CC BY
43
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
CLINICAL INVESTIGATIONS
© Коллектив авторов, 1996 УДК 616-006.04-031.14:575
Т. П. Казубская, Т. К. Дудицкая, Е. И. Трофимов,
О. П. Кириченко, Е. Г. Матякин, Р. Ф. Гаръкавцева
МНОЖЕСТВЕННЫЕ СЕМЕЙНЫЕ ПАРАГАНГЛИОМЫ В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
НИИ клинической онкологии
Параганглиома — опухоль, исходящая из системы параганглиев. Термин «параганглий» получен на основе тесной связи между паренхимой параганглия и ганглием автономной нервной системы. Клетки параганглиев формируются из неврального гребня (нейроэктодермы), далее группируются и мигрируют на основе анатомического распределения и иннервации, образуя экстра-адреналовую систему параганглиев [1]. Самым большим параганглием является мозговое вещество надпочечников. Отсутствие унифицированной классификации опухолей, исходящих из параганглиев, стало причиной использования разных терминов — «хемодектома», «гломусная опухоль», «нехромаффинная параганглиома», «феохромоцитома». К настоящему времени большинство авторов разделяют точку зрения (3. О. С1еппег и Р. М. Спт1еу [8], предложивших называть эти опухоли параганглиомами и классифицировать их в соответствии с их анатомическим расположением и наличием или отсутствием гормональной функции (катехоламин-продуцирующие или непродуцирующие), а феохромо-цитомами называть только опухоли, исходящие из мозгового вещества надпочечников.
Описание семейного случая опухолей каротидного тельца впервые было опубликовано в 1933 г. [4]. Пара-ганглиомы встречаются в сочетании с наследственными заболеваниями и синдромами, такими как нейрофиб-роматоз (болезнь Реклингхаузена), болезнь Гиппеля— Линдау, множественный эндокринный аденоматоз МЭА-1, синдром Сиппла (МЭА-П), триада Карнэй. Редкими все же являются чисто семейные случаи пара-ганглиом.
Работа посвящена анализу современных представлений о клинических и генетических особенностях пара-ганглиом, возможности индивидуального прогнозирования развития параганглиом среди родственников при семейной форме этого заболевания.
Примером необычной концентрации параганглиом в семье является родословная семьи Д. (рис. 1).
T. P. Kazubskaya, T. K. Duditskaya, E. I. Trofimov,
O. P. Kirichenko, E. G. Matyakin, R. F. Garkavtseva
MULTIPLE FAMILIAL PARAGANGLIOMA IN ONCOLOGICAL PRACTICE
Research Institute of Clinical Oncology
Paraganglioma is a tumor originating from the para-ganglial system. The term ’paraganglion’ is based on the close connection between the paraganglion parenchyma and the ganglion of the autonomic nervous system. Paraganglial cells originate in the neural crest (neuroectoderm) to group and migrate in conformity with anatomic distribution and innervation thus forming the extraadrenal paraganglial system [1]. Adrenal medulla is the greatest paraganglion. The absence of a unified classification for tumors originating from paraganglia leads to the use of a variety of terms such as ’chemodec-toma’, ’glomus tumor’, ’nonchromaffin paraganglioma’, ’pheochromocytoma’. At present most authors are in favor of G. G. Glenner’s and P. M. Grimley’s [8] proposal to term these tumors ’paragangliomas’ and to classify them according to their anatomic location and the presence or absence of the hormonal function (catecholamine-producing or nonproducing), and to refer as ’pheochromocytomas’ to tumors originating from adrenal medulla only.
The first case of familial tumors of the carotid body was reported in 1933 [4]. Paragangliomas occur in combination with hereditary diseases and syndromes such as neurofibromatosis (Von Recklinghausen disease), Von Hippel-Landau disease, multiple endocrine adenomatosis (MEA-I), Sipple syndrome (MEA-II), Korny triad. Purely familial paragangliomas are not frequent.
The purpose of this investigation was to analyze the present knowledge of clinical and genetic peculiarities of paraganglioma, the possibility of individual prediction of familial paraganglioma development among relatives.
Consider an example of unusual concentration of paragangliomas in a family D (see the fig. 1).
A patient, male, 35 years of age (see the figure, 11-10) was admitted to the CRC clinic in 1993 with a tumor-like neoplasm in the right cervical region, mild dizziness and diminished hearing. The neoplasm was discovered by the patient himself two years before and had grown upto 1.5 cm in diameter by the time of admission.
ток антител к HLA-DR, 44 — роль перекрестного связывания молекул CD7, 56 — выявление значения инкубации с МКА к CD34, 43 — влияние связывания трансферринового рецептора (CD71), 70 — функциональную роль МКА к CD38.
Поскольку обычным явлением в подобного рода экспериментах являются спонтанные колебания в экспрессии маркеров (вследствие естественного апоптоза, пролиферации и т. п.), то оценили, происходит ли изменение дифференцировочных антигенов клеток после контрольной инкубации в среде RPMI в сравнении с исходным фенотипом. Не установлено достоверного изменения в экспрессии антигенов (ниже приводятся уровни значимости различий — р и количество наблюдений — п в каждой группе): HLA-DR — 0,07 (15); CD38 —0,07 (14); CD7 — 0,5 (10); CD71 — 0,5 (12); CD34 —0,9 (12); CD19 —0,12 (11); CD10 — 0,12 (8); CD13 — 0,5 (2). Как видно, самым стабильным при инкубации является антиген CD34, a HLA-DR и CD38 наиболее подвержены колебаниям.
Результаты сравнения уровней экспрессии антигенов после культивирования клеток с МКА и контрольных уровней (среда RPMI-1640) показали, что после инкубации клеток с МКА ИКО-87 и ИКО-20 достоверно снижалась экспрессия соответствующих антигенов (р = = 0,048 и р = 0,01 соответственно), т. е. не связанные с МКА ИКО-20 и ИКО-87 антигены не обнаруживались на мембране. В отношении других маркеров изменения были не столь однозначными. Блокада СБ7-антигена вызывала достоверное снижение экспрессии трансферринового рецептора в сравнении с контрольной инкубацией. Эти различия были обусловлены тем, что в 3 из 5 образцов клеток при их инкубации с МКА ИКО-87 не отмечалось существенного возрастания экспрессии CD71, что имело место после контрольной инкубации в среде (варианты Ml, М2, пре-пре-В).
Сравнение уровней экспрессии антигенов клетками после обработки МКА с исходным иммунофенотипом подтвердило полную блокаду мембранных CD38 после обработки МКА ИКО-20 [р = 0,0002), что вызывало достоверное снижение экспрессии антигена CD 10 (р = = 0,035; п = 5). Оценка проводилась в 5 CD38+случаях (4—пре-пре-В CD10+OJUT, 1 AML CD10-). Во всех 4 случаях OJ1J1 отмечено снижение экспрессии CD 10, что и обусловило достоверность различий. Установленное влияние блока С07-антигенов на экспрессию CD38 (р = = 0,026), вероятно, было обусловлено регуляторной ролью Т-клеток в образцах, так как С07+-лейкозов в оцениваемой группе из 6 больных не было.
Анализ, проводимый при сравнении групп, позволяет вскрыть некоторые общие тенденции, однако в силу разнообразия иммунофенотипа больных, включенных в исследование, особое значение приобретают индивидуальные сопоставления в пределах определенных иммуноподвариантов и стадий дифференцировки.
Индивидуальные сопоставления не выявили влияния блокады HLA-DR на экспрессию CD7, CD34, CD71, CD38, CD19, CD10, CD13, CD33.
Краткосрочное культивирование лейкозных клеток с МКА к CD34 вызывало существенное возрастание экспрессии молекул трансферринового рецептора CD71
Таблица 2 Table 2
Частота антигенположительных случаев
при CD34*- и С034“-острых лейкозах
Frequency of antigen-positive cases among CD34* and
CD34~ acute leukemias
Антиген CD34+ CD34- X2 P
CD38 52/68 (76,5) 93/139 (66,9) 1,99 0,16
CD10 51/70 (72,9) 91/152 (59,9) 3,05 0,06
CD13 12/44 (27,3) 10/113 (8,8) 8,9 0,002
CD33 11/52 (21,2) 10/125 (8,0) 6,1 0,014
CD22 23/68 (33,8) 28/132 (21,2) 3,1 0,08
Antigen CD34* CD34- X2 P
Примечание. В числителе — частота антигенположительных случаев, в знаменателе — общее число исследований, в скобках — процентное соотношение.
Note. Numerals in the numerator show the number of antigen-positive cases, numerals in the denominator represent the ratal number of cases, numerals in the parentheses show percentage.
antigens, HLA-DR, pan-B-cell antigen CD 19, CD37, ICM-3 (CD50), CD 15, CD71 between the CD34+ and CD34- groups. CDllb+- and HAE-9+-cell levels were somewhat higher in SL (p<0.1).
There was a statistically significant correlation of CD34+- and CD38+-cells (r = 0.22, p = 0.0018, n = 206); CD34 —CD10 (r = 27, p = 0.0000, n = 221), CD34 — CD13 (r = 0.38, p = 0.0000, n = 157), CD34 — CD22 (r = = 0.21, p = 0.003, n = 198).
Table 2 compares rates of antigen-positive cases in CD34+ and CD34~ leukemias. Panmyeloid antigens CD 13 and CD33 only were significantly more frequent in SL (p < 0.05), while the differences between non-lineage and lymphoid antigens were not statistically significant.
The functional study was performed in 15 patients (see Materials and Methods). A total of 361 experiments were set up to evaluate mutual effects of cross-ligation of membrane antigens characteristic of early hemopoietic precursors. The study involved 104 tests following control incubation in MAb-free medium. Assessement of the anti-HLA-DR antibody effect on cell immunopheno-type was performed in 44, of the role of CD7 molecule cross-ligation in 44, of the incubation with anti-CD34 MAb in 56, of the effect of transferrin receptor (CD71) binding in 43, of the anti-CD38 MAb functional role in 70 tests.
In view of spontaneous variation in marker expression (due to natural apoptosis, proliferation, etc.) common for such experiments we investigated whether the differentiation antigens changed after incubation in RPMI as compared to initial phenotype. There were no statistically significant differenses in expression of the following antigens (with probability levels p and number of cases studied n in each group): HLA-DR 0.07 (15), CD38 0.07 (14), CD7 0.5 (10), CD71 0.5 (12), CD34 0.9 (12), CD19 0.12 (11), CD10 0.12 (8), CD13 0.5 (2). As seen CD34 was the most incuba-tion-stable, while HL-DR and CD38 were the most incubation-labile.
Comparison of antigen expression levels following the cell culture with MAb with the control levels (RPMI-
в 2 из 8 изученных случаев (подварианты пре-пре-В и М2). В обоих этих случаях отмечено возрастание С071 и при контрольной инкубации, однако оно было значительно менее выраженным.
Блокада трансферринового рецептора МКА ИКО-88 вызывала снижение экспрессии молекул НЬА-ОЯ в 2 из 8 случаев (в обоих вариант М1). Отмечено значительное снижение экспрессии молекул С07 при ва!-рианте МО с иммунофенотипом С07+ СБ71+ С034+. Кроме того, культивирование клеток в присутствии МКА ИКО-88 вело к выраженному уменьшению экспрессии мембранных молекул СЭ38 у 2 больных с СЭ7Г С038+ ОМЛ (М1).
Добавление к краткосрочной культуре лейкозных клеток МКА ИКО-20 (анти-СОЭ8) вело, как было отмечено выше, к снижению экспрессии СОЮ при пре-пре-В ОЛЛ. В остальных же случаях присутствие этих МКА в культуре как бы «нормализовало» экспрессию мембранных маркеров властными клетками. Так, если при контрольном культивировании имели место спонтанные возрастания/снижения экспрессии антигенов, то при культивировании в присутствии МКА ИКО-20 этого не наблюдалось и значения были близки к исходному фенотипу. Это отмечено в отношении антигенов НЬА-ОЯ, С034, С071.
На основании современных знаний о последовательности этапов дифференцировки СК в нормальном онтогенезе (СБ34+1а- сЬз8~ Нгг ■=> С034+1а+С038_ Нп «=> => С034+1а+,~СВ38+'“Ип+) нами выделены следующие им-муноподварианты СЛ:
81ет-1: СБ34+1а-СБ38-1т-(1 наблюдение)
81ет-2: СЭ34+ 1а+ С038~ Нп- (2 наблюдения)
81ет-3: С034+ 1а+/~ С038+ Нп- (2 наблюдения)
Stem-4: CD34+ Ia+/~ CD38+ линейно разномаркерные (28 случаев)
Stem-5: CD34+ Ia+/~ CD38+/~ унилинейные (37 случаев).
Частота истинных СЛ (Stem 1—3), т. е. лейкозов, которые не имели каких бы то ни было линейно специфических маркеров (даже С07+-случаи были исключены), была очень низкой — 5 (2,3%) из 222. Все эти случаи морфоцитохимически были расценены как ОЛЛ. ОЛЛ с иммунофенотипом Stem-1 диагностирован только у 1 больного. Властные клетки в данном случае не экспрессировали даже CD50 (ICAM-3), появление которого ассоциировано с гемопоэтической направленностью дифференцировки.
Высокая частота линейно разномаркерных лейкозов (28/70,40%) в группе СЛ представляет большой научный интерес. Мы используем термин «линейная разномар-керность» только при С034+-лейкозах, поскольку на уровне СК возможна коэкспрессия маркеров различных линий гемопоэза. Эта группа включала следующие случаи: 23 случая с экспрессией миелоидных антигенов — 4 Т-ОЛЛ, 2 про-В ОЛЛ, 17 пре-пре-В ОЛЛ (включая
1 CD7+) и 1 пре-пре-В БК ХМЛ; 1 пре-пре-В CD7+;
2 ОМЛ CD7+; 1 БК ХМЛ (Ml) CD7+; 1 ОМЛ CD10+.
1640) showed that the cell incubation with ICO-87 and ICO-20 led to a significant reduction in expression of corresponding antigens (p = 0.048 and = 0.01, respectively), i.e. antigens non-bound to ICO-20 and ICO-87 failed to be detected on membranes. The changes in other markers were not so definite. The CD7 block induced a significant reduction in expression of the transferrin receptor as compared to control incubation. This difference was due to the fact that there was no significant increase in CD71 expression after the incubation with ICO-87 in 3 of 5 cell specimens in contrary to the control incubation in the medium (variants Ml, M2, pre-pre-B).
Comparison of antigen expression on cells after MAb treatment with the initial immunophenotype confirmed the complete block of membrane CD38 after the treatment with ICO-20 ip = 0.0002), which led to a significant decrese in CD 10 expression (p = 0.035, n = 5). The evlu-ation was carried out in 5 CD34+ cases (4 pre-pre-B CD10+ ALL, 1 CD 10" AML). There was reduction in CD38 expression in the 4 ALL cases which accounted for significance of the differences. The discovered effect of the CD7 block on expression of CD38 (p = 0.026) seems to be due to the T-cell regulatory role in the specimens because there were no CD7+ leukemias in the test group of 6 patients.
Comparative analysis of groups under study discovered some general tendencies. However, individual comparison within certain immunological sub-variants and differentiation stages is of a higher value in view of the large immunophenotypic variety of the cases.
The individual comparison failed to discover any effects of HLA-DR block on expression of CD7, CD34, CD71, CD38, CD19, CD10, CD13, CD33.
Short-term culture of leukemia cells with anti-CD34 MAb induced a considerable increase in expression of the transferrin receptor CD71 in 2 of 8 cases studied (sub-variants pre-pre-B and M2). Both cases showed increase in CD71 in control incubations too though the increase was less marked.
The ICO-88 block of the transferrin receptor caused reduction in HLA-DR expression in 2 of the 8 cases (both variant Ml). There was a considerable decrease in CD7 expression in M0 variant of CD7+CD71+CD34+ immunophenotype. Besides, the culture of cells with ICO-88 led to a marked decrease in expression of membrane molecules CD38 in 2 patients with CD71+CD38+ AML-M1.
Addition of ICO-20 (anti-CD38) to the short-term leukemic cell culture induced (as mentioned above) CD10 expression in pre-pre-B ALL. In the remaining cases the presence of these MAb as if “normalized” expression of membrane markers on blasts. For instance, there were spontaneous increases/decreases in antigen expression after control culture, while no such changes occurred after the cultivation in the presence of ICO-20, and the expression values were close to the initial phenotype. The same phenomenon was observed in respect of antigens HLA-DR, CD34, CD71.
ганглиомы каротидного тельца с параганглиомой, локализующейся в брюшной или грудной полости [16]. Опухоли каротидного тельца, как правило, нефункционирующие, хотя описано несколько случаев параганглием каротидных телец, сопровождающихся гормональными расстройствами [3, 7]. Однако такие случаи требуют подтверждения, действительно ли это функционирующая параганглиома или имеется сочетание с другой катехоламинпродуцирующей опухолью.
По данным литературы [9, 17, 20], частота семейных случаев параганглиом каротидного тельца варьирует от 9,5 до 50%. Одним из основных различий семейных и несемейных параганглиом является тенденция к формированию множественных опухолей у одного больного, которые были отмечены в 33—53%) случаев семейных и 6—25% несемейных параганглиом [9, 17, 20]. Семейные и билатеральные опухоли каротидного тельца протекают менее злокачественно, чем несемейные и унилатеральные. Они нередко сочетаются со второй первичной параганглиомой другой локализации и очень редко с феохромоцитомой. Было подсчитано, что частота озлокачествления билатеральной опухоли каротидного тельца ( 1,5%) статистически значимо ниже, чем унилатеральной, — 11,9% [9]. Различия в поражении мужчин и женщин в семейных случаях не наблюдалось. Однако при анализе несемейных параганглиом каротидного тельца выявлено статистически значимо большее число пораженных женщин [17]. Средний возраст начала заболевания в семейной группе, по наблюдениям A.G. van der Меу и соавт., 33 года, тогда как в несемейной группе больных — в среднем 44 года [17]. Следует отметить, что, по данным S. Grufferman [9], средний возраст диагностики заболевания в семейной (40,6 года) и несемейной (42,5 года) группах наблюдаемых больных статистически значимо не различается. Однако остается неясным, имелся ли в виду возраст манифестации заболевания или время установления диагноза.
F. М. van Baars и соавт. [2], проводившие генетический анализ параганглиом, пришли к заключению, что предрасположенность к развитию этих опухолей в семьях почти всегда передается по аутосомно-доми-нантному типу, а возраст развития опухоли полностью завершается к 50 годам. В популяции возраст начала развития параганглиом варьирует от 25 до 75 лет [8].
Если обратиться к онтогенезу клеток параганглиев, то к настоящему времени установлено, что все параганглии, в том числе мозговое вещество надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы, являются производными неврального гребня [1, 19]. В результате большого количества исследований [1, 3, 19] было установлено также, что не только эндокринная система в целом, но и клетки желудочно-кишечного тракта, секретирующие различные гормоны, формируются из неврального гребня. Биологический смысл этих данных, по-видимому, в том, что такая система может поражаться в различных комбинациях. Хорошо известны синдром Вернера (МЭА-I), включающий опухоли гипофиза, паращитовидной, поджелудочной желез, синдром Сиппла (МЭА-П), характеризующийся сочетанием феохромоцитомы и опухоли щитовидной железы, ис-
lignant as compared to nonfamilial and unilateral cases. They often are accompanied by another primary tumor in another site and very rarely by pheochromocytoma. The rate of malignization of bilateral carotid body tumors (1.5%) is significantly less as compared with unilateral lesions (11.9%) [9]. There are no sex-specific differences in familial tumor occurrence. However, analysis of nonfamilial carotid body paraganglioma has showed a statistically significant predominance in women [17]. Mean age of familial disease development is 33 versus 44 years for nonfamilial tumors as determined by A.G.van der Mev et al. [17]. Of note that according to S.Grufferman [9] there is no statistical significant difference in patients’ age at diagnosis between familial (40.6 y) and nonfamilial (42.5 y) tumors. Though it is not absolutely clear from this report whether the authors meant disease manifestation or diagnosis.
F. M. Van Baars et al. [2] carried out genetic analysis of paragangliomas to conclude that predisposition to these tumors is transmitted in an autosome dominant manner and time of tumor development ends at the age of 50. Populational age of glioma development lasts from 25 to 75 years [8].
As concerns paraganglion cell ontogenesis it is established that all paraganglia including adrenal medullar and thyroid parafollicular cells originate from the neural crest [1,19]. Numerous studies [1,3,19] have also discovered that not only the whole of endocrine system but also gastrointestinal cells producing various hormones originate from the neural crest. The biological meaning of this finding is that such systems may be damaged in various combinations. For instance the Werner syndrome (MEA-I) includes pituitary, parathyroid, pancreatic tumors, the Sipple syndrome (MEA-II) is characterized by combination of pheochromocytomas and thyroid tumors originating from parafollicular cells, the Recklinghausen syndrome includes neuromas and neurofibromas, the Carney triad with lung chondromas and gastric leiomyosarcomas. All the above-mentioned syndromes may include paragangliomas.
As follows from our findings the main peculiarities of familial paraganglioma are as follows: primary multiple and bilateral lesions, main anatomic sites are the head and the neck, relatively young age of onset, autosome dominant inheritance. Thus, the clinical pattern of paragangliomas occurring in the head and neck region and their combination in familial cases include all features present in the hereditary syndrome. The theoretical supposition may be made that all characteristics present in purely familial cases of paraganglioma and in individual syndromes may be manifestations of wide clinical polymorphism of neural crest abnormality.
Of interest is the fact reported in the literature and noticed in our investigation that the disease is inherited from the fathers to children while rarely occurs in descendants of women having the disease [17]. The presence of the tumor in the father and his sons excludes X-associated heritage. These cases suggest genome imprinting in paraganglial tumor evolution. The term genome imprinting is used in differentiated monoallelic expression of genes (transcription inactivation) that depends upon
ходящей из парафолликулярных клеток, синдром Рек-лингхаузена с нейромами и нейрофибромами, триада Карнэй с легочными хондромами и желудочными лейо-миосаркомами. Все из перечисленных синдромов могут включать в себя параганглиомы.
Как следует из представленных данных, основными особенностями проявления семейных случаев параганглием являются: первично-множественное и билатеральное поражение, анатомическое расположение, как правило, в области головы и шеи, относительно ранний возраст начала развития, аутосомно-доминантный тип наследования болезни. Таким образом, клиническое поведение параганглиом, локализующихся в области головы и шеи, и их комбинация в семейных случаях, как следует из представленных данных, включают в себя все признаки, тестирующие наследственный синдром. Теоретически можно предположить, что все характеристики, продемонстрированные в чисто семейных случаях параганглиом и отдельно выделенных синдромах, могут быть частным проявлением широкого клинического полиморфизма аномалии неврального гребня.
Интересным является отмеченный в литературе и в нашем наблюдении родословной факт, что наследование этого заболевания прослеживается от отца к детям, а потомки больных женщин почти не поражаются [17]. Наличие отца и его сына, имеющих эту опухоль, исключает Х-сцепленное наследование. Эти клинические наблюдения предполагают наличие феномена геномного импринтинга в эволюции опухоли параганглиев. Геномный импринтинг — термин, используемый в случаях дифференцированной моноаллельной экспрессии генов (инактивации транскрипции), которая зависит от аллеля, полученного от определенного родителя [13]. В диплоидном хромосомном наборе обязательно присутствуют два разных комплементарных участка генома — отцовского и материнского происхождения. Специфические изменения, происходящие во время формирования мужских и женских гамет, в результате которых два гомологичных региона наследуются от одного и того же родителя, лежат в основе геномного импринтинга или геномной памяти [5, 6, 10]. Основной молекулярно-генетический механизм импринтинга не раскрыт. Полагают, что генетическая мутация и эпигенетическая (импринтинговая) инактивация опухолевого супрессорного гена являются функциональными эквивалентами [6]. Одним из доказательств существования этого феномена стало наблюдение неслучайного сохранения родительского аллеля гена ^Т1), локализованного на 11-й хромосоме при опухоли Вильмса. При изучении экспрессии этого гена установлена избирательная потеря материнского аллеля в опухолевой ткани [10, 12].
Причины, приводящие к нарушению механизмов нормального размножения клеток в параганглии, остаются невыясненными. Прямые эксперименты установили, что статус метилирования аллельных генов может быть причиной инактивации генов [14, 18]. Известно, что гипер- или гипометилирование имеют существенное значение в процессе клеточного деления, так как могут приводить к нерасхождению хромосом при митозе и как результат — к утрате или, наоборот,
the allele inherited from a certain parent. The diploid chromosome set always contains two different complimentary regions of the genome, i.e. those originating from the mother and the father. The specific changes occurring during formation of male and female gametes and resulting in inheritance of two homologous regions from the same parent are in the basis of genome imprinting or genome memory [5, 6, 10]. The principal molecular genetic mechanism of the imprinting is unknown. The genetic mutation and the epigenetic (imprinting) inactivation of tumor suppressor gene are functionally equivalent [6]. This phenomenon was observed in cases with Wilms tumor demonstrating noncasual retention of a parental allele of gene (WT1) located in chromosome 11. The gene expression showed selective loss of the mother’s allele in the tumor tissue [10,12].
Causes of disorder in mechanisms of normal cell propagation in paraganglia are unknown. Direct experiments have discovered that methylation of allele genes may lead to gene inactivation [14, 18]. Hyper- or hy-pomethylation are known to contribute greatly to cell division because they may lead to failure in chromosome splitting during mitosis and therefore to decrease or increase in chromosome material, experiments performed mainly on mice have demonstrated that the imprinting mechanism acts directly on regulation of oncogene transcription which suggests existence of a new mechanism of cell control [21]. The genome imprinting may elucidate the contribution of the father in familial paragangliomas.
Molecular genetic analysis of paraganglioma’s association with relevant polymorphous DNA markers was performed to identify location of the gene responsible for paraganglioma development [11, 15]. Association of the disease with q23 gter of chromosome 11 was discovered in a family with numerous cases of carotid body paraganglioma [11]. A more proximal gene location in region llq22 was found in a family with hereditary paraganglioma [15]. Thus, the mapping of two genes involved in development of paraganglial tumors has been performed. The next questions are whether genetic heterogeneity takes place here and whether this gene or these genes undergo imprinting.
Thus, the combined data describing genetic peculiarities of head and neck paraganglioma have become theoretical basis for prediction of this disease in families. Genealogical characteristics play the leading role in the absence of phenotypic differences of familial and sporadic forms of this tumor. Since the tumor hereditance is dominant the risk for nonaffected relatives may reach 50%. However, due to the unbalanced presence of the father’s and the mother’s alleles in offsprings, i.e. imprinting, the risk for female descendants is not more than in the population. So, the knowledge of this hereditary paraganglioma type may be used in medical genetic analysis to identify persons with high risk of the disease to be monitored clinically.
к увеличению хромосомного материала. Проведенные, главным образом на мышах, исследования показали, что механизм импринтинга играет прямую роль в регуляции транскрипции онкогена, что предполагает наличие нового механизма клеточного контроля [21]. С помощью геномного импринтинга можно понять наследственный вклад отца, прослеживающийся в семейных случаях параганглиом.
Чтобы идентифицировать локализацию гена, ответственного за развитие параганглиом, был выполнен молекулярно-генетический анализ сцепления этой болезни с соответствующими полиморфными маркерами ДНК [11, 15]. В одной из семей с множественными случаями параганглиом каротидного тельца удалось обнаружить сцепление между этим заболеванием и q23 §1ег 11-й хромосомы [11]. В другом исследовании, проведенном в поисках геномной локализации предрасполагающего гена, в семье с наследственными параганглиомами была установлена более проксимальная локализация гена в регионе \lq22 [15]. Таким образом, в настоящее время картировано два гена, включающихся в развитие опухолей параганглиев, и предстоит доказать, существует ли действительно в этом случае генетическая гетерогенность и подвергаются ли этот ген/ гены импринтингу.
Обобщенные данные о генетических особенностях параганглиом, локализующихся преимущественно в области головы и шеи, стали теоретическими предпосылками для прогнозирования этого заболевания в семьях. При отсутствии фенотипических различий семейных и спорадических форм этой опухоли решающее значение имеют генеалогические данные. Исходя из доминантного наследования этой опухоли риск для непораженных родственников довольно высок и может достигать 50%. Однако, учитывая несбалансированное участие отцовских и материнских аллелей у потомков, т. е. импринтинг, риск для потомков женского пола в этих семьях не превышает общепопуляционный. Следовательно, знание этого наследственного варианта параганглиом может быть использовано при медикогенетическом консультировании с целью выявления лиц с высоким риском развития заболевания и последующего их клинического наблюдения.
© Коллектив авторов, 1996 УДК 618.17-006:546.23
Н. А. Голубкина, Н. Е. Кушлинский, В. П. Летягин,
Н. П. Соловьева, Е. Н. Сотникова, Я. А. Соколов
ГОМЕОСТАЗ СЕЛЕНА В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Институт питания РАМН, НИИ клинической онкологии, Научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена, Антидопинговый центр, Москва
Важнейший антиоксидант организма селен многие годы привлекает к себе внимание исследователей как возможный фактор, предупреждающий возникновение и развитие ряда онкологических заболеваний [14, 16]. Эпидемиологические исследования подтвердили наличие значительного отрицательного коэффициента кор-
ЛИТЕРА ТУРА /REFERENCES
1. Шимке Р. Генетика и рак человека.— М., 1981.
2. Boars F. М. van,. Cremers С. W., Broek P. van den et al. // Hum. Genet. — 1982.— Vol. 60. — P. 305—309.
3. Berdal P., Braaten М., Cappelen C. et al.//Acta med. scand. — 1962. — N 172.— P. 249 — 257.
4. Chase W. Н./П. Path. Bact. — 1933. — N 36.— P. 1—12.
5. Evans J., Prosser J. // Envirom. Hlth Perspect. — 1992. — Vol. 98, —P. 25—37.
6. Ferguson-Smith A., Reak W., Surani M. //Cancer Surv.—
1990.—Vol. 9, N 3. — Pt 1. — P. 487—503.
7. Glennar G., Crout J., Roberts W. II Lancet. — 1961. — Vol 2. — P. 439.
8. Glenner G. G., Grimley P. M. Atlas of Tumor Pathology, Second Series, Fascicle 9. — Washington, 1974.
9. Grufferman S., Gillman М., Pasternak R. et al. H Cancer. — 1980. — Vol. 46, N 9. —P. 2116—2122.
10. Henry Bonaiti-Pellie C. Chehensse V. et al. // Nature. —
1991,—Vol. 351, —P. 665—667.
11. Heutink P., Mey A. G. L van der, Sandkuijl L., Gils A. P. G van et al.//Hum. molec. Genet. — 1992. — Vol. 1.— P. 7—10.
12. Jinno Y., Yun K., Nishiwaki K. et al.//Nature genetics.— 1994. — Vol. 6, N 3. — P. 305—309.
13. Junien С. II International Society of Paediatric Oncology, 26-th: Meeting. Simposium of Genetic Predisposition to Childhood Cancer. — Paris, 1994. — P. 14—16.
14. Li E., Beard C., Jaenisch R. II Nature. — 1993. — Vol. 366. — P. 362—365.
15. Mariman E. C., Beersum S. E. van, Cremers C. W. et al. //Hum. Genet. — 1993. — Vol. 91, —P. 357—361.
16. Mena J., Bowen J., Hollier L. II Surgery. — 1993. — Vol. 114, N 1, —P. 107—111.
17. Mey A. G. van der, Maaswinkel-Mooy P., Cornelise C. et al. //Lancet II. — 1989. — Vol. 8675. — P. 1291—1294.
18. Reik W., Collick A., Norris M. et al. //Nature. — 1987.— Vol. 328, —P. 48—51.
19. Schimke R. N. II The Genetics of Human Cancer / Eds J. Mulvihill, R. Miller, J. Fraumeni Jr. Chap. —New York, 1977. — P. 179—■ 198.
20. Urguhart A., Johnson J., Myers £., Schechter G. II Laryngoscope. — 1994.—Vol. 104, N 4. — P. 440—445.
21. Villar A. J., Pedersen R. A. II Nature Genet. — 1994. — Vol. 8, N 4. — P. 373—379.
Поступила 11.10.95 / Submitted 11.10.95
N. A. Golubkina, N. E. Kushlinsky, V. P. Letyagin,
N. P. Solovyeva, E. N. Sotnikova, Ya. A. Sokolov
SELENIUM HOMEOSTASIS IN PATIENTS WITH BREAST CANCER
Institute of Nutrition RAMS, Research Institute of Clinical Oncology, P.A.Hertsen Cancer Research Institute, Antidoping Center, Moscow
Selenium, a human body most important antioxidant, is in the focus of attention as a potential cancer prevention agent [14,16]. Epidemiological studies have proven negative correlation between selenium consumption and mortality from cancer of various sites, in particular breast cancer [11]. Breast cancer is the most
