведение лучевой терапии на область шеи при неходжкинских лимфомах, лимфомах Ходжкина и саркомах мягких тканей повышает риск развития второй злокачественной опухоли — рака щитовидной железы. Пациенты, получавшие лечение химиотерапевтическими препаратами из групп антрациклинов, эпидофиллотоксинов, алкилирующих агентов и дактиномицином, имеют повышенный риск развития эпителиальных опухолей кожи, молочных и щитовидной желез. В нашем наблюдении мы столкнулись с пятью метахронно-синхронными опухолями у ребенка, излеченного от первой опухоли в дошкольном возрасте. Данное наблюдение подтверждает канцерогенное влияние химиопрепаратов и лучевой терапии на возникновение последующих опухолей, а именно неходжкинской лимфомы через 5 лет, остеосаркомы ключицы через 7 лет, рабдомиосаркомы на шее и остеосаркомы крестца и лопаток через 13 лет после завершения лечения по поводу первой опухоли. Наше наблюдение отражает мировую тенденцию и остро ставит проблему оптимизации терапии злокачественных опухолей у детей.
Ключевые слова: дети, множественные злокачественные опухоли, вторая опухоль, химиотерапия, лучевая терапия.
(Для цитирования: Горбунова Т.В., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Горовцова О.В., Дзампаев А.З., Рыков М.Ю., Михайлова Е.В., Севрюков Д.Д., Козлова В.М. Множественные злокачественные опухоли у мальчика в возрасте 16 лет. Описание клинического случая. Онкопедиатрия. 2015; 2 (1): 61 - 68).
61
T.V. Gorbunova, V.G. Polyakov, T.L. Ushakova, O.V. Gorovtsova, A.Z. Dzampaev,
M.Yu. Rikov, E.V. Mikhailova, D.D. Sevrucov, V.M. Kozlova
Pediatric Oncology and Hematology Research Institute, N.N. Blokhin, Moscow, Russian Federation
Multiple Tumors in 16 Years Old Boy. Case Report
In recent years there has been an increased incidence of multiple primary tumors. The frequencies of occurrence of initially-plural tumors vary widely from 1.5 to 35%. Among the main reasons the authors identify: an increased incidence of malignant tumors in general, improved methods of diagnosis, patient records, improve treatment results over the last 30 years. Risk of more than one tumor is associated with environmental factors, nutrition, immunology factors and genetically determined. Risk of a second tumor induced chemotherapy and radiotherapy 10-20 times higher in individuals receiving treatment as a child for a malignant tumor, than in the rest of the population. Patients treated with chemotherapeutic drugs from the group of anthracyclines, alkylating agents, etoposide and dactinomycin have an increased risk of developing epithelial skin tumors, breast cancer, thyroid cancer. In our observation, we are faced with five metachronous-synchronous tumors in the child cured of the first tumor in the 4 years old. The first tumor was rhabdomyosarcoma orbit with metastases in lymphatic nodes in the neck. He was treatment with complete resection of tumor, chemotherapy and radiation therapy. The second tumor is NHL in 9 year old, then osteosarcoma collarbone in 11 years old. Now he was 16 years old. He has rhabdomyosarcoma on the neck and osteosarcoma sacrum and vanes. This observation confirms the carcinogenic impact of chemotherapy and radiation therapy on the occurrence of subsequent tumors and reflects a global trend and raises the problem of optimizing the treatment of malignant tumors in children.
Key words: children, multiple primary tumors, second tumor, chemotherapy, radiation therapy.
(For citation: Gorbunova T.V., Polyakov V.G., Ushakova T.L., Gorovtsova O.V., Dzampaev A.Z., Rikov M.Yu., Mikhailova E.V., Sevrucov D.D., Kozlova V.M. Multiple Tumors in 16 Years Old Boy. Case Report. Onkopediatria. 2015; 2 (1): 61 - 68).
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
62
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы отмечается рост заболеваемости первично-множественными опухолями. Первично-множественными злокачественными опухолями, или полинеоплазиями, называют развитие двух и более независимых друг от друга новообразований. Основоположником изучения этой патологии считается Т. Бильрот, который в 1869 г. ввел критерии определения заболевания. По мнению Т. Бильрота, опухоли должны располагаться в разных органах, иметь различную гистологическую структуру, и каждая опухоль должна иметь собственные метастазы. В течение 100 лет критерии первично-множественного характера злокачественных опухолей неоднократно менялись. Большинство авторов для описания новообразований использовали классификацию С.М. Слинчака (табл. 1).
Критерием метахронности считается интервал от 6 мес до 1 года. Недостатком классификации было отсутствие групп синхронно-метахронных и метахронно-синхронных опухолей.
В 1974 г. В.Г. Бебякин предложил более совершенную классификацию (табл. 2).
СТАТИСТИКА
За период с 1920 по 1970 г. в мировой литературе описано около 20 тыс. случаев полинеоплазий. Интересно, что проблема первично-множественных опухолей привлекает внимание ученых циклически — каждые 10-15 лет, что, вероятно, обусловлено формированием новых сведений о развитии и лечении злокачественных опухолей [1].
Представляется интересным исследование В.Ю. Сельчука, который обратил внимание на преобладание женщин среди заболевших (р = 0,01), снижение среднего возраста обнаружения пятой и более опухолей, при этом у лиц моложе 30 лет преобладали мезенхимальные опухоли, после 50
— эпителиальные злокачественные опухоли. По локализации первые позиции занимали опухоли малого таза, груди и живота. Анализ отдаленных результатов лечения больных первично-множественными злокачественными опухолями показал, что наибольшая продолжительность жизни отмечена у пациентов с метахронным типом новообразований, худшие результаты — при мультицентрических опухолях. Мужчины имеют более высокие показатели выживаемости [2].
Сведения о частоте возникновения первично-множественных злокачественных опухолей варьируются в широких пределах: от 1,5 до 35%
— по клиническим данным и от 7 до 20% — при исследовании патологоанатомического материала. Случаи тройной локализации встречаются в 5-8% наблюдений. Наличие 4, 5, 6 и более опухолей является редкой патологией и представляется казуистикой [3].
ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕСКОЛЬКИХ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ОДНОГО
ПАЦИЕНТА
Причины роста заболеваемости первичномножественными опухолями широко обсуждаются в литературе. Среди основных причин авторы
Таблица 1. Классификация первично-множественных опухолей С.М. Слинчака (1968)
Синхронные Метахронные
Мультицентрические Мультицентрические
Системные опухоли и опухоли парных органов Системные опухоли и опухоли парных органов
Внесистемные Внесистемные
Таблица 2. Классификация первично-множественных опухолей В.Г. Бебякина (1974)
Признак классификации Вид опухоли
I. По сочетаниям (характеру проявления) Доброкачественные Злокачественные и доброкачественные Злокачественные
II. По последовательности выявления Синхронные Метахронные Синхронно-метахронные Метахронно-синхронные
III. По функциональным взаимосвязям Функциональнозависимые Гормональнозависимые Несистематизированные
IV. По тканевой принадлежности Одной тканевой принадлежности Различной тканевой принадлежности
V. По гистологической структуре Одной гистологической структуры Различной гистологической структуры
VI. По локализации Одного и парных органов Различных органов одной системы Органов различных систем
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 1
выделяют следующие: рост заболеваемости злокачественными опухолями в целом, совершенствование методов диагностики и учета пациентов, улучшение результатов лечения за последние 30 лет. Риск развития больше чем одной опухоли, по мнению А.М. Ханова, связан с факторами окружающей среды, питания, в ряде случаев обусловлен генетически. Сравнение генетических корреляций, полученных в семьях пробандов с первично-множественными злокачественными опухолями, свидетельствует о генетической отягощенности этой категории пациентов [2]. Среди других причин — иммунодефицитные состояния, на фоне которых развивается вторая злокачественная опухоль. А.М. Ханов предложил разделить всех пациентов с первично-множественными опухолями на три группы:
1) злокачественная опухоль возникает как результат спонтанного мутагенеза, т.е. как результат случайного события — 20% всех заболевших;
2) злокачественная опухоль возникает как результат индуцированного мутагенеза (химический, радиационный, вирусный) — 70%. В этой группе выделяют подгруппы с нормальной и повышенной чувствительностью к мутагену;
3) лица с врожденными нарушениями генотипа, имеющие очень высокий риск малигнизации с ранним началом заболевания — 10% всех больных злокачественными опухолями.
С точки зрения воздействия на клетку мутагена и ее устойчивости к этому воздействию, первичномножественные опухоли можно разделить на следующие группы:
• дефект клеточной репарации у лиц, подвергающихся экологическому прессингу — наиболее обширная группа первично-множественных опухолей, на которую приходится до 85-90% случаев;
• симптомокомплекс наследственных синдромов, проявляющихся в гетеро- и гомозиготном состояниях;
• результат действия делеции супрессорного гена (например, ретинобластома и остеосаркома) [3].
По мнению A. Meadows и соавт., особую группу составляют случаи возникновения второй опухоли у лиц, перенесших в детстве злокачественную опухоль и получивших химиолучевую терапию. Современные исследования анализируют отдаленные последствия лечения детей со злокачественными опухолями за период 1970-1986 гг., т.е. за последние 35 лет. Средний возраст в исследуемых группах составляет 34 года [4]. Некоторые осложнения терапии онкологических заболеваний детского возраста развиваются лишь спустя годы после завершения специального лечения. Риск развития второй опухоли, индуцированной химиолучевой терапией, в 10-20 раз выше по сравнению с популяцией у лиц, получивших в детстве лечение по поводу злокачественной опухоли, а
«инкубационный период» составляет от 1-2 до 10 лет и более. Пик выявления второй опухоли приходится на период 5-20 лет от окончания первичного лечения. Вторые злокачественные опухоли обнаруживаются в 3-12% [5]. Проблема вторых опухолей, индуцированных химио- и лучевой терапией, особенно актуально стоит в детской онкологии, что связано с улучшением результатов лечения злокачественных опухолей у детей, сохранением качества жизни, а также с ожидаемой средней продолжительностью жизни. По мнению Е.В. Самочатовой и соавт., факторы, влияющие на развитие второй опухоли у лиц молодого возраста, следующие:
а) возраст: дети подросткового возраста имеют более короткий интервал до развития 2-й опухоли;
б) тип проведенного лечения: схемы лечения с включением этопозида, алкилирующих агентов и лучевой терапии;
в) интенсивность терапии: чем она выше, тем короче возможный инкубационный период [6]. Обширное исследование проблемы возникновения вторых опухолей у лиц, излеченных в детстве от злокачественной опухоли, проведено Американским обществом клинических онкологов в 2009 г. В исследование вошли 14 358 пациентов, среди них случаи развития второй опухоли зафиксированы у 802 (9,3%). Результаты исследования таковы. С высоким риском заболеть второй опухолью ассоциирован ранний детский возраст. Среди органов и систем наиболее часто поражались органы головы и шеи, в основном слюнные железы, желудочно-кишечный тракт и почки. Женский пол также является фактором риска для развития второй опухоли. При сопоставлении риска развития второй опухоли у лиц, излеченных в детстве от злокачественной опухоли, и контрольной группы был выявлен высокий риск развития рака молочной железы, саркомы костей, рака щитовидной железы. Из 4151 пациента, излеченного от острого лимфобластного лейкоза, в течение 25 лет вторые опухоли развились у 5,2%. Среди 272 пациентов, излеченных от острого миелоидного лейкоза, в течение 20 лет вторая опухоль выявлена у 1,7%. У лиц, излеченных от неходжкинских лимфом (НХЛ), вторые опухоли развились у 4% пациентов. Рак молочной железы выявлялся чаще в этой группе пациентов у женщин 40 лет, получавших лучевую терапию на область грудной клетки в дозе более 29 Гр (12,9%). В целом, риск развития рака молочной железы был выше у пациентов, которым проводилась лучевая терапия на органы грудной клетки не только по поводу НХЛ, но и лимфом Ходжкина (ЛХ), саркомы мягких тканей, нейробластомы или опухоли Вильмса. Риск развития второй саркомы выше у излеченных от первичной саркомы (2,2%) и ЛХ (1,9%). Вторая саркома развивалась, как правило, в течение 5 лет после окончания лучевой терапии. Пациенты, получавшие лечение по поводу саркомы с исключением лучевой терапии
63
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
64
из схемы, имели низкий риск развития сарком. В целом, риск развития вторых сарком повышался в период от 5 до 10 лет, с максимальным количеством случаев к 20-летнему периоду наблюдения. В этой когорте пациентов также отмечен рост злокачественных немеланомных опухолей кожи за последние 10 лет (с 3,2 до 6,9% всех вторых опухолей) [7].
В когорте пациентов со вторыми злокачественными опухолями пятилетняя общая выживаемость составила 13%. Анализ летальности показал, что основной причиной смерти был рецидив первой опухоли — 67%. Летальность в результате развития второй опухоли составила 18,6% [4, 8].
На основании данных M.A. Applebaum и соавт., исследовавших выживаемость 2801 пациента, излеченного от нейробластомы за период с 1973 по 2006 г., вторые опухоли выявлены у 1,2%. Риск развития второй опухоли за 30-летний период наблюдения был достоверно выше у детей, получивших лечение по протоколу высокого риска, по сравнению с теми, кто получал лечение по стандартным протоколам (10,44 против 3,57%; р = 0,001). Авторы отметили тесную взаимосвязь между генетическими факторами, природой злокачественной опухоли и проведенным лечением, влияющим на развитие второй опухоли [9].
A. Scaradavou и соавт. из Нью-Йорка сообщают о катамнезе 210 пациентов, излеченных от рабдомиосаркомы в период с 1970 по 1989 г.; средний возраст 9,7 лет. Вторые опухоли развились у 7 пациентов: острый нелимфобластный лейкоз — у 3, солидные опухоли — у 4. Нелимфобластный лейкоз развился в среднем через 4,5 года после окончания лечения. Из солидных опухолей 3 эпизода развились через 10 лет после постановки диагноза первичной опухоли и связаны с лучевой терапией в дозе более 40 Гр, и в одном случае — через 9,3 года у пациента, которому не проводилась радиотерапия. Все пациенты получали лечение с включением в схемы дактиномицина в дозе более 9,6 мг/м2. Среди пациентов с нелимфобластным лейкозом все получали циклофосфамид в дозе выше 16,8 г/м2. На основании проведенного исследования автор делает вывод о повышении риска развития второй опухоли у пациентов, которым проводилась химиолучевая терапия по поводу рабдомиосаркомы с высокими дозами цитостати-ков [10].
Результаты исследования, проведенного в Чикагском университете за период с 1970 по 1986 г., которое включало 14 372 пациента, подтверждают выводы других ученых. Риск развития второй опухоли у излеченных пациентов выше, чем в популяции. Особенно высок риск у перенесших первую опухоль — саркому — в раннем возрасте и у больных с отягощенным семейным анамнезом. На основании проведенного мультивариативного анализа риск развития второй опухоли ассоциирован с лучевой терапией, первичной саркомой,
семейным анамнезом и использованием в лечебных протоколах антрациклинов или алкилирующих агентов [11, 12].
По данным R. Goldsby и соавт., проводившего анализ результатов лечения 2842 пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга / примитивными нейроэктодермальными опухолями и остеосаркомой за период с 1976 по 2005 г., обнаружено, что у 17 пациентов в среднем через 7 лет развилась вторая солидная опухоль. К окончанию 10-го года наблюдения вторые опухоли выявлены у 1,4% излеченных ранее пациентов [13].
J.S. Lee и соавт. провели анализ выживаемости 3379 пациентов (средний возраст 6 лет), получавших терапию по поводу остеосаркомы за период с 1973 по 2010 г., и показали, что риск развития второй опухоли выше популяционного у тех, кто получил лечение до 1985 г., что обусловлено включением в протокол лечения дактиномицина и циклофосфа-мида. Напротив, у тех, кто получал лечение по современным протоколам, риск развития второй опухоли не превышал популяционный [14].
ВЫВОДЫ
По данным проведенного нами анализа медицинской литературы можно сделать выводы о факторах, влияющих на риск развития второй опухоли.
Влияние возраста ребенка на момент постановки диагноза первой злокачественной опухоли противоречиво. Складывается впечатление, что у пациентов, излеченных от нейробластомы, опухоли Вильмса, саркомы, которые развиваются в раннем детском возрасте, в последующем имеется повышенный риск развития второй опухоли. Период до развития второй опухоли составляет годы, иногда десятилетия. Напротив, по данным Е.В. Самочатовой, при развитии первой опухоли в подростковом возрасте вторая опухоль возникает в более ранние сроки по сравнению с детьми младшего возраста.
Однозначные выводы получены в отношении влияния семейного анамнеза на риск развития первично-множественных опухолей (например, делеция гена супрессора ретинобластомы).
Не вызывает сомнения, что проведение лучевой терапии на область шеи по поводу НХЛ, ЛХ и сарком мягких тканей повышает риск развития второй злокачественной опухоли, в частности рака щитовидной железы.
На основании данных крупных исследований выявлен повышенный риск развития эпителиальных опухолей кожи, молочной железы, щитовидной железы как второй опухоли у пациентов, получавших лечение химиотерапевтическими препаратами из групп антрациклинов, эпидофиллотоксинов, алкилирующих агентов и дактиномицином. При этом риск возрастает при введении высоких доз этих препаратов и/или в сочетании с лучевой терапией.
Высокий риск развития второй опухоли у пациентов, лечение которых в детском возрасте
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 1
пришлось на период 1973-1986 гг., вероятно, обусловлен, с одной стороны, успехами лечения детских опухолей, с другой — проведением более «жестких» схем лечения у пациентов из группы низкого риска.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Представляем клиническое наблюдение синдрома первично-множественных злокачественных опухолей у ребенка. В родословной пробанда по материнской линии — у деда рак желудка в 72 года, у прадеда рак желудка после 60 лет; по отцовской линии — у прабабушки лейкоз после 60 лет. Мальчик от 1-й беременности, протекавшей физиологически, первых срочных родов. Рос и развивался нормально. Родители мальчика впервые обратились в НИИ ДОГ в 2003 г., когда в возрасте 4 лет появились жалобы на появление припухлости и боль в левой орбите. За время обследования по месту жительства в течение месяца отмечен рост опухоли. При комплексном обследовании в области левой орбиты выявлен опухолевый узел 4х3,3х3,5 см, активно накапливающий радиофармпрепарат. По данным иммуногистологического исследования обнаружена эмбриональная рабдомиосаркома. На основании результатов комплексного обследования ребенку выставлен диагноз: «Эмбриональная рабдомиосаркома левой орбиты. Метастазы в лимфоузлах шеи слева. Стадия Т3N1M0, III клиническая группа» (рис. 1). Ребенку проведено 5 курсов химиотерапии препаратами винкристин по 1 мг/м2 в 1-й и 8-й дни; циклофосфамид по 500 мг/м2 в 1-й и 8-й дни; кар-боплатин по 360 мг/м2 в 1-й день; доксорубицин по 20 мг/м2 во 2-й и 4-й дни. По данным проведенного обследования, достигнут частичный положительный эффект в виде сокращения размеров опухоли орбиты на 90%, отсутствие признаков метастатического поражения лимфоузлов шеи. Учитывая наличие остаточной опухоли, проведено оперативное лечение в объеме поднадкостничной экзентерации левой орбиты. По данным гистологического
исследования подтверждена эмбриональная рабдомиосаркома с признаками лечебного патомор-фоза 1-й степени. Проведена лучевая терапия на левую орбиту (РОД 2,4 Гр, СОД 45,6 Гр) и лимфатические узлы шеи слева (СОД 45,6 Гр) и справа (СОД 38,4 Гр). Учитывая высокую степень лечебного патоморфоза, проведены смена схемы химиотерапии и еще 3 курса полихимиотерапии препаратами винкристин по 1мг/м2 в 1-й и 8-й дни, циклофос-фан по 500 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, дактиномицин по 1,2 мг/м2 в 1-й день. На основании результатов обследования после завершения комплексного лечения констатирована полная регрессия первичной опухоли и метастазов. Лечение завершено в январе 2004 г.
Ребенок продолжил наблюдение в поликлинике НИИ ДОГ в течение первого года после окончания лечения: проходил плановое обследование 4 раза в год, в дальнейшем 2 раза в год. В феврале 2008 г. ребенок поступил в медсанчасть г. Воскресенска в экстренном порядке с подозрением на острый аппендицит. Во время операции выявлена опухоль 4х5 см в области илеоцекального угла, которая была полностью удалена. По данным гистологического исследования: диффузная В-клеточная лимфома кишечника. Ребенку проведено обследование в Московском областном онкологическом диспансере г. Балашихи. Результаты гистологического исследования пересмотрены в отделении патоморфологии ФГБУ НИИ ДОГ им. Н.Н. Блохина. По результатам обследования у ребенка подтвердился диагноз диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кишечника в IINR стадии. По рекомендациям специалистов НИИ ДОГ проводилось лечение по протоколу B-NHL-M-2004. Лечение включало следующие химиопрепараты: винкристин 1,5 мг/м2 в 1-й день в каждом блоке; Вепезид 100 мг/м2 в 4-5-й дни в 1-м и 3-м блоках; Цитозар 150 мг/м2 в 4-5-й дни в 1-м и 3-м блоках; ифосфамид 800 мг/м2 в 1-5-й дни в 1-м и 3-м блоках; метотрексат 1000 мг/м2 в 1-й день 2-го и 4-го блоков; циклофосфан 200 мг/м2 во 2-5-й дни 2-го и 4-го блоков; Адриамицин 25 мг/м2 в 4-5-й дни 2-го и 4-го блоков. В каждом блоке проводилось эндолюмбальное введение Цитозара по 15 мг, метотрексата по 6 мг, преднизолона по 5 мг. Перорально ребенок в каждом блоке получал преднизолон по 10 мг/м2 в течение 5 дней. Проведено 4 введения Мабтеры по 375 мг/м2. На основании проведенного обследования после завершения комбинированного лечения достигнута полная ремиссия, лечение завершено в июне 2008 г.
Ребенок продолжал наблюдаться в поликлинике НИИ ДОГ. При контрольном обследовании в октябре 2010 г. выявлен перелом левой ключицы. По данным рентгенологического исследования левой ключицы заподозрена опухоль. Проведена трепанобиопсия, гистологически верифицирован хондробластный вариант остеосаркомы. В
65
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
66
Рис. 2. Рабдомиосаркома шеи справа
условиях НИИ ДОГ проведено химиотерапевтическое лечение в объеме 2 курсов метотрексата по 12 г/м2, 4 курсов цисплатина по 50 мг/м2 в 1-й, 2-й дни, доксорубицина по 45 мг/м2 в 3-й и 4-й дни. В июле 2011 г. проведена экстирпация левой ключицы. По данным гистологического исследования: остеосаркома грудинного конца ключицы с лечебным патоморфозом ИВ степени. Ближе к акромиальному концу имеется заживший перелом с формированием ложного сустава. В послеоперационном периоде проведено дополнительно 2 курса химиотерапии по схеме: ифосфамид 3000 мг/м2 в 3, 4, 5-й дни; этопозид 150 мг/м2 в 1-3-й дни. Достигнута полная регрессия опухоли, специальное лечение завершено в феврале 2012 г. Проведено генетическое обследование: анализ ДНК ТР53 по лимфоцитам периферической крови: патологических мутаций не обнаружено. В настоящее время проводятся дополнительные генетические исследования, направленные на изучение как отдельных соматических мутаций, так и полногеномный анализ.
При плановом обследовании в октябре 2014 г., в возрасте 16 лет, выявлена опухоль на шее в области правой трапециевидной мышцы (рис. 2), активно накапливающая 67галий-цитрат. Накопление 67галия-цитрата отмечено также и в правой лопатке. Проведена комплексная диагностика. По данным магнитно-резонансной томографии всего тела выявлено накопление контрастного препарата в области трапециевидной мышцы, размерами 46x24 мм, а также в правых боковых массах крестцового отдела позвоночника — S1-S3 — с поражением правых корешков. При этом не отмечено поражения скелета при проведении радионуклидной диагностики с Тс-технефором 99m 370 МБк. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки и крестцового отдела позвоночника выявлены деструктивные изменения в обеих лопатках и крестце на уровне S1-S3 с наличием мягкотканного компонента в области правой лопатки размерами 5,4x2,8 см и в полости таза, прилегающего и инфильтрирующего грушевидную мышцы (рис. 3, 4).
При поступлении ребенок предъявлял жалобы на боли в области крестцового отдела позвоночника, иррадиирущие в правое бедро. Характер болей тянущий, усиливающийся в ночные часы. Отмечалось изменение походки, прихрамывание. По поводу болевого синдрома пациент получал нестероидные противовоспалительные препараты до 3 раз в сут. Проведено оперативное лечение в объеме удаления опухоли мягких тканей шеи слева (рис. 5). Операция носила макро- и микроскопически радикальный характер. Выполнены трепанобиопсия крестца и правой лопатки. По данным иммуногистохимического исследования препарата опухоли на шее верифицирована эмбриональная рабдомиосаркома. Гистологическое заключение по препаратам, полученным из крестцовой области и правой лопатки: хондробластный вариант остеосаркомы. Ребенку проводятся курсы химиотерапии препаратами этопозид по 100 мг/м2 в 1-5-й дни; ифосфамид по 1800 мг/м2 в 1-5-й
Рис. 3. МРТ лопаток с внутривенным контрастированием. Деструкция правой лопатки с наличием внекостного компонента
Рис. 4. МРТ крестца с внутривенным контрастированием. Деструкция S1-S4 правых боковых масс крестца с наличием внекостного компонента
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 1
Рис. 5. Макропрепарат удаленной рабдомиосаркомы шеи
дни; цисплатин по 100 мг/м1 2 3 4 5 6 в 5-й день. Каждый курс химиотерапии вводится золедроновая кислота по 4 мг. Проведено 4 курса полихимиотерапии, болевой синдром купирован после первого курса химиотерапии, пациент перестал принимать обезболивающие препараты. Лечение переносит с явлениями цитопенического синдрома 3-4 ст., тромбоцитопении. На основании проведенного обследования: достигнута стабилизация опухолевого процесса в крестце и лопатках, отсутствие признаков опухоли на шее.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем наблюдении мы столкнулись с пятью метахронно-синхронными опухолями у ребенка, излеченного от первой опухоли в дошкольном возрасте. Данное наблюдение подтверждает кан-
церогенное влияние химиопрепаратов и лучевой терапии на возникновение последующих опухолей, а именно НХЛ через 5 лет, остеосаркомы ключицы через 7 лет, рабдомиосаркомы на шее и остеосаркомы крестца и лопаток через 13 лет после завершения лечения по поводу первой опухоли. Интересным представляется повторное развитие сарком после излечения от первой саркомы мягких тканей за период от 5 до 20 лет. Особенность случая также в синхронном возникновении рабдомиосаркомы на шее и остеосаркомы с поражением нескольких плоских костей. Представляется интересным наблюдение развития остеосаркомы с одновременным выявлением нескольких очагов — в обеих лопатках и крестце. Сложно однозначно высказаться о мультицентрическом росте этой опухоли или метастатическом поражении нескольких костей. Течение опухолевых процессов у данного пациента представляет интересную модель для изучения множественных опухолей у детей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Успехи в лечении злокачественных опухолей у детей привели к возникновению вторых опухолей у излеченных в детстве пациентов. Наше наблюдение отражает мировую тенденцию и остро ставит проблему оптимизации лечения детей со злокачественными опухолями.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Важенин А.В., Бехтерева Е.И., Бехтерева С.А., Полов Х.Я. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей. Челябинск. 2000. С. 115.
2. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли(клиника, лечение и закономерности развития). Автореф. дис. ...докт. мед. наук. М. 1994.
3. Ханов А.М. Первично-множественные опухоли. Общая онкология. URL:http://notemed.com/item-list/category/5323-obshchaya-onkologiya.html
4. Meadows A., Friedman D., Neglia J., Mertens A., Donaldson S., Stoval M. et al. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the childhood cancer survivor study cohort. J Clin Oncol. 2009; 27 (14): 2356-2362.
5. Кудряшова Л.Н., Гайсин А.К., Хуснутдинов Ш.М., Хабибулина З.А., Кудряшов А.А. Креативная онкология и хирургия. Электронный научно-практический журнал. 2012.
6. Самочатова Е.В., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И., Литвинов Д.В., Новичкова П.А., Фечина Л.П.,
Островская А.В. Вторичные опухоли: частота развития, особенности биологии, прогноз. Современная онкология. 2002; 2: 48-50.
7. Bassal M., Mertens A., Taylor L., Neglia J., Greffe B., Hammond S., Ronckers C. et al. Risk of selected carcinomas in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol. 2014; 24: 476-483.
8. Friedman D., Whitton J., Leisenring W., Mertens A. et al. Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2010; 102: 1083-1095.
9. Applebaum M.A., Henderson T.O., Lee S.M., Pinto N., Volchenboum S.L., Cohn S.L. Second malignancies in patients with neuroblastoma: the effects of risk-based therapy. Pediatr Blood Cancer. 2014; 23. Doi: 1002/ pbc. 25249.
10. Scaradavou A., Heller G., Sklar C.A., Ghavimi F. Second malignant neoplasms in long-term survivors of childhood rhabdomyosarcoma. Cancer. 1995, 15; 67 (10): 1860-1867.
67
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
11. Henderson T., Whitton J., Stovall M., Mertens A., Mitby P. et al. Secondsry sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. О Natl Cancer Inst. 2007; 99: 300-308.
12. Neglia J., Friedman D., Yasui Y., Mertens A., Hammond S. et al. Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: childhood cancer survivor study. Natl Cancer Inst. 2001; 93 (8): 618-629.
13. Goldsby R., Burke C., mNagarajan R., Zhou T., Chen Z. et al. Second solid malignancies among children, adolescents and young adults diagnosed with malignant bone tumors after 1976: follow-up of a Children's Oncology Group cohort. Cancer. 2008; 113 (9): 2597-2604.
14. Lee J.S., DuBois S.G., Boscardin W.J., Wustack R.L., Goldsby R.E. Cancer. 2014, Aug 12; 120: 39873993. Doi 1002/ pbc. 28936.
68
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Поляков Владимир Георгиевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», заведующий отделением опухолей головы и шеи, заведующий кафедрой детской онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» МЗ РФ Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, e-mail: [email protected]
Ушакова Татьяна Леонидовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Горовцова Ольга Валерьевна, врач-офтальмолог отделения опухолей головы и шеи НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24., e-mail: [email protected]
Дзампаев Аслан Зелимханович, кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением (отделение опухолей опорно-двигательного аппарата) № 3 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-43-09, e-mail: [email protected] Рыков Максим Юрьевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей опорно-двигательного аппарата НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, тел.: +7 (916) 187-52-61, e-mail: [email protected] Михайлова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая рентгенодиагностическим отделением НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24., e-mail: [email protected]
Севрюков Дмитрий Дмитриевич, врач-рентгенолог рентгенодиагностического отделения НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, e-mail: [email protected]
Козлова Валентина Михайловна, врач-генетик лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499)324-70-69, e-mail: [email protected]
