Множественная миелома Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

^^^^^ U I клиническая

П Шж'^

ГЕМАТОЛОГИЯ СОДЕРЖАНИЕ

том 13 • номер 1 • 2020

Интервью

Множественная миелома........................................................................................................................1

Семочкин С.В.

Лимфоидные опухоли

Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов

и рефрактерной множественной миеломы.........................................................................................25

Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Илюшкина Е.Ю., СтолыпинаЖ.Л., Мифтахова Р.Р., Кострома И.И., Шелковская Т.Л.

Первичные лимфоидные опухоли костей: 18F-FDG ПЭТ и ПЭТ-КТ как методы диагностики и оценки эффективности противоопухолевого лечения....................................................................33

Смольянинова А.К., Москалец Э.Р., Яцык Г.А., Костина И.Э., Боголюбская А.С., Габеева Н.Г., Гемджян Э.Г., Татарникова С.А., Бадмаджапова Д.С., Звонков Е.Е.

Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой........................................................50

Френкель М.А., Моженкова А.В., Купрышина Н.А., Фалалеева Н.А., Тупицын Н.Н.

Миелоидные опухоли

Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний...............................................................................................58

ТрацевскаяЖ.В., Ковригина А.М., Чеботарев Д.И., Меликян А.Л., Абдуллаев А.О., Судариков А.Б.

Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений)...............67

Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В., Будаева И.Г., Моторин Д.В., Бадаев Р.Ш., Богданов К.В., Миролюбова Ю.В., Никулина Т.С., Загородникова К.А., Жукова Н.А., Ефремова С.В., Читанава Т.В., Алексеева Ю.А., Зарицкий А.Ю.

Трансплантация костного мозга

Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами......................75

Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л., Паина О.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В.

Факторы риска повторных госпитализаций после трансплантации

аллогенных гемопоэтических стволовых клеток................................................................................89

Дроков М.Ю., Дмитрова А.А., Кузьмина Л.А., Васильева В.А., Михальцова Е.Д., Королева О.М., Усикова Е.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

Обзоры

Лимфомы с первичным поражением желудка...................................................................................95

Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Фалалеева Н.А.

OHI

ГЕМАТОЛОГИЯ

Осложнения противоопухолевого лечения

Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы............................104

Макеева Л.М., Емелина Е.И., Быкова А.В., Гендлин Г.Е., Гусарова Г.А., Никитин И.Г., Челышева Е.Ю., Виноградова О.Ю., Лазарев И.Е., Аршанская Е.Г., Туркина А.Г.

Новости

Резолюция консультационного совета по проблемам терапии рецидивов и рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы........................

.112

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):1-24 Clinical oncohematology. 2020;13(1):1-24

С.В. Семочкин

Р ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182 m Для переписки:

Сергей Вячеславович Семочкин, д-р мед. наук, профессор, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182; тел./факс: +7(495)369-00-36; e-mail: [email protected]

SV Semochkin

Р NI Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997; Municipal Clinical Hospital No. 52, 3 Pekhotnaya str., Moscow, Russian Federation, 123182 m For correspondence:

Prof. Sergei Vyacheslavovich Semochkin, MD, PhD, 3 Pekhotnaya str., Moscow, Russian Federation, 123182; Tel./fax: +7(495)369-00-36; e-mail: [email protected]

ИНТЕРВЬЮ

Множественная миелома

С.В. Семочкин

Интервью проводил д-р мед. наук, профессор Е.А. Османов.

INTERVIEWS

Multiple Myeloma

SV Semochkin

The interview was conducted by Prof. E.A. Osmanov, MD, PhD.

Глубокоуважаемый Сергей Вячеславович, должен признаться, что еще на этапе подготовки к интервью я с большим интересом воспринял формат, предложенный Вами, — построить интервью на основе обсуждения двух клинических наблюдений из Вашей практики.

Прежде чем приступить к описанию первого из них, позвольте задать несколько, если можно так выразиться, вступительных вопросов.

1. Как Вы думаете, почему во всех трех изданиях классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения раздел, посвященный неизлечимой зрелой В-клеточной злокачественной опухоли, о которой пойдет речь в Вашем интервью, называется «Plasma cell neoplasms», а подраздел — «Plasma cell myeloma». Термин «Multiple myeloma» вынесен в традиционную рубрику «Синонимы» среди прочих названий опухоли и практически не встречается в тексте классификации. «Множественная» — откуда и почему это широко употребляемое в литературе и международных рекомендательных системах понятие берет свое начало только в связи с миеломой?

Глубокоуважаемый Евгений Александрович! Спасибо за Ваш вопрос. Он действительно очень

интересный. Я позволю себе начать с исторической справки. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. О.А. Рустицким, в то время стажировавшимся в институте патологической анатомии профессора Friedrich Daniel von Recklinghausen университета Страсбурга — города, расположенного на границе между Францией и Германией. В 1870 г. после осады Страсбург капитулировал перед Пруссией, а в 1918 г. снова военным путем был присоединен к Франции. В поле зрения д-ра Рустицкого оказался случай 47-летнего мужчины, у которого была опухоль в правой височной области. Опухоль прогрессивно увеличивалась в размерах с мая 1872 г. и привела к развитию правосторонней офтальмоплегии. В последующем вторая опухоль, локализовавшаяся в VI грудном позвонке, пенетрировала в позвоночный канал, что осложнилось нижней параплегией. При аутопсии у пациента было обнаружено 8 отдельных опухолей, исходящих из костей черепа, плечевой кости, ребер, грудины и позвонков, мягких по консистенции и красноватого цвета, которые он и назвал множественной миеломой (ММ). При микроскопическом исследовании было установлено, что опухоль состоит из округлых клеток с одним ассиметрично расположенным ядром, прилетающим к клеточной мембране [1].

На момент публикации д-ра Рустицкого уже существовала статья клинического биохимика Henry Bence Jones в журнале «The Lancet» (1847), выделившего из мочи 45-летнего бакалейщика Thomas Alexander McBean — пожалуй, самого известного в истории медицины пациента с ММ, страдавшего оссалгией и нефритом, неизвестный до этого момента белок, названный автором «гидратированный оксид альбумина» [2]. Патолог John Dalrymple при аутопсии у этого пациента обнаружил, что грудина, шейные, грудные и поясничные позвонки были мягкими, хрупкими и легко ломались, их можно было легко резать ножом. В костях были множественные полости с геморрагическим содержимым. По его мнению, болезнь начиналась в губчатой кости, а затем распространялась через надкостницу [3]. В 1850 г. д-р W. Ma-cintyre описал это наблюдение с клинических позиций и обозначил в качестве причины смерти пациента «атрофию в результате альбуминурии» [4]. Связать между собой работы Рустицкого и Бенс-Джонса в одно заболевание удалось в 1889 г. Otto Kahler, описавшему ситуацию 46-летнего врача, страдавшего ММ, в клинической картине которого доминировали боль в костях, анемия и протеинурия [5]. Заслуженно одним из синонимов множественной миеломы может служить название «болезнь Рустицкого—Калера». Очень интересно, что в англоязычной литературе Рустицкий фигурирует как «таинственный русский врач» J. von Rustizky, про которого неизвестно ровным счетом ничего, вплоть до его первого имени [6].

Осип Александрович Рустицкий — хирург, родился в 1839 г. в Черниговской губернии. В 1861 г. окончил курс медицинского факультета Императорского университета им. св. Владимира. В 1870 г. защитил докторскую диссертацию и отправился за границу на франко-германскую войну в качестве врача и заведующего лазаретом. По окончании войны он совершенствовался в Вене, Вюрцбурге и Париже. С 1893 по 1897 г. занимал

должность экстраординарного профессора на кафедре оперативной хирургии с топографической анатомией Казанского университета. В 1897 г. получил звание ординарного профессора и вернулся в университет св. Владимира. Умер в 1912 г. в Киеве [7]. В историю гематологии вошел работой «Multiples Myelom» в журнале «Deutsche Zeitschrift fur Chirurgie» [1].

Возвращаясь к Вашему вопросу, термин «плаз-моклеточная миелома», конечно, более точно отражает морфологическую природу данной опухоли, но используется редко. В клинической практике и научной литературе прочно закрепился термин «множественная миелома». Это не может не радовать хотя бы потому, что термин предложен нашим соотечественником.

2. А что Вы скажете о происхождении самого

термина «миелома»?

С этим все просто. Стандартное образование медицинского термина. Миелома от древне-греческого liveXóq — костный мозг и -ш^а — окончание в названиях опухолей от оукш^а — опухоль.

3. Насколько удачны понятия «симптоматическая

миелома» и «бессимптомная миелома»?

Евгений Александрович, спасибо за вопрос! Вопросы терминологии важны и требуют обсуждения. Хорошо известно, что ММ предшествует бессимптомный этап, обозначаемый термином «моноклональная гаммапатия неясного значения» (МГНЗ). Последняя представляет собой предопухо-левое заболевание с риском трансформации в ММ [8]. В части случаев прослеживается промежуточная стадия — тлеющая множественная миелома (ТММ), биологически располагающаяся между МГНЗ и ММ [9]. МГНЗ ассоциируется с риском прогрессирования в ММ или близкие к ней опухоли за первый год наблюдения приблизительно в 1-2 % случаев, а ТММ — в 10-20 % [8, 9]. МГНЗ и ТММ протекают бессимптомно и, как правило, диагностируются случайно при обнаружении секреции моноклонального парапротеина во время обследования по поводу другого заболевания. Как правило, пациенты с МГНЗ и ТММ подлежат только динамическому наблюдению. ТММ часто называют бессимптомной миеломой. Терапию же, по крайней мере до 2014 г., начинали при трансформации заболевания в симптоматическую миелому, определяемую при обнаружении любого из четырех признаков сим-птомокомплекса CRAB: гиперкальциемия (calcium), почечная недостаточность (renal failure), анемия (anemia) и остеолитическое поражение костей (bone lesions). Подобная тактика призвана оградить пациентов с МГНЗ и ТММ от преждевременного начала токсичной химиотерапии, которая, согласно клиническим исследованиям, не приносит никакой пользы. Однако у части пациентов с ТММ высокого риска время до появления признаков CRAB короткое. В такой ситуации нет смысла дожидаться, когда, например, возникнут острое повреждение почек или костные осложнения.

Таблица 1. Обновленные диагностические критерии плазмоклеточных опухолей (IMWG, 2014) [10]

Признак МГНЗ ТММ ММ

М-градиент (IgA или IgG) в сыворотке, г/л < 30 (неясная) > 30 (и/или) +/-

М-градиент в моче, мг/сут < 500 > 500 (и/или) +/-

Количество клональных плазматических клеток в костном мозге, % < 10 10-59 > 10

Симптомы CRAB (любого достаточно): • Кальций сыворотки выше верхней границы нормы (> 2,75 ммоль/л) • Клиренс креатинина < 40 мл/мин или креатинин крови > 177 ммоль/л (> 2 мг/дл) • Гемоглобин < 100 г/л или снижен на > 20 г/л от нижней границы нормы • > 1 остеолитического очага по данным рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ Нет Нет Да (и/или)

Дополнительные биологические маркеры злокачественности (любого достаточно):

• Количество клональных плазматических клеток в костном мозге > 60 %

• Соотношение между вовлеченными и невовлеченными СЛЦ > 100 при условии, что уровень секреции вовлеченной СЛЦ > 100 мг/л

• > 2 литических очагов (> 5 мм) в костном мозге по данным МРТ

Нет Нет Да (и/или)

МГНЗ — моноклональная гаммапатия неясного значения; ММ — множественная миелома; СЛЦ — свободные легкие цепи; ТММ — тлеющая множественная миелома.

Вопрос только в том, как идентифицировать таких пациентов с ТММ высокого риска.

В 2014 г. экспертами Международной рабочей группы по множественной миеломе (International Myeloma Working Group, IMWG) были пересмотрены диагностические критерии ММ [10]. Новые критерии ММ позволяют использовать специально предложенные биологические маркеры злокачественности для того, чтобы определить показания к началу лечения в отсутствие у пациента традиционных критериев CRAB (табл. 1).

Морфологическая верификация ММ предполагает необходимость диагностировать > 10 % клональных плазматических клеток в аспирате костного мозга либо подтверждение с помощью гистологического исследования, например, биоптата плазмоцитомы или тре-панобиоптата подвздошной кости. Помимо этого необходимо наличие одного события, определяющего миелому, или более. Под таковыми понимают наличие одного признака CRAB или более либо биологических маркеров злокачественности. В определение ММ включено 3 биомаркера, которые ассоциируются приблизительно с 80%-м риском раннего прогрессирования в симптоматическую миелому с поражением органов-мишеней. Таким образом, бессимптомную миелому, т. е. ТММ с биомаркерами скорого прогрессирования в симптоматическую миелому, следует начинать лечить. Фактически клиническое значение этих терминов с появлением новых диагностических критериев утрачено.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ В ВОЗРАСТЕ

ДО 65 ЛЕТ С ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Клиническое наблюдение 1 (часть 1)

Мужчина, 57 лет, направлен на консультацию к нефрологу по поводу впервые выявленной про-теинурии. Около 3 мес. назад обратил внимание на внешнее изменение мочи, которая приобрела пенистый характер. В течение 4 лет наблюдается терапевтом по поводу артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии. Получает лозартан в дозе 25 мг/сут, гидрохлортиазид 25 мг/сут, аспирин 100 мг/сут и аторвастатин 40 мг/сут. Отец пациента

страдал раком предстательной железы, мать — артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Пациент работает в книжном издательстве. Профессиональных вредностей нет. При осмотре периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены. Периферических отеков нет. Общий статус по шкале ECOG 0 баллов. Масса тела 80 кг.

В общем анализе крови: гемоглобин — 119 г/л, лейкоциты — 7,6 х 109/л без изменений в формуле, тромбоциты — 230 х 109/л, СОЭ — 65 мм/ч. По данным биохимического анализа, концентрация общего белка в сыворотке составляла 105 г/л (норма 65-85 г/л), альбумина — 40 г/л. При электрофорезе белков сыворотки выявлен М-протеин 41 г/л в зоне у-глобулинов. Концентрация кальция была 2,24 ммоль/л (норма 2,15-2,5 ммоль/л), мочевины — 5,6 ммоль/л (норма 2,5-8,3 ммоль/л), креатинина — 133 мкмоль/л (норма 62-115 мкмоль/л), лактатдегидрогеназы — 430 ед./л (норма 208-378 ед./л), ß2-микроглобулина —14,8 мг/л (норма 0,66-2,74 мг/л). Клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта составил 61 мл/мин. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), оцененная по формуле CKD-EPI, — 51 мл/мин/1,73 м2. Методом иммунофик-сации установлена секреция IgGK в сыворотке 37 г/л. Методом Freelite выявлена высокая концентрация свободных к-цепей в крови (11 500 мг/дл), À-цепей — 17 мг/дл (соотношение к/À = 676). Снижен уровень нормальных иммуноглобулинов классов Аи М (имму-нопарез). С мочой за сутки выделяется до 3500 мг белка, представленного в основном парапротеином Бенс-Джонса к-типа (BJk 90 %). При стандартном рентгенологическом исследовании костей скелета и МРТ позвоночника остеолитических очагов и плазмоцитом не обнаружено. Аспират костного мозга нормокле-точный, содержащий 65 % атипичных плазматических клеток. При флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявлена del(17p) в 20 % ядер плазматических клеток и амплификация 1q (2 копии) — в 34 %.

По результатам обследования установлен диагноз: множественная миелома, протекающая с секрецией IgGK и протеинурией BJk, стадия III по международным системам стадирования ISS и R-ISS, группа высокого цитогенетического риска (ESMO, 2017). Имеются показания к началу противоопухолевой терапии.

4. Уважаемый Сергей Вячеславович!

По первой части описания клинического наблюдения давайте остановимся прежде всего на обсуждении вопросов, связанных с диагностикой или постановкой диагноза ММ. В этой связи каковы показания к началу противоопухолевой терапии? Ведь формально у пациента отсутствуют признаки поражения органов или тканей, обусловленных клональной плазмоклеточной пролиферацией? Иными словами, в представленном клиническом наблюдении отсутствуют проявления симптомокомплекса CRAB. Какие дополнительные методы обследования можно или следует рекомендовать в этом случае?

Действительно, у данного пациента на момент диагностики нет ни одного из критериев CRAB. Очевидно, что это не симптоматическая миелома. При этом у пациента выявлен ряд биологических маркеров злокачественности в соответствии с терминологией IMWG (2014), включая измененное соотношение между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями (СЛЦ) иммуноглобулинов > 100 (к/А 676) и клональную плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга > 60 % (плазматические клетки 65 %).

Столь значительная инфильтрация костного мозга с количеством клональных плазматических клеток > 60 % в отсутствие симптомов CRAB встречается редко и свидетельствует в пользу скорого прогресси-рования в симптоматическую миелому. В частности, в исследовании клиники Мейо только у 3,2 % пациентов с ТММ (n = 651) имела место подобная картина костного мозга. За 2 года наблюдения трансформация в симптоматическую ММ произошла почти у 95 % пациентов этой группы [11]. Похожие результаты показали греческие исследователи, диагностировавшие данное событие у 8 % пациентов с ТММ (n = 96). Медиана времени до прогрессирования (ВДП) в этой подгруппе составила 15 vs 90 мес. (p < 0,001) в случае плазмоклеточной инфильтрации менее 60 % [12].

При ТММ нарушение соотношения между СЛЦ также связано с риском скорого прогрессиро-вания. В исследовании клиники Мейо изменение соотношения между вовлеченными и невовлеченными СЛЦ > 100 наблюдалось у 15 % пациентов с ТММ (n = 586). У этих пациентов в течение первых 2 лет риск прогрессирования в симптоматическую ММ или AL-амилоидоз составил 79 % [13]. Сходные находки представили греческие исследователи, которые выявили данный признак у 7 % пациентов с ТММ (n = 95). Медиана ВДП составила 8 vs 73 мес. (р = 0,001) у пациентов с индексом менее 100 [12]. Эксперты IMWG добавили уточнение, что минимальный уровень вовлеченной СЛЦ должен быть не менее 100 мг/л для того, чтобы этот критерий можно было рассматривать в качестве события, определяющего прогноз ММ [10].

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что более корректным, чем «симптоматическая миелома», является термин «миелома, требующая начала терапии».

Отдельного комментария требуют результаты мо-лекулярно-генетического исследования. Как del(17p),

так и амплификация 1q при ММ всегда являются вторичными событиями, даже у первичных пациентов. В отношении del(17p) самым дискутабельным представляется вопрос об истинном числе положительных клеток. По мнению исследователей из Института множественной миеломы (Little Rock, США), таким порогом является величина 60 %, а все, что меньше, составляет стандартный риск [14]. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2017 г. высокий риск диагностируется при любом числе клеток [15]. В отношении амплификации 1q21 неблагоприятное значение имеет только выявление не менее 3 копий данной хромосомы в более 20 % клеток [16]. У нашего пациента del(17p) обнаружена в 20 % ядер плазматических клеток, амплификация 1q21 в виде 2 копий — в 34 %. В США он был бы отнесен в группу стандартного риска, а в Европе — высокого.

Далее хотелось бы сказать несколько слов о дополнительных методах обследования, которые могли быть полезными для этого пациента. В прошлом для диагностики поражения костей как одного из симптомов CRAB использовалась исключительно стандартная рентгенография. Новые технологии визуализации в последнее время стали доступными и могут активно применяться для диагностики костных и экстрамедуллярных поражений при ММ. Диагностическая чувствительность сканирования всего тела с помощью МРТ выше в 1,12-1,82 раза по сравнению со стандартной рентгенографией костей, низкодозной КТ — в 1,04-1,33 раза, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ^-фтордезоксиглюкозой — в 1,0-1,58 раза и совмещенной процедуры ПЭТ/ КТ — в 1,27-1,45 раза. КТ и МРТ обладают близкой чувствительностью и позволяют обнаружить до 80 % остеолитических очагов [17]. В отношении ПЭТ необходимо сделать важное замечание. Изолированное накопление глюкозы без доказательств реальной деструкции кости (рентгенография, КТ) требует обсуждения вопроса о выполнении биопсии одного из этих очагов поражения для исключения сомнений в диагнозе [10].

5. Какое число циклов индукционной терапии

можно считать оптимальным перед аутоТГСК?

К какой глубине ответа на лечение следует

стремиться?

Традиционно считается, что индукция предполагает проведение 4-6 циклов химиотерапии типа VCD или PAD, свободных от наиболее миелотоксичных препаратов, таких как пероральный мелфалан, поскольку это затрудняет мобилизацию гемопоэтиче-ских стволовых клеток (ГСК). Длительная терапия леналидомидом также может стать препятствием для эффективного сбора аутологичных (ауто) ГСК. Современные программы терапии типа RVd или KRd позволяют сократить индукцию до 3-4 циклов [18, 19].

Для того чтобы ответить на вопрос об оптимальной глубине ответа, следует определиться с целью терапии. Согласно данным клиники Мейо

-> ПР -сПР

Рис. 1. Общая выживаемость в группах больных с различным ответом после аутоТГСК. (А) Медиана ОВ при достижении сПР составила 109 64, 59 и 56 мес. при охЧР, ЧР и СЗ соответственно. (Б) 5-летняя ОВ — 80, 53 и 47 % в группах больных с сПР, ПР и бПР соответственно (р < 0,001) (цит. по [20]) аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; бПР — близкая к полной ремиссия; ОВ — общая выживаемость; охЧР — очень хорошая частичная ремиссия; ПЗ — прогрессирование заболевания; ПР — полная ремиссия; СЗ — стабилизация заболевания; сПР — строгая полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия.

Fig. 1. Overall survival of patients with different response to auto-HSCT. (A) Median OS on achievement of sCR was 109 months vs. 64, 59, and 56 months on VGPR, PR, and SD, respectively. (£) 5-year OS was 80 %, 53 %, and 47 % in the groups of patients with sCR, CR, and nCR, respectively (p < 0.001) (quoted from [20]) ayroTrCK — autologous hematopoietic stem cell transplantation; 6nP — near complete remission; OB — overall survival; oxHP — very good partial remission; n3 — progressive disease; nP — complete remission; C3 — stable disease; cnP — stringent complete remission; HP — partial remission.

(США), из 445 пациентов с впервые диагностированной ММ (2002-2008 гг.), получивших одну трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в первой линии терапии, непосредственно после аутоТГСК частичной ремиссии (ЧР) достигли 25 %, очень хорошей частичной ремиссии (охЧР) — 14 %, близкой к полной ремиссии — 20 %, полной ремиссии (ПР) — 8 % и строгой полной ремиссии — 25 % [20]. Как оказалось, только достижение ПР или более глубокого ответа коррелировало с максимальными значениями медианы ВДП и общей выживаемости (ОВ) (рис. 1).

Естественно, если удается добиться отрицательного статуса минимальной остаточной болезни (МОБ), результаты лучше. Так, по данным Университетской клиники Берна (Швейцария), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) после аутоТГСК в случае достижения МОБ-отрицательного ответа (10-5) составила 65 У5 29,5 мес. при обнаружении резидуальных опухолевых клеток, медиана ОВ не достигнута У5 37,5 мес. соответственно [21].

Применение высоких доз мелфалана с последующей аутоТГСК представляет собой этап консолидации ремиссии. К этому этапу обычно достигается достаточно глубокий противоопухолевый ответ. В одной из недавно опубликованных работ было показано, что если в результате индукционной терапии достигнута ПР у 34,1 % пациентов, то после аутоТГСК частота ПР увеличилась до 61 % (рис. 2) [22].

Среди пациентов, которые достигли ПР непосредственно после индукции, удержать ответ после аутоТГСК смогли 92,4 %. Улучшили ответ до ПР 70 % пациентов с исходной охЧР, 45,5 % — с ЧР, 23,1 % — со стабилизацией. Таким образом, формально можно

100

о i_ I—

о

ь

ш

80

ш н О и ш

60

40

20

Оптимально!

92,4

70

45,5

12,5

ПР

охЧР

ЧР СЗ Ответ перед аутоТГСК

ПЗ

Всего

Рис. 2. Частота достижения полной ремиссии после аутоТГСК в группах больных с различным ответом на индукционную химиотерапию (цит. по [22]) аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; охЧР — очень хорошая частичная ремиссия; ПЗ — прогрессирование заболевания; ПР — полная ремиссия; СЗ — стабилизация заболевания; ЧР — частичная ремиссия.

Fig. 2. Complete remission rate after auto-HSCT in the groups of patients with different response to induction chemotherapy (quoted from [22])

аутоТГСК — autologous hematopoietic stem cell transplantation; охЧР — very good partial remission; ПЗ — progressive disease; ПР — complete remission; СЗ — stable disease; ЧР — partial remission.

проводить аутоТГСК пациентам с любым ответом (> ЧР), но ориентироваться следует, несомненно, на достижение охЧР или лучшего ответа.

61

0

Таблица 2. Группы генетического риска по mSMART 3.0 [27] Высокий риск Стандартный писк

6. Какой индукционный режим противоопухолевого лечения следует рассматривать как оптимальный для данного пациента с учетом возраста и диагностических находок?

Наилучшие результаты у данного пациента с ММ высокого цитогенетического риска можно было получить с помощью наиболее активных индукционных режимов типа RVd или KRd. Схема RVd позволяет получить в результате индукции до 45 % охЧР и более глубоких ответов [18], KRd — 74 % [19]. В первом исследовании после индукции и одной аутоТГСК частота ответов > охЧР составила 77 %, включая 65 % случаев с МОБ-отрицательным статусом, во втором — 89 и 58 % соответственно [18, 19].

7. Какие цитогенетические и молекулярно-генетические исследования необходимо выполнить пациенту перед началом противоопухолевого лечения? Как учитываются цитогенетические находки при выборе адекватной противоопухолевой терапии?

Стандартное кариотипирование при ММ сопряжено с рядом технических трудностей, обусловленных, во-первых, низким числом плазматических клеток в аспирате костного мозга. Это обстоятельство требует их специального выделения, что повышает трудоемкость и стоимость исследований. И самое главное, вероятность выявления хромосомных аберраций даже на выделенных миеломных клетках в 2-3 раза уступает таковой при использовании FISH на интерфазных клетках. Отчасти дело в исходно низкой пролиферативной активности данной опухоли. Считается, что с помощью кариотипирования на метафазных пластинках при ММ хромосомные поломки можно увидеть в 30-50 % случаев, а с помощью FISH — более чем в 90 %.

На основании первичных цитогенетических событий, произошедших в малигнизированной плазматической клетке, выделяют две основные формы ММ: 1) вариант с трисомиями и 2) вариант с транслокациями, вовлекающими гены тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH). При первом варианте возникает одна или несколько дополнительных копий нечетных хромосом (3, 5, 7, 9, 11, 15, 17). Это прогностически благоприятный профиль развития патогенетических событий, характеризующийся лучшей выживаемостью. Другая форма ММ с транслокациями IgH включает несколько отдельных вариантов, самыми частыми из которых являются t(11;14), t(4;14), t(6;14), t(14;16) и t(14;20) [23]. При указанных транслокациях онкоген с хромосомы партнера переносится в регион 14q32 (IgH) на хромосоме 14. Генами, работа которых при этом нарушается, являются CCND1 (11q13), FGFR-3 и MMSET (4p16.3), CCND3 (6p21), c-MAF (16q23) и MAF-B (20q11) [24].

К сожалению, мы пока далеки от таргетной терапии, направленной на какой-либо конкретный вариант патогенеза ММ. Пожалуй, только венетоклакс при t(11;14) [25] и помалидомид при del(17p) [26]

• Генетические аберрации высокого риска (FISH или эквивалентный метод)*:

• t(4;14)(p16;q32)

• t(14;16)(q32;q23)

• t(14;20)(q32;13.1)

• del(17p)

• мутация р53

• +1q

• III стадия по R-ISS, высокая пролифе-ративная активность или высокий риск по GEP

• «Double Hit» миелома: 2 любые аберрации высокого риска

• «Triple Hit» миелома: > 3 любых аберра-

ций высокого риска_

GEP (Gene Expression Profiling) — анализ профиля экспрессии генов.

• Трисомии улучшают прогноз.

** t(11;14) ассоциируется с риском развития плазмоклеточного лейкоза.

показали селективный эффект, но это знание пока не отразилось в каких-либо практических рекомендациях. В настоящее время на основании выявления отдельных хромосомных аберраций принято выделять пациентов с заведомо неблагоприятным прогнозом для реализации более интенсивного лечения. Самая простая цитогенетическая классификация ММ представлена в рекомендациях ESMO 2017 г. [15]. Европейские эксперты предложили в дебюте заболевания выполнять всем пациентам FISH-исследование с тремя зондами к t(4;14), t(14;16) и del(17p). При обнаружении любой из указанных аберраций пациент определяется в группу высокого цитогенетического риска. Все остальные случаи — это стандартный риск.

Более усовершенствованной системой является классификация, предложенная исследователями из клиники Мейо (табл. 2).

Отдельно следует остановится на прогностическом значении del(13q) при ММ. В ранних работах, когда для диагностики было доступно исключительно стандартное кариотипирование, del(13q) всегда определяла плохой прогноз. Если же del(13q) выявляется только с помощью FISH, то самостоятельного значения она не имеет. Как оказалось, del(13q) редко бывает изолированной и, как правило, сочетается с del(17p) в 9-16 % случаев, с t(4;14) — в 22-29 % и с +1q21 — в 41-42 %, что, собственно, и определяет прогноз [28].

8. Когда наиболее оптимально выполнять аутоТГСК? Сразу после очередного цикла индукции или лучше заблаговременно осуществить сбор ГСК, а затем выполнить аутоТГСК при первом рецидиве? Могут ли современные противоопухолевые препараты заменить аутоТГСК?

Сразу можно сказать, что текущие данные говорят в пользу того, что аутоТГСК целесообразно выполнять в первой ремиссии, не откладывая эту опцию на момент рецидива. В этом плане показательным является исследование IFM/DFCI 2009 [18]. Пациенты с впервые диагностированной ММ моложе 65 лет (n = 700)

• Все другие поломки, включая:

• трисомии

• t(11;14)**

• t(6;14)

Сбор ГСК

3 х RVD ! 5 х RVD

3 х RVD АутоТГСК 2 х RVD

Оценка МОБ МОБ

R (12 мес.)

Рис. 3. Дизайн исследования IFM/DFCI 2009 (цит. по [18]) R — леналидомид; RVD — леналидомид, бортезомиб, дексамета-зон; аутоТГСК — трансплантация аутологичных ГСК; ГСК — гемо-поэтические стволовые клетки; МОБ — минимальная остаточная болезнь.

Fig. 3. Design of IFM/DFCI 2009 trial (quoted from [18]) R — lenalidomide; RVD — lenalidomide, bortezomib, dexamethasone; аутоТГСК — autologous HSC transplantation; ГСК — hematopoietic stem cells; МОБ — minimal residual disease.

Таблица 3. Результаты исследования EMN02/H095 в центрах, выполнявших тандемную аутоТГСК [36]

Группы рандомизации

Категория пациентов 1 аутоТГСК (п = 208) 2 аутоТГСК (n = 207) ОР p

3-летняя ВБП, %

Все 64,0 72,5 0,71 0,040

Высокий цитогенетиче- 44,2 69,2 0,42 0,014

ский риск

3-летняя ОВ, %

Все 81,5 88,9 0,51 0,011

Высокий цитогенетиче- 68,1 81,9 0,48 0,042

ский риск

аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков.

Время, мес.

Рис. 4. Выживаемость без прогрессирования в исследовании IFM/DFCI 2009 (цит. по [18]) RVD — леналидомид, бортезомиб, дексаметазон; аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ОР — отношение рисков.

Fig. 4. Progression-free survival in IFM/DFCI 2009 trial (quoted from [18])

RVD — lenalidomide, bortezomib, dexamethasone; аутоТГСК — autologous hematopoietic stem cell transplantation; ОР — hazard ratio.

были рандомизированы получать 3 цикла индукции RVD и 5 — консолидации RVD либо 3 цикла индукции RVD, высокодозную терапию мелфаланом 200 мг/м2, аутоТГСК и 2 цикла консолидации RVD (рис. 3).

В обеих группах после 3 циклов индукции проводили сбор аутоГСК. Программа завершалась поддерживающей терапией леналидомидом в течение 12 мес.

Медиана ВБП (рис. 4) оказалась значительно выше в группе аутоТГСК, чем в группе без таковой (50 vs 36 мес.; p < 0,001).

Преимущество прослеживалось во всех группах пациентов, включая разные стадии по ISS и цитоге-нетический риск. Число пациентов с ПР также было выше в группе аутоТГСК (59 vs 48 %; p = 0,03). При этом 4-летняя ОВ между группами сравнения не различалась (81 и 82 % соответственно). Естественно, пациенты из группы без аутоТГСК в первой линии могли реализовать эту опцию во второй линии. Однако, анализируя этот факт, важно понимать, что в реальной жизни У3 пациентов с первым рецидивом просто не доживает до этого момента.

9. Какова роль консолидации и тандемной

аутоТГСК?

Вопрос целесообразности консолидации и тан-демной аутоТГСК является неоднозначным и активно обсуждаемым. Собственно под тандемной (двойной) трансплантацией мы понимаем ситуацию, когда пациенту планируют две процедуры, выполняемые с интервалом 3-6 мес. До «эры новых препаратов» тандемная аутоТГСК увеличивала как ВБП, так и (часто) ОВ, причем в основном за счет пациентов, которые не достигли > охЧР после первой аутоТГСК [29-32]. В настоящее время польза второй аутоТГСК ограничена пациентами с высоким цитогенетическим риском с t(4;14) и/или del(17p) и не достигшими ПР или лучшего ответа после индукции бортезомиб-содержащими программами [33, 34]. Вторая трансплантация связана с большей частотой случаев токсической летальности и поэтому может выполняться не во всех трансплантационных центрах [35]. При этом результаты отдельных исследований очевидным образом противоречат друг другу.

При включении в европейское исследование EMN02/H095 пациенты моложе 65 лет получали 3-4 цикла VCD с последующим сбором ГСК [36]. Далее центры, способные выполнять тандемную аутоТГСК, рандомизировали 415 пациентов на одну или две аутоТГСК. Ключевые результаты протокола представлены в табл. 3.

Как оказалось, после тандемной аутоТГСК пациенты со стандартным и высоким цитогенетическим риском имели сходную 3-летнюю ВБП — 76,4 и 69,2 % соответственно (p = 0,483), т. е. риск был нивелирован. В условиях многофакторного анализа с лучшей ВБП коррелировали рандомизация на вторую аутоТГСК (отношение рисков [ОР] 0,66; р = 0,029), стадия I vs Il/lII по R-ISS (ОР 0,61; р = 0,042), стандартный цитогенетический риск (ОР 0,35; p < 0,001) и ответ > охЧР (ОР 0,28; р < 0,001). После второй аутоТГСК качество ответа улучшилось у 24 % пациентов. Таким образом, тандемная аутоТГСК несет несомненную пользу, по крайней мере, для отдельных категорий пациентов.

Совершенно другие данные были получены в американском исследовании StaMINA [37]. По условиям протокола пациенты моложе 70 лет с впервые диаг-

л

и ВБП за 38 мес.

0

1 20" -1 аутоТГСК: 42,2 %

m -1 аутоТГСК + RVd: 48,3 %

И -2 аутоТГСК: 40,2 %

¿5 о-|-1-1-1

0 12 24 38

Время, мес.

Рис. 5. Выживаемость без прогрессирования пациентов с высоким цитогенетическим риском в исследовании StaMINA (цит. по [37])

RVd — леналидомид, бортезомиб, дексаметазон; аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

Fig. 5. Progression-free survival of high cytogenetic risk patients in StaMINA trial (quoted from [37]) RVd — lenalidomide, bortezomib, dexamethasone; аутоТГСК — autologous hematopoietic stem cell transplantation; ВБП — progression-free survival.

Таблица 4. Многофакторныи анализ прогностических критериев [40]

Прогностические факторы,

_влияющие на:_ОР (95% ДИ) р

Выживаемость без прогрессирования

• Ответ > охЧР после 3 циклов RVD 0,36 (0,23-0,57) < 0,001

• Нормализация по данным ПЭТ/КТ перед поддерживающей терапией 0,42 (0,28-0,62) < 0,001

• Экстрамедуллярные очаги поражения по данным ПЭТ/КТ до начала лечения 3,39 (2,06-5,61) < 0,001

Общую выживаемость

• Высокий цитогенетический риск, включая del(17p) и/или t(4;14)

• Экстрамедуллярные очаги поражения по данным ПЭТ/КТ до начала лечения

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ОР — отношение рисков; охЧР — очень хорошая частичная ремиссия.

ностированной ММ получили не менее 2 циклов индукции по программам RVd, CyBorD, Rd или Vd, вслед за которыми у них были собраны ГСК, реализована высокодозная терапия мелфаланом 200 мг/м2 и выполнена одна аутоТГСК. Далее шла рандомизация. В целом на три группы было распределено в равном соотношении 758 пациентов, чтобы получать: (А) сразу поддерживающую терапию, (В) 4 цикла RVd и поддерживающую терапию, (С) вторую аутоТГСК и поддерживающую терапию. Поддерживающая терапия проводилась леналидомидом в дозе 10 мг/сут для циклов 1-3 и далее в дозе 15 мг/сут. До 2014 г. поддерживающая терапия продолжалась в течение

3 лет, а позднее — вплоть до прогрессирования заболевания. Удивительным оказалось то, что в этом исследовании ни консолидация, ни тандемная ауто-ТГСК никак не влияли на ВБП и ОВ. Преимущества не было выявлено даже в группе пациентов с высоким цитогенетическим риском (рис. 5).

Таким образом, вопрос по консолидации и тан-демной аутоТГСК остается открытым и требующим дальнейшего изучения. Возможно, длительная поддерживающая терапия леналидомидом нивелирует преимущества второй аутоТГСК или консолидации за счет дальнейшего углубления ответа и эрадикации МОБ. В исследовании ЕМШ2/Н095 поддерживающая терапия была ограничена 12 мес., а протокол StaMINA предусматривал длительное лечение.

10. Объясните, пожалуйста, целесообразность

оценки минимальной остаточной болезни после аутоТГСК при ММ. С помощью каких методов и в какие оптимальные сроки ее следует оценивать?

Как и при других онкогематологических заболеваниях, при ММ достижение МОБ-отрицательного статуса коррелирует с более длительной продолжительностью ремиссии [38]. В 2016 г. эксперты IMWG предложили новые критерии оценки ответа при ММ, включающие определение МОБ [39]. К настоящему времени существует 4 метода диагностики МОБ, пригодных для клинических целей: 1) иммунофено-типирование с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии, 2) аллель-специфическая полимеразная цепная реакция с олигонуклео-тидными праймерами (AS0-qPCR), 3) секвенирование нового поколения (NGS) и 4) методы визуализации (ПЭТ/КТ). Соответственно предложены термины «МОБ-негативность по данным проточной цитофлюо-риметрии», «МОБ-негативность по данным NGS» и т. д. Самым доступным методом оценки МОБ, конечно, является проточная цитофлюориметрия. Этот метод хорошо воспроизводим (стандарт EuгoFlow) и обладает высокой чувствительностью (> 10-5). Технологии AS0-qPCR требуют секвенирования исходных образцов ДНК и создания пациент-специфических праймеров, что ограничивает ее применение 60-70 % пациентов. Методика NGS зависит от пока малодоступного оборудования и от наличия исходных образцов ДНК. Стоимость каждого исследования достаточно высокая.

ПЭТ/КТ обладает хорошей чувствительностью и применима для оценки МОБ почти у всех пациентов. В упомянутом ранее исследовании IFM/DFCI 2009 (см. рис. 3) МРТ и ПЭТ/КТ выполняли в трех точках: до лечения, после первых 3 циклов RVD и перед поддерживающей терапией [40]. Результаты многофакторного анализа прогностических критериев, идентифицированных в исследовании IFM/DFCI 2009, представлены в табл. 4.

В условиях однофакторного анализа нормализация ПЭТ/КТ перед поддерживающей терапией также оказывала влияние на ОВ (2-летняя ОВ 94,2 У5 72,9 %; p = 0,05). Однако при многофакторном анализе значение этого факта утрачивалось. Нормализация картины МРТ после 3 циклов RVD и перед поддерживающей терапией никакого влияния на ВБП и ОВ не имела. По всей видимости, МРТ никак не годится для оценки МОБ. Наилучшая 3-летняя ВБП получена в группе с нормализацией по ПЭТ/КТ и с отрицательной МОБ по данным проточной цитофлюориметрии в точке перед поддер-

3,85 (1,53-9,69) 0,040 3,89 (1,54-9,85) 0,040

живающей терапией по сравнению с теми пациентами, у которых какой-либо из параметров не выполнялся (86,8 vs 52,9 %; p = 0,05).

При современной терапии вероятность достижения МОБ-отрицательного результата будет только увеличиваться, что подчеркивает важность данного вопроса.

11. Что известно относительно поддерживающей

терапии после аутоТГСК? Какими препаратами

ее лучше проводить и, главное, как долго?

Поддерживающая терапия после аутоТГСК у пациентов с впервые диагностированной ММ является обязательной опцией, что обосновывается следующими тезисами: 1) рецидивы случаются даже у пациентов, достигших после аутоТГСК МОБ-отрицательного ответа; 2) поддерживающая терапия леналидомидом по сравнению с плацебо снижает риск прогрессиро-вания или смерти на 50 % [41-44].

На сегодня в качестве поддерживающей терапии после аутоТГСК зарегистрировано два подхода: монотерапия леналидомидом и монотерапия бортезомибом. Леналидомид назначают в дозе 10 мг/сут в 1-21-й день каждые 28 дней. После 3 циклов терапии доза леналидомида может быть повышена до 15 мг в сутки. Бортезомиб назначают в виде подкожной инъекции в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед. Общая продолжительность поддерживающей терапии, согласно Российским национальным клиническим рекомендациям, должна составлять 24 мес. В качестве поддерживающей исследуются и другие способы терапии, включая новые ингибиторы протеасомы (иксазомиб, карфилзомиб) и моноклональные антитела (элотузумаб, дарату-мумаб), а также различные комбинации. Далее я хотел бы сделать акцент на некоторых клинических исследованиях, чтобы стало понятно, в каких ситуациях и какой тип поддерживающей терапии является наиболее обоснованным.

В рандомизированных исследованиях по поддерживающей терапии было продемонстрировано, что леналидомид улучшает ВБП. Мощности отдельных протоколов было недостаточно для оценки влияния на ОВ. В 2016 г. на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) был представлен метаанализ серии исследований по поддерживающей терапии [45]. В обзор было включено 3 проспективных контролируемых исследования: CALGB 100104, IFM 2005-02 и GIMEMA RV-MM-PI-209. Объем наблюдения составил 1208 пациентов с равной рандомизацией на поддерживающую терапию леналидомидом и плацебо/наблюдение. Как оказалось, поддерживающая терапия леналидомидом действительно улучшала ОВ пациентов с впервые диагностированной ММ, получивших аутоТГСК: 7-летняя ОВ 62 vs 50 % (рис. 6); медиана ОВ не достигнута vs 86 мес. (ОР 0,74; p = 0,001).

Преимущество леналидомида имело место во всех 3 исследованиях (p = 0,047). Польза леналидомида была очевидна во всех подгруппах, за исключением ММ высокого цитогенетического риска с del(17p).

Позднее были опубликованы результаты британского исследования Myeloma XI у пациентов с впервые

В Число событий/ Медиана ОВ

m о,2- пациентов (95% ДИ), мес.ор (95% Ди)

S, ПТ леналидомидом 215/605 НД(НД-НД) 0,75

о Плацебо/наблюдение 275/603 86(79,8-96,0) (0,63-0,90)

О о -.-,-.-.-■-1-.-.-.-.-.--

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Время после рандомизации, мес.

Рис. 6. Общая выживаемость пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Программа лечения включала аутоТГСК, поддерживающую терапию леналидомидом или плацебо/наблюдение (цит. по [45]) 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — не достигнуто; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков; ПТ — поддерживающая терапия.

Fig. 6. Overall survival of patients with newly diagnosed multiple myeloma. Treatment regimens included auto-HSCT, maintenance therapy with lenalidomide or placebo/observation (quoted from [45]) 95% ДИ — 95 % confidence interval; НД — not reached; ОВ — overall survival; ОР — hazard ratio; ПТ — maintenance therapy.

диагностированной ММ, включая кандидатов (n = 828) и некандидатов (n = 722) на аутоТГСК [46]. После выполнения основной программы терапии пациентов рандомизировали в группу поддерживающей терапии леналидомидом 10 мг/сут вплоть до прогрес-сирования или в группу наблюдения. При поддерживающей терапии леналидомидом вероятность прогрес-сирования заболевания или летального исхода была ниже как в группе кандидатов на аутоТГСК (медиана ВБП 60 vs 28 мес.; ОР 0,46; p < 0,0001), так и в группе некандидатов (26 vs 12 мес.; ОР 0,44; p < 0,0001). Применение леналидомида коррелировало с улучшением ответа (ОР 1,78; p = 0,0042).

Роль поддерживающей терапии бортезомибом была продемонстрирована в европейском рандомизированном исследовании III фазы HOVON-65/ GMMG-HD4 [47]. В этом исследовании было ран-домизировано 833 первичных пациента моложе

65 лет на две группы: (А) 4 цикла VAD, высокодозная терапия и аутоТГСК, поддерживающая терапия та-лидомидом; (В) 4 цикла PAD, высокодозная терапия и аутоТГСК, поддерживающая терапия бортезомибом. Как оказалось, терапия PAD/бортезомиб преодолевает неблагоприятное прогностическое значение del(17p) по сравнению с более старой схемой VAD/ талидомид. ОВ при сроке наблюдения 96 мес. была сходной при наличии и отсутствии del(17p) и составила 52 и 54 % соответственно. В отношении t(4;14) и +1q21 преимуществ бортезомиба не было. Таким образом, формально бортезомиб может рекомендоваться в случаях с del(17p), однако доказательства эффективности весьма слабые хотя бы потому, что терапия различалась не только по типу поддержки (бортезомиб vs талидомид), но и по способу индукции (PAD vs VAD).

Время, мес.

2-летняя ОВ 48 % А Медиана 22,7 мес.

Время, мес.

2-летняя ВБП 17 % Б Медиана 5,5 мес.

Рис. 7. (А) Общая выживаемость и (Б) выживаемость без прогрессирования пациентов с рецидивами и рефрактерной множественной миеломой. Программа лечения включала гаплоТГСК (регистр ЕВМТ/С!ВМТР, 2008-2016) (цит. по [51]) ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость.

Fig. 7. (A) Overall survival and (E progressionfree survival of relapsed/refractory multiple myeloma patients. Treatment regimens included haplo-HSCT (EBMT/CIBMTR registry, 2008-2016) (quoted from [51]) BEn — progression-free survival; OB — overall survival.

12. Какое место занимает аллогенная ТГСК

в лечении больных ММ?

Аллогенную (алло) ТГСК рекомендуется выполнять только в клинических исследованиях для строго отобранных пациентов. Для рутинной клинической практики аллоТГСК никак не подходит. Показанием к аллоТГСК в первой линии считается отсутствие ответа на индукционную терапию, первичная реф-рактерность и раннее прогрессирование вскоре после первой аутоТГСК. При рецидивах и рефрактерной ММ аллоТГСК может выполняться при условии, что пациент молодого возраста, без существенных сопутствующих заболеваний и с удовлетворительным общим соматическим статусом.

В 1993 г. B. Barlogie и соавт. опубликовали результаты большого совместного исследования SWOG, ECOG и Cancer and Leukemia Group B [48]. В этом протоколе больных рандомизировали на стандартную химиотерапию и высокодозную химиотерапию с аутоТГСК. Однако самым интересным было не это. Небольшая группа пациентов до 55 лет (n = 39), имевших HLA-совместимого сиблинга, без рандомизации получила миелоаблативное кондиционирование (мелфалан 140 мг/м2 + тотальное облучение тела в СОД 12 Гр) и аллоТГСК. Эту группу сразу закрыли, т. к. 50 % пациентов умерли в первые 3 мес. в результате осложнений. 7-летняя ВБП в группе химиотерапии составила 17 vs 14 % в группе аутоТГСК (р > 0,05), ОВ — 39 vs 38 % соответственно (р > 0,05). В группе аллоТГСК (вне рандомизации) 7-летняя ВБП составила 22 % с достижением плато, ОВ — 39 %. Достижение плато после аллоТГСК на кривой ВБП свидетельствует в пользу выздоровления части пациентов. После противоопухолевого лечения или аутоТГСК такое практически невозможно. К сожалению, аллоТГСК с миелоаблативным кондиционированием сопровождается высокой ранней летальностью (34-53 %) и поэтому трудновыполнима.

Значительно безопаснее выполнение аллоТГСК с немиелоаблативным кондиционированием. Согласно данным регистра CIBMTR (2000-2010), включавшим 1679 пациентов c впервые диагностированной ММ, получивших ТГСК в первой линии, 6-летняя ОВ оказалась лучше после тандемной ауто/аутоТГСК (44 %), чем после ауто/аллоТГСК (35 %; p = 0,05).

Однако смертность в результате прогрессирования ММ была ниже в группе ауто/аллоТГСК (69 У5 83 %) [49]. По данным исследователей из Фрайбургского университета (Германия), выполнивших 46 аллоТГСК в первой линии терапии ММ и 63 аллоТГСК в качестве терапии «спасения», 10-летние ВБП и ОВ составили 46,5 и 50,2 % в первом случае и 0 и 5,4 % — во втором соответственно [50]. В качестве альтернативы при ММ может проводиться гаплоидентичная (гапло) ТГСК. Согласно данным регистра ЕВМТ/СШМТЯ. (2008-2016), гаплоТГСК была выполнена 96 пациентам с рецидивами и рефрактерной ММ [51]. В основном применялось немиелоаблативное кондиционирование (89 %). Летальность, связанная с токсичностью, за первые 12 мес. составила 21 %. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > II степени развилась у 39 % пациентов, хроническая РТПХ > II степени за 2 года — у 46 %. Результаты лечения представлены на рис. 7.

После аллоТГСК также может обсуждаться проведение поддерживающей терапии леналидомидом, однако данная опция несет риск острой РТПХ. В одном из исследований СШМТЯ 30 пациентов с ММ получали леналидомид после аллоТГСК с кондиционированием сниженной интенсивности при донорском химеризме более 50 % [52]. Прием леналидомида в дозе 10 мг/сут и более начинали в среднем с 96-го дня (диапазон 66171-й день) после аллоТГСК. Острая РТПХ степени имела место в 38 % случаев, токсическая летальность — в 28 %. Авторы сделали вывод в пользу леналидомида, по крайней мере, у пациентов с высоким риском.

В целом складывается мнение, что аллоТГСК при ММ — это не оправдывающая себя опция с неадекватным соотношением токсичности и конечной пользы. Но это уже мое оценочное суждение.

13. Каковы возможности профилактики

поражения костей при ММ? Какой категории пациентов следует ее проводить, какова длительность, какие используются препараты (бисфосфонаты, деносумаб)?

Важно отметить, что почти у 80 % пациентов в дебюте ММ имеются рентгенологические признаки поражения костей [53]. Частота костных осложнений

у пациентов с ММ, не получавших профилактической терапии (л = 179; медиана наблюдения 39 мес.), достигает 51 % [54]. Лечение и профилактика поражения костей при ММ включают назначение бисфосфонатов (памидронат, золедроновая кислота) или монокло-нального антитела (деносумаб), оперативные вмешательства (кифопластика, вертебропластика), спи-нальную поддержку с помощью корсетов и локальную лучевую терапию. И, конечно же, непосредственно сама противомиеломная химиотерапия является эффективным средством профилактики костных поражений.

Назначение бисфосфонатов в соответствии с рекомендациями IMWG (2013) показано всем пациентам с ММ как с поражением костей (уровень доказательности А), так и без него (уровень доказательности В), получающим системную терапию. Бисфосфонаты показаны при миеломном остеопорозе (уровень доказательности А) и остеопении (уровень доказательности С). Предполагаемая длительность терапии — 2 года или менее (по крайней мере, на период активной болезни). При рецидивах ММ возможно повторное применение бисфосфонатов [55]. При назначении золе-дроновой кислоты необходимы мониторинг состояния функции почек (клиренс креатинина), кальция (перед каждым введением), адекватная гидратация до и после окончания введения препарата. Риск остеонекроза челюстей, связанный с введением бисфосфонатов, выше у пациентов с заболеваниями зубов, а риск гипокаль-циемии — в случае почечной недостаточности. Перед назначением золедроновой кислоты следует определить расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта и по нему выбирать оптимальную дозу препарата: > 60 мл/мин — 4 мг, 50-59 мл/мин — 3,5 мг, 40-49 мл/мин — 3,3 мг и 30-39 мг/мин — 3 мг. При клиренсе креатинина < 30 мг/мин золедроновую кислоту не назначают, а реальная эффективность сниженных доз неизвестна.

Альтернативой бисфосфонатам служит моно-клональное антитело деносумаб, обладающий высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора кВ (ЯАЫ^) на остеокластах. Рекомендуемая доза препарата — 1 подкожная инъекция 120 мг каждые 4 нед. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция в дозе не менее 500 мг и витамин О в дозе 400 МЕ. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции режима дозирования препарата не требуется. Деносумаб идентичен по эффективности золедроновой кислоте. При назначении данного препарата также важен контроль кальция крови и риска остеонекроза челюстей [56].

ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Клиническое наблюдение 1 (часть 2)

В качестве индукции пациент получил 2 цикла противоопухолевого лечения по программе VCD (бор-тезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) и 4 цикла RVd (леналидомид, бортезомиб, дексаметазон). Достигнута стабилизация и охЧР соответственно. Терапию пациент переносил в целом удовлетворительно.

Из осложнений следует отметить эпизод двусторонней пневмонии и развитие периферической ней-ропатии в пределах II степени без болевого синдрома. Осуществлен сбор аутоГСК на одну трансплантацию. Далее проведена высокодозная терапия мелфаланом в дозе 200 мг/м2 с последующей аутоТГСК. На 60-й день после аутоТГСК документирована строгая ПР. Затем пациенту выполнено 2 цикла консолидации по программе RVd и начата поддерживающая терапия бортезомибом в дозе 1,3 мг/м2 каждые 14 дней.

Через 23 мес. от начала первой линии непосредственно на фоне поддерживающей терапии бортезомибом у пациента развился первый рецидив заболевания. За 3 мес. концентрация ^к в сыворотке с нулевых значений повысилась до 48 г/л, появилась протеинурия 900 мг/сут и умеренная анемия. В качестве второй линии была предпринята попытка повторить успех первичной терапии. Однако уже по окончании 4-го цикла RVd у пациента диагностируется литический очаг в левой плечевой кости (20 х 25 мм) с мягкотканным компонентом и болевым синдромом. Существует риск патологического перелома. При иммунофиксации ^к в сыворотке 21 г/л, В]к в моче 2700 мг/сут. Анемия (гемоглобин 96 г/л), нейтропения IV степени. Концентрация креатинина в сыворотке повысилась до 210 мкмоль/л. В качестве терапии «спасения» пациенту начато лечение по программе BRd (бендамустин, леналидомид, дексаметазон). Проведена паллиативная лучевая терапия на область поражения плечевой кости в СОД 24 Гр и начато введение бисфосфонатов (золедроновая кислота). Через 2 мес. у пациента развился лейкоцитоз до 18 х 109/л. В мазке периферической крови появилось большое количество плазматических клеток (40,5 %; 7,3 х 109/л; рис. 8) с характерным для лейкозных миеломных клеток иммунофенотипом (С038+С0138+С020+С056-).

Появились экстрамедуллярные плазмоцитомы на коже левого плечевого пояса (рис. 9), поражение VI ребра, позвонков и спленомегалия (170 х 60 мм)

ь

Рис. 8. Мазок периферической крови пациента со вторичным плазмоклеточным лейкозом. Миеломные (плазматические) клетки, *400

Fig. 8. A peripheral blood smear of a patient with secondary plasma cell leukemia. Myeloma (plasma) cells, *400

Рис. 9. Экстрамедуллярные плазмоцитомы на коже левого плеча Fig. 9. Extramedullary plasmacytomas on the left shoulder skin

Рис. 10. Поражение VI ребра слева с мягкотканным компонентом (КТ, сагиттальный срез)

Fig. 10. Lesion in the 6th rib on the left with a soft-tissue component (CT, sagittal section)

Рис. 11. Множественные литические очаги в позвонках, компрессионные переломы тел позвонков ThX|, LM и L|V (КТ, сагиттальный срез)

Fig. 11. Multiple lytic lesions in spinal bones, compression fractures of Th11, L2, and L4 (CT, sagittal section)

(рис. 10-12). Диагностирован вторичный плазмокле-точный лейкоз (ПКЛ). Дальнейшее лечение носило симптоматический характер. Общая продолжительность жизни от времени диагностики ММ и развития рефрактерного рецидива составила 35 и 8 мес. соответственно. Цитогенетические исследования при рецидиве не проводились.

Рис. 12. Спленомегалия (170 * 60 мм) и костная плазмоцитома VI ребра слева (КТ, поперечный срез)

Fig. 12. Splenomegaly (170 * 60 mm) and osseous plasmacytoma in the 6th rib on the left (CT, cross section)

14. Каковы оптимальные сроки начала

лечения рецидивов при ММ? Как поступать с иммунохимическим рецидивом ММ, не сопровождающимся симптомами CRAB?

Показанием для незамедлительного начала следующей линии терапии являются признаки клинического

рецидива, т. е. возобновление или появление новых признаков из симптомокомплекса CRAB. При иммуно-химическом рецидиве или прогрессировании, когда у пациента постепенно нарастает секреция монокло-нального парапротеина без клинических симптомов, возможна выжидательная тактика, как при ТММ. Однако при быстром росте секреции (удвоение за 2 мес.) или у пациентов с анамнезом, свидетельствующим

в пользу агрессивного течения болезни, терапию также следует начинать, не дожидаясь симптомов.

15. На чем основывается выбор оптимальной терапии первого рецидива? Что следует принимать во внимание? Не могли бы Вы представить краткий обзор новых возможностей противоопухолевого лечения при ММ?

При выборе терапии первого рецидива во внимание принимают характер предшествующего лечения и длительность ответа. В ситуации, когда пациент в первой линии получал бортезомиб-содер-жащие программы (VCD, CyBorD, PAD, VD, VMP и т. п.), при развитии рецидива лучше перейти на программы на основе леналидомида. Это могут быть исходная схема Rd либо тройные комбинации на ее основе с включением даратумумаба (DRd), элотузумаба (Elo-Rd), иксазомиба (IRd) или карфилзомиба (KRd). Все новые тройные комбинации в рандомизированных исследованиях показали преимущество по сравнению с двойной схемой Rd в отношении лучшей частоты ответов и показателей выживаемости. В исследования с этими схемами пациенты с рефрактерностью к леналидомиду не должны были попадать, поскольку могли быть рандомизированы в группу двойной комбинации Rd.

Высокодозная химиотерапия и аутоТГСК также могут быть реализованы в рамках второй линии, если у пациента хранятся ранее собранные ГСК, трансплантация не была выполнена в первой линии или длительность ремиссии позволяет рассчитывать на успешную мобилизацию ГСК. На эффективность повторной аутоТГСК при рецидиве можно рассчитывать, если ремиссия после первой трансплантации продолжалась более 2 лет и по каким-то причинам не проводилась поддерживающая терапия или более 3 лет, если она проводилась. Повторная терапия бор-тезомибом часто бывает эффективной. Тем не менее общепризнано, что смена терапии на препараты с другим механизмом действия дает несомненное преимущество для пациента.

Если в первой линии применялся леналидомид, то при рецидиве можно использовать тройные комбинации на основе схемы Vd с включением даратуму-маба (DVd), элотузумаба (Elo-Vd) или панобиностата (VD-Pan). Альтернативой также может быть комбинация карфилзомиба и дексаметазона (Kd), проде-

монстрировавшая неоспоримое преимущество перед Vd. Подобная лечебная модель при первом рецидиве в России, однако, представляется нереалистичной, поскольку слишком мало пациентов получают леналидомид непосредственно в первой линии. Да и врачи скорее предпочтут более привычные бортезомиб-со-держащие схемы VCD или VMP, чем новые варианты лечения. Проблема резистентности к леналидомиду более актуальна для пациентов со вторым рецидивом ММ. Вот в этой ситуации требуются трехкомпонентные схемы на основе бортезомиба, особенно если пациент продемонстрировал хорошую чувствительность к нему в первой линии. Истинная рефрактерность к леналидомиду существенно меняет биологию ММ, и эффективность любых схем терапии значительно снижается. Больные с резистентностью к леналидомиду — это одна из наиболее прогностически неблагоприятных категорий пациентов.

В этом аспекте очень интересны результаты недавно опубликованного исследования III фазы OPTIMISMM, в котором сравнивалась тройная комбинация PVd (помалидомид + Vd) и исходная двухком-понентная схема Vd у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших 1-3 линии терапии [57]. Особенностью данного исследования было то, что все 100 % включенных пациентов ранее получали леналидомид, а 70 % были к нему резистентны (табл. 5).

В случае резистентности к леналидомиду применение трехкомпонентной схемы PVd по сравнению с двухкомпонентной Vd сопровождалось статистически значимым улучшением медианы ВБП (9,5 vs 5,6 мес.; p < 0,001) [57]. Близкие результаты в сходной когорте пациентов были получены в исследованиях CASTOR (даратумумаб + Vd медиана 9,3 vs Vd 4,4 мес.; p = 0,0002) [58] и ENDEAVOR (Kd медиана 8,6 vs Vd 6,6 мес.) [59].

16. Каковы перспективы применения

моноклональных антител (даратумумаб,

элотузумаб) при ММ?

Глубокоуважаемый Евгений Александрович! Я абсолютно убежден, что через несколько лет мы не сможем себе представить, как можно лечить ММ без моноклональных антител. Все точно так же, как было в свое время с применением ритуксимаба при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Ограничением для новых моноклональных антител

Таблица 5. Клинические исследования новых режимов терапии у больных множественной миеломои с резистентностью к леналидомиду

_OPTIMISMM_CASTOR_ENDEAVOR_

Показатель PVd (n = 281) Vd (n = 278) DVd (n = 251) Vd (n = 247) Kd (n = 464) Vd (n = 465)

ОР (95% ДИ) 0,65 (0,50—0,84); 0,36 (0,21-0,63); _p = 0,0008_p = 0,0002

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОР — отношение рисков.

(даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб) в терапии ММ пока является только их высокая стоимость, но это, очевидно, временное и преодолимое препятствие. Большие перспективы связывают с биспеци-фическими моноклональными антителами против BCMA (B Cell Maturation Antigen) BiTE (Bispecific T-cell Engager), которые действуют как мост между BCMA на опухолевых клетках и CD3 на Т-лимфоцитах.

17. С учетом особенностей течения ММ в первом клиническом наблюдении не могли бы Вы, Сергей Вячеславович, более подробно остановиться на критериях диагностики плазмоклеточного лейкоза и современных подходах к его лечению?

В настоящее время актуальными по-прежнему являются диагностические критерии ПКЛ, предложенные R.A. Kyle и соавт. в 1974 г. [60]. ПКЛ представляет собой лейкозный вариант ММ, при котором в лейкоцитарной формуле крови определяется > 20 % плазматических клеток или их абсолютное количество составляет > 2 х 109/л. Имеется в виду, что должен выполняться любой из этих количественных параметров. Важно понимать, что в классификации ВОЗ нет никаких других терминов, кроме ПКЛ, и то, что диагноз устанавливается только при наличии циркулирующих плазматических клеток в крови в требуемом количестве. Никакая особая бластная морфология плазматических клеток в костном мозге не является критерием диагностики. Под первичным ПКЛ понимают ситуацию, когда заболевание возникает de novo, а под вторичным — естественную эволюцию ММ до этапа развития лейкоза.

Морфология и иммунофенотип злокачественных плазматических клеток при первичном ПКЛ, ММ и вторичном ПКЛ практически не различаются. Экспрессия CD138 и CD38 одинаковая. В случае ПКЛ в отличие от ММ часто утрачивается экспрессия молекулы адгезии CD56 и появляется пан-В-клеточный маркер CD20 [61]. Однако при молекулярно-генетических исследованиях становится ясно, что ПКЛ и ММ представляют собой разные заболевания. Транслокации с вовлечением хромосомы 14, включая t(11;14), t(14;16) и t(4;14), как и при ММ, являются наиболее частыми событиями при ПКЛ [62]. Мутации TP53 и DIS3 чаще встречаются при первичном ПКЛ, чем при ММ, тогда как мутации NRAS, KRAS и BRAF, наоборот, чаще возникают при ММ и вторичном ПКЛ [63]. Мутация TP53, как правило, является результатом делеции локуса 17p13 и предиктором агрессивного биологического поведения опухоли [64]. Другими частыми событиями при первичном ПКЛ бывают аберрации 1p, 6q, 8p, 13q, 14q и 16q [65]. Реаранжировки гена MYC также были описаны при первичном ПКЛ [66]. Для первичного ПКЛ характерно одновременное возникновение множественных генетических поломок.

Лечение первичного и вторичного ПКЛ с помощью традиционных препаратов практически бесполезно. Применение схем на основе бортезомиба, иммуно-модуляторов (талидомид, леналидомид), аутоТГСК несколько улучшает ситуацию. АллоТГСК обычно

выполняется вслед за аутоТГСК и с применением немиелоаблативного кондиционирования. Значимость аллоТГСК не совсем ясна. Продолжительность жизни при первичном ПКЛ обычно не превышает

1 года. Новые препараты (венетоклакс, помалидомид, карфилзомиб и даратумумаб) применялись при ПКЛ у единичных пациентов и представлены в литературе в виде описания клинических наблюдений.

18. Что такое двойная рефрактерность

при ММ и как ее преодолевать? Возможно ли в принципе с помощью новых поколений ингибиторов протеасомы и иммуномодулирующих средств преодолеть резистентность в пределах одного класса препаратов? На Ваш взгляд, такой подход перспективный?

Под термином «двойная рефрактерность» обычно понимают ситуацию, когда пациент оказывается резистентным к двум основным классам противоми-еломных препаратов: ингибиторам протеасомы и им-муномодуляторам. Часто в этот термин вкладывают резистентность конкретно к бортезомибу и ленали-домиду. Исторически в данной ситуации перспективы пациентов с двойной рефрактерностью были весьма печальными. Медиана ОВ не превышала 9 мес. Непосредственно под рефрактерностью к конкретному виду лечения понимают ситуацию, когда болезнь прогрессирует именно при этой терапии или в пределах 60 дней от ее окончания.

Двойную рефрактерность можно преодолеть с помощью препаратов с другим механизмом действия, например моноклональных антител (даратумумаб, изатуксимаб), или с помощью CAR T-клеточной терапии. В этом случае все понятно. Гораздо интереснее ситуации с применением препаратов того же класса, но более новых поколений (в частности, карфилзо-миба) при неудачах терапии бортезомибом или по-малидомида после леналидомида.

Карфилзомиб представляет собой производное эпоксимицина, которое необратимо связывается, причем с существенно большей аффинностью, чем бортезомиб, с субъединицей ß5 протеасомы 26S. В раннем исследовании II фазы применение карфилзомиба в монорежиме было связано с достижением ответа (> ЧР) у 18,2 % пациентов с реф-рактерностью к бортезомибу в последней линии и у 15,4 % — с двойной рефрактерностью [67]. В недавно опубликованном рандомизированном исследовании III фазы A.R.R.O.W. получены более обнадеживающие данные. Рефрактерными к бортезомибу были 42 % пациентов, к леналидомиду — 84 %. Рандомизацию проводили в соотношении 1:1 на терапию карфил-зомибом 1 раз в неделю (70 мг/м2) или стандартно

2 раза в неделю (27 мг/м2) в комбинациях с низкими дозами дексаметазона. Медиана ВБП оказалась лучше в группе с введением карфилзомиба 1 раз в неделю, чем 2 раза (11,2 vs 7,6 мес.; ОР 0,69; р = 0,0029). Важно, что преимущество схемы Kd70 перед Kd27 отчетливо продемонстрировано как для пациентов с рефрактер-ностью к бортезомибу (ОР 0,73; 95%-й доверительный

интервал [95% ДИ] 0,57-1,05), так и к леналидомиду (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58-0,99) [68]. Похоже, что карфил-зомиб, по крайней мере в высоких дозах, действительно преодолевает резистентность к бортезомибу.

Помалидомид — иммуномодулирующий препарат третьего поколения, предложенный для лечения пациентов с рефрактерностью к леналидомиду и бортезомибу. Профиль нежелательных явлений препарата оптимален для лечения пациентов с большим количеством линий терапии в анамнезе. В рандомизированном исследовании III фазы СС-4047-ММ-003 при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном (Pd) ответа (> ЧР) достигло 28 % пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ с двойной рефрактерностью [69]. Pd предлагается как база новых трехкомпонентных схем для лечения поздних стадий ММ.

В качестве примера можно привести исследование III фазы ICARIA нового моноклонального антитела против рецептора CD38 — изатуксимаба. В данном протоколе было рандомизировано 307 пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ на терапию IsaPd (изатуксимаб + Pd) vs Pd. Рефрактерными к ленали-домиду были 92,5 % пациентов, к ингибиторам про-теасомы — 75,9 %. Медиана ВБП составила 11,5 мес. в группе IsaPd vs 6,5 мес. в группе Pd (ОР 0,59; p = 0,001). Польза прослеживалась во всех группах, включая пациентов с резистентностью к леналидомиду [70].

19. Что известно о применении даратумумаба при рецидивах и рефрактерной ММ? Есть ли смысл в комбинации Dara-Rd или Dam-Vd у пациентов с известной резистентностью к леналидомиду или бортезомибу соответственно? Не лучше ли остановить свой выбор на монотерапии даратумумабом?

особый белок — цереблон, входящий в состав убик-витин лигазного комплекса E3, который отвечает за убиквитирование таргетных белков. Помеченный с помощью полиубиквитиновой цепочки белок подвергнется в дальнейшем разрушению в протеасоме 26S. Присоединение любого иммуномодулирующего препарата к цереблону изменяет специфичность белка-субстрата, который претерпевает протеа-сомную деградацию. Иными словами, убиквитиро-ванию начинают подвергаться совсем другие белки, нежели в отсутствие иммуномодулятора. Наиболее изучена индуцированная иммуномодуляторами деградация двух В-клеточных факторов транскрипции Ikaros (IKZF1) и Aiolos (IKZF3), определяющая непосредственный противоопухолевый эффект этого класса препаратов. Точно так же, посредством реагирования с цереблоном, реализуется эффект иммуномодулирующих препаратов в нормальных иммунокомпетентных клетках, включая Т-, NK-и В-лимфоциты.

Как оказалось, развитие резистентности мие-ломных клеток к леналидомиду вовсе не означает, что клетки иммунной системы на него более не реагируют. Это подтверждено с помощью одного оригинального эксперимента [72]. Рефрактерные к леналидомиду пациенты с ММ (n = 64) получали терапию по схеме RCP (леналидомид, циклофосфамид, преднизолон). Леналидомид назначался как обычно в 1-21-й день каждые 28 дней. В 1-й и 14-й дни каждого цикла у пациентов собирали мононуклеарные клетки крови и анализировали экспрессию Ikaros и Aiolos с помощью проточной цитометрии. К 14-му дню терапии в T-клетках CD4+ и CD8+, NK- и В-клетках было документировано снижение экспрессии таргетных белков на 37-63 %. Данное событие сопровождалось выраженной активацией Т-клеток (рис. 13).

Самым первым показанием для назначения даратумумаба была монотерапия у пациентов с рецидивами или рефрактерной ММ, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасомы и иммуномодулирующие препараты. Согласно объединенным данным 2 исследований II фазы GEN501 и (л = 148), монотерапия даратумумабом

позволяет получить ответ и увеличить медиану ОВ (20,1 У5 7,9 мес. в историческом контроле) в когорте пациентов с большим числом вариантов предшествующего лечения (медиана — 5 линий терапии в анамнезе) и рефрактерностью к ингибиторам про-теасомы (бортезомиб, карфилзомиб) и иммуномоду-ляторам (леналидомид, помалидомид) [71]. Для столь тяжелой категории пациентов монотерапия является оправданной, поскольку комбинация из нескольких препаратов всегда будет более токсичной, а резервы человека не бесконечны. Хотя, конечно, всегда хочется предложить пациенту максимально эффективное лечение.

В ситуации с резистентностью к бортезомибу особых перспектив у трехкомпонентной схемы DVd нет. Но вот в случае рефрактерности к леналидомиду, как оказалось, не все так однозначно. Молекулярной мишенью для всех иммуномодуляторов является

800 -|

600 -

400 -

200 -

0 -

П 25 И +

со О

^ 20-1 *

н

ф

10-

А

й Сч"> 4 С? С? С?

Леналидомид, нмоль/л

ш m

о ü

£ <

Б

5-

р = 0,06

— > охЧР

— < охЧР

1 14

Культивирование,дни

Рис. 13. Леналидомид вызывает активацию Т-клеточного иммунного ответа против миеломных клеток, резистентных к леналидомиду: (А) в супернатанте увеличивается концентрация секретируемого IL-2; (Б) к 14-му дню терапии повышается число активированных Т-лимфоцитов. Т-клеточный ответ более выражен у пациентов с > охЧР, чем с < охЧР (цит. по [72]) IL-2 — интерлейкин-2; охЧР — очень хорошая частичная ремиссия.

Fig. 13. Lenalidomide activates Т-cell immune response to lenalido-mide-resistant myeloma cells: (А) in supernatant the secreted IL-2 concentration increases; (Б) by the 14th day of treatment the count of activated T-lymphocytes increases. Т-cell response is more pronounced in patients with > VGPR than with < VGPR (quoted from [72]) IL-2 — interleukin-2; охЧР — very good partial remission.

2 15-

0

Авторы сделали вывод о том, что в случае резистентности миеломных клеток к леналидомиду эффект препарата реализуется посредством модуляции иммуноопосредованного повреждения опухоли. Таким образом, комбинация DRd вполне имеет право на существование у рефрактерных к леналидомиду пациентов. Хотя замена леналидомида на помалидомид в этой ситуации была бы более оправданной.

20. Известно, что Нобелевскую премию

в области медицины в 2018 г. присудили основоположникам таргетной иммунотерапии злокачественных опухолей Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзе. Эффективность ингибиторов контрольных точек при некоторых опухолях высокая. С чем, по Вашему мнению, может быть связан «провал», в частности, пембролизумаба (анти PD-1) при ММ?

Спасибо за этот интересный вопрос, Евгений Александрович! Действительно в 2017 г. FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) остановило проведение 2 клинических исследований KEYNOTE-183 (пембролизумаб, помалидомид, дексаметазон vs Pd) у пациентов с рецидивами или рефрактерной ММ и KEYNOTE-185 (пембролизумаб, леналидомид, дексаметазон vs Rd) у пациентов с впервые диагностированной ММ. Причиной этому стала большая частота иммуноопосредованных нежелательных явлений III—V степени в исследуемых группах, включая инфаркт кишечника, внезапную смерть, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), пневмонии, миокардиты, перфорацию толстой кишки и сердечную недостаточность. Возможное биологическое объяснение этому кроется в том, что леналидомид и помалидомид способны сами по себе ингибировать экспрессию PD-L1 на опухолевых плазматических клетках [73, 74]. По всей видимости, иммуномодуляторы чрезмерно потенцируют активность пембролизумаба, представляющего собой ингибитор PD-1. Получается, что одновременно ингибируется PD-1 на иммунных клетках и его лиганд PD-L1 на опухолевых клетках. Для пембролизумаба более эффективной может оказаться комбинация с ингибиторами протеасомы.

21. В 2018 г. ASCO в ежегодном докладе «Успехи клинической онкологии 2018» объявило CAR T-клеточную терапию главным достижением года. Каковы перспективы этой технологии в лечении ММ?

В 2019 г. Европейской кооперированной группой по изучению ММ (European Myeloma Network) был опубликован консенсус по применению CAR Т-клеточной терапии (CAR-T) при ММ [75]. Ожидается, что CAR-Т может быть одобрена FDA и EMA для лечения рецидивов и рефрактерной ММ уже в 2020 г.

CAR-Т — это метод адоптивной клеточной терапии, при котором перепрограммированные in vitro собственные Т-клетки получают новый химерный

антигенный рецептор (Chimeric Antigen Receptor, CAR) и приобретают высокую селективность к тому, чтобы связываться с конкретным антигеном опухолевых клеток. Обратная инфузия модифицированных Т-клеток пациенту сопровождается их активацией и реализацией иммуноопосредованной цитотоксич-ности в отношении опухоли. В качестве универсального антигена для CAR T-клеточной терапии при ММ была выбрана молекула BCMA, относящаяся к семейству белков фактора некроза опухолей. Данный антиген экспрессируется на поверхности В-лимфоцитов, нормальных и злокачественных плазматических клеток, включая отдельные экспериментальные культуры миеломных клеток.

Самое первое исследование по CAR-T при ММ было опубликовано в 2016 г. В целом в серии исследований I-II фазы у пациентов с рефрактерной ММ была продемонстрирована высокая частота глубоких ответов, включая МОБ-отрицательные случаи. Медиана ВБП составляет около 15-18 мес., но, к сожалению, плато на кривой выживаемости не формируется. Почти у всех пациентов развиваются рецидивы. Токсичность CAR Т-клеточной терапии отличается от таковой при аллоТГСК. У пациентов не развивается РТПХ и нет необходимости в профилактической иммуносупрессии. Ключевой токсичностью CAR-T у пациентов с ММ является синдром высвобождения цитокинов. В настоящее время при содействии крупных биотехнологических компаний организованы исследования III фазы. Технология CAR Т-клеточной терапии представляется одной из наиболее перспективных опций для лечения ММ.

ЛЕЧЕНИЕ ПОЖИЛЫХ И ОСЛАБЛЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ СО МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Клиническое наблюдение 2

Мужчина, 64 года, был госпитализирован в начале 2010 г. с клинической картиной острого повреждения единственной почки. 2 года назад пациент перенес нефрэктомию по поводу рака почки. Хронических заболеваний нет. Никакой лекарственной терапии не получает. Профессиональных вредностей нет. Пациент занят в консультативной сфере и хочет продолжать активную профессиональную деятельность. При осмотре: жалобы на тошноту, слабость, увеличение массы тела на 5-6 кг и умеренную боль в спине. Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены. Умеренные периферические отеки преимущественно нижних конечностей. Объем суточной мочи 400 мл. Общий статус по шкале ECOG 2 балла. Масса тела 77 кг.

В общем анализе крови без значимых отклонений, концентрация гемоглобина 117 г/л. По данным биохимического анализа крови, общий белок, альбумин, кальций, лактатдегидрогеназа и печеночные ферменты в норме. Креатинин сыворотки 310 мкмоль/л (норма 62-115 мкмоль/л), калий 5,3 ммоль/л (норма 3,5-5,1 ммоль/л), (32-микроглобулин 7,6 мг/л (норма 0,66-2,74 мг/л). Клиренс креатинина снижен до 23 мл/мин. СКФ, оцененная по формуле СКО-ЕР!, — 17 мл/мин/1,73 м2.

При иммунохимическом исследовании белков выявлена секреция IgGK в сыворотке (16,5 г/л) и селективная протеинурия BJk (800 мг/сут). Исследование легких цепей иммуноглобулинов на тот момент не проводилось по техническим причинам. МРТ позвоночника показала диффузный остеопороз и единичные очаги остеолиза в телах поясничных позвонков размером 5-8 мм. В аспирате костного мозга с помощью проточной цитофлюориметрии выявлена популяция (14,5 %) клональных по к-цепи плазматических клеток с аберрантным иммунофе-нотипом. При FISH-исследовании в выделенных с помощью магнитной метки плазматических клетках хромосомных аберраций высокого риска, включая del(17p), t(4;14), t(14;16) и +1q, не обнаружено. От биопсии единственной почки воздержались.

Таким образом, установлен диагноз: множественная миелома, протекающая с секрецией IgGK и протеинурией BJk, стадия III по ISS и стадия II по R-ISS, стандартный цитогенетический риск (ESMO, 2017). Миеломная нефропатия. Имеются показания к началу противоопухолевого лечения.

В рамках первой линии пациент получил 3 цикла противоопухолевого лечения по программе VCD и 5 циклов RVd (леналидомид, бортезомиб, дексаметазон). Смена терапии была связана с ограниченным ответом (снижение секреции IgGK на 38 %) и решением пациента отказаться от выполнения аутоТГСК. После первого цикла VCD достигнут минимальный почечный ответ (СКФ увеличилась с 17 до 45 мл/мин/1,73 м2). Наилучший противоопухолевый ответ документирован после 6 циклов терапии как ЧР, что выражалось снижением секреции IgGK в крови на 53 % и купированием про-теинурии. В последующем пациент получил 7 циклов поддерживающей терапии бортезомибом (1,3 мг/м2 в 1, 4,8и 11-й дни каждые 3 мес.). Токсичность ограничивалась сенсорной нейропатией II степени без болевого синдрома. Терапия проводилась вплоть до развития биохимического рецидива (появление в серии анализов белка BJk в моче 260-340 мг/сут). Клинических проявлений не было. Следующую линию терапии решено начинать сразу во избежание повторного повреждения почки.

В качестве второй линии проводилось лечение по программе Rd (леналидомид, дексаметазон). Ни один из новых препаратов для трехкомпонентных схем на тот момент времени в России не был зарегистрирован. В целом проведено 48 циклов терапии (36 — Rd, 12 — R). ЧР была достигнута после 3 циклов Rd, а строгая ПР — после 36 циклов (!). Из значимых осложнений лечения следует отметить тромбоз глубоких вен нижних конечностей после 6-го цикла Rd. Кроме того, последние 12 циклов, которые проводились уже без дексамета-зона, осложнились 3 эпизодами кожной сыпи (рис. 14). Попытки повторного назначения леналидомида в меньших дозах (15 и 10 мг/сут) после разрешения кожной сыпи приводили к ее рецидиву через некоторое время, что послужило причиной прекращения лечения. Пациент остается под наблюдением, работает. Длительность строгой ПР без терапии ко времени подготовки публикации составляет уже более 2 лет, а общая продолжительность жизни от времени диагностики ММ — более 9 лет.

Рис. 14. Кожная сыпь по типу мультиформной эритемы на фоне приема леналидомида

Fig. 14. Erythema multiforme-like skin rash on lenalidomide therapy

22. Какие схемы в первой линии терапии наиболее часто применяются в России и других странах для лечения пациентов, не рассматриваемых в качестве кандидатов на аутоТГСК?

Наиболее часто используемыми в нашей стране схемами терапии первой линии для пациентов, не рассматриваемых в качестве кандидатов на трансплантацию, являются бортезомиб-содержащие комбинации VD (бортезомиб, дексаметазон), VDC (VD + циклофосфамид) и VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон). Схема Rd в качестве первой линии терапии была зарегистрирована в России лишь в 2017 г. и пока используется редко. Цель лечения пациентов с впервые диагностированной ММ, некандидатов на трансплантацию, заключается в достижении максимально возможного по глубине ответа, поскольку у этой категории пациентов ПР также ассоциируется с лучшими показателями выживаемости. Проблема токсичности отдельных противоопухолевых схем у пожилых пациентов может быть критичной. Вопрос, какие режимы являются оптимальными: на основе двух, трех или большего количества противоопухолевых препаратов, остается открытым.

В качестве примера: в американском исследовании UPFRONT (фаза IIIB) было выполнено рандоми-

зированное сравнение трех бортезомиб-содержащих режимов (УО, VTD, VMP) в когорте довольно пожилых пациентов (медиана возраста 73 года). В этой работе не выявлено никаких преимуществ тройных комбинаций (УТО, VMP) по сравнению с двойной (УО). Получается, что более высокая интенсивность лечения пожилых пациентов не всегда ассоциируется с лучшей выживаемостью [76].

СгС1, мочевина, N8+, К+, Са2+, СКФ (MDRD), |— белок мочи за 24 ч, иммунохимический анализ белков — крови и мочи, СЛЦ в сыворотке

Белок мочи за 24 ч: в основном СЛЦ, альбумин < 25 %; СЛЦ в сыворотке > 500 мг/л

Белок мочи за 24 ч: неселективная протеинурия, альбумин превалирует

23. Как изменяется тактика лечения у пациента

с тяжелой почечной недостаточностью? Каковы

показания к диагностической биопсии почки?

Почечная недостаточность — угрожающее жизни и частое осложнение ММ. Ухудшение функции почек имеет место у 20-40 % больных с впервые диагностированной ММ, которая в 2-4 % случаев может манифестировать с острого повреждения почек (ОПП), требующего проведения заместительной почечной терапии. Кроме того, повреждение почек возможно еще у У4 больных на этапе развития рецидивов и при рефрактерном течении ММ. Данное осложнение ассоциируется с риском ранней смерти, частыми госпитализациями из-за проблем, связанных с сосудистым доступом, инфекциями, белковыми и электролитными нарушениями.

Миеломная нефропатия потенциально обратима, и это определяет важность ранней диагностики и незамедлительного начала системной противоопухолевой терапии. На протяжении индукционной химиотерапии важны все компоненты сопроводительного лечения, включая коррекцию гиперкальциемии, адекватную гидратацию, заместительную терапию препаратами крови и фармакологический контроль системы гемостаза. Цель противоопухолевой терапии в плане миеломной нефропатии заключается в том, чтобы максимально быстро оборвать секрецию СЛЦ. Отложенное начало лечения снижает вероятность восстановления функции почек.

В последних рекомендациях IMWG была предложена обновленная детализация термина «почечная болезнь» как симптома CRAB, которая теперь подразумевает только вероятную или доказанную цилиндровую («cast») нефропатию, обусловленную избыточной секрецией СЛЦ иммуноглобулинов. Другие варианты поражения почек, опосредованные секрецией моноклонального парапротеина, такие как болезнь накопления легких цепей, мембранопро-лиферативный гломерулонефрит и AL-амилоидоз, рассматриваются как отдельные заболевания, не относящиеся к ММ [10]. Диагностический алгоритм анализа почечной недостаточности у пациентов с впервые установленной ММ представлен на рис. 15.

Нефробиопсия для уточнения этиологии поражения почек рекомендуется пациентам с предполагаемой «cast»-нефропатией в ситуации, когда уровень вовлеченных СЛЦ в сыворотке ниже 500 мг/л и для диагностики других заболеваний почек [77]. В случае неселективной протеинурии (преимущественно альбуминурия) в первую очередь следует исключить AL-амилоидоз. Рекомендуется окраска конго красным биоптата подкожной жировой клетчатки, слизистых,

«Casb-нефропатия вероятна * прямых показаний к биопсии почки нет

Исключить амилоидоз и МГПЗ * показания к биопсии подкожного жира * почки

Рис. 15. Диагностический алгоритм для пациентов с первичной множественной миеломой, осложненной почечной недостаточностью (цит. по [77]) CrCl — клиренс креатинина; МГПЗ — моноклональная гаммапа-тия почечного значения; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СЛЦ — свободные легкие цепи.

Fig. 15. Diagnostic algorithm for patients with primary multiple myeloma complicated by renal failure (quoted from [77]) CrCl — creatinine clearance; МГПЗ — monoclonal gammopathy of renal significance; СКФ — glomerular filtration rate; СЛЦ — free light chains.

трепанобиоптата костного мозга и (реже) непосредственно почки.

Чаще всего ОПП при ММ является следствием избыточной продукции миеломными клетками СЛЦ моноклонального иммуноглобулина, превышающей способности клеток канальцев их реабсор-бировать и катаболизировать. Усиленный эндоцитоз СЛЦ клетками проксимальных канальцев приводит к активации в них сигнальных каскадов ОТ-кВ и МАРК, секреции провоспалительных цитокинов (^-6, С^2, ^-8 и TGF-P), а в конечном итоге — к развитию ин-терстициального фиброза и гибели перегруженных белком клеток канальцев (рис. 16) [78]. Нереабсор-бированные СЛЦ соединяются с белком Тамма—Хорс-фалла, образуя в просвете канальцев восковидные цилиндры («cast»-нефропатия). Развитие восходящей обструкции на фоне усиливающегося фиброза и прогрессивной гибели клеток проксимальных канальцев со временем приводит к формированию необратимой хронической болезни почек [79].

24. Как быстро следует ожидать улучшения функции почек и как оценивать почечный ответ?

Для оценки почечного ответа чаще всего пользуются критериями IMWG 2010 г., предусматривающими три градации: полный почечный ответ, который диагностируют при увеличении СКФ до > 60 мл/мин /1,73 м2; частичный почечный ответ при увеличении СКФ с исходного уровня < 15 до 30-50 мл/мин/1,73 м2; минимальный почечный ответ при улучшении СКФ с < 15 до 15-29 мл/мин/1,73 м2 или улучшении СКФ с исходного уровня 15-29 до 30-59 мл/мин/1,73 м2 [79]. Любой почечный ответ предусматривает отсут-

ствие зависимости от гемодиализа. Иначе просто невозможно рассчитать реальную СКФ.

Улучшение функции почек после начала системной лекарственной противоопухолевой терапии можно ожидать достаточно быстро. Так, по данным М.А. Dimopoulos и соавт., при бортезомиб-содержащих программах медиана времени до достижения минимального почечного ответа составила 23 дня (диапазон 4-238 дней), частичного или полного — 140 дней (диапазон 7-238 дней). Независимыми от гемодиализа пациенты становились в среднем к 217-му дню (диапазон 11-724-й день) от начала противоопухолевого лечения [80].

25. Что известно о применении противоопухолевых иммуномодулирующих препаратов в первой линии терапии у пациентов с ММ, не рассматриваемых в качестве кандидатов на аутоТГСК?

Согласно данным исследования FIRST (фаза III), непрерывная терапия леналидомидом (программа Rd) обеспечивает несомненное преимущество в 4-летней ВБП по сравнению с 18 циклами Rd и 12 — MPT (32,6 vs 14,3 и 13,6 %; p < 0,00001). Наибольший выигрыш получили пациенты, достигшие на программе Rd как минимум охЧР или лучшего ответа. В этой подгруппе время до следующей линии терапии составило 69,5 vs 39,9 и 37,7 мес. соответственно [81]. Возможно, пациенты с более слабым ответом после 18 циклов Rd могут получить выигрыш в выживаемости при смене терапии на альтернативную комбинацию VMP. При последовательной терапии в объеме 9 циклов Rd и 9 — VMP медиана ВБП составила 32 мес., 18-месячная ОВ — 72 % [82].

Важным вопросом является оптимальная продолжительность терапии дексаметазоном. Роль кортикостероидов понятна в начале терапии, а вот после достижения ремиссии не совсем ясна. Длительный прием дексаметазона, особенно у пожилых пациентов, — это скорее риск инфекционных, эндокринных и сердечно-сосудистых осложнений. Когда же можно остановиться? Ответ на этот вопрос получен в исследовании III фазы RV-MM-PI-0752, в котором 199 пациентов старше 65 лет с промежуточным риском были рандомизированы получать в первой линии 9 циклов Rd (леналидомид 25 мг/сут в 1-21-й день, дексаметазон 20 мг еженедельно) и далее поддерживающую терапию леналидомидом (R) в дозе 10 мг/сут в 1-21-й день каждые 28 дней без декса-метазона либо стандартную терапию Rd. В обеих группах терапию проводили до прогрессирования заболевания [83].

При медиане наблюдения 25 мес. медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 9,3 и 6,6 мес. (ОР 0,72; 95% ДИ 0,52-0,99; p = 0,04) в группах терапии Rd-R и непрерывной Rd соответственно (рис. 17).

По частоте ответа статистически значимых различий между группами не было: > ЧР 73 vs 63 %; > охЧР 43 vs 35 % (p > 0,05). Медиана ВБП составила 18,3 vs 15,5 мес. (ОР 0,93; 95% ДИ 0,64-1,34), 18-месячная ОВ — 85 vs 85 % (ОР 0,73; 95% ДИ 0,40-1,33).

А

100

г 80

о m

60 -

40

20

500 1000 1500

Концентрация СЛЦ, мг/л

Б

^ 1500 ЛЦ

в 1000

а

о К

500

20 40 60 80 Опухолевая масса, %

100

Рис. 16. Компьютерная модель прогрессирования множественной миеломы в период от обнаружения первых опухолевых клеток до развития клинических симптомов (цит. по [78]). (А) По мере увеличения секреции СЛЦ происходит гибель клеток проксимальных канальцев почек и развивается интерстици-альный фиброз. (Б) Вслед за превышением порога секреции СЛЦ в сыворотке > 500 мг/л отмечается экспоненциальный рост популяции опухолевых клеток КПК — клетки проксимальных канальцев; СЛЦ — свободные легкие цепи иммуноглобулинов.

Fig. 16. Computer model of multiple myeloma progression during the period from the detection of the first tumor cells to the appearance of clinical symptoms (quoted from [78]). (А) With increase of FLC secretion renal proximal tubule cells die and interstitial fibrosis develops. (Б) After threshold crossing of serum FLC > 500 mg/L exponential growth of tumor cell population is observed КПК — proximal tubule cells; СЛЦ — free light chains.

100

е а в и

* л

75'

50

3 25-vo

о

■ Раннее прекращение терапии

ОР 0,72 р = 0,044

Медиана БСВ, мес.

Rd-R (n = 101) 9,3 Rd (n = 98) 6,6

10 20 Время после рандомизации, мес.

-г-

30

Рис. 17. Бессобытийная выживаемость в группах терапии Rd-R vs Rd у пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (цит. по [83]) R — леналидомид на поддерживающем этапе; Rd — леналидомид, дексаметазон; БСВ — бессобытийная выживаемость; ОР — отношение рисков.

Fig. 17. Event-free survival of Rd-R vs. Rd treated elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma (quoted from [83]) R — lenalidomide maintenance; Rd — lenalidomide, dexamethasone; БСВ — event-free survival; ОР — hazard ratio.

0

0

0

0

0

0

Нежелательные явления, которые учитываются при расчете БСВ (гематологическая токсичность IV степени, негематологическая токсичность 111—IV степени), реже встречались в группе Rd-R, чем Rd (30 vs 39 %). Частота кожных реакций была менее 10 % в обеих группах. В целом после 9 циклов терапии Rd-R значимых токсических осложнений было меньше (3 vs 7 %). Таким образом, через 9 мес. терапии Rd-содержащими схемами целесообразно обсудить отмену дексаметазона, по крайней мере, у пациентов со стабильным ответом.

26. На проведение какого количества циклов индукционной терапии следует ориентироваться врачу, начиная противоопухолевое лечение пожилого пациента с впервые диагностированной ММ? Обсуждается ли поддерживающая терапия у этой категории больных?

При назначении программы VMP формально следует ориентироваться на 9 циклов терапии, при VD и VCD — на 8, как было в соответствующих исследованиях. Программа Rd проводится вплоть до прогрессирования или появления признаков неприемлемой токсичности, либо после 9 циклов полных Rd можно переводить на поддерживающую монотерапию леналидомидом.

В отношении поддерживающей терапии борте-зомибом у некандидатов на аутоТГСК существует рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали 9 циклов VMPT (VMP + талидомид) с последующей 2-летней поддерживающей терапией по схеме VT (бортезомиб, талидомид) и 9 циклов VMP без поддерживающей терапии [84]. В этом протоколе медиана ВБП была значительно лучше при терапии VMPT-VT (35,3 мес.), чем при VMP (24,8 мес.; ОР 0,58; p < 0,001), так же как время до следующей линии — 46,6 vs 27,8 мес. (ОР 0,52; p < 0,001) и 5-летняя ОВ — 61 vs 51 % (ОР 0,70; p = 0,01). Однако это, конечно, заслуга не монотерапии бортезомибом, а комбинации ингибитора протеасомы и иммуномодулирующего препарата. Сказать, эффективна ли поддерживающая монотерапия бортезомибом у пациентов, не получавших аутоТГСК, затруднительно.

Длительная терапия всегда более перспективна с биологических позиций в плане возможной полной эрадикации опухоли. В частности, объединенный анализ трех больших исследований по впервые диагностированной ММ показывает, что пациенты, рандомизированные на терапию с фиксированной продолжительностью (n = 604), проиграли пациентам с длительной терапией (n = 614). Медиана ВБП составила 32 vs 16 мес. (ОР 0,47; p < 0,001), 4-летняя ОВ — 69 vs 60 % соответственно (ОР 0,69; p = 0,003) [85].

В недавно опубликованном исследовании III фазы ALCYONE было рандомизировано 706 пациентов с впервые диагностированной ММ, некандидатов на аутоТГСК, на 9 циклов VMP без поддерживающей терапии vs 9 циклов D-VMP (даратумумаб + VMP) с последующей поддерживающей терапией дарату-мумабом вплоть до прогрессирования заболевания. При медиане наблюдения 27,8 мес. в группе терапии

D-VMP медиана ВБП не достигнута vs 19,1 мес. в группе VMP (ОР 0,43; p < 0,0001) [86]. Данное исследование также говорит в пользу длительной терапии.

27. Пациенты с ММ — это преимущественно

лица старшей возрастной группы со многими сопутствующими заболеваниями. Каков Ваш лечебный выбор именно у этой категории больных ММ? Следует ли принимать во внимание цитогенетические находки у пожилых и ослабленных больных? Существуют ли возможности улучшить прогноз у пациентов с цитогенетическими нарушениями высокого риска?

Спасибо, Евгений Александрович, за этот вопрос! Действительно, у пациентов старшей возрастной группы очень важно оценить физическое состояние и спектр сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на предстоящее лечение ММ. В 2017 г. европейскими экспертами был предложен обновленный индекс коморбидности у больных ММ (Revised Myeloma Comorbidity Index, R-MCI), который позволяет сделать предположение в отношении прогноза и рисков, связанных с терапией [87]. На основании возраста, состояния функции легких и почек, общего статуса по шкале Карновского и наличия неблагоприятных цитогенетических аберраций можно дифференцировать больных на три прогностические группы: низкого, промежуточного и высокого риска (http://myelomacomorbidityindex.org/en_calc.html). В соответствии с данным инструментом пациент, описанный во 2-м клиническом наблюдении, относится к промежуточной группе риска.

Рекомендации ESM0-2017 определяют для пациентов, не рассматриваемых как кандидатов на аутоТГСК, в качестве лучших методов терапии схемы VMP, Rd и RVd [15]. Здесь я обсуждаю выбор терапии для пациентов с впервые диагностированной ММ. Альтернативой может быть очень часто применяемая у нас в стране схема VCD. У ослабленных пациентов либо больных старческого возраста можно рассматривать схему Vd или даже комбинации со старыми препаратами — МР или ВТ (бендамустин, преднизолон). У пациентов с нарушенной функцией почек также разумно начинать терапию с Vd, а после стабилизации состояния и хотя бы частичного восстановления функции почек можно перевести на трехкомпонентные схемы. Как мы уже обсуждали, при любой терапии пожилые пациенты также получат выигрыш не от фиксированного по времени лечения, а от максимально длительной, направленной на пролонгирование ответа терапии. Дозолимитирующей токсичностью бортезомиба являются нейротоксич-ность и гастроинтестинальные нарушения, в связи с чем важно своевременно проводить коррекцию дозы препарата. Пациенты старшего возраста гораздо легче переносят введение бортезомиба 1 раз в неделю вместо стандартных 2 раз в неделю, и при этом эффективность лечения особенно не страдает [88].

У пациентов старшего возраста с ММ высокого цитогенетического риска следует рассмотреть воз-

можность назначения трехкомпонентной схемы RVd или RVd-lite. Более активные комбинации Dara-VMP или Dara-Rd, конечно, еще лучше в данной ситуации, но с экономических позиций в первой линии мы себе позволить их, к сожалению, пока не можем. Идеальной альтернативой бортезомибу является иксазомиб — пероральный ингибитор протеасомы второго поколения, также производное борной кислоты. При впервые диагностированной ММ терапия с помощью IRd позволяет получить ответ у 88 % пациентов, включая 32 % ПР (исследование I-II фазы). Пожилые пациенты хорошо переносят подобную терапию. До-зоинтенсивность иксазомиба удавалось сохранить в 96 % случаев, леналидомида — в 88 % и дексамета-зона — в 92 % [89]. Назначение схемы IRd в настоящее время рекомендуется при рецидивах ММ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы TOURMALINE-MM1 (л = 722) при терапии IRd в группе пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 21,4 мес. по сравнению с 9,7 мес. при терапии плацебо + Rd (ОР 0,54; p = 0,02). Преимущество в выживаемости отмечено у пациентов как с del(17p), так и с t(4;14). Особенно важно, что медиана ВБП в группе высокого риска оказалась идентичной таковой в группе стандартного цитоге-нетического риска — 21,4 и 20,6 мес. соответственно [90]. В отношении пациентов с впервые диагностированной ММ будем ожидать результатов исследования TOURMALINE-MM2.

28. Каковы возможности профилактики артериальных и венозных тромбозов у пациентов, получающих противоопухолевые иммуномодулирующие препараты?

Риск тромботических осложнений при ММ достаточно высок. Вероятность возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включая тромбозы глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА, за 5 лет наблюдения выше в 4,6 раза (95% ДИ 4,1-5,1), чем в общей популяции, а артериальных тромбозов (инфаркт миокарда, инсульт) — в 1,5 раза (95% ДИ 1,41,6). Удивительно, что при МГНЗ, собственно говоря не требующей никакого лечения, риск также выше в 2,1 (95% ДИ 1,7-2,5) и 1,3 раза (95% ДИ 1,2-1,4) соответственно [91]. Противомиеломная терапия повышает риск тромбозов. Наибольшим тромбогенным потенциалом, как оказалось, обладают комбинации иммуномодуляторов с дексаметазоном. Терапия RD, если она проводится без антитромботической профилактики, сопровождается ВТЭО в 15-19 % случаев [92, 93]. При монотерапии леналидомидом риск не превышает 2 %. Одобренными опциями для профилактики ВТЭО в соответствии с рекомендациями IMWG и NCCN (National Comprehensive Cancer Network, США) являются аспирин в дозе 81-325 мг/сут, низкомолекулярные гепарины в дозе, эквивалентной 40 мг/сут эноксапарина, и полные дозы варфарина (целевое МНО 2,0-3,0) [94]. Выбор терапии определяется риском развития указанных осложнений. Новые пероральные антикоагулянты официально в рекомендации не входят. Однако данные по применению

Таблица 6. Шкала рисков венозных тромботических осложнений у больных множественной миеломой, получающих терапию иммуномодуляторами [96]

Предиктор Баллы

Терапия любым иммуномодулятором 4

Индекс массы тела > 25 кг/м2 1

Переломы костей таза и нижних конечностей 4

Эритропоэз-стимулирующие агенты 1

Доксорубицин 3

Дексаметазон: • высокие дозы (> 480 мг/мес.) • низкие дозы 4 2

Этническое происхождение (Азия, острова Тихого Океана) -3

ВТЭО в анамнезе до диагностики ММ 5

Центральный венозный катетер 2

НМГ или варфарин: • терапевтические дозы • профилактические дозы -4 -3

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ММ — множественная миелома; НМГ — низкомолекулярный гепарин.

с профилактической целью, в т. ч. у пациентов с ММ, апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки выглядят весьма убедительно [95]. Профилактику антикоагулянтами следует проводить как минимум на протяжении первых 6 мес. противоопухолевого лечения [94, 95].

В 2019 г. американскими исследователями была предложена специализированная шкала для расчета риска ВТЭО у пациентов с ММ, получающих иммуномодулирующие препараты (табл. 6) [96]. В данной системе на большой когорте пациентов (л = 4256) валидированы прогностические критерии, рекомендуемые экспертами IMWG/NCCN. Такие почти традиционные факторы, как недавно выполненное хирургическое вмешательство, наличие сахарного диабета и заболевания почек, никак не влияли на риск тромботических осложнений и исключены из новой шкалы.

Кумулятивная частота ВТЭО за 6 мес. у пациентов, набравших по данной шкале < 3 (стандартный), 4-7 (высокий) и > 8 баллов (очень высокий риск) составила 3,3, 8,3 и 15,2 % соответственно [96]. По мнению авторов, пациентам с < 3 баллов вообще никакая профилактика не требуется, поскольку риск невелик. В европейской популяции, судя по методике расчетов, таких пациентов почти не будет.

В России в реальной практике чаще всего для профилактики ВТЭО при терапии иммуномодулирующими препаратами используется аспирин. Виной тому стоимость. В соответствии с текущими рекомендациями IMWG/NCCN аспирин можно назначать только пациентам с ММ низкого риска, т. е. тем, у кого, кроме собственно применения иммуномодуляторов, нет других предикторов ВТЭО. Целесообразность назначения аспирина для профилактики ВТЭО вызывает вопросы. Ни при каком другом онкологическом заболевании с такой целью он не используется. Собственно говоря, показание для аспирина при ММ возникло в результате проведения 2 рандомизированных исследований. В первом 667 пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших талидомид-содержащие схемы, ран-

IMiDs

Эндотелий

^Sk Стресс ^

Миеломные клетки

TF TF

vWF ;

IMiDs TM EPCR

/

f

OO Активация Цитокины:

О тромбоцитов ^ОГ IL-6, TNF-a

'•■■■■ Протромбогенные факторы

/

Формирование тромба

Щ Jl „ * *

IN» о о о

Антитромбогенные факторы

Рис. 18. Предполагаемый механизм развития венозных тромбо-тических осложнений, связанных с применением иммуномоду-лирующих препаратов (цит. по [99]) COX-2 — циклооксигеназа-2; EPCR — рецептор эндотелиального протеина С; IL-6 — интерлейкин-6; IMiDs — иммуномодулирую-щие препараты; PGE-2 — простагландин E2; TF — тканевой фактор; TM — тромбомодулин; TNF-a — фактор некроза опухолей а; vWF — фактор фон Виллебранда.

Fig. 18. Suggested mechanism of the development of venous thrombotic complications associated with immunomodulatory drugs (quoted from [99]) COX-2 — cyclooxygenase-2; EPCR — endothelial protein C receptor; IL-6 — interleukin-6; IMiDs — immunomodulatory drugs; PGE-2 — prostaglandin E2; TF — tissue factor; TM — thrombomodulin; TNF-a — tumor necrosis factor a; vWF — von Willebrand factor.

лечения получать только аспирин. Пациенты с факторами риска как минимум первые 6 мес. должны получать антикоагулянты. Таких пациентов в реальной жизни большинство.

29. Каковы перспективы современной

противоопухолевой терапии с точки зрения полного излечения пациентов с ММ?

В течение последних 5 лет мы стали свидетелями целой серии открытий в понимании патогенеза ММ, отдельных патофизиологических механизмов, лежащих в основе онкогенеза и создания новых таргетных препаратов. С помощью ставших доступными новых иммуномодулирующих препаратов, ингибиторов про-теасомы и моноклональных антител стало возможным получение МОБ-отрицательных ответов даже у пациентов с рецидивами ММ. Многое стало понятно в механизмах клеточной и молекулярной резистентности к отдельным классам препаратов, роли костномозгового окружения в поддержании жизнеспособности опухолевых клеток. Будущее терапии ММ, несомненно, лежит в области иммунологии. Перспективным выглядит таргетная Т-клеточная иммунотерапия, направленная против ВСМА, особенно если она будет применяться в первой линии терапии в комбинациях с новыми агентами, моноклональными антителами (СО38, SLAMF7), ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и модуляторами активности цере-блона. Потенциальное излечение, по крайней мере, части пациентов с ММ — это уже дело ближайших лет.

домизировали в группы аспирина в дозе 100 мг/сут, фиксированной дозы варфарина 1,25 мг/сут и энок-сапарина 40 мг/сут [97]. Во втором исследовании 342 первичных пациента, получавших терапию ЯО, были рандомизированы на профилактику аспирином 100 мг/сут или эноксапарином 40 мг/сут [98]. В результате аспирин показал сопоставимые результаты с эноксапарином и только варфарин, который назначали без коррекции МНО, признан неадекватным.

Объяснение действия аспирина как средства профилактики ВТЭО, связанных с применением имму-номодулирующих препаратов, все-таки есть. Как оказалось, иммуномодуляторы изменяют соотношение между про- и антикоагулянтными белками эндотелия и именно в эти процессы может вмешиваться аспирин (рис. 18) [99].

Иммуномодулирующие препараты могут изменять баланс про- и антикоагулянтных белков на поверхности эндотелиальных клеток, стимулируя экспрессию фосфатидилсерина, тканевого фактора, активированного гликопротеида GPПb/Шa и, наоборот, ингибируя экспрессию рецептора эндотелиального протеина С и тромбомодулина. Иммуномодуляторы могут через катепсин G активировать тромбоциты, повышать активность фактора VIII и фактора фон Виллебранда, ингибировать продукцию циклооксигеназы-2 и синтез простагландина Е2, в конечном счете приводя к стрессу и повреждению эндотелиальных клеток.

Таким образом, часть пациентов, не имеющих никаких факторов риска, может на всем протяжении

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Rustizky J. Multiples myelom. Deutsche Zeitschrift fur Chirurgie. 1873;3(1-2):162—72. doi: 10.1007/BF02911073.

2. Jones BH. Papers on chemical pathology. Lancet. 1847;50(1247):88-92. doi: 10.1016/S0140-6736(02)86528-X.

3. Dalrymple J. On the microscopical character of mollities ossium. Dublin QJ Med Sci. 1846;2(1):85-95. doi: 10.1007/BF02963147.

4. Macintyre W. Case of mollities and fragilitas ossium, accompanied with urine strongly charged with animal matter. J Royal Soc Med. 1850;MCT-33(1):211-32. doi: 10.1177/095952875003300113.

5. Kahler O. Zur Symptomalogii des multiple Myleoms: Beobachtung von Albo-mosurie. Prager Medinische Wochenschrift. 1889;14:45.

6. Roberts J. Marrow Me: One Man's Entrance into the Merry World of Multiple Myeloma. Altadena: Bitingduck Press LLC; 2019. p. 176.

7. Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона в 86 томах. СПб.: Семеновская Типолитография (И.А. Ефрона), 1890-1907. Т. 27. 509 с.

[Entsiklopedicheskii slovar' Brokgauza i Efrona v 86 tomakh. (The Brockhaus and Efron encyclopedic dictionary in 86 volumes.) St. Petersburg: Semenovskaya Tipolitografiya (I.A. Efrona) Publ.; 1890-1907. Vol. 27. 509 p. (In Russ)]

8. Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, et al. Long-Term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med. 2018;378(3):241-9. doi: 10.1056/NEJMoa1709974.

9. Muchtar E, Kumar SK, Magen H, Gertz MA. Diagnosis and management of smoldering multiple myeloma: the razor's edge between clonality and cancer. Leuk Lymphoma. 2018;59(2):288-99. doi: 10.1080/10428194.2017.1334124.

10. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

11. Rajkumar SV, Larson D, Kyle RA. Diagnosis of smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;365(5):474-5. doi: 10.1056/NEJMc1106428.

12. Kastritis E, Terpos E, Moulopoulos L, et al. Extensive bone marrow infiltration and abnormal free light chain ratio identifies patients with asymptomatic myeloma at high risk for progression to symptomatic disease. Leukemia. 2013;27(4):947-53. doi: 10.1038/leu.2012.309.

13. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013;27(4):941-6. doi: 10.1038/leu.2012.296.

14. Thanendrarajan S, Tian E, Qu P, et al. The level of deletion 17p and bi-allelic inactivation of TP53 has a significant impact on clinical outcome in multiple myeloma. Haematologica. 2017;102(9):e364-e367. doi: 10.3324/ haematol.2017.168872.

15. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl_4):iv52-iv61. doi: 10.1093/annonc/mdx096.

16. An G, Xu Y, Shi L, et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no additional prognostic value. Haemato-logica. 2014;99(2):353-9. doi: 10.3324/haematol.2013.088211

17. Regelink JC, Minnema MC, Terpos E, et al. Comparison of modern and conventional imaging techniques in establishing multiple myeloma-related bone disease: a systematic review. Br J Haematol. 2013;162(1):50-61. doi: 10.1111/bjh.12346.

18. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-20. doi: 10.1056/NEJMoa1611750.

19. Gay F, Cerrato Ch, Petrucci MT, et al. Efficacy of carfilzomib lenalidomide dexamethasone (KRd) with or without transplantation in newly diagnosed myeloma according to risk status: Results from the FORTE trial. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):8002. doi: 10.1200/JC0.2019.37.15_suppl.8002.

20. Kapoor P, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013;31(36):4529-35. doi: 10.1200/JC0.2013.49.0086.

21. Moor I, Bacher VU, Jeker B, et al. Peripheral flow-MRD status at the time of autologous stem cell collection predicts outcome in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2018;53(12):1599-602. doi: 10.1038/s41409-018-0245-y.

22. Kumar L, Ramavath D, Kataria B, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplant for multiple myeloma: Predictors of long-term outcome. Indian J Med Res. 2019;149(6):730-9. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_1593_18.

23. Saxe D, Seo EJ, Bergeron MB, Han JY. Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma. Int J Lab Hematol. 2019;41 (1):5—14. doi: 10.1111/ijlh.12882.

24. Fonseca R, Debes-Marun CS, Picken EB, et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood. 2003;102(7):2562-7. doi: 10.1182/blood-2003-02-0493.

25. Kumar S, Kaufman JL, Gasparetto C, et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood. 2017;130(22):2401-9. doi: 10.1182/blood-2017-06-788786.

26. Leleu X, Karlin L, Macro M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexametha-sone in multiple myeloma with deletion 17p and/or translocation (4;14): IFM 2010-02 trial results. Blood. 2015;125(9):1411-7. doi: 10.1182/blood-2014-11-612069.

27. Классификация mSMART 3.0 [электронный документ]. Доступно по: https://static1.squarespace.com/static/5b44f08ac258b493a25098a3/t/5b80 2d 8270a6adbc6a79a678/153512 6914646/Risk+Strat+3.0rev_svr.pdf. Ссылка активна на 30.11.2019.

[Klassifikatsiya mSMART 3.0. (mSMART 3.0 classification.) [Internet]. Available from: https://static1.squarespace.com/static/5b44f08ac258b493a25098a3/t/5b8 02d8270a6adbc6a79a678/1535126914646/Risk+Strat+3.0rev_svr.pdf. (accessed 30.11.2019) (In Russ)]

28. Knop S, Engelhardt M, Liebisch P, et al. Allogeneic transplantation in multiple myeloma: long-term follow-up and cytogenetic subgroup analysis. Leukemia. 2019. doi: 10.1038/s41375-019-0537-2.

29. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495-502. doi: 10.1056/NEJMoa032290.

30. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25(17):2434-41. doi: 10.1200/ JCO.2006.10.2509.

31. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose mel-phalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica. 2007;92(7):928-35. doi: 10.3324/haematol.11168.

32. Mai EK, Benner A, Bertsch U, et al. Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol. 2016;173(5):731-41. doi: 10.1111/bjh.13994.

33. Gagelmann N, Eikema DJ, Koster L, et al. Tandem Autologous Stem Cell Transplantation Improves Outcomes in Newly Diagnosed Multiple Myeloma with Extramedullary Disease and High-Risk Cytogenetics: A Study from the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019. doi: 10.1016/j. bbmt.2019.07.004.

34. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955-62. doi: 10.1182/blood-2016-01-631200.

35. Mahajan S, Tandon N, Kumar S. The evolution of stem-cell transplantation in multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 2018;9(5):123-33. doi: 10.1177/2040620718761776.

36. Cavo M, Gay FM, Patriarca F, et al. Double Autologous Stem Cell Transplantation Significantly Prolongs Progression-Free Survival and Overall Survival in Comparison with Single Autotransplantation in Newly Diagnosed Multiple

Myeloma: An Analysis of Phase 3 EMN02/H095 Study. Blood. 2017;130(Suppl 1):401. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.401.401

37. Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Comparison of Autologous Hematopoietic Cell Transplant (autoHCT), Bortezomib, Lenalidomide (Len) and Dexamethasone (RVD) Consolidation with Len Maintenance (ACM), Tandem Autohct with Len Maintenance (TAM) and Autohct with Len Maintenance (AM) for up-Front Treatment of Patients with Multiple Myeloma (MM): Primary Results from the Randomized Phase III Trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 - StaMINA Trial). Blood. 2016;128(22):LBA-1. doi: 10.1182/blood.V128.22.LBA-1.LBA-1.

38. Paiva B, van Dongen JJ, Orfao A. New criteria for response assessment: role of minimal residual disease in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3059-68. doi: 10.1182/blood-2014-11-568907.

39. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.

40. Moreau P, Attal M, Caillot D, et al. Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial: Results of the IMAJEM Study. J Clin Oncol. 2017;35(25):2911-8. doi: 10.1200/ JCO.2017.72.2975.

41. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014;371(10):895-905. doi: 10.1056/NEJMoa1402888.

42. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, el al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1782-91. doi: 10.1056/NEJMoa1114138.

43. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1770-81. doi: 10.1056/NEJMoa1114083.

44. Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1759-69. doi: 10.1056/NEJMoa1112704.

45. Attal M, Palumbo A, Holstein SA, et al. Lenalidomide (LEN) maintenance (MNTC) after high-dose melphalan and autologous stem cell transplant (ASCT) in multiple myeloma (MM): A meta-analysis (MA) of overall survival (OS). J Clin Oncol. 2016;34(15_suppl):8001.

46. Jackson GH, Davies FE, Pawlynet Ch, et al. Lenalidomide Is a Highly Effective Maintenance Therapy in Myeloma Patients of All Ages; Results of the Phase III Myeloma XI Study. Blood. 2016;128(22):1143. doi: 10.1182/blood.V128.22.1143.1143.

47. Goldschmidt H, Lokhorst HM, Mai EK, et al. Bortezomib before and after high-dose therapy in myeloma: long-term results from the phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. Leukemia. 2018;32(2):383-90. doi: 10.1038/leu.2017.211.

48. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006;24(6):929-36. doi: 10.1200/ JCO.2005.04.5807.

49. Htut M, D'Souza A, Krishnan A, et al. Autologous/Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation versus Tandem Autologous Transplantation for Multiple Myeloma: Comparison of Long-Term Postrelapse Survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):478-85. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.10.024.

50. Greil C, Engelhardt M, Ihorst G, et al. Allogeneic transplantation of multiple myeloma patients may allow long-term survival in carefully selected patients with acceptable toxicity and preserved quality of life. Haematologica. 2019;104(2):370-9. doi: 10.3324/haematol.2018.200881.

51. Sahebi F, Garderet L, Kanate AS, et al. Outcomes of Haploidentical Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: An EBMT/CIBMTR Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(2):335-42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.09.018.

52. Alsina M, Becker PS, Zhong X, et al. Lenalidomide maintenance for high-risk multiple myeloma after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(8):1183-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.04.014.

53. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-3. doi: 10.4065/78.1.21.

54. Body JJ, Pereira J, Sleeboom H, et al. Health resource utilization associated with skeletal-related events: results from a retrospective European study. Eur J Health Econ. 2016;17(6):711-21. doi: 10.1007/s10198-015-0716-7.

55. Terpos E, Morgan G, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group recommendations for the treatment of multiple myeloma-related bone disease. J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57. doi: 10.1200/JCO.2012.47.7901.

56. Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-81. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X.

57. Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):781-94. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.

58. Spencer A, Lentzsch S, Weisel K, et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079-87. doi: 10.3324/haematol.2018.194118.

59. Moreau P, Joshua D, Chng WJ, et al. Impact of prior treatment on patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone in the phase 3 ENDEAVOR study. Leukemia. 2017;31(1):115-22. doi: 10.1038/leu.2016.186.

60. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasma cell leukemia. Report on 17 cases. Arch Intern Med. 1974;133(5):813-8. doi: 10.1001/archinte.133.5.813.

61. Gundesen MT, Lund T, Moeller HEH, Abildgaard N. Plasma Cell Leukemia: Definition, Presentation, and Treatment. Curr Oncol Rep. 2019;21(1):8. doi: 10.1007/ s11912-019-0754-x.

62. Jurczyszyn A, Radocha J, Davila J, et al. Prognostic indicators in primary plasma cell leukaemia: a multicentre retrospective study of 117 patients. Br J Hae-matol. 2018;180(6):831-9. doi: 10.1111/bjh.15092.

63. Cifola I, Lionetti M, Pinatel E, et al. Whole-exome sequencing of primary plasma cell leukemia discloses heterogeneous mutational patterns. Oncotarget. 2015;6(19):17543-58. doi: 10.18632/oncotarget.4028.

64. Lionetti M, Barbieri M, Manzoni M, et al. Molecular spectrum of TP53 mutations in plasma cell dyscrasias by next generation sequencing: an Italian cohort study and overview of the literature. Oncotarget. 2016;7(16):21353-61. doi: 10.18632/oncotarget.7241.

65. Mosca L, Musto P, Todoerti K, et al. Genome-wide analysis of primary plasma cell leukemia identifies recurrent imbalances associated with changes in transcriptional profiles. Am J Hematol. 2013;88(1):16-23. doi: 10.1002/ajh.23339.

66. Chiecchio L, Dagrada GP, White HE, et al. Frequent upregulation of MYC in plasma cell leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2009;48(7):624-36. doi: 10.1002/gcc.20670.

67. Siegel DS, Martin T, Wang M, et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2012;120(14):2817-25. doi: 10.1182/blood-2012-05-425934.

68. Moreau P, Mateos MV, Berenson JR, et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(7):953-64. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30354-1.

69. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexa-methasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.

70. Richardson PG, Attal M, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide/ dexamethasone versus pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):8004. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8004.

71. Usmani SZ, Diels J, Ito T, et al. Daratumumab monotherapy compared with historical control data in heavily pretreated and highly refractory patients with multiple myeloma: An adjusted treatment comparison. Am J Hematol. 2017;92(8):E146-E152. doi: 10.1002/ajh.24781.

72. Franssen LE, Nijhof IS, Bjorklund CC, et al. Lenalidomide combined with low-dose cyclophosphamide and prednisone modulates Ikaros and Aiolos in lymphocytes, resulting in immunostimulatory effects in lenalidomide-refractory multiple myeloma patients. Oncotarget. 2018;9(74):34009-21. doi: 10.18632/ oncotarget.26131.

73. Gorgun G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomide Enhances Immune Checkpoint Blockade-Induced Immune Response in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2015;21(20):4607-18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0200.

74. Fujiwara Y, Sun Y, Torphy RJ, et al. Pomalidomide Inhibits PD-L1 Induction to Promote Antitumor Immunity. Cancer Res. 2018;78(23):6655-65. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1781.

75. Moreau P, Sonneveld P, Boccadoro M, et al. CAR-T cell therapy for multiple myeloma: a consensus statement from The European Myeloma Network. Haema-tologica. 2019. doi: 10.3324/haematol.2019.224204.

76. Niesvizky R, Flinn IW, Rifkin R, et al. Community-Based Phase IIIB Trial of Three UPFRONT Bortezomib-Based Myeloma Regimens. J Clin Oncol. 2015;33(33):3921-9. doi: 10.1200/JCO.2014.58.7618.

77. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544-57. doi: 10.1200/ JCO.2015.65.0044.

78. Walk JC, Ayati BP, Holstein SA. Modeling the Effects of Multiple Myeloma on Kidney Function. Sci Rep. 2019;9(1):1726. doi: 10.1038/s41598-018-38129-7.

79. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2010;28(33):4976-84. doi: 10.1200/ JCO.2010.30.8791.

80. Dimopoulos MA, Roussou M, Gavriatopoulou M, et al. Bortezomib-based triplets are associated with a high probability of dialysis independence and rapid renal recovery in newly diagnosed myeloma patients with severe renal failure or those requiring dialysis. Am J Hematol. 2016;91(5):499-502. doi: 10.1002/ ajh.24335.

81. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood. 2018;131(3):301-10. doi: 10.1182/blood-2017-07-795047.

82. Mateos MV, Martinez-Lopez J, Hernandez MT, et al. Sequential vs alternating administration of VMP and Rd in elderly patients with newly diagnosed MM. Blood. 2016;127(4):420-5. doi: 10.1182/blood-2015-08-666537.

83. Larocca A, Salvini M, De Paoli L, et al. Efficacy and Feasibility of Dose/ Schedule-Adjusted Rd-R Vs. Continuous Rd in Elderly and Intermediate-Fit Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients: RV-MM-PI-0752 Phase III Randomized Study. Blood. 2018;132(Suppl 1):305. doi: 10.1182/blood-2018-99-111796.

84. Palumbo A, Bringhen S, Larocca A, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: updated follow-up and improved survival. J Clin Oncol. 2014;32(7):634-40. doi: 10.1200/JCO.2013.52.0023.

85. Palumbo A, Gay F, Cavallo F, et al. Continuous Therapy Versus Fixed Duration of Therapy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(30):3459-66. doi: 10.1200/JCO.2014.60.2466.

86. Dimopoulos MA, Mateos MV, Cavo M, et al. One-Year Update of a Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Predni-sone (D-VMP) Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (VMP) in Patients (Pts) with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Alcyone. Blood. 2018;132(Suppl 1):156. doi: 10.1182/blood-2018-156.

87. Engelhardt M, Domm AS, Dold SM, et al. A concise revised Myeloma Comorbidity Index as a valid prognostic instrument in a large cohort of 801 multiple myeloma patients. Haematologica. 2017;102(5):910-21. doi: 10.3324/ haematol.2016.162693.

88. Ozaki S, Hata H, Abe M, et al. Reduced frequency treatment with bort-ezomib plus dexamethasone for elderly patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma: a phase 2 study of the Japanese Myeloma Study Group (JMSG-0902). Ann Hematol. 2016;95(6):921-9. doi: 10.1007/s00277-016-2661-7.

89. Kumar SK, Berdeja JG, Niesvizky R, et al. Ixazomib, lenalidomide, and dexa-methasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up including ixazomib maintenance. Leukemia. 2019;33(7):1736-46. doi: 10.1038/ s41375-019-0384-1.

90. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.

91. Kristinsson SY. Thrombosis in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010(1):437-44. doi: 10.1182/asheducation-2010.1.437.

92. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357(21):2133-42. doi: 10.1056/NEJMoa070596.

93. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):29-37. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70284-0.

94. Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. NCCN Guidelines Insights: Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(11):1289-303. doi: 10.6004/jnccn.2018.0084.

95. Pegourie B, Karlin L, Benboubker L, et al. Apixaban for the prevention of thromboembolism in immunomodulatory-treated myeloma patients: Myelaxat, a phase 2 pilot study. Am J Hematol. 2019;94(6):635-40. doi: 10.1002/ajh.25459.

96. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, et al. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-84. doi: 10.1002/ajh.25603.

97. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2011;29(8):986-93. doi: 10.1200/JCO.2010.31.6844.

98. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thrombo-prophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood. 2012;119(4):933-9. doi: 10.1182/blood-2011-03-344333.

99. Li W, Garcia D, Cornell RF, et al. Cardiovascular and Thrombotic Complications of Novel Multiple Myeloma Therapies: A Review. JAMA Oncol. 2017;3(7):980-8. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3350.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):25-32

Clinical oncohematology. 2020;13(1):25-32

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS

Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерной множественной миеломы

С.С. Бессмельцев1, Е.В. Карягина2, Е.Ю. Илюшкина2, Ж.Л. Столыпина2, Р.Р. Мифтахова1, И.И. Кострома1, Т.Л. Шелковская2

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

РЕФЕРАТ

Актуальность. Даратумумаб — гуманизированное моно-клональное антитело IgGI-к, направленное против антигена CD38. Препарат оказывает прямое воздействие на опухоль и обладает иммуномодулирующим механизмом действия.

Цель. Оценить эффективность даратумумаба в монорежиме у больных с прогрессированием, рецидивами и рефрактерной множественной миеломой (ММ), выяснить степень токсичности и безопасности препарата. Материалы и методы. В исследование включено 10 больных ММ (3 мужчины и 7 женщин) в возрасте 51-74 года (медиана 57 лет). У всех больных установлена III стадия заболевания (по Durie—Salmon), при этом у 2 — IIIB стадия с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Согласно критериям ISS (международной системы стадирования), у 6 больных установлена II стадия, у 4 — III стадия. Все пациенты ранее получали бортезомиб и леналидомид с развитием двойной рефрактерности у 4 из 10. По 1 больному ранее получали бендамустин и карфилзомиб в комбинированных схемах. Число линий предшествующей терапии колебалось от 3 до 6 (медиана 5).

Результаты. Общий ответ составил 50 %, включая 2 (20 %) пациентов, у которых достигнута очень хорошая частичная ремиссия. У 1 (10 %) больного получена полная ремиссия. При периоде наблюдения 6-32 мес. (медиана 15 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 17,8 мес. Даратумумаб обладает благоприятным профилем безопасности. У 20 % больных наблюдались инфузи-онно-зависимые реакции I-II степени тяжести. Среди других нежелательных явлений следует отметить слабость (30 %), тошноту (10 %), головную боль (10 %), снижение аппетита (10 %), тромбоцитопению (20 %) и нейтропению (30 %). Серьезные осложнения не встречались. Заключение. Лечение даратумумабом является безопасным и эффективным методом лекарственного противоопухолевого воздействия при рецидивах и рефрактерном течении ММ.

Clinical Efficacy of Daratumumab in Monotherapy of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

SS Bessmeltsev1, EV Karyagina2, EYu Ilyushkina2, ZhL Stolypina2, RR Miftakhova1, II Kostroma1, TL Shelkovskaya2

1 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology,

16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191024

2 Municipal Hospital No. 15, 4 Avangardnaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 198205

ABSTRACT

Background. Daratumumab is IgG1-K humanized anti-CD38 monoclonal antibody. It has a direct impact on tumor and immunomodulatory effect.

Aim. To assess the efficacy of daratumumab monotherapy in patients with progressive, and relapsed/refractory multiple myeloma (MM), as well as to find out the degree of toxicity and safety of this drug.

Materials & Methods. The trial included 10 MM patients (3 men and 7 women) aged 51-74 years (median 57 years). Stage 3 (according to Durie-Salmon system) was determined in all patients, in 2 of them stage 3B with creatinine clearance < 30 mL/min was reported. According to ISS (International Staging System) criteria, stage 2 and stage 3 were identified in 6 and 4 patients, respectively. All the patients had been previously treated with bortezomib and lenalido-mide with further double refractoriness in 4 out of 10 patients. Bendamustine and carfilzomib were administered to one patient each, both in combined regimens. The number of previous therapy lines was 3-6 (median 5). Results. Overall response was 50 % including 2 (20 %) patients with very good partial remission. In 1 (10 %) patient complete remission was achieved. During the follow-up of 6-32 months (median 15 months) median overall survival was not achieved. Median progression-free survival was 17.8 months. Daratumumab is characterized by favorable safety profile. In 20 % of patients infusion-induced reactions with severity grades 1-2 were observed. Among other adverse events the following should be pointed out: weakness (30 %), nausea (10 %), headache (10 %), anorexia (10 %), thrombocytopenia (20 %), and neutropenia (30 %). No serious complications were reported.

Conclusion. Daratumumab treatment is a safe and effective method of anticancer drug therapy in relapsed/refractory MM.

Ключевые слова: даратумумаб, множественная миелома, полная ремиссия, общий ответ, выживаемость, двойная рефрактерность.

Keywords: daratumumab, multiple myeloma, complete remission, overall response, survival, double refractoriness.

Получено: 22 августа 2019 г. Принято в печать: 10 декабря 2019 г.

Received: August 22, 2019 Accepted: December 10, 2019

Для переписки: Станислав Семенович Бессмельцев, д-р мед. наук, профессор, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-67-80, +7(911)228-18-01; e-mail: [email protected], [email protected]

Для цитирования: Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Илюшкина Е.Ю. и др. Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерной множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):25-32.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-25-32

For correspondence: Prof. Stanislav Semenovich Bessmeltsev, MD, PhD, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191024; Tel.: +7(812)717-67-80, +7(911)228-18-01; e-mail: [email protected], [email protected]

For citation: Bessmeltsev SS, Karyagina EV, Ilyushkina EYu, et al. Clinical Efficacy of Daratumumab in Monotherapy of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2020;13(1):25-32 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-25-32

ВВЕДЕНИЕ

Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся рецидивирующим течением. За последние 20 лет показатели выживаемости пациентов с ММ существенно улучшились, что связано с внедрением в клиническую практику двух новых классов лекарственных препаратов: ингибиторов протеасом (бортезомиб) и иммуномодулирующих препаратов (талидомид, леналидомид), а также с более широким использованием высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Однако, несмотря на достигнутые успехи, у больных ММ неизбежно развиваются рецидивы болезни, отмечается прогрессирование опухоли, возникает лекарственная устойчивость [1]. С каждым последующим рецидивом больных все труднее лечить. Частота и тяжесть сопутствующих заболеваний, а также осложнений, связанных с ММ, возрастают.

Для пациентов с резистентной ММ и/или непереносимостью ингибиторов протеасом и имму-номодуляторов (бортезомиба и леналидомида соответственно), а также получивших 3 линии терапии и более, включая ингибиторы протеасом и иммуномо-дуляторы, введен термин «двойная рефрактерность» [1, 2]. К настоящему времени это основной вид реф-рактерности (наиболее распространенный вариант среди пациентов с ММ, проживающих в Российской Федерации). Медиана общей выживаемости (ОВ) этой категории больных составляет 7,8 мес., а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 5 мес. [2, 3]. В последние годы разработаны и уже успешно применяются в лечении рецидивов/рефрактерных форм ММ следующие поколения ингибиторов протеасом (карфилзомиб, иксазомиб) и иммуномодулирующих препаратов (помалидомид) [4-6]. Однако результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о широком разбросе показателей ВБП у больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ, получавших эти лекарственные средства. Так, по данным исследования MM-003 (помалидомид + дексаметазон У5 высокие дозы декса-

метазона), медиана ВБП составила 4 мес. [7], а по результатам исследования ASPIRE (карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон vs леналидомид + дексаметазон) — 26,3 мес. [8], причем рецидивы остаются неизбежными. Кроме того, и к этим новым препаратам развивается устойчивость. В связи с этим появилось еще два термина. При рефрактерности к 2 различным ингибиторам протеасом и 1 имму-номодулятору или 1 ингибитору протеасом и 2 различным иммуномодуляторам у больного устанавливают тройную рефрактерность. При рефрактерности к любым комбинациям из 2 различных ингибиторов протеасом и 3 различным иммуномодуляторам, включая карфилзомиб и помалидомид, — четверную [2, 3]. Медиана ОВ при тройной и последующей рефрактерности составляет 5,1 мес.

В связи с этим разработка препаратов, эффективных при рецидивах/рефрактерных формах ММ и (особенно) двойной рефрактерности, является в высшей степени приоритетной.

Одна из характерных особенностей опухолевых плазматических клеток — высокая экспрессия на их поверхности антигена CD38. Экспрессия CD38 на плазматических клетках в сочетании с его ролью в качестве клеточного рецептора и эктоэнзима послужила основанием для использования CD38 как потенциальной терапевтической мишени [9, 10]. Даратумумаб — полностью гуманизированное моно-клональное антитело IgGl-к, специфичное к CD38. На основании исследований in vitro установлено, что даратумумаб связывается с белком CD38 и вызывает гибель миеломных клеток за счет множества эффекторных функций: комплемент-зависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза. Даратумумаб обладает также иммуно-модулирующими свойствами, вызывая лизис регу-ляторных T- и B-клеток, миелоидных супрессорных клеток, экспрессирующих CD38 [10-12].

Как уже указывалось выше, при развитии реф-рактерности к иммуномодуляторам и ингибиторам протеасом прогноз у больных ММ крайне неблагоприятный. Результаты доклинических исследований,

Таблица 1. Характеристика больных множественной миеломои, получавших даратумумаб в монорежиме (п = 10)

Показатель Значение

Медиана (диапазон) возраста, лет 57 (51-74)

Длительность заболевания к началу терапии 2-9

даратумумабом, годы

IgG/k 5 (50 %)

IgG/l 5 (50 %)

Стадия по Durie—Salmon

I IIA 8 (80 %)

IIIB 2 (20 %)

Клиренс креатинина < 30 мл/мин 2 (20 %)

Стадия по ISS

II 6 (60 %)

III 4 (40 %)

Рефрактерность к последнему режиму 6 (60 %)

терапии

Рецидив после последней линии терапии 4 (40 %)

Предшествующее лечение VD, VCD, VAD,

VD-PACE, VMP, RD,

RVD, KRd, BVD

Медиана (диапазон) линий предшествующей 5 (3-6)

терапии

Препараты предшествующей терапии

Кортикостероиды 10 (100 %)

Бортезомиб 10 (100 %)

рефрактерность к бортезомибу 3 (30 %)

Леналидомид 10 (100 %)

рефрактерность к леналидомиду 2 (20 %)

Двойная рефрактерность 4 (40 %)

Антрациклины 3 (30 %)

Бендамустин 1 (10 %)

Карфилзомиб/рефрактерность 1 (10 %)

BVD — бендамустин + бортезомиб + дексаметазон; KRd — карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон; RD — леналидомид + дексаметазон; RVD — леналидомид + бортезомиб + дексаметазон; VAD — винкристин + доксорубицин + дексаметазон; VCD — бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон; VD — бортезомиб + дексаметазон; VD-PACE — бортезомиб + дексаметазон + цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид + этопозид; VMP — бортезомиб + мелфалан + преднизолон.

показавших высокую противоопухолевую активность даратумумаба, послужили основанием для начала клинических испытаний. В 2 исследованиях II фазы (GEN501 и SIRIUS) даратумумаб применялся в монорежиме при рецидивах/рефрактерных формах ММ [1315]. В исследовании GEN501 (NCT00574288) с целью определить максимальную переносимую дозу даратумумаба осуществлялась эскалация его дозы (от 0,005 до 24 мг/кг). Конечная безопасная доза, как и в исследовании SIRIUS (NCT01985126), составила 16 мг/кг, которую больные получали еженедельно с 1-й по 8-ю неделю, 1 раз в 2 нед. — с 9-й по 24-ю неделю (16 нед.) и в последующем (с 25-й недели) — 1 раз в месяц до прогрессирования при управляемой токсичности. Всего в оба исследования было набрано 148 пациентов различного возраста, в т. ч. 75 лет и старше (11 %). В исследования включены пациенты с высоким цитогенетическим риском, с числом линий предшествующей терапии 2-14 (медиана 5), установленной двойной рефрактерностью (87 %). Более того, в оба исследования были включены пациенты с экстрамедуллярными плазмоцитомами (у 12 % > 1 плазмоцитомы), а также с рефрактерностью

к карфилзомибу (39 %) и помалидомиду (55 %), т. е. с тройной и четверной рефрактерностью.

Согласно объединенному анализу результатов 2 исследований, общий ответ составил 31,1 %, включая 8,8 % больных, у которых достигнут очень хороший частичный ответ, 2,7 % — полный ответ и 2 % — строгий полный ответ. Медиана продолжительности ответа была 7,6 мес. При медиане наблюдения 20,7 мес. (диапазон 0,5-27,1 мес.) медиана ВБП составила 4 мес., а у больных с ответом на противоопухолевое лечение — 15 мес. Медиана ОВ была 20,5 мес., однако у больных с частичным ответом и выше она не достигнута, а при минимальном ответе/стабилизации заболевания она равнялась 18,5 мес. ОВ на срок 18 и 24 мес. составила 56,5 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 47,9-64,2 %) и 45,0 % (95% ДИ 35,5-54,1 %) соответственно. Следует отметить, что даратумумаб характеризуется высокой противоопухолевой активностью у пациентов различного возраста независимо от предшествующей терапии и других неблагоприятных факторов прогноза. Ответ наблюдался во всех анализируемых подгруппах, включая пациентов с экстрамедуллярными плазмоцитомами (21 %), высоким цитогенетическим риском (20 %), с двойной (30 %), тройной и четверной рефрактерностью (21 %).

К настоящему времени в Российской Федерации даратумумаб одобрен для лечения рецидивов и рефрактерных форм ММ.

Цель исследования — оценить эффективность даратумумаба в монорежиме у больных с прогресси-рованием, рецидивами и рефрактерной ММ, выяснить степень токсичности и безопасности препарата.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 10 больных ММ (3 мужчины и 7 женщин) в возрасте 51-74 года (медиана 57 лет). У всех больных установлена III стадия заболевания (по Durie—Salmon), при этом у 2 — IIIB стадия с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Согласно критериям международной системы стадирования (ISS), у 6 больных установлена II стадия, у 4 — III стадия. Все пациенты ранее получали бортезомиб и леналидомид, с развитием двойной рефрактерности у 4 из 10 больных. По 1 больному ранее получали бендамустин и карфилзомиб в комбинированных схемах. Число линий предшествующей терапии колебалось от 3 до 6 (медиана 5). Характеристика больных представлена в табл. 1. В исследовании участвовало 2 гематологических центра г. Санкт-Петербурга: ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России» и ГБУЗ «Городская больница № 15».

Всем больным был назначен даратумумаб в дозе 16 мг/кг в виде в/в инфузии после разведения 0,9% раствором натрия хлорида: еженедельно — 1-8-я неделя, 1 раз в 2 нед. — 9-24-я неделя и в последующем (с 25-й недели) 1 раз в месяц до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Средняя продолжительность первой инфузии составила 7 ч, второй — 4,6 ч, последующих — не менее 3,5 ч. В целях снижения риска возникновения инфузионных реакций пациенты за 1 ч до инфузии даратумумаба получали

следующие препараты: метилпреднизолон 100 мг в/в (либо дексаметазон 20 мг в/в или внутрь), парацетамол 1000 мг внутрь, дифенгидрамин 50 мг в/в или внутрь. Для профилактики отсроченных инфузи-онных реакций назначали 12 мг дексаметазона внутрь в 1-й и 2-й дни после каждой инфузии даратумумаба.

Результаты лечения оценивали с использованием критериев International Myeloma Working Group [16]. Выделяли полную ремиссию (ПР), строгую полную ремиссию, частичную ремиссию (ЧР), очень хорошую частичную ремиссию (охЧР). ПР констатировали у больных ММ, у которых в пунктате костного мозга число плазматических клеток с нормальной морфологией было менее 5 %, моноклональный иммуноглобулин и легкие цепи в суточной моче по данным иммунофиксации не обнаруживались. Строгую полную ремиссию устанавливали у больных с ПР при отсутствии опухолевых плазматических клеток в костном мозге по данным иммуногистохимического или иммунофлюоресцентного метода исследования. При охЧР М-протеин в сыворотке крови и суточной моче определялся только при иммунофиксации, но не при электрофорезе и отмечалось снижение уровня М-протеина в сыворотке на 90 % и более, в моче — до уровня менее 100 мг/сут. ЧР устанавливали в том случае, если наблюдалось уменьшение количества моноклонального иммуноглобулина на более 50 %, а уровня легких цепей в суточной моче — на более 90 %. Прогрессирование болезни фиксировалось при увеличении уровня (от минимально достигнутого) моноклонального иммуноглобулина на 25 % (в сыворотке на 5 г/л, в моче на 200 мг/сут), выявлении новых очагов в костях скелета или увеличении ранее обнаруженных, появлении мягкотканных плаз-моцитом или увеличении их размеров, гиперкальци-емии (> 11,5 мг/дл, или 2,65 ммоль/л). Стабилизация заболевания устанавливалась при несоответствии показателей критериям ПР, охЧР, ЧР и прогрессирования миеломы.

Оценка безопасности препарата проводилась у всех пациентов на основании учета всех возможных нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений по шкале CTCAE v5.0. Показатели, связанные с оценкой токсичности, изучались после каждого цикла и, по клинической ситуации, в период проведения цикла. Все изменения лабораторных показателей, равные или превышающие установленные предельные значения, регистрировались как негативные проявления. При включении больных в протокол гематологические показатели были следующими: общее число нейтрофилов 1 х 109/л и более при отсутствии поддержки гемопоэтическими цитокинами, количество тромбоцитов 50 х 109/л и более (без признаков геморрагического диатеза), гемоглобин 80 г/л и выше при отсутствии трансфузий в течение 7 дней до начала терапии даратумумабом.

Перед трансфузиями компонентов донорской крови больным с анемией необходимо выполнить ряд исследований, в частности провести пробу на индивидуальную совместимость крови реципиента и донора (непрямой антиглобулиновый тест/непрямая проба Кумбса). CD38 экспрессируются не только на поверхности опухолевых плазматических клеток, но и в не-

большом количестве на мембране эритроцитов. Дарату-мумаб связывается с белком CD38, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса, сохраняющегося на протяжении 2-6 мес. после последней инфузии данного препарата. Иными словами, все это время может наблюдаться положительная CD38-специфическая агглютинация. Однако антитела к CD38 не влияют на определение групповой и резус-принадлежности реактивами, приготовленными на основе IgM-антител [17].

В связи с этим в нашем исследовании перед началом использования даратумумаба у всех больных обязательно определяли группу крови и резус-принадлежность, выполняли непрямой тест Кумбса. Чтобы предупредить возникновение посттрансфу-зионных осложнений вследствие несовместимости по редким антителам, пациентам до введения дара-тумумаба проводили расширенное фенотипирование по клинически значимым антигенам эритроцитов (Келл, MNS, Даффи, Кидд) [18].

Статистическая обработка данных выполнена с использованием компьютерных программ Microsoft Office Excel 2003 и STATISTICA 6.0 в среде Windows XP. Расчет выживаемости осуществлялся по методу Каплана—Мейера. Для построения кривой ОВ рассчитывался промежуток времени от даты включения в протокол до смерти по любой причине или до даты последней явки больного, а для ВБП — промежуток времени от даты включения в протокол до даты первого обнаружения прогрессирования заболевания (или рецидива). Медиану выживаемости вычисляли с использованием 50-го процентиля. Все расчеты полученных результатов для данной работы проведены в июле 2019 г. Период наблюдения за больными составил 6-32 мес. (медиана 15 мес.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общий ответ (ПР + охЧР + ЧР) независимо от стадии болезни по Durie—Salmon, системе ISS и от функции почек составил 50 % (n = 5). При этом у 1 (10 %) из 10 больных установлена ПР, у 2 (20 %) — охЧР, а с учетом стабилизации заболевания — у 6 (60 %). Таким образом, контроля над опухолевым процессом удалось добиться у 60 % больных (табл. 2). Медиана времени до достижения объективного ответа составила 20 нед. (диапазон 12-24 нед.), при этом ПР у 1 пациентки была получена через 16 нед.

Таблица 2. Результаты применения даратумумаба в монорежиме при рецидивах/рефрактерной множественной миеломе

Ответ Число пациентов

Общий ответ (ПР + охЧР + ЧР) 5 (50 %)

ПР 1 (10 %)

охЧР 2 (20 %)

ЧР 2 (20 %)

> охЧР (ПР + охЧР) 3 (30 %)

Стабилизация 1 (10 %)

Прогрессирование 4 (40 %)

охЧР — очень хорошая частичная ремиссия; ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия.

1,06

1,04

1,02

1,00

Б 0,98

| 0,96

ё 0,94 m

I 0,92

3 0,90 m

* 0,88

Функция выживания о завершили -•- цензурированы

0,86 0,84 0,82 0,80 0,78

Медиана ОВ не дости нута

10

15 20 Время, мес.

25

30

35

Рис. 1. Общая выживаемость (ОВ) больных множественной мие-ломой, получавших даратумумаб в монорежиме (n = 10) (период наблюдения 6-32 мес., медиана 15 мес.)

Fig. 1. Overall survival (ОВ) of multiple myeloma patients after dara-tumumab monotherapy (n = 10) (follow-up of 6-32 months, median 15 months)

1,0

rc m

о 0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

Щ м

В 0,4

Медиана ВБП 17,8 мес.

10

15 20 Время, мес.

25

30

35

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных множественной миеломой, получавших даратумумаб в монорежиме (n = 10) (период наблюдения 6-32 мес., медиана 15 мес.)

Fig. 2. Progression-free survival (ВБП) of multiple myeloma patients after daratumumab monotherapy (n = 10) (follow-up of 6-32 months, median 15 months)

Важно отметить, что у пациентов с нарушением функции почек в процессе лечения даратумумабом наблюдалось улучшение. Как видно из данных табл. 1, у 2 пациентов перед началом применения дарату-мумаба клиренс креатинина был менее 30 мл/мин. В процессе терапии у 1 больного удалось добиться охЧР, при этом клиренс креатинина увеличился более чем в 3 раза и составил 70 мл/мин, т. е. зарегистрировано восстановление функции почек. У второго больного с тройной рефрактерностью (устойчивого к бортезомибу, леналидомиду и карфилзомибу) (см. «Клиническое наблюдение 2» ниже) ответа на даратумумаб получить не удалось. Однако клиренс креатинина повысился с 20 до 40 мл/мин.

Кривая ОВ больных, включенных в настоящее исследование, за весь период наблюдения представлена на рис. 1, где видно, что медиана ОВ не достигнута.

Кривая ВБП больных за этот же период наблюдения представлена на рис. 2. Медиана ВБП составила 17,8 мес.

Затем мы оценили эффективность лечения больных ММ с учетом исходного статуса, т. е. рецидива или вида рефрактерности, установленных к началу терапии даратумумабом. У 1 из 3 больных, рефрактерных к бортезомибу, и у1 из 2 — к леналидомиду были получены охЧР и ЧР соответственно. У 1 пациента с двойной рефрактерностью удалось достичь ЧР, у другого — стабилизации заболевания. ПР достигнута у пациентки, получившей 3 линии предшествующей терапии с рецидивом после последней линии лечения.

Приводим краткую выписку из истории болезни пациентки с полной ремиссией ММ после лечения даратумумабом в монорежиме.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1. Пациентка Ч.В.А., 65 лет. Впервые с болью в костях скелета обратилась за медицинской помощью в 2008 г. При обследовании обнаружено увеличение уровня общего белка в сыворотке (90 г/л), моно-клональный IgA составил 30,9 г/л, а содержание к-цепей —

15 000 мкг/мл. В миелограмме выявлено 29 % плазматических клеток, уровень (32-микроглобулина в сыворотке составил 4,8 мкг/мл. При рентгенографии костей скелета обнаружены множественные очаги деструкции в костях свода черепа. Установлен диагноз: множественная миелома с секрецией IgAK, IIIА стадия по Durie—Salmon, II стадия по ISS. Первая линия терапии по схеме VD, после 8 циклов зарегистрирована ЧР. Больная была переведена на поддерживающую терапию по той же программе 1 раз в 2-3 мес. Длительность ответа составила 2 года и 3 мес. Вторая линия терапии VRD (6 циклов) с достижением ЧР продолжительностью менее 12 мес. Третья линия терапии Rd, через 1 год лечения констатирована ПР. Лечение по схеме Rd продолжалось непрерывно в течение 3 лет. В апреле 2016 г. при иммуно-электрофорезе вновь выявлен М-протеин, уровень которого быстро нарастал (6,26-20,34 г/л). В анализе крови отмечено снижение уровня гемоглобина (< 100 г/л) и тромбоцитов (< 100 х 109/л). Установлен рецидив ММ, и больная была включена в настоящее исследование. Назначен даратумумаб в монорежиме в дозе 16 мг/кг в виде в/в инфузии. После 8 нед. терапии при электрофорезе сывороточных белков выявлялись лишь следовые количества М-протеина, а после

16 нед. он не обнаруживался даже при иммунофиксации. Ко времени подготовки настоящей статьи пациентка получила 39 инфузий даратумумаба. По результатам контрольных иммунофиксаций моноклональный иммуноглобулин в сыворотке не обнаруживается. Содержание плазматических клеток в пунктате грудины составляет 0,8 %. Новых очагов в костях скелета или увеличения ранее обнаруженных нет. Однако в связи с отсутствием даратумумаба больная переведена на поддерживающую терапию леналидомидом. Длительность ПР ко времени завершения терапии даратуму-мабом составила 30 мес. На фоне поддерживающей терапии леналидомидом ПР сохраняется (+3 мес.).

Прогрессирование наблюдалось у 4 больных, у 2 из них выявлена двойная рефрактерность и у 1 — тройная.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни пациента с тройной рефрактер-ностью.

0

5

0

5

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2. Пациент К.С.Н., 63 года. Болен с 2012 г., когда впервые при обследовании в пунктате костного мозга обнаружено 14 % плазматических клеток, а по результатам трепанобиопсии — 25 %. По данным проточной цитометрии в костном мозге выявлена популяция плазматических клеток, экспрессирующих маркеры CD38+CD138+. В сыворотке обнаружен высокий уровень IgG (33 г/л) и к-цепей (4860 мг/дл), а при рентгенографии костей скелета — очаги лизиса в черепе, позвонках и компрессионные консолидированные переломы двух грудных позвонков (ThIX, ThII). Клиренс креатинина — менее 30 мл/мин, ß2-микроглобулин — 6,8 мкг/мл. Установлен диагноз: множественная миелома с секрецией IgG/к, IIIB стадия по Durie—Salmon, III стадия по ISS. Первая линия терапии по программе VCD (8 циклов) позволила добиться лишь стабилизации заболевания. Вторая линия терапии VRD. Проведено 6 циклов, состояние больного улучшилось. Однако содержание IgG — 24,55 г/л, общий белок — 93,5 г/л, М-протеин по результатам иммуно-электрофореза — 30,11 г/л. Через 6 мес. зарегистрированы дальнейший рост общего белка (111 г/л) и двукратное увеличение М-протеина. Больной предъявлял жалобы на головную боль, головокружение, кровоточивость десен. Начата терапия по протоколу VAD в комбинации с лечебным плазма-ферезом. После 4 циклов комбинированной терапии общее состояние больного без изменений, общий белок — 114 г/л, М-протеин — 51,58 г/л. Повторно назначена терапия по схеме VRD. После 6 циклов существенное улучшение общего состояния больного, уровень общего белка снизился до 73 г/л, а М-протеина — до 18 г/л. Однако уже через 2 мес. зарегистрировано прогрессирование ММ, что подтверждалось ростом уровня общего белка (92 г/л) и увеличением моно-клонального иммуноглобулина в сыворотке на 50 % от минимально достигнутого на программе VRD (с 18 до 36,2 г/л), а также появлением новых очагов лизиса в костях скелета по данным рентгенографии и гиперкальциемией. Учитывая полученные результаты обследования больного, предшествующую терапию бортезомибом и леналидомидом, начата терапия по схеме KRd (карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон). Проведено 4 цикла, переносимость вполне удовлетворительная. Однако при контрольном обследовании больного уровень общего белка составил 91,3 г/л, М-протеина по данным иммуноэлектрофореза сыворотки — 36,75 г/л, содержание плазматических клеток в миелограмме — 54 %.

Таким образом, у больного, получившего 5 линий предшествующей терапии, зарегистрирована рефрактерность к двум различным ингибиторам протеасом (бортезомибу и карфилзомибу) и одному иммуномодулятору (леналидо-миду), что свидетельствовало о развитии тройной рефрактер-ности. Пациент переведен на монотерапию даратумумабом в дозе 16 мг/кг. Лечение переносил удовлетворительно, из нежелательных явлений следует отметить лишь развитие преходящей нейтропении III степени в течение первых 8 нед. терапии. Отмечалось снижение содержания гранулоцитов (< 1 х 109/л) после введения препарата с восстановлением их количества к очередному введению. Необходимости назначения колониестимулирующих факторов не было. Однако на фоне терапии даратумумабом наблюдался прирост общего белка и парапротеина. Так, уровень общего белка после 8 нед. лечения составил 89,3 г/л, М-протеина — 26,63 г/л, а после 16 нед. — 106 и 47,95 г/л соответственно. Это свидетельствовало о прогрессировании опухоли и отсутствии ответа на да-ратумумаб, что и послужило основанием для его отмены.

Моноклональные анти-С038-антитела обладают вполне благоприятным профилем токсичности. При их в/в введении возможны инфузионные реакции: заложенность носа, кашель, аллергический ринит, першение в горле, озноб, одышка, тошнота, лихорадка, кожный зуд. Инфузионные реакции на введение даратумумаба наблюдаются примерно у 50 % пациентов, но в преобладающем большинстве случаев их тяжесть соответствует I-II степени. Так, согласно исследованиям GEN501 и SIRIUS, их частота составила 42 %. Ни в одном случае не наблюдалось инфузионных реакций IV степени. В 95,8 % случаев инфузионные реакции возникали при первом введении препарата, а в последующем частота их снижалась до 7 %.

В нашем исследовании инфузионные реакции наблюдались у 2 (20 %) больных и характеризовались лихорадкой и появлением зудящей сыпи на кожных покровах верхней половины туловища и головы. Инфузионные реакции возникли только при первом введении препарата, а их тяжесть соответствовала I степени. Инфузия даратумумаба была временно приостановлена, больным назначены дифенги-драмин 50 мг в/в, парацетамол 500 мг и дексаметазон 6 мг внутрь. Реакция купирована в течение 40 мин, инфузия даратумумаба была продолжена, но в более медленном режиме введения (25-50 мл/ч). Продолжительность второй инфузии у этих больных составила 7 ч, инфузионных реакций не наблюдалось. Последующие инфузии препарата выполнялись в рекомендуемом режиме. Максимальная скорость инфузий даратумумаба в нашей группе больных составила 200 мл/ч.

Спектр других нежелательных явлений (гематологических/негематологических), связанных с введением даратумумаба, представлен в табл. 3.

Гематологическая токсичность характеризовалась нейтропенией и тромбоцитопенией, причем в основном I-II степени тяжести. По данным исследований (GEN501 и SIRIUS), у 28,4 % больных, получавших даратумумаб, наблюдалось развитие анемии, в т. ч. у 17,6 % — III степени тяжести и выше. Однако у наших больных не отмечалось существенного снижения уровня гемоглобина, поэтому необходимости в переливании донорских эритроцитов не было. Среди негематологических нежелательных явлений наблюдались умеренная усталость, тошнота, снижение аппетита. Оснований для отмены или изменения дозы даратумумаба вследствие возникновения нежелательных явлений ни в одном случае не было.

Еще у одной пациентки наблюдалось умеренное увеличение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Однако

Таблица 3. Нежелательные явления у больных множественной миеломой, получавших даратумумаб в монорежиме

Нежелательное явление Любой степени III степени

Нейтропения 3 (30 %) 2 (20 %)

Тромбоцитопения 2 (20 %) 1 (10 %)

Усталость 3 (30 %) 0

Снижение аппетита 1 (10 %) 0

Головная боль 1 (10 %) 0

Тошнота 1 (10 %) 0

обращало на себя внимание, что активность АлАТ и АсАТ перед началом применения даратумумаба составляла 52,5 (при норме до 41 ЕД/л) и 34,2 ЕД/л (норма 10-40 ЕД/л) соответственно.

На 12-й неделе терапии даратумумабом активность ферментов составила 40,3 и 54,2 ЕД/л, на 20-й неделе — 59,7 и 48,6 ЕД/д, на 24-й — 51,9 и 31,0 ЕД/л соответственно. Как известно, увеличение АлАТ в первую очередь может свидетельствовать о поражении печеночной паренхимы, а АсАТ — сердечной мышцы и печени. Уровень билирубина у пациентки был нормальным. Изменение этих биохимических показателей описано и при целом ряде других патологических состояний. Важно отметить, что диагностическое значение имеет их прирост в 2 раза и более выше нормы, что не наблюдалось у нашей пациентки. Вероятнее всего, умеренное повышение АлАТ и АсАТ было связано с сопутствующей патологией, выявленной у больной: гипертоническая болезнь III стадии, распространенный атеросклероз с поражением аорты, коронарных артерий. Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения II функционального класса (ФК). Атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз (острый инфаркт миокарда неуточненной давности в переднеперегородочной области). Сердечная недостаточность II ФК. Сахарный диабет ин-сулинозависимый, субкомпенсированный. Диабетическая нефропатия. Диабетическая полинейропатия. Увеличение размеров печени (выступала из под края реберной дуги на 3 см). В связи с этим, на наш взгляд, оснований для отмены даратумумаба не было. Больная продолжала получать препарат в стандартных дозах, после 10 нед. терапии М-градиент при электрофорезе не определялся и выявлялся только при иммунофик-сации, что позволило установить охЧР.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наш первый опыт применения даратумумаба при ММ обнадеживает. Основываясь на результатах 2 исследований (GEN501 и SIRIUS), мы использовали даратумумаб в дозе 16 мг/кг в монорежиме при рецидивах/рефрактерных формах ММ. Проведенное исследование показало, что даратумумаб обладает высокой противоопухолевой активностью в лечении больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ и утративших ответ на бортезомиб и ленали-домид. Контроль над опухолью нам удалось получить у 60 % больных с предшествующим интенсивным лечением. В течение всего периода исследования 8 (80 %) пациентов, получивших до 6 линий предшествующей терапии, с рецидивами, рефрактерностью к ингибиторам протеасом и иммуномодуляторам оставались под наблюдением. Неблагоприятными факторами прогноза, которые мы выделили на основании нашего первого опыта применения даратумумаба, являются длительно текущий опухолевый процесс и первичная рефрактерность, быстрый рост М-протеина и распространенность/выраженность деструктивного процесса в костях скелета, а также высокий исходный уровень плазматических клеток в костном мозге. В то же время применение дарату-

мумаба в большинстве случаев позволило преодолеть рефрактерность к бортезомибу и леналидомиду, а также негативное влияние высокого (> 5,5 мкг/мл) уровня ß2-микроглобулина. Эффективность дарату-мумаба не зависит от функциональной способности почек; более того, при достижении противоопухолевого ответа возможно получение почечного ответа и восстановление их функциональной активности.

Привлекает к себе внимание благоприятный профиль безопасности даратумумаба. При введении препарата в нашей группе больных наблюдались инфузионные реакции. Однако они отличались умеренной выраженностью и возникали в ходе первой инфузии препарата. Медленная инфузия и адекватная подготовка к введению даратумумаба служат основой для снижения частоты и тяжести реакций. Изредка отмечалась тромбоцитопения и нейтропения, но в основном I-II степени тяжести. Отмены даратумумаба вследствие возникновения нежелательных явлений в нашем исследовании не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что назначение даратумумаба больным с рецидивами и рефрактерной ММ, в т. ч. с двойной рефрактерностью, с предшествующим лечением вполне оправдано. Лечение является безопасным, переносится удовлетворительно. Возможными неблагоприятными факторами прогноза могут служить длительно текущий опухолевый процесс, первичная рефрактерность, быстрый рост М-протеина, выраженность деструкций в костях скелета и высокий исходный уровень опухолевых плазматических клеток в костном мозге.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование выполнялось при спонсорской поддержке компании «Янссен».

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: С.С. Бессмельцев.

Сбор и обработка данных: все авторы.

Анализ и интерпретация данных: С.С. Бессмельцев,

Е.В. Карягина.

Подготовка рукописи: С.С. Бессмельцев. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.

[Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

2. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26(1):149-57. doi: 10.1038/leu.2011.196.

3. Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With > 3 Prior Lines of Therapy Including a Pro-teasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD. 0ncologist.2016;21(11):1-7. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0104.

4. Terpos E, Kanellias N, Christoulas D, et al. Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. OncoTargets Ther. 2013;6:531-8. doi: 10.2147/OTT.S34498.

5. Семочкин С.В., Салогуб Г.Н., Бессмельцев С.С., Капланов К.Д. Практические аспекты применения карфилзомиба при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):21-31. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-21-31.

[Semochkin SV, Salogub GN, Bessmeltsev SS, Kaplanov KD. Practical Aspects of the Use of Carfilzomib in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(1):21-31. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-21-31. (In Russ)]

6. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexa-methasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-34. doi: 10.1056/nejmoa1516282.

7. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexa-methasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055-66. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70380-2.

8. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalido-mide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-52. doi: 10.1056/nejmoa1411321.

9. Бессмельцев С.С. Анти-CD38 моноклональные антитела в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы. Вестник гематологии. 2018;XIV(3):5-18.

[Bessmeltsev SS. CD38 antibodies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2018; XIV(3):5-18. (In Russ)]

10. Deckert J, Wetzel MC, Bartle LM, et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38 hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2014;20(17):4574-83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695.

11. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8. doi: 10.4049/ jimmunol.1003032.

12. van de Donk WCJ, Richardson P, Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood. 2018;131(1):13-29. doi: 10.1182/blood-2017-06-740944.

13. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207-19. doi: 10.1056/nejmoa1506348.

14. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomized, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-60. doi: 10.1016/s0140-6736(15)01120-4.

15. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016;128(1):37-44. doi: 10.1182/blood-2016-03-705210.

16. Durie BGM, San Miguel J, Harousseau J-L, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467-73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

17. Головкина Л.Л., Минеева Н.В., Менделеева Л.П. и др. Модификация преаналитического этапа непрямой пробы Кумбса у больных множественной миеломой при лечении даратумумабом. Гематология и трансфузи-ология. 2018;63(1):44-54. doi: 10.25837/HAT.2018.45..1..004.

[Golovkina LL, Mineeva NV, Mendeleeva LP, et al. A Modification of the pre-analytical phase of the indirect Coombs test for multiple myeloma patients treated with daratumumab. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(1):44-54. doi: 10.25837/HAT.2018.45..1..004. (In Russ)]

18. Минеева Н.В., Кробинец И.И., Бодрова Н.Н. и др. Алгоритм индивидуального подбора гемокомпонентов и проведения исследования антигенов эритроцитов и антиэритроцитарных антител в сложно диагностируемых случаях. Методическое пособие. СПб.: ВиТ-принт, 2018. 24 с.

[Mineeva NV, Krobinets II, Bodrova NN, et al. Algoritm individualnogo podbora gemokomponentov i provedeniya issledovaniya antigenov eritrotsitov i antier-itrotsitarnykh antitel v slozhno diagnostiruemykh sluchayakh. Metodicheskoe posobie. (Algorithm of individual hemocomponent management and analysis of erythrocyte antigens and anti-erythrocyte antibodies used in difficult for diagnosis cases. Methodological handbook.) Saint Petersburg: ViT-print Publ.; 2018. 24 p. (In Russ)]

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):33-49

Clinical oncohematology. 2020;13(1):33-49

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS

Первичные лимфоидные опухоли костей: 18F-FDG ПЭТ и ПЭТ-КТ как методы диагностики и оценки эффективности противоопухолевого лечения

А.К. Смольянинова1, Э.Р. Москалец2, Г.А. Яцык1, И.Э. Костина1, А.С. Боголюбская3, Н.Г. Габеева1, Э.Г. Гемджян1, С.А. Татарникова1, Д.С. Бадмаджапова1, Е.Е. Звонков1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,

Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 АО «Европейский медицинский центр»,

ул. Щепкина, д. 35, Москва, Российская Федерация, 129090

3 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Primary Bone Lymphomas: 18F-FDG PET and PET-CT as Methods of Diagnosis and Efficacy Estimation of Antitumor Treatment

AK Smol'yaninova1, ER Moskalets2, GA Yatsyk1, IE Kostina1, AS Bogolyubskaya3, NG Gabeeva1, EG Gemdzhian1, SA Tatarnikova1, DS Badmadzhapova1, EE Zvonkov1

1 National Research Center for Hematology,

4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

2 European Medical Center, 35 Shchepkina str., Moscow, Russian Federation, 129090

3 NI Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997

РЕФЕРАТ

Актуальность. Первичная лимфома костей (ПЛК) — это редкая злокачественная опухоль. Первичное обследование, предполагающее выявление всех исходных очагов поражения, служит необходимым условием выбора наиболее оптимальной тактики противоопухолевого лечения. Использование стандартных методов диагностики (рентгенография, КТ, МРТ) не всегда позволяет оценить истинную распространенность опухоли. Другой хорошо известной особенностью ПЛК является сложность при оценке эффекта проводимого лечения в связи с выраженными остаточными изменениями в костях, которые сохраняются у большинства пациентов. К тому же данные о применении при ПЛК такого метода метаболической визуализации, как 18F-FDG ПЭТ, в доступной литературе встречаются нечасто. Цель. Изучить особенности использования ПЭТ-КТ с 18F-FDG при первичном обследовании и оценке эффективности терапии у пациентов с ПЛК. Материалы и методы. В исследование включен 21 больной ПЛК, которому при первичном обследовании и через 1 мес. после окончания терапии выполнена 18F-FDG ПЭТ. Результаты 18F-FDG ПЭТ сопоставлялись с данными структурных методов диагностики (КТ, МРТ) и исследованием материала биопсии патологических очагов.

Результаты. Интенсивный захват 18F-FDG (SUV 8,6* 4 max

40,1, среднее SUVmax 23,5), по данным ПЭТ, отмечался у всех пациентов в очагах опухоли, выявленных по результатам структурных методов диагностики и подтвержденных биопсией. Кроме того, в каждом из 21 наблюдения определялась патологическая инфильтрация прилежащих мягких тканей с высокой метаболической

ABSTRACT

Background. Primary bone lymphoma (PBL) is a rare malignant tumor. Initial examination aimed at detecting all primary lesions is an indispensable prerequisite for the choice of optimal antitumor treatment. Standard methods of diagnosis (X-ray, CT, and MRI) are not always adequate to measure the real tumor mass. Another well-known characteristic feature of PBL is a challenge in evaluating the effect of its treatment because of residual changes in the bones of most patients. However, the data on using 18F-FDG PET, another method of metabolic imaging, in PBL are rather rare in accessible literature.

Aim. To study the specific use of PET with 18F-FDG at initial examination and efficacy estimation of PBL treatment. Materials & Methods. The trial included 21 PBL patients who received PET with 18F-FDG at initial examination and a month after the end of treatment. The results of 18F-FDG PET imaging were compared with the data obtained by means of structural diagnostic methods (CT and MRI) and the analysis of biopsy samples with pathologic lesions. Results. Intensive uptake of 18F-FDG (SUV 8.6-40.1, mean

1 v max

SUVmax 23.5), according to PET data, was reported in all patients in those tumor lesions which were identified by the structural diagnostic methods and confirmed by biopsies. Besides, each of 21 cases showed pathologic infiltration of adjacent soft tissues with high metabolic activity. In PET-CT with 18F-FDG 13 further tumor localizations were revealed in 8 (38 %) patients. On completing the therapy, according to CT and MRI data, residual changes were observed in all (n = 21, 100 %) patients. The residual metabolic activity in the involved bones was identified in 13 (62 %) patients (SUVmax 2.91-8.7, mean SUV 4.2). In 4 of them the residual lesions

max

активностью. При ПЭТ-КТ с 18F-FDG обнаружено 13 дополнительных локализаций опухоли у 8 (38 %) больных. После окончания терапии остаточные изменения, по данным КТ и МРТ, сохранялись у всех (n = 21, 100 %) пациентов. При этом остаточная метаболическая активность в пораженных костях определялась у 13 (62 %) больных (SUV 2,91-8,7, среднее SUV 4,2). Биопсия

4 max 1 " max '

остаточного образования выполнена у 4 из них. Ни в одном из 4 случаев данных за опухоль не получено. Только у 1 из 13 пациентов с остаточными метаболическими изменениями развился рецидив опухоли. Общая 10-летняя выживаемость в группах пациентов c FDG+ остаточными изменениями и без таковых составила 91 и 100 % соответственно, однако различия статистически незначимы (p = 0,39).

Заключение. ПЭТ-КТ с 18F-FDG является высокочувствительным методом оценки первичного объема поражения у пациентов с ПЛК. В 100 % случаев в костных и мягкотканных очагах наблюдалось интенсивное накопление 18F-FDG. В то же время в нашем исследовании сохранение метаболической активности после противоопухолевого лечения отмечалось более чем у половины пациентов и не было обусловлено опухолью у большинства из них. В связи с этим, по нашему мнению, сохранение резидуальной метаболической активности при ПЛК не всегда может служить показанием к продолжению противоопухолевого лечения или проведению лучевой терапии с целью консолидации.

were subjected to biopsy. None of 4 cases was reported to show tumors. Only in 1 out of 13 patients with residual metabolic changes a tumor relapse was detected. Overall 10-year survival in the groups of patients with and without FDG+ residual changes was 91 % and 100 %, respectively, with insignificant differences (p = 0.39). Conclusion. PET-CT with 18F-FDG is a highly sensitive technique for evaluating the primary lesion volumes in PBL patients. In 100 % of bone and soft tissue lesions an intensive uptake of 18F-FDG was observed. At the same time our study showed persistent metabolic activity on completing antitumor treatment in more than a half of patients, and in most of them it was not caused by tumor. Therefore, in our view, ongoing residual metabolic activity in PBL cannot always be regarded as an indication for continued treatment or consolidation radiotherapy.

Ключевые слова: первичная лимфома костей, выживаемость, позитронно-эмиссионная томография, диагностика, оценка эффективности противоопухолевого лечения.

Keywords: primary bone lymphoma, survival, positron emission tomography, diagnosis, efficacy estimation of antitumor treatment.

Получено: 2 августа 2019 г. Принято в печать: 5 декабря 2019 г.

Received: August 2, 2019 Accepted: December 5, 2019

Для переписки: Анна Константиновна Смольянинова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)912-31-16; e-mail: [email protected] Для цитирования: Смольянинова А.К., Москалец Э.Р., Яцык Г.А. и др. Первичные лимфоидные опухоли костей: 18F-FDG ПЭТ и ПЭТ-КТ как методы диагностики и оценки эффективности противоопухолевого лечения. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):33-49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-33-49

For correspondence: Anna Konstantinovna Smol'yaninova, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(926)912-31-16; e-mail: [email protected] For citation: Smol'yaninova AK, Moskalets ER, Yatsyk GA, et al. Primary Bone Lymphomas: 18F-FDG PET and PET-CT as Methods of Diagnosis and Efficacy Estimation of Antitumor Treatment. Clinical oncohematology. 2020;13(1):33-49 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-33-49

ВВЕДЕНИЕ

Первичные лимфомы костей (ПЛК) составляют только 2 % всех опухолей костей и 5 % всех экстранодальных лимфоидных опухолей [1-3]. В соответствии с современными представлениями диагноз ПЛК устанавливается при поражении одной или нескольких костей (возможно вовлечение регионарных лимфатических узлов), т. е. стадия IE, IIE или IVE по классификации Ann Arbor [1, 4].

Основную часть (> 95 %) ПЛК составляет диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) [1-3].

ПЛК является редким заболеванием, поэтому планирование и осуществление проспективных ис-

следований представляет значительные сложности. Весь мировой опыт основан на ретроспективных, преимущественно небольших работах.

ПЛК является курабельной злокачественной опухолью костей благодаря высокой химио- и радиочувствительности. Исследования последних лет показали, что при использовании современной имму-нохимиотерапии возможно излечение более 90 % пациентов с ПЛК [5-7]. Стадия является ведущим фактором, определяющим прогноз и выбор терапии при ПЛК. Так, если при локальной 1Е стадии применения режимов иммунохимиотерапии типа Я-СНОР, консолидирующей лучевой терапии (ЛТ) достаточно для получения ремиссии у большинства пациентов, то при распространенных стадиях (> 1Е) наиболее

эффективно использование высокодозных программ химиотерапии (R-mNHL-BFM-90) [1, 2, 5-11]. В связи с этим выявление всех, в т. ч. и внекостных, очагов опухоли является одной из важнейших задач при первичном обследовании пациентов с ПЛК.

Другой важной и по-прежнему не решенной клинической задачей остается оценка эффективности противоопухолевой терапии при ПЛК. Сохранение патологических изменений в пораженных костях, которое наблюдается у большинства пациентов с ПЛК, является одной из уникальных особенностей именно этой локализации лимфоидной опухоли [12, 13]. При этом достоверных критериев рентгенологической диагностики, позволяющих отличить остаточную опухоль от вторичных неспецифических изменений в костях, не существует. Подобная ситуация всегда очень сложная и нередко вынуждает клиницистов проводить травматичную процедуру биопсии тканей из зоны остаточных изменений в костях или начинать агрессивную химиотерапию второй линии.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) со фтор-18-фтордезоксиглюкозой (18F-FDG) в настоящее время является стандартным методом, который применяется как при первичном обследовании для выявления отдаленных очагов опухоли, так и для оценки противоопухолевого эффекта у больных с агрессивными лимфомами [14, 15]. Следует отметить, что данные о применении ПЭТ с 18F-FDG при ПЛК ограничиваются несколькими ретроспективными исследованиями.

Цель настоящего проспективного исследования — изучить особенности ПЭТ-диагностики при первичном обследовании и оценке эффекта противоопухолевой терапии у пациентов с ПЛК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Критерии включения в настоящее исследование:

1) возраст > 16 лет;

2) достоверно верифицированный диагноз лим-фомы с первичным поражением костей;

3) поражение как минимум одной кости без отдаленных нодальных и/или висцеральных очагов, допускалось поражение регионарных лимфатических узлов и мягких тканей;

4) обследование, обязательно включавшее 18F-FDG ПЭТ или ПЭТ-КТ, МРТ и трепанобиопсию костного мозга.

18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ проводилась в разных ПЭТ-центрах г. Москвы с использованием различных ПЭТ-сканеров. В связи с этим мы провели клинический анализ в соответствии с предоставленными заключениями специалистов по ПЭТ-диагностике без ревизии данных в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ. При оценке метаболической активности в пораженных областях в автоматическом режиме рассчитывали максимальное стандартизованное накопление радиофармпрепарата (8^тах). Для оценки эффекта терапии 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ выполняли через 1 мес. после окончания противоопухолевого лечения. Отрицательными результатами ПЭТ (полный метаболический ответ) считались заключения, в которых

специалистом по ПЭТ-диагностике делался вывод об отсутствии метаболической активности во всех зонах исходного поражения, выявленных по результатам ПЭТ/ПЭТ-КТ до начала лечения < 2,5). При оценке эффективности лечения с использованием шкалы визуальной оценки Deauville результаты 1-3 балла свидетельствовали о полном метаболическом ответе.

Статистический анализ включал анализ выживаемости и расчет показателей информативности методов диагностической визуализации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичное обследование

В табл. 1 представлены основные клинические характеристики включенных в исследование пациентов (п = 21). Среди них было 12 женщин и 9 мужчин. Средний возраст составил 44 года (диапазон 16-78 лет). Наиболее частой локализацией опухоли были кости таза (19 %), черепа (14 %) и позвоночник (14 %), опухоли другой локализации — 53 %.

По результатам иммуноморфогистохимического исследования биоптатов опухоли у всех больных был установлен диагноз ДВКЛ.

На рентгенограммах и при КТ в большинстве случаев (п = 15) выявлялись распространенные участки литической деструкции, часто с разрушением кортикальной пластинки и мягкотканным компонентом (рис. 1). Деструкция смешанного характера имела место в 5 наблюдениях. Остеобластический тип поражения костей встречался редко (п = 1).

При МРТ в Т2-взвешенном режиме определялись распространенные зоны неоднородного изогиперин-тенсивного сигнала от костей и мягких тканей в пораженной области (рис. 2, А). При Т1-взвешенном режиме выявлены участки сигнала низкой интенсивности, накапливающие контрастный препарат (рис. 2, Б, В). На изображениях в режиме с жироподавлением указанные изменения были гиперинтенсивными (рис. 2, Г).

У 2 пациентов (№ 3 и 8) результаты МРТ свидетельствовали о распространенном опухолевом поражении костей без вовлечения коркового слоя, что было подтверждено данными морфологического исследования биоптата опухоли. Однако при КТ и рентгенографии пораженных областей патологические изменения отсутствовали, т. е. получены ложноотрицательные результаты (рис. 3).

При первичном обследовании 11 пациентам была проведена 18F-FDG ПЭТ и 9 — 18F-FDG ПЭТ-КТ. Результаты 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ были положительными у всех больных, при этом наблюдался высокий уровень метаболизма во всех очагах опухоли. Среднее значение БиУ^ в очагах поражения составило 23,5 (диапазон 8,6-40,1). За исключением 1 пациента (№ 12), во всех остальных 20 случаях область патологического захвата радиофармпрепарата распространялась за пределы пораженных костей в окружающие мягкие ткани (рис. 4). Наряду с обнаруженными с помощью стандартных методов обследования локализациями опухоли при 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ установлено 13 новых очагов поражения у 8 (38 %) пациентов (рис. 5, А-З). Все

Таблица! Клиническая характеристика пациентов по результатам ,!ТО6 ПЭТ/ПЭТ-КТ до начала противоопухолевого лечения

Пациент № Пол/возраст (лет) Диагноз Локализация опухоли Тип поражения кости SUV Мягкие ткани Регионарные лимфатические узлы Новые очаги поражения после ПЭТ Стадия до ПЭТ Стадия после ПЭТ

1 Ж/42 ДВКЛ Нижняя челюсть, подбородочный бугор Склеротический 10,0 + - 0 I I

2 Ж/26 ДВКЛ Большая берцовая кость Литический 25,0 + + 0 IV IV

3 Ж/16 ДВКЛ Лобная, теменная правая кости, позвонок 1_и, правое X ребро,кости таза Смешанный 13,9 + - 2 I IV

4 Ж/54 ДВКЛ Верхняя челюсть, лобная пазуха слева, правая орбита Литический 18,0 + + 0 II II

5 Ж/49 ДВКЛ Правая бедренная кость Смешанный 10,5 + - 0 I I

6 Ж/65 ДВКЛ Верхняя челюсть, правая орбита Литический 29,7 + + 0 II II

7 М/50 ДВКЛ Верхняя челюсть, лобная пазуха, орбита с 2 сторон Литический 15,8 + - 1 I IV

8 М/56 ДВКЛ Верхняя челюсть Литический 24,1 + + 1 II IV

9 М/32 ДВКЛ Позвонки ТИХ||-5|и, кости таза Литический 34,0 + + 0 IV IV

10 М/21 ДВКЛ Кости стопы и правого голеностопного сустава Смешанный 35,8 + + 1 II IV

11 М/39 ДВКЛ Кости таза, правая плечевая кость, подъязычная кость, правые VII и IX ребра, правая бедренная кость Смешанный 14,2 + - 5 I IV

12 М/36 ДВКЛ Левая плечевая кость Смешанный 33,3 - + 1 I II

13 Ж/67 ДВКЛ Правая бедренная кость Литический 40,1 + + 0 IV IV

14 Ж/54 ДВКЛ Левая плечевая кость Литический 25,5 + - 0 I I

15 Ж/33 ДВКЛ Кости таза, позвонок Ц,, правая бедренная кость Литический 21,81 + + 0 IV IV

16 Ж/78 ДВКЛ Кости таза Литический 27,87 + + 0 IV IV

17 М/33 ДВКЛ Кости таза, позвонки ТИХ||, ^ правая лопатка Литический 25,05 + + 0 IV IV

18 Ж/47 ДВКЛ Кости таза Литический 8,6 + + 0 IV IV

19 Ж/46 ДВКЛ Позвонки ТИии, ТИии| Литический 36,37 + - 0 I IV

20 М/44 ДВКЛ Большая и малая правые берцовые кости Литический 21,2 + + 1 I II

21 М/61 ДВКЛ Верхняя челюсть Литический 13,42 + - 0 I I

5и\/1|11х — стандартизованное накопление радиофармпрепарата; ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома.

Н F L

В

«г

"} С

3 Г

II -4/1

• !r 1

V у |

<г\ У \

Рис. 1. Пациентка № 15. КТ и ЭР-реконструкция костей таза: выраженные структурные изменения в правой седалищной и лобковой костях, где отмечаются большие участки деструкции кости с прерыванием коркового слоя на значительном протяжении (А, Б). Вокруг разрушенной седалищной кости, муфтообразно охватывая ее, определяется массивная «плюс-ткань» мягкотканной плотности с суммарными размерами 123,7 * 93,0 мм (на уровне большого вертела правой бедренной кости) (В, Г)

Fig. 1. Female patient No. 15. CT and 3D-reconstruction of pelvic bones: pronounced structural changes in the right ischial and pubic bones with expansive bone destruction and discontinuous cortex at a considerable length (A, 5). A massive "plus-tissue" of soft-tissue density and total size of 123.7 * 93.0 mm (at the level of trochanter major of the right pelvic bone) forming a sleeve around the involved pelvic bone (B, r)

впервые выявленные при ПЭТ очаги гиперметаболизма подтверждались методами структурной диагностики (КТ, МРТ). У 1 пациентки (№ 3) впервые обнаруженные при 18F-FDG ПЭТ изменения в костях таза были рентге-нонегативными и определялись только при МРТ (см. рис. 3). У 5 из 8 пациентов выявленные при ПЭТ новые очаги были дистантными (отдаленными от места первичной локализации опухоли). Ни у кого из этих 8 пациентов не было клинических проявлений, связанных с обнаруженной новой локализацией опухоли.

Оценка результатов лечения

Все пациенты в настоящем исследовании получали только иммунохимиотерапию или комбинированное лекарственное и лучевое лечение. После окончания лечения остаточные изменения по результатам

МРТ и КТ сохранялись у всех (п = 21, 100 %) больных при стойкой регрессии клинико-лабораторных признаков опухоли (исчезновение боли, В-симптомов, нормализация уровня лактатдегидрогеназы) (рис. 6; см. рис. 5, И-М). Патологические изменения оставались только в костях, в то время как отмечалась быстрая регрессия мягкотканных опухолей и регионарных лимфатических узлов. Обращало на себя внимание, что у всех больных наблюдалось изменение характера поражения костей с литического на смешанный с постепенным нарастанием склеротического компонента.

По результатам контрольной 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ через 1 мес. после окончания лечения у всех пациентов наблюдалась положительная динамика в виде значительного снижения или исчезновения патоло-

Рис. 2. Пациентка № 5. МРТ коленного сустава: на Т2-взвешенном изображении (А) в области дистального метаэпифиза с распространением на диафиз и окружающие мягкие ткани определяются зоны изогипоинтенсивного сигнала. На Т1-взвешенных изображениях (Б, В) зоны гипоинтенсивного МР-сигнала, накапливающие контрастный препарат (В). На изображении с жиропо-давлением (Г) выявляется повышение МР-сигнала от указанных зон патологических изменений

Fig. 2. Female patient No. 5. MRI of the knee joint: the T2-weighted MR image (A) shows isohypointense signal in the region of distal me-taepiphysis expanding to diaphysis and surrounding soft tissues. The T1-weighted MR images (E, B) show zones of hypointense MR-signal with contrast uptake (B). The STIR image (r) with enhanced MR-signal spreading from the mentioned zones with pathologic changes

Рис. 3. Пациентка № 3. Рентгенография (А) и КТ (Б) костей таза: патологических изменений нет. МРТ костей таза (В, Г): распространенные патологические изменения в правой подвздошной кости и крестце без деструкции кортикального слоя. ПЭТ с 18F-FDG (Д): очаги гиперфиксации в костях таза

Fig. 3. Female patient No 3. X-ray (A) and CT (E) of pelvic bones: no pathologic changes. MRI of pelvic bones (B, r): extended pathologic changes in the right iliac and sacral bones without cortex destruction. PET with 18F-FDG (fl): zones of hyperfixation in pelvic bones

*г#

ж

Б

т

m

л »1 »

Г W 4

Рис. 4. Пациентка № 15. ПЭТ-КТ с 18F-FDG до начала противоопухолевого лечения (А, Б): конгломерат метаболически активной опухолевой ткани в области таза с вовлечением в процесс костей, прилегающих мышц, правых отделов матки и придатков, единичных паховых лимфатических узлов справа, максимальный размер 100 * 120 * 233 мм, SUVmax 21,81. ПЭТ-КТ с 18F-FDG через 17 мес. после окончания лечения (В, Г): снижение метаболической активности в инфильтрате малого таза и пораженных костях — полный метаболический ответ (Deauville 2)

Fig. 4. Female patient No. 15. PET-CT with 18F-FDG prior to antitumor treatment (А, Б): conglomerated tumor tissue with metabolic activity in the pelvic region with the involvements of bones, adjacent muscles, the right uterine and adnexa, and some inguinal lymph nodes on the right, maximum size 100 * 120 * 233 mm, SUVmax 21.81. PET-CT with 18F-FDG 17 months after the end of treatment (В, Г): decreased metabolic activity of pelvic infiltrate and involved bones, i.e. complete metabolic response (Deauville 2)

Г

Рис. 5. Пациент № 17. ПЭТ-КТ с 18Р-РРв до начала противоопухолевого лечения (А-З): в костях скелета множественные очаги накопления 18Р-РРв с деструкцией костной ткани. В правой лопатке виУтах 6,62, в позвонке ТИХ|| виУтах 8,06, в Ц виУтах 7,21. Прослеживается деструкция крестца с мягкотканным компонентом, признаками распространения в крестцовый канал, вовлечением правой грушевидной, внутренней запирательной мышц и мезоректальной фасции (БиУтах 25,05). В костях таза без выраженных деструктивных изменений (БиУтах 5,21). ПЭТ с 18Р-РРв через 1 мес. после окончания лечения (И-О): в костях скелета сохраняются множественные очаги деструкции, преимущественно склеротического характера без накопления 18Р-РРв, в правой лопатке, позвонках ТИХ|| и Ц, костях таза. Мягкотканный компонент в области крестца справа при настоящем исследовании достоверно не определяется. Полный метаболический ответ (Реа^Ие 1)

Fig. 5. Patient No. 17. PET-CT with 18F-FDG prior to antitumor treatment (A-3): multiple uptakes of 18F-FDG in the skeletal region with bone tissue destruction. In the right scapula SUV 6.62, in Th12 SUV 8.06, in L1 SUV 7.21. Sacral destruction with a soft-tissue component,

^ 1 max max max 1

signs of extending to sacral canal, involvements of the right piriformis, obturator internus muscles, and mesorectal fascia (SUVmax 25.05). No pronounced destructive changes in pelvic bones (SUVmax 5.21). PET-CT with 18F-FDG a month after the end of treatment (¡4-0): remaining multiple skeletal destructive lesions of mainly sclerotic type, without 18F-FDG uptake, in the right scapula, in Th12 and L1, and pelvic bones. No obvious signs of the soft-tissue component over the right sacral region. Complete metabolic response (Deauville 1)

Рис. 5. Окончание

Р1д. 5. Cont/nued

1 с 1 й О г / в и ■ 20 а* Л 4' ■ | 1 ус ^ВЯ • с 5 о

(г • К На,

БГ

О

н

гической метаболической активности в пораженных областях. При этом у 8 (38 %) больных результаты контрольной 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ были отрицательными (рис. 7, табл. 2; см. рис. 4 и 5). У остальных 13 (62 %) больных сохранялась метаболическая активность в пораженных областях (п = 12) или выявлялись новые очаги гиперметаболизма (п = 1), среднее 4,2 (диапазон 2,91-8,7) (рис. 8). Биопсия выполнена 4 из этих 13 пациентов, в т. ч. больному с выявленным новым патологическим очагом. По данным морфологического исследования определялись распространенные зоны остеонекроза, признаков опухоли не выявлено ни в одном случае. Пациентам с локальной стадией и FDG+ остаточными изменениями проводилась консолидирующая ЛТ. У 10 из 12 пациентов с положительной контрольной ПЭТ было проведено

повторное (третье) исследование. Интервал между второй и третьей 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ составил в среднем 9 мес. (диапазон 2-26 мес.). У 8 больных отмечалось дальнейшее снижение или исчезновение метаболической активности в ранее выявленных очагах (см. рис. 4 и 6), что позволило установить ПЭТ-отрицательную ремиссию у 4 больных ^и^ < 2,5). У 2 больных (№ 7 и 8) отмечалась отрицательная динамика в виде появления очагов гиперметаболизма в зонах исходного опухолевого поражения. При этом только у одного из этих пациентов (№ 8) был подтвержден рецидив опухоли с летальным исходом. У второго больного (№ 7) появление очагов гиперметаболизма, вероятно, было обусловлено воспалительными изменениями, т. к. после проведенного курса антибактериальной терапии при контрольной

Рис. 6. Пациентка № 5. МРТ до начала противоопухолевого лечения (А, Б): солидное образование в дистальном отделе правой бедренной кости с распространением в мягкие ткани, Т1БЕ в сагиттальной (А) и трансверзальной (Б) проекциях. МРТ после окончания 4 курсов терапии (В, Г): полная регрессия солидного образования в дистальном отделе правой бедренной кости, сохраняется зона неоднородного МР-сигнала в дистальных отделах правой бедренной кости, Т1БЕ в сагиттальной (В) и трансверзальной (Г) проекциях. МРТ через 2 года после окончания лечения (Д, Е): сохранение очагов в дистальном отделе правой бедренной кости и проксимальном отделе большеберцовой кости, (Д) Т1БЕ в сагиттальной проекции и (Е) режим с жиропо-давлением во фронтальной проекции

Fig. 6. Female patient No. 5. MRI prior to antitumor treatment (A, E): solid lesion in the distal right femur extending to soft tissues, T1SE in sagittal (A) and transversal (E) views. MRI after 4 courses of treatment (B, r): complete regression of the solid lesion in the distal right femur with remaining non-homogeneous MR-signal zone in the distal right femur, T1SE in sagittal (B) and transversal (r) views. MRI 2 years after the end of treatment (fl, E): remaining lesions in the distal femur and proximal tibia, (fl) T1SE in sagittal view and (E) STIR in coronal view

18F-FDG ПЭТ-КТ отмечалась регрессия патологических изменений. В настоящее время у этого пациента сохраняется ремиссия при сроке наблюдения 107 мес. Заметим, что у пациента № 8 с рецидивом отрицательная динамика по ПЭТ сопровождалась изменениями в самочувствии: вновь появились В-симптомы, сильная боль. У больного № 7 новые очаги метабо-

Рис. 7. Пациент № 21. ПЭТ-КТ с 18F-FDG до начала противоопухолевого лечения (А-В): в нижних отделах верхнечелюстной пазухи определяется образование с гиперфиксацией 18F-FDG (SUVmax 13,42), деструкцией стенок верхнечелюстной пазухи, распространением в области альвеолярных отростков верхней челюсти. ПЭТ с 18F-FDG через 1 мес. после окончания лечения (Г-Е): в нижних отделах левой верхнечелюстной пазухи отмечается участок утолщения слизистой с низким накоплением 18F-FDG (SUVmax 1,93). Деструктивные изменения в области альвеолярных отростков верхней челюсти слева без патологического накопления 18F-FDG — полный метаболический ответ (Deauville 2)

Fig. 7. Patient No. 21. PET-CT with 18F-FDG prior to antitumor treatment (А-В): lesion in lower maxillary sinus with 18F-FDG hyperfix-ation (SUVmax 13.42), maxillary sinus wall destruction, and maxillary alveolar bone involvement. PET with 18F-FDG a month after the end of treatment (Г-Е): mucosal thickening with low uptake of 18F-FDG (SUVmax 1.93) in the lower left maxillary sinus. Destructive changes of maxillary alveolar bone on the left without pathologic uptake of 18F-FDG, i.e. complete metabolic response (Deauville 2)

Таблица 2. Результаты 'ТРв ПЭТ/ПЭТ-КТ через 1 мес. после окончания противоопухолевого лечения

Пациент № ПЭТ/ПЭТ-КТ Интервал между ПЭТ/ПЭТ-КТ, мес. Лечение Динамика SUV Шкала ОеашлМе, баллы Изменения в костях Новые очаги Биопсия/наблюдение Рецидив Срок наблюдения, мес.

1 Вторая 4 ХТ +ЛТ 10,0-0,0 1 Склеротические Нет Наблюдение Нет 124

2 Вторая Третья 8 6 ХТ 25,0-4,1 4,1-3,86 НД Смешанные Нет Биопсия Нет 119

3 Вторая Третья Четвертая 4 2 5 ХТ 13,9-3,4 3,4-2,6 2,6-0,7 нд Смешанные Нет Наблюдение Нет 118

4 Вторая 4 ХТ +ЛТ 18,0-0,0 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 117

5 Вторая Третья 4 26 ХТ +ЛТ 10,5-3,6 3,6-0,0 нд Смешанные Нет Наблюдение Нет 115

6 Вторая 4 ХТ 29,7-0,0 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 111

7 Вторая Третья Четвертая 4 11 5 ХТ 15,8-2,9 2,9-8,7 8,7-2,2 нд Смешанные Нет Наблюдение Нет 107

8 Вторая Третья 4 9 ХТ 24,1-6,5 6,5-40,1 нд Смешанные Да (в носоглотке) Биопсия Да, через 14 мес. 37, умер

9 Вторая Третья 4 82 ХТ 34,0-0,0 0,0-0,0 1 1 Склеротические Нет Биопсия Нет 104

10 Вторая Третья 4 12 ХТ 35,8-3,3 3,3-0,8 нд Смешанные Нет Наблюдение Нет 103

11 Вторая 4 ХТ 14,2-2,4 нд Смешанные Нет Биопсия Нет 104

12 Вторая Третья 4 7 хт + лт 33,3-3,12 3,12-2,0 4 3 Смешанные Нет Наблюдение Нет 33

13 Вторая Третья 5 6 хт + лт 40,1-3,6 3,6-1,6 3 2 Смешанные Нет Наблюдение Нет 64

14 Вторая 4 хт + лт 25,5-3,2 нд Смешанные Нет Наблюдение Нет 48

15 Вторая Третья 4 18 ХТ 21,81-3,72 3,72-2,93 3 2 Смешанные Смешанные Нет Биопсия Нет 30

16 Вторая 4 ХТ 27,87-0,0 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 32

17 Вторая 4 ХТ 25,05-0,0 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 26

18 Вторая Третья 4 3 ХТ 8.6-3,7 3.7-3,04 4 3 Смешанные Нет Биопсия Нет 16

19 Вторая 4 ХТ 36,37-0,0 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 17

20 Вторая Третья 4 5 ХТ 21,2-4,0 4,0-0,0 4 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 30

21 Вторая Третья 4 5 хт + лт 13,42-1,93 1,93-0,0 2 1 Смешанные Нет Наблюдение Нет 19

^Чшх— стандартизованное накопление радиофармпрепарата; ЛТ —лучевая терапия; НД — нет данных; ХТ —химиотерапия.

4

Аь 0?

А _ Б _ В

Рис. 8. Пациент № 10. ПЭТ с 18F-FDG до начала противоопухолевого лечения (А): специфическая ткань с высокой метаболической активностью (SUVmax 35,8) в костях и мягких тканях правого голеностопного сустава, прилежащих отделах голени, в правой стопе, правой подколенной, пахово-бедренной областях, позвонке Т^. ПЭТ с 18F-FDG через 1 мес. после окончания лечения (Б): исчезновение активной специфической ткани в правой стопе, правой пахово-бедренной области, позвонке Т^. Однако сохраняется диффузное повышенное накопление 18F-FDG в проекции костных и мягкотканных структур правого голеностопного сустава с наличием отдельных патологических очагов метаболической активности низкой интенсивности (SUVmax 3.3) — частичный метаболический ответ. ПЭТ с 18F-FDG через 13 мес. после окончания лечения (В): исчезновение резидуальной активности во всех ранее пораженных областях — полный метаболический ответ

Fig. 8. Patient No. 10. PET with 18F-FDG prior to antitumor treatment (А): a specific tissue with high metabolic activity (SUVmax 35.8) in the bones and soft tissues of the right ankle joint, adjacent tibia, the right foot, the right popliteal and inguinofemoral areas, and in ТМ0. PET with 18F-FDG a month after the end of treatment (Б): no active specific tissue in the right foot, the right inguinofemoral area, and ТМ0. But diffuse increased uptake of 18F-FDG remains in bone and soft-tissue structures of the right ankle joint with some pathologic foci of low-level metabolic activity (SUVmax 3.3), i.e. partial metabolic response. PET with 18F-FDG 13 months after the end of treatment (В): no residual activity in any of the previously affected regions, i.e. complete metabolic response

лизма были обнаружены при плановом обследовании, жалобы отсутствовали.

Четвертая ПЭТ была выполнена 2 пациентам (№ 3 и 7) с резидуальным накоплением 18F-FDG, при которой был подтвержден полный метаболический ответ.

Оценка метаболического ответа по 5-балльной шкале Deauville выполнена у 12 пациентов. В соответствии с критериями визуальной оценки по шкале Deauville при 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ через 1 мес. после окончания лечения были получены следующие результаты: 7 больных с DS 1, 2 — с DS 3 и 3 — с DS 4. Таким образом, при оценке по шкале Deauville у 9 (75 %) пациентов был получен полный метаболический ответ. Больным с DS 4 была выполнена третья 18F-FDG ПЭТ/ ПЭТ-КТ, при которой во всех случаях был получен отрицательный результат (2 больных с DS 3 и 1 — с DS 1). У пациента с рецидивом ПЛК оценка метаболического ответа по шкале Deauville не проводилась.

В настоящее время у 20 из 21 включенного в исследование больного сохраняется ремиссия ПЛК,

средний срок наблюдение 69 мес. (диапазон 16124 мес.). 1 больной (№ 8) умер от рецидива опухоли через 37 мес. после окончания терапии.

Таким образом, в нашем исследовании у всех пациентов результаты ПЭТ при SUVmax < 2,5 были истинно отрицательными. В то же время у 11 (91 %) из 12 больных с SUV > 2,5 результаты ПЭТ были

max L J

ложноположительными. Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностическое значение ПЭТ при оценке полуколичественным методом составили 100 (1/1), 40 (8/20), 8 (1/12) и 100 % (8/8) соответственно, диагностическая точность метода — 48 % (9/21) (табл. 3). Общая 10-летняя выживаемость в группах пациентов c FDG+ остаточными изменениями и без таковых статистически значимо не отличалась и составила 91 и 100 % соответственно (p = 0,39) (рис. 9).

При использовании шкалы Deauville ложноотри-цательных результатов также не было, в то же время ни у одного больного с положительной ПЭТ рецидива опухоли не наблюдалось. Из-за отсутствия событий

Таблица 3. Показатели информативности методов КТ, МРТ и ПЭТ при оценке эффективности противоопухолевого лечения через 1 мес. после его окончания

Чувстви- Специфич- Точность,

Метод тельность, % ность, % % ППЗ, % ОПЗ, %

КТ 100 10 14 5 10

МРТ 100 0 5 5 0

ПЭТ 100 45 48 5 100

ОПЗ — отрицательное прогностическое значение; ППЗ — положительное прогностическое значение.

ш m о ср

5 80'

о. ^

о ср с

m ф

\о

ё бо

о Е

Ф

ш m

л

m

40-

III 1 1 1 1 1 1 1

100 % III 1 SUV < 2,5 max ' II I II

91 % (95% ДИ 75-100) SUV > 2,5 max

р = 0,39

Оценка ПЛК по 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ \ 1 Г Г 1 1 lilt

12

24 36

48 60 72 Время, мес.

84 96 108 120

Рис. 9. Выживаемость без прогрессирования больных ПЛК (п = 21; медиана наблюдения 64 мес.; 1 летальный исход), стратифицированная по результатам метаболической диагностики методом 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ (принятая точка разделения метода — SUVmax 2,5) после первой линии терапии. Кривые ВБП статистически значимо не различаются (p = 0,39, лог-ранговый критерий). Срок жизни определяли от начала лечения (при измерении времени от даты метаболической диагностики результаты аналогичные) 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ВБП — выживаемость без прогрессирования; КТ — компьютерная томография; ПЛК — первичная лимфома костей; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография.

Fig. 9. Progression-free survival of PBL patients (n = 21; median follow-up 64 months; 1 death), stratified by metabolic diagnosis results obtained by 18F-FDG PET/PET-CT method (cut-off point is SU-Vmax 2.5) after the first therapy line. No significant differences in PFS curves (log rank test p = 0.39). Time of life was determined from the start of treatment (similar results with measurement of time from the date of metabolic diagnosis) 95% ДИ — 95% confidence interval; ВБП — progression-free survival; КТ — computer tomography; ПЛК — primary bone lymphoma; ПЭТ — positron emission tomography.

в данной группе пациентов положительное и отрицательное прогностические значения визуального метода оценки не определяли.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, лимфомы с поражением костей подразделяются на 4 группы: первая — поражение одной кости с вовлечением/без вовлечения регионарных лимфоузлов; вторая — множественное поражение костей без вовлечения других органов и генерализованной лимфаденопатии; третья — поражение

костей в сочетании с вовлечением других органов или отдаленными нодальными очагами; четвертая — поражение костей у пациентов с установленным диагнозом лимфомы, появившееся при прогрессиро-вании или рецидиве опухоли. Несмотря на кажущуюся ясность определения первичного и вторичного поражений костей, на практике точно разделить эти два типа не всегда удается. Например, лимфоидная опухоль, которая первично возникает в мягких тканях, лимфатических узлах или других органах и вторично инфильтрирует прилежащие кости, не может считаться ПЛК. При таких локализациях, как назальные/ параназальные кости в сочетании с поражением слизистой синусов, позвонки и окружающие мягкие ткани, установить первоисточник опухолевого роста зачастую невозможно [16-19].

Вторичное поражение костей (группы 3 и 4) является нередким событием при распространенных стадиях лимфатических опухолей. В подобных ситуациях поражение костей расценивается как экстра-нодальный очаг, что учитывается при определении стадии и прогноза. Первичное поражение костей представляет редкий вид экстранодальных лимфо-идных опухолей, составляющий не более 1 % всех лимфом [16]. Важно, что при вторичном вовлечении костей прогноз существенно хуже, чем при ПЛК. Пациенты из этой группы являются кандидатами для проведения высокодозной терапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), тогда как при ПЛК в таком объеме противоопухолевого лечения нет необходимости.

Анализ результатов первичного обследования у больных ПЛК в нашем исследовании показал, что рентгенографические изменения в костях были разнообразными и неспецифичными. Наиболее часто встречался литический тип деструкции с инвазией в окружающие мягкие ткани. Остеобластический тип поражения наблюдался крайне редко. Интересно, что, по данным литературы, остеобластический тип деструкции более характерен для вторичного поражения костей при неходжкинских лимфомах (НХЛ), а также для лимфомы Ходжкина [20, 21].

Как известно, МРТ является наиболее точным методом структурной диагностики при ПЛК. Кроме того, МРТ считается оптимальным методом оценки поражения мягких тканей, вовлечения спинного мозга и степени его компрессии (при локализации опухоли в костях позвоночника) [22, 23]. В нашем исследовании у пациентов при МРТ выявлялась инфильтрация костного мозга (губчатой кости) с полным или частичным замещением опухолью. Кроме того, мы описали 2 случая, когда при распространенной опухолевой инфильтрации, локализованной только в губчатой костной ткани, наблюдалось отсутствие соответствующих патологических изменений в костях при КТ и рентгенографии. Феномен распространенного поражения губчатой кости и мягких тканей при минимальной кортикальной деструкции характерен именно для ПЛК, а при других опухолях встречается редко. С помощью высокопольной МРТ в таких случаях выявляются тонкие линейные каналы, пене-трирующие кортикальный слой и накапливающие контрастное вещество [15, 24, 25].

я,100

0

Наилучшим методом исследования для оценки распространения лимфоидной опухоли является 18F-FDG ПЭТ [15, 26]. 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ в Луганской классификации 2014 г. рекомендована в качестве стандартной процедуры при первичном обследовании, определении стадии и оценке результатов терапии у больных с накапливающими FDG лимфомами [27, 28]. Не вызывает сомнений, что применение методов метаболической визуализации при ПЛК имеет большое значение, особенно у больных с локальной стадией (IE), установленной по данным стандартного протокола обследования (КТ, рентгенография, МРТ). Именно в этой группе выявление дополнительных очагов опухоли может повлиять на выбор дальнейшей тактики лечения. Однако, как упоминалось выше, исследований, посвященных использованию 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ при стадировании ПЛК, немного. Еще меньше данных о применении метаболической диагностики в оценке эффективности терапии при этой редкой опухоли.

Остановимся подробнее на наиболее значимых исследованиях 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ при ПЛК. Как и ожидалось, по результатам работ, в которых при первичном обследовании больным ПЛК проводилась 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ, число пациентов с IV стадией возросло [14, 29-34]. Например, по данным L.J. Wang и соавт. [34], у 47,4 % (9/19) больных ПЛК при 18F-FDG ПЭТ были выявлены дополнительные отдаленные очаги поражения, а в 82,4 % (16/19) случаев установлена опухолевая инфильтрация окружающих мягких тканей. В нашем исследовании локальный характер опухоли по результатам 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ был подтвержден только у 3 (33 %) из 9 пациентов с IE стадией, в то время как у остальных 6 (67 %) пациентов при ПЭТ были выявлены новые очаги поражения.

По данным литературы, при ПЛК наблюдается интенсивное накопление 18F-FDG в очагах опухоли, средний SUVmax составляет 12,0 ± 4,6 (диапазон 5,5-21,0) [35]. У пациентов в нашем исследовании значения SUV оказались примерно в 2 раза выше.

max 11 1

Очевидно, такая разница связана с тем, что в исследуемую группу попали только больные с диагнозом ДВКЛ, тогда как в других работах выборки пациентов обычно были гетерогенными и включали группы с различными иммуноморфологическими вариантами НХЛ.

В последнее время чаще проводят ПЭТ-КТ с 18F-FDG. 18F-FDG ПЭТ-КТ — это гибридный метод визуализации, позволяющий одновременно получить функциональную и анатомическую информацию об опухоли. 18F-FDG ПЭТ-КТ имеет большую по сравнению с обычной КТ чувствительность и специфичность у пациентов с лимфомами. При экстранодальных лим-фомах чувствительность, специфичность и точность ПЭТ-КТ составляют 97, 100 и 98 % vs 87, 85 и 84 % стандартной КТ, а при поражении костей лимфоидной опухолью чувствительность КТ еще меньше и составляет только 17 %. По данным N.G. Schaefer и соавт., лишь в 32 из 193 подтвержденных (морфологически, ПЭТ) костных опухолевых очагов у больных лимфомами при КТ выявлялись соответствующие изменения [29]. Сходные результаты опубликованы L.J. Wang и соавт.: чувствительность 18F-FDG ПЭТ-КТ при поражении костей также была значимо выше, чем только КТ,

и составила 98,9 У5 43,2 % (р = 0,000) [34]. При этом в половине случаев при КТ изменения в пораженных костях носили слабовыраженный характер и могли быть пропущены при диагностике. Что касается ПЭТ в тех же зонах, она позволяла с легкостью установить специфические поражения благодаря высокоинтенсивному захвату 18F-FDG опухолью. Авторы заключают, что у больных с лимфомами костей диагностическая ценность ПЭТ значительно превосходит КТ, в т. ч. и с в/в контрастированием. В связи с этим проведение только КТ без ПЭТ у больных с лимфо-идными опухолями костей нецелесообразно ни при первичном обследовании, ни для оценки результатов лечения. С другой стороны, добавление КТ к ПЭТ позволяет получить важную дополнительную информацию об анатомической локализации FDG+ изменений, уточнить оптимальное место для биопсии, снизить число ложноположительных результатов у 42 % больных с поражением костей [36].

Таким образом, можно сделать заключение, что в сравнении с комплексом инструментальных методов, традиционно применяющихся для оценки распространенности опухоли при ПЛК (КТ, МРТ), 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ является наиболее информативным исследованием. Высокая точность 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ при определении стадии заболевания позволяет оптимизировать тактику лечения у каждого конкретного больного ПЛК.

Оценка результатов лечения при ПЛК является нерешенной проблемой, т. к. элиминации всех патологических изменений в зоне локализации опухоли (как критерия полной ремиссии) удается достичь в редких случаях. В большинстве обзоров, посвященных ПЛК, указывается на возможные ложноположительные результаты рентгенографии, КТ, МРТ, обусловленные нарушением костной архитектоники из-за восстановления костной ткани. Обычно наблюдается регрессия мягкотканного компонента опухоли, изменений в кортикальном слое при сохраняющейся патологической инфильтрации губчатой кости. Некоторые исследователи полагают, что нарастание склеротических изменений при исходном литическом типе деструкции служит косвенным подтверждением регрессии опухоли. Однако этот признак не является универсальным, т. к. остаточные изменения при ПЛК далеко не всегда представлены остеосклерозом [30, 37-40]. Проведение повторной биопсии остаточного образования нередко сопряжено с серьезными техническими сложностями, а также может увеличить риск патологических переломов при локализации в длинных трубчатых костях [30, 31, 41]. Так, у пациента с рецидивом в нашем исследовании была проведена биопсия остаточного образования с повышенной метаболической активностью. Однако, несмотря на отрицательные результаты иммуномор-фологического исследования, именно в этой области у больного развился рецидив лимфоидной опухоли.

Таким образом, единые критерии для оценки эффективности лечения ПЛК не сформулированы [14, 31, 40-45]. Как оказалось, даже такой современный метод диагностики, как 18F-FDG ПЭТ, обладающий высокой точностью при определении поражения костей при первичном обследовании, после проведенной

противоопухолевой терапии имеет ограниченную диагностическую значимость из-за относительно невысокой специфичности метода. Наблюдающиеся ложноположительные результаты обусловлены костным ремоделированием после противоопухолевого лечения, воспалительными изменениями, остеонекрозом. Как известно, все эти процессы характеризуются высокой гликолитической активностью. В 2007 г. была опубликована работа А.Р. ^ и соавт., посвященная прогностическому значению FDG+ остаточных изменений у больных с ДВКЛ костей после лечения. Оказалось, что при поражении костей ДВКЛ FDG+ остаточные изменения после терапии имеют меньшее положительное прогностическое значение по сравнению с таковыми в нодальных и мягко-тканных очагах [45].

По данным L. ^аса и соавт. [46], у 11 (46 %) из 24 пациентов ПЛК после проведенного лечения при 18F-FDG ПЭТ сохранялась метаболическая активность в пораженных костях ^и^ > 2,5), что должно было бы трактоваться как частичная ремиссия. При этом только у 2 из этих 11 пациентов развился рецидив опухоли. Авторы провели ретроспективный слепой пересмотр данных ПЭТ у 17 больных для оценки метаболических изменений по 5-балльной шкале Deauville и получили следующие результаты: 13 больных с DS 2, 3 — с DS 3 и 1 — с DS 4, ни одного больного с DS 5. Таким образом, при оценке по шкале Deauville только у 1 из 17 больных результаты ПЭТ свидетельствовали о сохранении метаболически активной опухоли. Из 2 больных с рецидивами опухоли один был с DS 2, другой — с DS 4. По мнению авторов, у больных ПЛК для оценки ПЭТ после лечения предпочтительно использовать 5-балльную шкалу Deauville, что позволяет снизить число ложноположительных результатов с 38 (9/24) до 6 % (1/17) [46].

По нашим данным, отрицательные результаты 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ после противоопухолевого лечения соответствовали степени ответа на терапию у всех больных ПЛК, тогда как результаты 91 % положительных 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ после терапии были ложными. У этих больных рецидивы не развивались при 5- и 10-летнем сроках наблюдения. Например, в нашем исследовании у 1 больного при контрольной ПЭТ-КТ с 18F-FDG было выявлено повышение метаболической активности в зоне локализации опухоли, что было расценено специалистом по ПЭТ-диагностике как прогрессирование болезни. Однако рецидив у этого пациента не развился, а описываемый очаг патологической метаболической активности подвергся спонтанной регрессии через 5 мес. и, вероятно, был обусловлен воспалительными изменениями.

При ПЛК после окончания терапии примерно в 1/4 случаев врач сталкивается с неполным ответом как по данным МРТ, так и по результатам 18F-FDG ПЭТ/ ПЭТ-КТ. Если руководствоваться общепринятыми принципами терапии лимфом, то у такого больного необходимо продолжить противоопухолевое лечение с использованием схем второй линии, аутоТГСК и т. д. По результатам нашего исследования при ПЛК такая тактика представляется ошибочной и может привести к избыточному лечению пациента, который уже на-

ходится в состоянии ремиссии. Применив тактику динамического наблюдения, а именно отслеживая тенденцию к снижению метаболической активности при повторных 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ, мы доказали, что 20 (91 %) больных ПЛК с неполной ремиссией не нуждались в продолжении терапии.

Таким образом, стандартные критерии оценки метаболического ответа у пациентов с ПЛК использоваться не могут [47-50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По нашему мнению, сохранение резидуальной метаболической активности при ПЛК не является показанием к продолжению противоопухолевого лечения или к проведению консолидирующей ЛТ. Обычно изменения при КТ и МРТ сохраняются у пациентов с ПЛК годами, остаточная метаболическая активность по ПЭТ в большинстве случаев исчезает в течение 12 мес. после окончания противоопухолевой терапии. В этой связи, если у пациента с ПЛК после окончания лечения наблюдается исчезновение клинических проявлений (боли, симптомов интоксикации), а по данным МРТ и 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ отмечается регрессия опухоли мягких тканей, лимфатических узлов при сохраняющихся патологических изменениях в костях, то мы рекомендуем проводить контроль ПЭТ в динамике.

Методы визуализации всего тела продолжают совершенствоваться. Например, согласно недавно опубликованным исследованиям, такой метод диагностики, как диффузно-взвешенная МРТ всего тела, сопоставим с 18F-FDG ПЭТ/ПЭТ-КТ по специфичности, чувствительности и точности у больных с лимфоид-ными опухолями. При этом диффузно-взвешенная МРТ обладает рядом существенных преимуществ (нет необходимости вводить контрастный препарат, отсутствует лучевая нагрузка и т. д.) [51-54].

Опыт применения данного метода у больных с лимфомами пока невелик, а при ПЛК подобные работы еще вообще не проводились. В дальнейшем мы планируем изучить возможности новых методов диагностики у больных с таким сложным вариантом лимфоидной опухоли, как ПЛК.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: А.К. Смольянинова, Е.Е. Звонков. Сбор и обработка данных: А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян.

Предоставление материалов исследования:

А.К. Смольянинова, Э.Р. Москалец, Г.А. Яцык, И.Э. Костина, Н.Г. Габеева, С.А. Татарникова, Д.С. Бадмаджа-пова, Е.Е. Звонков.

Анализ и интерпретация данных: А.К. Смольянинова, Э.Р. Москалец, Г.А. Яцык, И.Э. Костина, А.С. Бого-любская, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков. Подготовка рукописи: А.К. Смольянинова, Э.Р. Москалец, Г.А. Яцык, И.Э. Костина, А.С. Боголюбская, Н.Г. Габеева, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков. Окончательное одобрение рукописи: Э.Р. Москалец, Г.А. Яцык, И.Э. Костина, А.С. Боголюбская, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков.

Административная поддержка: Е.Е. Звонков.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Matikas A, Bríasoulís A, Tzannou I, et al. Primary bone lymphoma: a retrospective analysis of 22 patients treated in a single tertiary center. Acta Haematol. 2013;130(4):291-6. doi: 10.1159/000351051.

2. Bacci G, Jaffe N, Emiliani E, et al. Therapy for primary non-Hodgkin's lymphoma of bone and a comparison of results with Ewing's sarcoma. Ten year's experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. Cancer. 1986;57(8):1468-72. doi: 10.1002/1097-0142(19860415)57:8<1468::aid-cncr2820570806>3.0.co;2-0.

3. Fidias P, Spiro I, Scobczak ML, et al. Long-term results of combined modality therapy in primary bone lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(5):1213-38. doi: 10.1016/s0360-3016(99)00305-3.

4. Messina C, Ferreri AJ, Govi S, et al. Clinical features, management and prognosis of multifocal primary bone lymphoma: a retrospective study of the international Extranodal Lymphoma Study Group (the IELSG 14 study). Br J Haematol. 2014;164(6):834-40. doi: 10.1111/bjh.12714.

5. Морозова А.К., Звонков Е.Е., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфатические опухоли костей и мягких тканей: сравнительная оценка результатов лечения. Терапевтический архив. 2012;84(7):42-9.

[Morozova AK, Zvonkov EE, Mamonov VE, et al. Primary lymphomas of bones and soft tissues: comparative assessment of treatment results. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(7):42-9. (In Russ)]

6. Gabeeva NG, Zvonkov EE, Morozova AK, et al. Long-term follow-up of primary bone diffuse large B-cell lymphoma treated with m NHL-BFM-90. Blood. 2016;128(22):3025.

7. Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичная лим-фома костей: 10-летние результаты проспективного исследования в одной клинике. Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):181.

[Smol'yaninova AK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary bone lymphoma: 10-year results of a prospective single-center trial. Gematologiya i transfuzi-ologiya. 2018;63(S1):181. (In Russ)]

8. Lewis VO, Primus G, Anastasi J, et al. Oncologic outcomes of primary lymphomas of bone in adults. Clin Orthop Rel Res. 2003;415:90-7. doi: 10.1097/01. blo.0000093901.12372.ad.

9. Ostrowski ML, Unni KK, Banks PM, et al. Malignant Lymphoma of Bone. Cancer. 1986;58(12):2646-55. doi: 10.1002/1097-0142(19861215)58:12<2646::aid-cncr2820581217>3.0.co;2-u.

10. Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфомы костей: долгосрочные результаты проспективного одноцентро-вого исследования. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):247-62. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262.

[Smol'yaninova AK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary Bone Lymphomas: Long-Term Results of a Prospective Single-Center Trial. Clinical oncohematology. 2019;12(3):247-62. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262. (In Russ)]

11. Ueda T, Aozasa K, Ohsawa M, et al. Malignant lymphomas of bone in Japan. Cancer. 1989;64(11):2387-92. doi: 10.1002/1097-0142(19891201)64:11<2387::aid-cncr2820641132>3.0.co;2-1

12. Meignan M, Barrington S, Itti E, et al. Report on the 4th international workshop on positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 3-5 October 2012. Leuk Lymphoma. 2013;55(1):31-7. doi: 10.3109/10428194.2013.802784.

13. Егорова Е.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфатические опухоли костей: описание двух случаев и обзор литературы. Онкогема-тология. 2008;3(4):5-10.

[Egorova EK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary lymphatic tumors of bones: two case reports and a review of literature. Onkogematologiya. 2008;3(4):5-10. (In Russ)]

14. Christie DR, Dear K, Le T, et al. Limited chemotherapy and shrinking field radiotherapy for osteolymphoma (primary bone lymphoma): results from the trans-Tasman Radiation Oncology Group 99.04 and Australasian Leukaemia and Lymphoma Group LY02 prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(4):1164-70. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.03.036.

15. Iwaya Y, Tekenaka K, Akamatsu T. Primary Gastric Diffuse Large B-cell Lymphoma with Orbital Involvement: Diagnostic Usefulness of 18-fluorodeoxyglu-cose Positron Emission Tomography. Intern Med. 2011;50(18):1953-6. doi: 10.2169/ internalmedicine.50.5524.

16. Demircay E, Hornicek J, Mankin HJ, at al. Malignant Lymphoma of Bone: A Review of 119 Patients. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(8):2684-90. doi: 10.1007/ s11999-013-2991-x.

17. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F. (eds) Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. World Health Organization Classification of Tumours. 3rd Edition. Lyon: IARC Press; 2002.

18. Fletcher CDM. The evolving classification of soft tissue tumours: an update based on the new WHO classification. Histopathology. 2006;48(1):3-12. doi: 10.1111/j.1365-2559.2005.02284.x.

19. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F. World health organization classification of tumours of soft tissue and bone. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2013. 468 p.

20. Krishnan A, Shirkhoda A, Tehranzadeh T, et al. Primary Bone Lymphoma: Radiographic-MR Imaging Correlation. RadioGraph. 2003;23(6):1371-87. doi: 10.1148/rg.236025056.

21. Mulligani ME, Kransdorf MJ. Sequestra in Primary Lymphoma of Bone: Prevalence and Radiologic Features. Am J Roentgenol. 1993;160(6):1245-8. doi: 10.2214/ajr.160.6.8498226.

22. Canete AN, Bloem HL, Kroon HM. Primary bone tumors of the spine. Radiologia. 2016;58(Suppl 1):68-80. doi: 10.1016/j.rx.2016.01.001.

23. Mikhaeel NG. Primary bone lymphoma. Clin Oncol. 2012;24(5):366-70. doi: 10.1016/j.clon.2012.02.006.

24. Hicks DC, Gokan T, O'Keefe RJ, et al. Primary lymphoma of bone: correlation of magnetic resonance imaging features with cytokine production by tumor cells. Cancer. 1995;75(4):973-80. doi: 10.1002/1097-0142(19950215)75:4<973::aid-cncr2820750412>3.0.co;2-8.

25. Messina C, Christie D, Zucca E, et al. Primary and secondary bone lymphomas. Cancer Treat Rev. 2015;41(3):235-46. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.02.001.

26. Remier RR, Bruce AC, Yong RC, et al. Lymphoma Presenting in Bone. Results of Histopathology, Staging, and Therapy. Ann Inter Med. 1977;87(1):50-5. doi: 10.7326/0003-4819-87-1-50.

27. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-67. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.

28. Jawad MU, Schneiderbauer MM, Min ES, et al. Primary Lymphoma of Bone in Adult Patients. Cancer. 2010;116(4):871-9. doi: 10.1002/cncr.24828.

29. Schaefer NG, Strobel K, Taverna C, et al. Bone involvement in patients with lymphoma: the role of FDG-PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imag. 2007;34(1):60-7. doi: 10.1007/s00259-006-0238-8.

30. Ramadan KM, Shenkier T, Sehn LH, et al. 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Ann Oncol. 2007;18(1):129-35. doi: 10.1093/annonc/mdl329.

31. Park YH, Kim S, Choi SJ, et al. Clinical impact of whole-body FDG-PET for evaluation of response and therapeutic decision-making of primary lymphoma of bone. Ann Oncol. 2005;16(8):1401-2. doi: 10.1093/annonc/mdi234.

32. Park YH, Choi SJ, Ryoo BY, et al. PET imaging with F-18 fluorode-oxyglucose for primary lymphoma of bone. Clin Nucl Med. 2005;30(2):131-4. doi: 10.1097/00003072-200502000-00020.

33. Singh T, Satheesh C, Lakshmaiah C, et al. Primary bone lymphoma: A report of two cases and review of the literature. J Cancer Res Ther. 2010;6(3):296-8. doi: 10.4103/0973-1482.73366.

34. Wang LJ, Wu HB, Wang M, et al. Utility of F-18 FDG PET/CT on the evaluation of primary bone lymphoma. Eur J Radiol. 2015;84(11):2275-9. doi: 10.1016/j. ejrad.2015.09.011.

35. Baar J, Burkes RL, Gospodarowicz M. Primary non-Hodgkin's lymphoma of bone. Semin Oncol. 1999;26(3):270-5.

36. Liu Y. The role of 18F-FDG PET/CT in staging and restaging primary bone lymphoma. Nucl Med Commun. 2017;38(4):319-24. doi: 10.1097/ MNM.0000000000000652.

37. Kim SY, Shin DY, Lee SS. Clinical characteristics and outcomes of primary bone lymphoma in Korea. Korean J Hematol. 2012;47(3):213-8. doi: 10.5045/ kjh.2012.47.3.213.

38. Milks KS, McLean TW, Anthony EY. Imaging of primary pediatric lymphoma of bone. Pediatr Radiol. 2016;46(8):1150-7. doi: 10.1007/s00247-016-3597-8.

39. Zinzani PL, Carrillo G, Ascani S, et al. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients. Haematologica. 2003;88(3):280-5.

40. Baar J, Burkes R, Bell R. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of Bone. A clini-copathologic study. Cancer. 1994;73(4):1194-9. doi: 10.1002/1097-0142(19940215)7 3:4<1194::aid-cncr2820730412>3.0.co;2-r.

41. Choi J, Raghavan M. Diagnostic imaging and Image-Guided Therapy of Skeletal Metastases. Cancer Control. 2012;19(2):102-12. doi: 10.1177/107327481201900204.

42. Hwang S. Imaging of lymphoma of musculoskeletal system. Magn Reson Imag Clin N Am. 2010;18(1):75-93. doi: 10.1016/j.mric.2009.09.006.

43. Rapoport AP, Constine LS, Packman CH, et al. Treatment of Multifocal Lymphoma of Bone With Intensified Promace-Cytabom Chemotherapy and Involved Field Radiotherapy. Am J Hematol. 1998;58(1):1-7. doi: 10.1002/(SICI)1096-8652(199805)58:1<1::AID-AJH1>3.0.CO;2-X.

44. Seymour JF. Extra-nodal lymphoma in rare localisations: bone, breast and testes. Hematol Oncol. 2013;31(Suppl 1):60-3. doi: 10.1002/hon.2081.

45. Ng AP, Wirth A, Seymour JF, et al. Early therapeutic response assessment by (18)FDG-positron emission tomography during chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma: Isolated residual positivity involving bone is not usually a predictor of subsequent treatment failure. Leuk Lymphoma. 2007;48(3):596-600. doi: 10.1080/10428190601099965.

46. Rigacci L, Kovalchuk S, Berti V, et al. The use of Deauville 5-point score could reduce the risk of false-positive fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in the posttherapy evaluation of patients with primary bone lymphomas. World J Nucl Med. 2018;17(3):157-65. doi: 10.4103/wjnm.WJNM_42_17.

47. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, et al. Response assessment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol. 2005;23(21):4652-61. doi: 10.1200/JC0.2005.01.891.

48. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. International Harmonization Project for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579-86. doi: 10.1200/ JCO.2006.09.2403.

49. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):571-8. doi: 10.1200/jc0.2006.08.2305.

50. Albano D, Agnello F, Patti C, et al. Whole-body magnetic resonance imaging and FDG-PET/CT for lymphoma staging: Assessment of patient experience. Egypt J Radiol Nucl Med. 2017;48(4):1043-7. doi: 10.1016/j.ejrnm.2017.06.002.

51. Wang D, Huo Y, Chen S et al. Whole-body MRI versus 18F-FDG PET/CT for pretherapeutic assessment and staging of lymphoma: a meta-analysis. Onco-Targ Ther. 2018;11:3597-608. doi: 10.2147/0TT.S148189.

52. Galia M, Albano D, Tarella C, et al. Whole body magnetic resonance in indolent lymphomas under watchful waiting: the time is now. Eur Radiol. 2017;28(3):1187-93. doi: 10.1007/s00330-017-5071-x.

53. Toledano-Massiah S, Luciani A, Itti E, et al. Whole-Body Diffusion-weighted Imaging in Hodgkin Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. RadioGraph. 2015;35(3):747-64. doi: 10.1148/rg.2015140145.

54. Koh D, Collins DJ. Diffusion-Weighted MRI in the Body: Applications and Challenges in Oncology. Am J Roentgenol. 2007;188(6):1622-35. doi: 10.2214/AJR.06.1403.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):50-7

Clinical oncohematology. 2020;13(1):50-7

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой

М.А. Френкель, А.В. Моженкова, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка кроветворения у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) на разных этапах течения болезни с различным морфологическим составом опухоли и костномозгового микроокружения. Материалы и методы. В исследование включено 152 пациента с ФЛ, получавших лечение с 2006 по 2016 г. У всех больных диагноз установлен на основании имму-ногистохимического исследования экстрамедуллярной опухоли, а также изучения трепанобиоптатов и аспи-ратов костного мозга. При поражении костного мозга (п = 33) выполняли детальное иммуноморфофенотипи-ческое исследование опухолевых клеток методом проточной цитометрии и подсчет лимфоцитограммы. Результаты. У больных ФЛ анемия, тромбоцитопения и моноцитоз в крови наблюдаются независимо от поражения костного мозга. При отсутствии признаков его поражения анемия выявлена у 23 (19 %) больных, тромбоцитопения — у 8 (7 %), моноцитоз — у 11 (9,1 %). У пациентов с поражением костного мозга анемия имела место в 9 (27,2 %) случаях, тромбоцитопения — в 11 (33,8 %), моноцитоз — в 7 (21 %). Глубина цитопении определялась степенью опухолевой инфильтрации костного мозга. На основании подсчета лимфоцитограммы охарактеризованы типы опухолевых клеток в аспирате костного мозга: элементы с бластной структурой хроматина ядер, атипичные лимфоидные клетки и таковые, сходные с нормальными лимфоцитами. Показана имму-нофенотипическая гетерогенность опухолевых клеток в костном мозге. Установлено, что уровень гемоглобина и число тромбоцитов, моноцитов крови, Т-лимфоцитов костного мозга не связаны с типом опухолевых клеток. Заключение. Глубина угнетения гемопоэза и повышение числа моноцитов в крови коррелируют со степенью опухолевой инфильтрации костного мозга и не зависят от иммуноморфологических характеристик опухолевых клеток ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, цен-троцит, центробласт, аспират, трепанобиоптат, иммунофенотип.

Получено: 8 февраля 2019 г. Принято в печать: 2 декабря 2019 г.

LYMPHOID TUMORS

Characteristics of Hematopoiesis in Follicular Lymphoma Patients

MA Frenkel, AVMozhenkova, NA Kupryshina, NA Falaleeva, NN Tupitsyn

NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478

ABSTRACT

Aim. To assess hematopoiesis in follicular lymphoma (FL) patients at different disease stages with different morphologic structures of tumor and bone marrow microenvironment. Materials & Methods. The trial included 152 FL patients treated from 2006 to 2016. In all of them the diagnosis was based on immunohistochemical analysis of extramedul-lar tumor as well as the analysis of bone marrow aspirates and core biopsy samples. In cases of bone marrow lesions (n = 33) a detailed morpho-immunophenotypic evaluation of tumor cells was carried out by means of flow cytometry, and lymphocyte subset panel evaluation was performed. Results. Anemia, thrombocytopenia, and monocytosis in blood of FL patients are not associated with bone marrow lesions. In the absence of signs of these lesions anemia was detected in 23 (19 %) patients, thrombocytopenia was identified in 8 (7 %) patients, and 11 (9.1 %) patients showed monocytosis. Among patients with bone marrow lesions 9 (27.2 %) anemia, 11 (33.8 %) thrombocytopenia, and 7 (21 %) monocytosis cases were reported. Depth of cytope-nia was determined by the degree of bone marrow tumor infiltration. Based on lymphocyte subset panel evaluation the following types of tumor cells in bone marrow aspirates were characterized: elements with blastic structure of nuclear chromatin, atypical lymphoid cells, and those similar to normal lymphocytes. Immunophenotypic heterogeneity of tumor cells in bone marrow was demonstrated. The trial showed that hemoglobin level, the count of blood thrombocytes and monocytes as well as the count of bone marrow T-cells are not associated with types of tumor cells. Conclusion. Arrest of hematopoiesis and increasing number of monocytes in blood correlate with the degree of bone marrow tumor infiltration and are not affected by morphoim-munological characteristics of FL tumor cells.

Keywords: follicular lymphoma, centrocyte, centroblast, aspirate, core biopsy sample, immunopheno-type.

Received: February 8, 2019 Accepted: December 2, 2019

For correspondence: Prof. Marina Abramovna Frenkel, MD, PhD, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; Tel.: +7(499)324-45-60; e-mail: [email protected] For citation: Frenkel MA, Mozhenkova AV, Kupryshina NA, et al. Characteristics of Hematopoiesis in Follicular Lymphoma Patients. Clinical oncohematology. 2020;13(1):50-7 (In Russ). DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-50-57

Для переписки: Марина Абрамовна Френкель, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-45-60; e-mail: [email protected] Для цитирования: Френкель М.А., Моженкова А.В., Купрышина Н.А. и др. Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):50-7. DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-50-57

ВВЕДЕНИЕ

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — это уникальное злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором первичное нарушение генома происходит в костном мозге на уровне раннего пре-В-предшественника с формированием транслокации t(14;18)(q32;q21). Постулируемым неопухолевым эквивалентом клеток ФЛ являются центроциты и центробласты герминативного центра вторичных лимфоидных фолликулов. Опухоль локализуется преимущественно в лимфатических узлах, может распространяться с вовлечением костного мозга, крови, селезенки, желудочно-кишечного тракта [1]. Диагноз заболевания базируется на данных иммуногистохи-мического исследования опухолевой ткани. На основании соотношения центроцитов и центробластов в опухолевой ткани устанавливаются три цитологических типа ФЛ [2].

Частота вовлечения костного мозга при ФЛ, по данным разных исследователей, колеблется в широких пределах (40-70 %). Циркуляция опухолевых клеток в крови определяется менее чем у У3 пациентов [3]. Поражение костного мозга при ФЛ устанавливается по результатам иммуноморфологического исследования аспирата костного мозга и материала, полученного при трепанобиопсии подвздошной кости [4-8]. Частота вовлечения костного мозга была выше при изучении отпечатков трепанобиоптата [9]. Следовательно, диагностическое преимущество остается за отпечатками трепанобиоптата [10].

Однако пункция костного мозга до последнего времени остается надежным критерием установления поражения костного мозга при ФЛ и оценки состояния гемопоэза в целом. Исследование аспирата позволяет определить число миелокариоцитов, детально охарактеризовать морфологические и иммунофенотипиче-ские особенности ФЛ в костном мозге, клеток микроокружения в нем, количественно оценить уровень нормальных ростков гемопоэза. Число лимфоцитов в миелограмме может существенно колебаться и зависит от качества забора материала. Согласно B.J. Bain [5], лимфоциты в норме составляют 13,1 % (диапазон 6-20 %); по нормам, принятым у нас в стране [11], — 9 % (диапазон 4,3-13,7 %). Показано, что даже нормальное число лимфоцитов в костном мозге не исключает возможности его поражения при ФЛ [12, 13].

Опухолевые клетки в костном мозге пациентов с ФЛ полиморфны по своим морфологическим характеристикам. Детальное описание центроцитов и центробластов встречается в многочисленных ра-

ботах, посвященных гистологическому исследованию ФЛ [1]. Однако нам практически не встречалось в литературе описание цитологических особенностей клеток ФЛ в аспирате костного мозга. В настоящей работе анализу подвергнуты три цитологических типа опухолевых клеток в аспиратах костного мозга. Тип 1 — элементы с бластной структурой хроматина ядер и элементы, аналогичные центробластам при гистологическом исследовании. Тип 2 — атипичные лимфоидные клетки. Они отличаются неправильной вытянутой, складчатой формой ядер, в части которых определяется узкая щель (cleaved cells). Эти элементы сходны с центроцитами в пораженных лимфатических узлах и других экстрамедуллярных очагах. Тип 3 — элементы, морфологически сходные с нормальными лимфоцитами.

В последние годы было доказано, что анемия и инфильтрация клетками лимфомы костного мозга могут служить независимыми неблагоприятными прогностическими факторами при ФЛ [14-16]. На этом основании был разработан индекс прогноза для пациентов с ФЛ FLIPI-1, а затем — индекс FLIPI-2 [17-20].

Однако до настоящего времени остается мало изученным вопрос о состоянии гемопоэза на разных этапах прогрессирования опухоли.

Интерес представляют сведения о значении индекса Л/М — отношения абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови. В ряде работ была установлена независимая прогностическая роль индекса. Его значение ниже 4,7 статистически значимо ассоциировалось с более короткой безрецидивной и общей выживаемостью пациентов [21]. Индекс Л/М имел большее прогностическое значение, чем параметры FLIPI-1 [22]. Авторы рекомендуют его в качестве простого и надежного критерия выделения групп прогноза при ФЛ [23].

В работе проанализированы показатели кроветворения при ФЛ у больных с наличием или отсутствием поражения костного мозга с учетом морфоиммуно-фенотипической характеристики опухолевых клеток. Важным вопросом также является взаимосвязь клеток микроокружения (моноцитов и Т-лимфоцитов) с опухолевыми клетками и остаточными нормальными клетками гемопоэза в костном мозге.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 152 первичных пациента с ФЛ. Больные наблюдались с января 2006 г. по декабрь 2016 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Бло-хина» Минздрава РФ.

Средний возраст больных составил 56,4 ± 0,9 года (диапазон 26-84 года). Отношение мужчин/ женщин — 1:2. С I стадией заболевания было 15 (9,9 %) пациентов, со II — 30 (19,7 %), с III — 24 (15,8 %), с IV — 83 (54,6 %). Преобладали пациенты с поздними (III-IV) стадиями.

У всех больных, включенных в настоящее исследование, диагноз ФЛ верифицирован по иммуномор-фологическим результатам исследования опухолевой ткани в соответствии с классификацией ВОЗ 2017 г.

Пункция костного мозга была выполнена всем 152 пациентам, трепанобиопсия — 147 (96,7 %).

Иммунофенотипирование клеток биопсийного материала экстрамедуллярной опухоли выполнялось на свежезамороженных (криостатных) срезах методом иммунофлюоресцентного окрашивания. Иммунологическое исследование опухолевых клеток костного мозга осуществлялось на приборе FACScan (Becton Dickinson, США) методом прямой иммунофлюорес-ценции с использованием тройной метки для оценки коэкспрессии 2-3 антигенов на мембране одной клетки. Панель моноклональных антител включала антитела к В-линейным (CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, иммуноглобулины), Т-линейным (CD3, CD4, CD5, CD7, CD8) и нелинейным антигенам (CD10, CD38, HLA-DR, общелейкоцитарному антигену CD45). Анализ данных проведен с помощью программы WinMDI.

Морфологическое исследование аспирата костного мозга проведено всем 152 больным. Забор аспирата костного мозга (в объеме 0,5-1,0 мл) осуществлялся в пробирки Vakutainer с сухим ЭДТА. На гематологическом анализаторе Micros 60 определяли число миелокариоцитов.

Подсчет миелограммы осуществлялся двумя врачами по 250 клеток каждым. В тех случаях, когда у пациента в аспирате определялось увеличение количества атипичных лимфоидных форм более 20 %, проводилось детальное морфологическое исследование опухолевого субстрата. Оно включало подсчет двумя экспертами лимфоцитограммы на 100 лимфоидных клеток. При этом учитывались три типа лимфоидных элементов. К первому были отнесены клетки типа центробластов среднего и крупного размера, округлой формы, с нежной тонкопетлистой структурой хроматина и наличием нуклеол (рис. 1).

Ко второму типу были отнесены атипичные лим-фоидные элементы среднего, реже крупного, размера

с плотной структурой хроматина. Они отличались неправильной складчатой формой ядер, в части клеток определялась расщелина (cleaved) (рис. 2).

Третий тип клеток опухолевых клеток был представлен элементами, морфологически идентичными нормальным лимфоцитам (рис. 3).

При характеристике бластных элементов дополнительно проводились цитохимические исследования. Изучались реакции на миелопероксидазу, ли-пиды, неспецифическую эстеразу с ингибированием фторидом натрия и PAS-реакция. Во всех 5 случаях результаты были отрицательными.

Исследование гемопоэза помимо миелограммы включало данные общего анализа крови. Анемия диагностирована у больных при уменьшении уровня гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин, эритроцитов ниже 4 х 1012/л у мужчин и 3,9 х 1012/л у женщин. Нейтропения констатирована при числе нейтрофилов ниже 2 х 109 /л, тромбоцитов ниже 180 х 109/л.

Дополнительно изучалось отношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови (индекс Л/М) у каждого пациента. Индекс Л/М < 4,7 рассматривался как неблагоприятный фактор прогноза.

Обработка статистических данных выполнялась в системе SPSS, версия 17. При сравнении выборок использовался тест Стьюдента. Для сравнения непараметрических критериев применялся критерий Манна— Уитни. Связь между двумя дискретными величинами оценивалась с использованием х2 по Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты, включенные в настоящее исследование (n = 152), на основании изучения аспирата и трепано-биоптата были разделены на три группы. I группу составили 93 (61,2 %) больных без поражения костного мозга, II — 26 (17,1 %) с поражением костного мозга только по трепанобиоптату и отсутствием его поражения по аспирату. В III группу включено 33 (21,7 %) пациента с поражением костного мозга и по трепано-биоптату, и по аспирату.

Сопоставление показателей периферической крови больных ФЛ в трех анализируемых группах представлено в табл. 1.

Таблица 1. Показатели крови пациентов с фолликулярном лимфомои, включенных в исследование

Гемоглобин, г/л Эритроциты, *1012/л Тромбоциты, *109/л Нейтрофилы, *109/л Группа_Число больных_M ± m (диапазон)_

I 93 133,7 ± 1,8 (82-176) 4,6 ± 0,6 (2,8-5,7) 242,9 ± 8,6 (95-485) 4,6 ± 0,3 (0,4-18,9)

II 26 130,8 ± 3,3 (97-163) 4,5 ± 0,1 (3,5-5,5) 191,9 ± 12,5 (99-295) 3,9 ± 0,3 (1,8-8,7)

III 33 125,3 ± 4,1 (68-170) 4,4 ± 0,13 (1,9-5,4) 187,9 ± 17,5 (81-561) 4,6 ± 0,3 (2,2-10,8) р* 0,451 0,312 0,005 0,285

р** 0,034 0,075 0,003 0,958

р***_0,325__0,859_0,218

I группа — без поражения костного мозга; II — с поражением костного мозга по трепанобиоптату; III — с поражением костного мозга по трепанобиоптату и аспирату.

* Для сравнения групп I и II.

** Для сравнения групп I и III.

*** Для сравнения групп II и III.

Рис. 1. (А, Б) Центробласты фолликулярном лимфомы в аспирате костного мозга

Fig. 1. (А, Б) Centroblasts of follicular lymphoma in bone marrow aspirate

Рис. 2. (А, Б) Атипичные лимфоидные клетки типа центроцитов в аспирате костного мозга при фолликулярном лимфоме Fig. 2. (А, Б) Atypical centrocyte-like lymphoid cells in bone marrow aspirate in follicular lymphoma

Рис. 3. (А, Б) Опухолевые клетки фолликулярном лимфомы в костном мозге, морфологически сходные с лимфоцитами

Fig. 3. (A, £) Tumor cells of follicular lymphoma in bone marrow, morphologically similar to lymphocytes

Как видно из представленных данных, средние уровни гемоглобина различались только между I и III группой (p = 0,034). Частота случаев снижения гемоглобина составила 19,3, 23,6 и 27,2 % в группах I, II и III соответственно. В III группе снижение гемоглобина отмечалось статистически значимо чаще (p = 0,032).

Среднее число эритроцитов по группам было примерно одинаковым. Частота эритроцитопении также различалась незначительно (3,2-12 %). Показатели среднего объема эритроцитов (MCV) у пациентов с анемией были во всех случаях в пределах нормы, анемия носила нормоцитарный характер.

Тромбоцитопения имела место в 7,5, 26,9 и 39,4 % случаев в группах I, II и III соответственно. Тромбо-цитопения чаще развивалась в III группе (p = 0,015). Тромбоцитопения была статистически значимо глубже в III группе по сравнению с двумя другими.

Сочетанные анемия и тромбоцитопения определялись у 13 (8,5 %) пациентов, из них в I группе у 4, во II — у 2 и в III — у 7. Полученные данные позволяют заключить, что у больных ФЛ анемия и тромбоцитопения отмечаются не только при наличии поражения костного мозга, но и при нормальном составе миелограммы.

Абсолютное число нейтрофилов существенно не различалось у пациентов разных групп. Нейтро-пения была у 5 (3,3 %) больных (у 3 — в I группе и у 2 — во II).

Число моноцитов периферической крови в процентном и абсолютном выражениях колебалось во всех группах от 1 до 17 % (0,05-2,07 х 109/л). Абсолютный моноцитоз (> 0,6 х 109/л) был выявлен во всех трех группах (9,1, 13,3 и 25,9 % соответственно) и определялся статистически значимо чаще в III группе (p = 0,043) (табл. 2).

Число лимфоцитов периферической крови в I и II группах было в пределах нормы. В III группе у 14 (36,4 %) пациентов отмечалось увеличение количества патологических лимфоидных элементов.

Таблица 2. Число моноцитов и индекс Л/М < 4,7 в крови у пациентов, включенных в исследование

Абсолютное Число

число Число больных больных

моноцитов, с моноцитозом с индексом

Число M ± m > 0,8 * 109/л, Л/М < 4,7,

Группа больных (диапазон) n (%) n (%)

II 15 0,44 ± 0,06 2 (13,3) 11 (73,3)

(0,08-0,87)

р* 0,545 0,627 0,343

р** 0,236 0,043 0,100

р***_0,030_0341_0,043

I группа — без поражения костного мозга; II — с поражением костного мозга по трепанобиоптату; III — с поражением костного мозга по трепанобиоптату и аспирату; индекс Л/М — отношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови.

* Для сравнения групп I и II.

** Для сравнения групп I и III.

*** Для сравнения групп II и III.

**** В III группе индекс Л/М подсчитан у 13 больных.

Лимфоидные клетки были гетерогенны, представлены атипичными лимфоидными элементами и клетками с морфологической характеристикой нормальных лимфоцитов. Таким образом, только у пациентов III группы в периферической крови было констатировано наличие патологических элементов лимфомы. Морфологическое сходство опухолевых лимфоидных клеток ФЛ и нормальных лимфоцитов в мазках периферической крови затрудняет их четкую идентификацию. Иммунофенотическое исследование крови позволяет увеличить частоту выявления и количество циркулирующих опухолевых клеток.

Индекс Л/М определялся у всех пациентов, за исключением 14 из III группы с наличием патологических лимфоидных клеток в крови. В среднем индекс Л/М составил 4,8, 3,9 и 3,8 у больных I, II и III групп соответственно и был статистически значимо ниже в III группе (p = 0,034).Частота снижения индекса Л/М также была выше в III группе (см. табл. 2). Можно согласиться с авторами ранее упомянутых исследований [21-23], что использование такого простого показателя может дать дополнительную информацию для определения группы риска у пациентов.

Таким образом, у больных ФЛ может иметь место нормоцитарная анемия, тромбоцитопения и моно-цитоз. Эти изменения обнаруживаются в случаях без поражения костного мозга и статистически значимо чаще при его вовлечении.

Клеточность (число миелокариоцитов) аспи-ратов костного мозга, как правило, у всех больных была в пределах нормальных значений. В среднем у больных III группы она была выше, чем в I и II группах (p = 0,058), за счет увеличения количества клеток лим-фоидного ряда. Этим обусловлена разница в составе миелограммы у пациентов III группы по сравнению с I и II (табл. 3).

Гранулоцитарный росток в миелограмме у пациентов I и II групп был в пределах нормы. Число гра-нулоцитов, индекс созревания колебались в пределах нормальных значений. В III группе отмечалось относительное снижение числа гранулоцитов в миело-грамме и статистически значимое снижение индекса созревания по сравнению со II группой.

Число нормобластов в миелограмме было в пределах нормальных значений в I и II группах, статистически значимо снижено в III. Индекс созревания эритрокариоцитов был одинаково повышен во всех группах и в среднем колебался от 0,93 до 0,96. Сужение красного ряда в III группе обусловливает статистически значимое увеличение лейкоэритробластиче-ского отношения по сравнению с двумя другими.

Количество лимфоцитов в I и II группах было в пределах нормы. В III группе лимфоидные элементы были представлены полиморфными опухолевыми клетками с различной морфологией.

Подводя итоги анализа данных периферической крови и миелограмм у больных ФЛ, можно заключить, что анемия и тромбоцитопения могут иметь место не только при поражении костного мозга, но и на этапах болезни, когда ни в аспирате, ни в трепанобиоптате не обнаруживаются клетки ФЛ. Степень снижения показателей гемоглобина и тромбоцитов статистически значимо увеличивается при поражении костного

I 55 0,54 ± 0,09 5 (9,1) 33 (60,0)

(0,05-4,8)

III 27**** 0,7 ± 0,08 7 (25,9) 11 (84,6)

(0,19-2,07)

Таблица 3. Показатели миелограмм пациентов, включенных в исследование

Группа I (п = 93)_Группа II (п = 26) Группа III (п = 33)

_Показатель_Норма_M ± m (диапазон)_р

Миелокариоциты, *109/л 41,6-195,0 79,7 ± 6,2 (25-394) 96,9 ± 10,8 (24-225) 133,2 ± 20,4 (14-462) 0,184*

0,058** 0,516***

Сумма клеток гранулоцитарного ряда, % 57,1-66,5 61,2 ± 0,7 (42,0-76,6) 61,3 ± 2,01 (35,0-75,2) 36,9 ± 2,7 (4,6-65,0) 0,508*

0,000** 0,000***

Индекс созревания гранулоцитов 0,5-0,9 0,45 ± 0,02 0,6 ± 0,1 0,46 ± 0,05 0,128*

0,119** 0,029***

Сумма клеток эритроидного ряда, % 14,5-26,6 21,8 ± 0,8 (8,2-41,0) 24,6 ± 2,1 (9,8-55,4) 10,4 ± 0,9 (0,3-24,0) 0,308*

0,000** 0,000***

Индекс созревания нормобластов 0,7-0,9 0,93 ± 0,004 0,94 ± 0,01 0,96 ± 0,01 0,513*

0,129** 0,082***

Лимфоидные клетки, % 4,3-13,7 12,1 ± 0,45 (2,2-29,2) 9,7 ± 0,58 (5,0-16,8) 47,7 ± 3,3 (19,4-92,2) 0,010*

0,000** 0,000***

Лейкоэритробластическое отношение 2,1-4,5 3,3 ± 0,16 3,1 ± 0,32 5,7 ± 1,1 0,611*

0,022**

_0,032***

I группа — без поражения костного мозга; II — с поражением костного мозга по трепанобиоптату; III — с поражением костного мозга

по трепанобиоптату и аспирату.

* Для сравнения групп I и II.

** Для сравнения групп I и III.

*** Для сравнения групп II и III.

Таблица 4. Иммунофенотип лимфоидных В-клеток костного мозга при фолликулярной лимфоме

Группа CD10, % CD23, % CD38, % HLA-DR, %

A (n = 5) 29,9 ± 18,7 46,3 ± 19,9 62,1 ± 19,1 72,7 ± 8,4

Б (n = 19) 32,2 ± 7,9 50,7 ± 7,9 24,2 ± 6,4 69,6 ± 6,9

В (n = 9) 33,1 ± 12,3 36,4 ± 9,2 15,5 ± 3,8 74,3 ± 6,2

p* 0,900 0,809 0,024 0,805

p** 0,883 0,614 0,053 0,878

p*** 0,946 0,274 0,371 0,634

* Для сравнения групп А и Б. ** Для сравнения групп А и В. *** Для сравнения групп Б и В.

мозга, выявляемом либо только в трепанобиоптате, либо также и в аспирате. Нарушения гемопоэза статистически значимо чаще обнаруживались у больных II и III групп с поражением костного мозга по сравнению с I группой. Анемия сопровождалась увеличением количества зрелых форм нормобластов в костном мозге — повышением индекса созревания красного ростка в миелограмме у большинства пациентов. Можно предположительно высказаться о том, что эти изменения, вероятно, обусловлены нарушением созревания ранних эритроидных предшественников. Сочетанные нарушения двух ростков миелопоэза (эритроидного и тромбоцитарного) позволяют предположить, что угнетение гемопоэза у пациентов с ФЛ связано с наличием опухоли независимо от ее локализации — экстрамедуллярной (пациенты I группы без поражения костного мозга) или в костном мозге. Нейтрофильный росток миелопоэза остается без изменений. Моноцитоз периферической крови и, соответственно, снижение индекса Л/М определяются на всех этапах заболевания. Моноцитарная реакция гемопоэза на ФЛ коррелирует с увеличением опухолевой нагрузки.

Поражение костного мозга при ФЛ по данным аспирата было установлено в 33 наблюдениях. При этом опухолевые лимфоидные клетки костного мозга характеризовались значительным полиморфизмом. Они были представлены лимфоидными клетками с бластной морфологией ядер, атипичными лимфоидными элементами и клетками типа лимфоцитов. Их соотношение в аспиратах костного мозга у разных больных существенно варьировало. На основании подсчета лимфоцитограммы были установлены три морфологических варианта поражения костного мозга при ФЛ. В соответствии с вариантом опухолевого поражения все больные были разделены на три группы: А, Б и В. Группу А составили 5 пациентов. Для них было характерно наличие в костном мозге более 30 % клеток типа центробластов в лимфоци-тограмме. Группу Б составили 19 пациентов, в лим-фоцитограмме которых определялись атипичные лимфоидные элементы с ядрами неправильной расщепленной формы — клетки типа центроцитов и единичные бластные формы. Группа В включала 9 наблюдений с клетками, морфологически идентичными нормальным лимфоцитам, и небольшим числом (< 20 %) атипичных лимфоидных форм.

При сравнении иммунофенотипического профиля лимфоидных клеток в анализируемых трех группах была изучена экспрессия антигенов СШ0, СЭ23, СЭ38 и HLA-DR (табл. 4).

Как видно из данных табл. 4, средние показатели экспрессии антигенов CD10, CD23 и HLA-DR на опухолевых клетках были близки во всех трех группах. Значение CD38 в группе А было статистически значимо выше, чем в группах Б и В. На рис. 4 и 5 представлены цитограммы экспрессии антигена CD38 на лимфоидных В-клетках костного мозга больных ФЛ.

104

103

> о

■о

га ос

О

О

О

102

101

10(

.■ CD19+/CD38-

I гейт 1 гейт 2

100

101

ТО2

CD38 APC-H7-A

103

104

104

-A103 7>

-C

Ш

P

"§. 102 ос

C

D

C

101

100

100

•'.v.^nâçvj

CD19+/CD38+

101

102

CD38 APC-H7-A

103

104

Рис. 4. Цитограмма лимфоидных В-клеток костного мозга у больного из группы Б. Клетки экспрессируют пан-В-клеточный антиген CD19 (ось y), экспрессия CD38 (ось x) отсутствует

Fig. 4. Cytogram of lymphoid B-cells in bone marrow of a group Б patient. The cells express CD19 pan-B-cell antigen (y-axis), no signs of CD38 expression (x-axis)

Рис. 5. Цитограмма лимфоидных В-клеток костного мозга у больного из группы А. Клетки экспрессируют пан-В-клеточный антиген CD19 (ось у) в сочетании с яркой экспрессией CD38 (ось x)

Fig. 5. Cytogram of lymphoid B-cells in bone marrow of a group A patient. The cells express CD19 pan-B-cell antigen (y-axis) along with clear CD38 expression (x-axis)

Частота С038-позитивных случаев в группе А (80 %) была выше, чем в группе Б (44,4 %), и статистически значимо выше, чем в группе В (22,2 %) (р = 0,036). Частота экспрессии остальных маркеров не различалась.

Таким образом, можно заключить, что иммуно-фенотип лимфоидных клеток ФЛ в костном мозге характеризуется гетерогенностью. Для группы А характерна высокая экспрессия антигена СЭ38.

Сравнение показателей периферической крови больных в группах с разной морфоиммунофенотипи-ческой характеристикой опухолевых клеток не выявило различий в уровне гемоглобина, количестве эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Существенные различия были установлены в числе лимфоцитов периферической крови. У больных в группе А абсолютное число лимфоцитов было в пределах нормы, в группе Б лимфоцитоз был констатирован у У3 (31,6 %) пациентов, в группе В — у большинства (66,6 %). Следовательно, у больных группы А в периферической крови отсутствовали опухолевые клетки; наиболее часто они выявлялись в случаях, когда клетки ФЛ были сходны с лимфоцитами.

Таким образом, изменения гемопоэза у больных ФЛ с поражением костного мозга не были связаны с каким-либо морфологическим типом опухолевых клеток. Тип ФЛ с бластным поражением костного мозга требует дополнительных исследований с большим числом наблюдений.

Исследование кроветворения при ФЛ включало изучение субпопуляций лимфоцитов (микроокружения) в костном мозге. Наряду с моноцитами были изучены Т-лимфоциты. Выявлено снижение числа Т-лимфоцитов у большинства больных ФЛ. Уменьшение в аспирате костного мозга по сравнению с нормой количества Т-лимфоцитов СЭ3 (< 21 %) отмечалось в 23 (69,7 %) случаях, СЭ7 (< 17 %) — в 18 (54,5 %), СЭ4 (< 14 %) — в 20 (60,9 %), СЭ8 (< 11 %) — в 20 (60,6 %) (табл. 5).

Таблица 5. Число больных со снижением числа лимфоцитов CD3, CD7, CD4 и CD8

Антиген Группа A, n (%) Группа Б, n (%) Группа В, n (%) Р

CD3 (< 21 %) 3/5 (60,0) 12/18 (66,7) 8/9 (89,0) 0,782* 0,207** 0,214***

CD7 (< 17 %) 3/4 (75,0) 9/14 (64,3) 6/8 (75,0) 0,688* 1,000** 0,604***

CD4 (< 14 %) 2/4 (50,0) 10/15 (66,7) 8/9 (89,0) 0,539* 0,028** 0,065***

CD8 (< 11 %) 3/4 (75,0) 11/15 (73,3) 6/8 (75,0) 0,946* 1,000** 0,931***

* Для сравнения групп А и Б. ** Для сравнения групп А и В. *** Для сравнения групп Б и В.

Таким образом, можно заключить, что снижение числа Т-лимфоцитов костномозгового микроокружения определяется у большинства пациентов ФЛ с поражением костного мозга и не зависит от состава опухолевых клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У 152 больных ФЛ детально изучены аспираты костного мозга и показатели крови. Выделены три группы пациентов: I — без поражения костного мозга, II — с его поражением только по трепанобиоптату и III — с вовлечением костного мозга, установленным как по трепанобиоптату, так и по аспирату. III группа характеризовалась большим угнетением кроветворения — более низкими уровнями гемоглобина и тромбоцитов. Вместе с тем отмечено, что анемия и тромбоцитопения имеют место не только при наличии поражения костного мозга, но и при нор-

мальном составе миелограммы. У больных III группы статистически значимо чаще наблюдался моноцитоз и прогностически неблагоприятный индекс Л/М (< 4,7). При анализе показателей миелограммы отмечено снижение суммарного содержания клеток гранулоцитарного и эритроидного рядов в III группе.

В случаях поражения костного мозга (n = 33) клетки ФЛ в нем характеризовались значительным полиморфизмом. Они были представлены лимфоид-ными клетками с бластной морфологией ядер (группа А), атипичными лимфоидными элементами, в т. ч. с расщепленными ядрами (группа Б), и клетками типа лимфоцитов (группа В). Выявлен статистически значимо более высокий уровень экспрессии антигена CD38 в группе А. При анализе субпопуляционного состава лимфоцитов костномозгового микроокружения отмечалось, как правило, снижение числа Т-клеток и их субпопуляций, причем снижение лимфоцитов CD4 наблюдалось статистически значимо чаще в группе В.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Н.Н. Тупицын и М.А. Френкель, члены редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовали в рецензировании рукописи.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: М.А. Френкель, Н.Н. Тупицын. Сбор и обработка данных: А.В. Моженкова, Н.А. Ку-прышина, Н.А. Фалалеева.

Предоставление материалов исследования:

А.В. Моженкова.

Анализ и интерпретация данных: М.А. Френкель, Н.Н. Тупицын, А.В. Моженкова. Подготовка рукописи: все авторы. Окончательное одобрение рукописи: Н.Н. Тупицын.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. рр. 266-76.

2. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика не-ходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2017;2(2):4-9.

[Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnosis of non-Hodgkin's B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2017;2(2):4-9. (In Russ)]

3. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лим-фома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204-13.

[Tumyan GS, Leont'eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204-13. (In Russ)]

4. Morra E, Lazzarino M, Castello A, et al. Bone marrow and blood involvement by non-Hodgkin's lymphoma: A study of clinicopathologic correlations and prognosis significance in relationship to the Working Formulation. Eur J Haemat. 2089;42(5):445-53. doi: 10.1111/j.1600-0609.1989.tb01469.x.

5. Bain BJ. Bone marrow aspiration. J Clin Pathol. 2001;54(9):657-63. doi: 10.1136/jcp.54.9.657.

6. Schwonzen M, Pohl C, Steinmetz T, et al. Bone marrow involvement in non-Hodgkin's lymphoma: increased sensitivity by combination of immunology, cytomorphology and threphine histology. Br J Haematol. 1992;81(3):362-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1992.tb08240.x.

7. Sah SP, Matutes E, Wotherspoon P, et al. A comparison of flow cytometry, bone marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B cell disorders. J Clin Pathol. 2003;56(2):129-32. doi: 10.1136/ jcp.56.2.129.

8. Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Нестерова А.С. и др. Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа. Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):12-4.

[Plastinina LV, Kovrigina AM, Nesterova AS, et al. Bone marrow lesions in grade 3 follicular lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):12-4. (In Russ)]

9. Френкель М.А., Чигринова Е.В., Купрышина Н.А., Павловская А.И. Диагностическое значение исследования отпечатков трепанобиоптатов костного мозга при периферических неходжкинских лимфомах. Клиническая лабораторная диагностика. 2007;1:44-7.

[Frenkel MA, Chigrinova EV, Kupryshina NA, Pavlovskaya AI. Diagnostic value of the analysis of bone marrow core biopsy imprints in peripheral non-Hodgkin's lymphomas. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2007;1:44-7. (In Russ)]

10. Ruthenford SC, Li V, Chion P, et al. Bone marrow biopsies do not impact response assessment for follicular lymphoma patients treated on clinical trials. Br J Haemat. 2017;179(2):242-5. doi: 10.1111/bjh.14839.

11. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Морфология клеток костного мозга в норме и патологии. Тверь: Триада, 2018. 246 с.

[Lugovskaya SA, Pochtar ME. Morfologiya kletok kostnogo mozga v norme i patologii. (The morphology of bone marrow cells under normal and pathological conditions.) Tver: Triada Publ.; 2018. 246 p. (In Russ)]

12. Фалалеева Н.А. Фолликулярная лимфома: клиническое и иммунопа-тогенетическое обоснование рациональной терапии. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2017.

[Falaleeva NA. Follikulyarnaya limfoma: klinicheskoe i immunopatogenet-icheskoe obosnovanie ratsionalnoi terapii. (Follicular lymphoma: clinical and im-munopathogenetic justification of rational therapy.) [dissertation] Moscow; 2017. (In Russ)]

13. Gomyo H, Shimoyama K, Minagava K, et al. Morphologic, cytometric and cytogenetic evaluation of bone marrow involvement in B-cell lymphoma. Haematologica. 2003;88(12):1358-65.

14. De la Motte Rouge T, Schneider M. Anemia in lymphoma. Bull Cancer. 2005;92(5):429-31.

15. Moullet I, Salles G, Ketterer N, et al. Frequency and significance of anemia in non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 1998;9(10):1109-15. doi: 10.1023/a:1008498705032.

16. Park J. Follicular lymphoma in leukemic phase with unusual morphology at diagnoses. Blood Res. 2015;50(4):193-5. doi: 10.5045/br.2015.50.4.193.

17. Gine E, Montoto S, Bosch F, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) and histological subtype are most important factors to predict histological transformation in follicular lymphoma. Ann Oncol. 2006;17(10):1539-45. doi: 10.1093/annonc/mdl162.

18. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258-65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

19. Jacobi N, Rogers TB, Peterson BA. Prognostic factors in follicular lymphoma: a single institution study. Oncol Rep. 2008;20(1):185-93. doi: 10.3892/ or.20.1.185.

20. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphoma. Crit Rev Oncol He-matol. 2008;66(3):248-61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.

21. Kumagai S, Tashima M, Fujikawa J, et al. Ratio of peripheral blood absolute lymphocyte count to absolute monocyte count at diagnosis is associated with progression-free survival in follicular lymphoma. Int J Hematol. 2014;99(6):737-42. doi: 10.1007/s12185-014-1576-0.

22. Jelicic J, Balint MT, Jovanovic MP, et al. The role of lymphocyte to monocyte ratio, microvessel density and high CD44 tumor cell expression in non Hodgkin lymphomas. Pathol Oncol Res. 2016;22(3):567-77. doi: 10.1007/s12253-015-0032-7.

23. Marchtselli L, Bari A, Anastasia A, et al. Prognostic role absolute monocyte and absolute lymphocyte counts in patients with advanced-stage follicular lymphoma in the rituximab era: an analysis from the FOLL05 trial of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2015;169(4):544-51. doi: 10.1111/bjh.13332.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):58-66

Clinical oncohematology. 2020;13(1):58-66

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ MYELOID TUMORS

Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

Ж.В. Трацевская, А.М. Ковригина, Д.И. Чеботарев, А.Л. Меликян, А.О. Абдуллаев, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,

Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

РЕФЕРАТ

Цель. Изучение структуры Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (МПЗ Ph-) и выявление морфологических признаков для диагностики маскированной истинной полицитемии (ИП).

Материалы и методы. На основании базы данных па-тологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ исследованных трепанобиоптатов костного мозга, охватывающих период с января 2014 г. по июнь 2017 г., проанализированы случаи диагностики МПЗ Ph-. Исследованию подвергнуты трепанобиопта-ты пациентов, проходивших обследование и лечение в НМИЦ гематологии, и пациентов из других медицинских учреждений Российской Федерации с учетом кли-нико-лабораторных и молекулярных данных. Результаты. У 1611 пациентов с МПЗ Ph- преобладала ИП, которая составила 40,6 % всех наблюдений. В группе с установленной ИП маскированная форма диагностирована у 29 % пациентов. Первичный миелофиброз (ПМФ) диагностирован в 26,6 % всех наблюдений, включая 10 % случаев с префиброзной/ранней стадией. На 3-м месте по частоте оказалась эссенциальная тромбоците-мия (ЭТ), составившая 16 %. Драйверная мутация гена JAK2 выявлена у всех 654 больных ИП. Из них в 4 случаях обнаружена мутация в экзоне 12. Аналогичная мутация имела место при ПМФ (53 %) и ЭТ (60 %). У 36 % пациентов с ПМФ и 27 % — с ЭТ обнаружена мутация CALR. Мутация MPL выявлена в 4 % наблюдений при ПМФ и отсутствовала при ЭТ. Пациенты с тройным негативным статусом составили 7 % при ПМФ и 13 % при ЭТ. Частота диагностики нозологии «миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое» составила 16,8 %. В работе рассматриваются критерии морфологической диагностики маскированной ИП при исследовании тре-панобиоптатов костного мозга. У 30 % пациентов с маскированной ИП (по критериям ВОЗ 2017 г.), протекающей со спленомегалией (> 14 см), выявлены тромбозы сосудов портальной системы.

Заключение. В группе МПЗ Ph- по частоте диагностики ИП была на 1-м месте (40,6 %). При гистологическом ис-

Overt and Masked Polycythemia Vera Within the Scope of Ph-Negative Myeloproliferative Diseases

ZhV Tratsevskaya, AM Kovrigina, DI Chebotarev, AL Melikyan, AO Abdullaev, AB Sudarikov

National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

ABSTRACT

Aim. To study the structure of Ph-negative myeloproliferative diseases (Ph- MPD) and to identify morphological markers for diagnosing masked polycythemia vera (PV). Materials & Methods. Bone marrow core biopsy samples from the database of pathology department of National Research Center for Hematology within the period from January 2014 to June 2017 provided the basis for analyzing the diagnosed Ph- MPD cases. The trial included the bone marrow core biopsy samples of the patients treated and fol-lowed-up not only at the National Research Center for Hematology but also at other medical centers in the Russian Federation in the context of clinical, laboratory and molecular data.

Results. In 1611 Ph- MPD patients PV prevailed corresponding to 40.6 % of all cases. In the PV group the masked form was diagnosed in 29 % of patients. Primary myelofibrosis (PMF) was diagnosed in 26.6 % of all patients including 10 % of cases with pre-fibrosis/early stage. The 3d most frequent disorder was essential thrombocythemia (ET) which corresponded to 16 %. JAK2 driver mutation was identified in all 654 PV patients. In 4 cases out of them exon 12 mutation was detected. A similar mutation was found out in PMF (53 %) and ET (60 %). In 36 % of PMF patients and 27 % of ET patients CALR mutation was detected. MPL mutation was identified in 4 % of PMF cases and was not discovered in ET. Triple negative patients were identified in 7 % of PMF and 13 % of ET cases. The designation of "myeloproliferative disease unclassifiable" can be applied to 16.8 % of cases. The trial deals with morphological criteria for diagnosing masked PV during examination of bone marrow core biopsy samples. In 30 % of patients with masked PV (according to the 2017 WHO classification) and splenomegaly (> 14 cm) portal vein thrombosis was identified.

Conclusion. In the Ph- MPD group PV diagnosis prevailed (40.6 %). The histological analysis of bone marrow core biopsy samples of the patients with the masked PV accounting for 29 % of all PV cases, revealed morphological features typical of overt PV. Histological analysis of bone marrow

следовании трепанобиоптатов костного мозга у пациентов с маскированной формой, которая составила 29 % всех случаев ИП, выявлены морфологические признаки, характерные для развернутой ИП. Гистологическое исследование костного мозга является надежным методом диагностики развернутой и маскированной ИП. Среди морфологических особенностей костного мозга у пациентов с маскированной ИП, протекающей с тромбозами портальной вены, следует выделить степень ретикулярного фиброза МР-1 (29 % случаев) и рыхлые кластеры мегакариоцитов (71,4 %).

is a reliable method for diagnosing overt and masked PV. Among morphological characteristics of the bone marrow of patients with masked PV and portal vein thrombosis special attention should be paid to the MF-1 grade of reticulin fibrosis (29 % of cases) and loose clusters of megakaryocytes (71.4 %).

Ключевые слова: Р1>негативные миелопроли-феративные заболевания/неоплазии, маскированная истинная полицитемия, патоморфология, трепанобиопсия костного мозга.

Keywords: Ph-negative myeloproliferative disease/ neoplasms, masked polycythemia vera, pathomorphology, bone marrow core biopsy.

Получено: 14 сентября 2019 г. Принято в печать: 12 декабря 2019 г.

Received: September 14, 2019 Accepted: December 12, 2019

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.:+7(495)612-61-12; e-mail: [email protected] Для цитирования: Трацевская Ж.В., Ковригина А.М., Чеботарев Д.И. и др. Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):58-66.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-58-66

For correspondence: Prof. Alla Mikhailovna Kovrigina, PhD in Biology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(495)612-61-12; e-mail: [email protected] For citation: Tratsevskaya ZhV, Kovrigina AM, Chebotarev DI, et al. Overt and Masked Polycythemia Vera Within the Scope of Ph-negative Myeloproliferative Diseases. Clinical oncohematology. 2020;13(1):58-66 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-58-66

ВВЕДЕНИЕ

Среди миелоидных опухолей выделяют острые лейкозы и хронические неоплазии с различным потенциалом злокачественной трансформации: мие-лодиспластические синдромы (МДС), группу миело-диспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), миелопролиферативные заболевания (МПЗ, ЕСЯ-АЕ11 + и Р^). МПЗ характеризуются клональной миелоидной пролиферацией с терминальным уровнем дифференцировки, различным риском неэффективного гемопоэза (МДС) или острого лейкоза. После выхода в 2008 г. 2-го издания классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ по результатам клинико-патоморфологических сопоставлений был накоплен опыт, давший возможность уточнить критерии диагностики Р^негативных (Р^) МПЗ/неоплазий. Кроме того, появились новые молекулярные данные, позволяющие уточнить этапы молекулярного патогенеза. В пересмотренной 4-й редакции классификации ВОЗ 2017 г. [1] внесены существенные изменения в разделе диагностики МПЗ Р^ с учетом высокого уровня воспроизводимости разработанных критериев (76-88 %) [2]. Как и при других нозологических формах, в основе диагностики МПЗ Р^, включающих истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), первичный миелофиброз (ПМФ) и миелопролиферативные заболевания, неклассифицируемые (МПЗ-Н), лежит принцип комплексной диагностики. Он заключается

в интеграции клинико-анамнестических, лабораторных, морфологических, цитогенетических и моле-кулярно-генетических данных. Активное внедрение в гематологические диагностические алгоритмы трепанобиопсии костного мозга позволило выявить высокий уровень значимости исследования трепано-биоптатов при подозрении на миелоидную неоплазию. Согласно классификации ВОЗ 2017 г., исследование трепанобиоптата костного мозга является необходимым этапом диагностического процесса и введено в большие критерии диагностики для каждой нозологической формы в группе МПЗ Р^. Такой подход повышает требования к профессиональной подготовке врачей-патологоанатомов и диктует необходимость углубленного изучения гематопатологии.

К драйверным мутациям, определяющим фенотип МПЗ Ph- (цитозы, артериальные и венозные тромбозы, плетора при ИП, спленомегалия и анемия при ПМФ, морфологические особенности в трепанобиоптатах костного мозга) и имеющим онкогенный потенциал, относят мутации ]АК2 (9р24), СА1Я 9 (9р13.2), МРЬ (1р34). Среди мутаций СА1Я выделяют более 50 вариантов, однако почти 80 % пациентов имеют 1-й (делеция 52-Ьр, p.L367fs*46) и 2-й типы (инсерция 5-Ьр TTGTC, p.K385fs*47). Следует отметить, что при ЭТ примерно одинаково часто встречаются оба типа, а при ПМФ преобладает 1-й тип [3, 4]. В литературе появляются описания редких наблюдений с сочетанием мутаций]АК2 и СА1Я при ПМФ и ЭТ, что обусловливает необходимость скрининга всех трех драйверных мутаций в дебюте МПЗ [5-8].

С появлением новых молекулярных технологий (массивное параллельное секвенирование, тар-гетное секвенирование, секвенирование нового поколения — NGS) в 2012-2013 гг. в научной литературе лавинообразно возрастает информация о соматических мутациях при миелоидных неоплазиях, имеющих прогностическое значение (ASXL1, TET2, EZH2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1, DNMT3A). В 10-15 % случаев ЭТ и ПМФ тройной негативный статус служит доказательством клональной миелопролиферации. Кроме того, соматические мутации ASXL1, TET2, EZH2, IDH1/2 участвуют в активации сигнальных путей JAK/ STAT, PI3K/Akt, MAPK/ERK при МПЗ Ph-. Например, активация сигнального пути MAPK/ERK необходима для дифференцировки мегакариоцитов, а PI3K/Akt ингибирует апоптоз мегакариоцитов. Вместе с тем соматические мутации генов транскрипционных факторов, онкогенов или генов, участвующих в эпигенетической регуляции, репарации ДНК, внутриклеточных сигнальных путях, могут характеризовать и клональный гемопоэз, поэтому частота аллельной нагрузки, их сочетание (разные классы генов) должны интерпретироваться с учетом всей полноты клинических, лабораторных, морфологических и ци-тогенетических данных [9-11].

Ранние стадии миелопролиферативных

заболеваний

Среди ранних стадий МПЗ Ph- следует выделить раннюю стадию ИП с ЭТ-подобными признаками, преполицитемическую стадию (маскированную/ латентную/продромальную формы) ИП и префиб-розную/раннюю стадию ПМФ. Последняя в новой редакции классификации ВОЗ-2017 получила самостоятельное значение и охарактеризована главными и малыми критериями диагностики. На ранней стадии заболевания МПЗ Ph- (чаще — с изолированным тромбоцитозом) при наличии трудностей морфологической дифференциальной диагностики ИП с ЭТ-подобными признаками и ЭТ, префиброзной стадии ПМФ, при исследовании трепанобиоптата костного мозга (до терапии) в классификации ВОЗ-2017 для обозначения нозологии рекомендовано использование названия МПЗ-Н.

Цель исследования — установить частоту диагностики различных нозологич еских форм в группе МПЗ Ph- и выявить морфологические признаки диагностики маскированной ИП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период с января 2014 г. по июнь 2017 г. на основании базы данных патологоанатомического отделения (ПАО) ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ исследований трепанобиоптатов костного мозга с учетом клинико-лабораторных и молекулярных данных были проанализированы случаи диагностики МПЗ Ph- у пациентов, проходивших обследование и лечение в НМИЦ гематологии, и пациентов из других медицинских учреждений Российской Федерации. Гистологическое и гистохимическое исследования проводились на срезах с парафиновых блоков трепа-

нобиоптатов костного мозга (фиксированный материал в формалине или консультативный материал, присланный в виде готовых парафиновых блоков, с предоставлением клинико-анамнестических и лабораторных данных). Молекулярное исследование на наличие/отсутствие драйверных мутаций JAK2, CALR, MPL было проведено в лаборатории молекулярной гематологии НМИЦ гематологии МЗ РФ (заведующий лабораторией, д-р биол. наук А.Б. Судариков). Мутации JAK2 и MPLW515L/K определяли с использованием количественной аллель-специфической ПЦР в реальном времени, мутации CALR исследовали фрагментным анализом с последующим секвенированием по Сэн-геру.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Диагноз МПЗ Ph- установлен у 1611 пациентов; соотношение мужчин/женщин 1:1,8, медиана возраста 76 лет (диапазон 18-94 года). Обобщенные данные (пациенты НМИЦ гематологии и консультативные случаи ПАО НМИЦ гематологии) по нозологическим формам и частоте их диагностики представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Как следует из данных табл. 1, во всех исследованных группах пациентов с различными нозологическими формами МПЗ Ph- преобладали женщины. Медиана возраста сходная и составляла 54-57 лет, причем отличалась только в группе развернутой ИП — 41 год.

Все случаи установленной нами ИП были JAK2-позитивными, из них у 4 пациентов выявлена мутация JAK2 в экзоне 12. В 11,6 % наблюдений из всех 1611 случаев МПЗ Ph- диагностирована маскированная форма заболевания, которая в группе пациентов с ИП составила 29 % (примерно 1/3 всех случаев с диагнозом ИП). Морфологическая картина костного мозга имела сходные признаки с развернутой ИП и характеризовалась повышенной клеточностью (относительно возрастной нормы) с гиперплазией трех

Таблица 1. Структура нозологических форм в группе РИ-негативных МПЗ по данным трепанобиопсии костного мозга у пациентов НМИЦ гематологии МЗ РФ и консультативного материала из других медицинских учреждений РФ

Нозологическая форма Число пациентов Соотношение мужчин/ женщин Медиана (диапазон) возраста, лет

Истинная полицитемия, в т. ч.: 654 (40,6 %) 1:1,6 56 (19-94)

развернутая маскированная 467 (29,0 %) 187 (11,6 %) 1:1,6 1:1,6 41 (21-94) 54 (19-85)

Эссенциальная тромбоцитемия 258 (16,0 %) 1:2,6 55 (18-87)

Первичный миелофиброз, в т. ч.: 429 (26,6 %) 1:1,6 57 (21-86)

префиброзная/ ранняя стадия фиброзная стадия 161 (10,0 %) 268 (16,6 %) 1:1,8 1:1,52 57 (21-84) 57 (23-85)

МПЗ, неклассифици-руемое 270 (16,8 %) 1:1,9 56 (22-92)

м развернутая ИП, n = 467 м ПМФ, фиброзная стадия, n = 268

■ маскированная ИП, n = 187 н ПМФ, префиброзная стадия, n = 161

■ ЭТ, n = 258 м МПЗ, неклассифицируемое, n = 270

Рис. 1. Структура и частота нозологических форм в группе Ph-негативных МПЗ (данные патологоанатомического отделения НМИЦ гематологии МЗ РФ) ИП — истинная полицитемия; МПЗ — миелопролиферативное заболевание; ПМФ — первичный миелофиброз; ЭТ — эссенциаль-ная тромбоцитемия.

Fig. 1. The structure and incidence of Ph-negative MPDs (data of pathology department of National Research Center for Hematology) ИП — polycythemia vera; МПЗ — myeloproliferative disease; ПМФ — primary myelofibrosis; ЭТ — essential thrombocythemia.

ростков миелопоэза. Отмечались явления расширения и омоложения эритроидного и гранулоцитарного ростков, резкое увеличение количества полиморфных по размеру и морфологии мегакариоцитов, преимущественно с гипонормохромными гиперсегменти-рованными ядрами, наличием кольцевидных форм (рис. 2 и 3). Клинико-лабораторная характеристика пациентов в группах развернутой и маскированной ИП представлена в табл. 2. Учитывая необходимость детального анализа клинико-лабораторных данных в динамике, при маскированной форме ИП были проанализированы данные 60 пациентов в дебюте заболевания, на этапе обследования, в период наблюдения и во время лечения в НМИЦ гематологии МЗ РФ.

На рис. 4-6 приведены данные по сопоставлению уровня гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов при маскированной (по критериям ВОЗ-2008 и ВОЗ-2017) и развернутой ИП.

Рис. 2. Маскированная истинная полицитемия у пациентки 67 лет. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Окраска гематоксилином и эозином, *200

Fig. 2. Masked polycythemia vera in a female patient aged 67 years. Histological analysis of bone marrow core biopsy sample. H&E stain, *200

Рис. 3. Развернутая истинная полицитемия у пациентки 24 лет. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Окраска гематоксилином и эозином, *200

Fig. 3. Overt polycythemia vera in a female patient aged 24 years. Histological analysis of bone marrow core biopsy sample. H&E stain, *200

Таблица 2. Сравнительные клинико-лабораторные данные пациентов с маскированной и развернутой формами истинной полицитемии

(ИП) согласно критериям классификации ВОЗ 2008 и 2017 гг.

ИП развернутая (НМИЦ гематологии МЗ РФ и консультативные случаи, в т. ч.

диагноз установлен при 1-м гистологическом исследовании ИП маскированная (НМИЦ гематологии МЗ РФ) костного мозга на этапе терапии)

ВОЗ-2008 (п = 60)_ВОЗ-2017 (п = 40)_ВОЗ-2008 (п = 471)_

Мужчины Женщины Мужчины Женщины Мужчины Женщины _Показатель_(п = 21) (п = 39) (п = 11) (п = 29)_(п = 184)_(п = 287)

Медина (диапазон) возраста, лет 53 (22-81) 52,5 (24-79) 56,5 (21-94)

Медина (диапазон) гемоглобина, г/л 147 (119-181) 149 (87-165) 142 (119-164) 141 (87-159) 161 (101-247) 161 (99-239)

Медина (диапазон) эритроцитов, *1012/л 5,38 (4,4-8,0) 5,45 (3,5-8,5) 5,18 (4,4-6,8) 5,05 (3,5-8,5) 7,4 (3,1-9,2) 7,4 (2,7-9,91)

Медина (диапазон) гематокрита, % 44 (40-55) 44,5 (30-55) 42 (40-49) 42 (30-48) 49 (35-74) 49 (24-64)

Медина (диапазон) тромбоцитов, *109/л 590 (174-1100) 562 (174-1100) 561 (108-2355)

Медина (диапазон) лейкоцитов, *109/л 8,25 (2,3-26,8) 7,35 (2,3-21,0) 10,5 (2,7-104,9)

200

180

160

140

L_

X и 120

VO

о

с и 100

О

Е

е 80

1_

60

40

20

0

I I развернутая ИП

маскированная ИП по B03-2008 1 I маскированная ИП по B03-2017

161

161

149

141

147

142

Женщины

Мужчины

Рис. 4. Сопоставление показателей гемоглобина при развернутой и маскированной формах истинной полицитемии (ИП) согласно критериям классификации ВОЗ 2008 и 2017 гг.

Fig. 4. Comparison of hemoglobin levels in overt and masked polycythemia vera (ИП) according to the 2008 and 2017 WHO classification criteria

о

54 -52 -50 48 46 -44 -42 40 L

49

44,5

I I развернутая ИП ■ I маскированная ИП no B03-2008 1 I маскированная ИП по B03-2017

49

42

44

42

Женщины

Мужчины

Рис. 5. Сопоставление показателей гематокрита при развернутой и маскированной формах истинной полицитемии (ИП) согласно критериям классификации ВОЗ 2008 и 2017 гг.

Fig. 5. Comparison of hematocrit levels in overt and masked polycythemia vera (ИП) according to the 2008 and 2017 WHO classification criteria

о

8 7 6 -

\ 5 -

£ 3

л

2 -

1 -

7,4

I I развернутая ИП ИШ маскированная ИП по B03-2008 ■ I маскированная ИП по B03-2017

7,4

5,45

5,05

5,38

5,18

Женщины

Мужчины

Рис. 6. Сопоставление показателей эритроцитов при развернутой и маскированной формах истинной полицитемии (ИП) согласно критериям классификации ВОЗ 2008 и 2017 гг.

Fig. 6. Comparison of erythrocyte counts in overt and masked polycythemia vera (ИП) according to the 2008 and 2017 WHO classification criteria

Как видно на рис. 4-6, выявлены близкие уровни гемоглобина, эритроцитов и гематокрита по критериям ВОЗ 2008 и 2017 гг. при маскированной форме ИП ^ > 0,05). Вместе с тем 1/3 (20 из 60) пациентов с маскированной формой ИП (по критериям ВОЗ-2008) при использовании критериев диагностики В0З-2017 была отнесена к развернутой ИП (см. табл. 2).

Данные молекулярной диагностики при ЭТ (п = 118), ПМФ (п = 154), МПЗ-Н (п = 98) проанализированы у пациентов, проходивших обследование,

получавших лечение и наблюдавшихся в НМИЦ гематологии МЗ РФ, и представлены на рис. 7-9.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, согласно данным ПАО НМИЦ гематологии МЗ РФ, в структуре трех основных нозологий в группе МПЗ Ph- 1-е место по частоте занимает ИП (40,6 %), включая маскированную форму (11,6 %). У пациентов с ИП маскированная форма составляет 29 %. При МПЗ Ph- 2-е место по частоте диагностики принадлежит ПМФ (26,6 %), в т. ч. с префиброзной/ ранней стадией (10 %). На 3-м месте — ЭТ с количеством случаев 16 %. Для всех трех нозологий МПЗ Ph-преобладающей является драйверная мутация JAK2, составившая 100, 53 и 60 % при ИП, ПМФ и ЭТ соответственно. У 36 % пациентов с ПМФ и 27 % — с ЭТ выявлена мутация CALR. У части пациентов начато молекулярное определение 1-го и 2-го типов мутации CALR с помощью фрагментного анализа по Сэнгеру. Мутация MPL выявлена в 4 % наблюдений ПМФ, отсутствовала при ЭТ. Наблюдения с тройным негативным статусом составили 7 % при ПМФ и 13 % при ЭТ. Случаи с тройной негативностью при ЭТ требуют дифференциальной диагностики со вторичными (реактивными) тромбоцитозами, когда ведущее значение имеет гистоархитектоника и морфология мегакариоцитарного ростка. Тройные негативные случаи ПМФ с учетом морфологических признаков дизэритропоэза и дисмегакариоцитопоэза требуют дифференциальной диагностики с МДС, заболеваниями из группы МДС/МПЗ. Вместе с тем признаки дисмегакариоцитопоэза (небольшого или крупного размера мегакариоциты с моно-, билобулярными или фрагментированными ядрами), по нашему опыту, могут присутствовать при ПМФ (до терапии), свя-

4

0

ТНС, 13 % (n = 15) JAK2, 60 % (n = 71) CALR, 22 % (n = 26) CALR1, 2 % (n = 3) CALR2, 3 % (n = 3) 5 % (n = 6)

Рис. 7. Частота драйверных мутаций при эссенциальной тромбо-цитемии (п = 118) ТНС — тройной негативный статус.

Fig. 7. Driver mutations rate in essential thrombocythemia (n = 118) THC — triple negative status.

H JAK2, 82 % (n = 80) H CALR, 10 % (n = 10) H ТНС, 8 % (n = 8)

Рис. 9. Частота драйверных мутаций при миелопролифератив-ном заболевании, неклассифицируемом (п = 98) ТНС — тройной негативный статус.

Fig. 9. Driver mutations rate in myeloproliferative disease unclassified (n = 98) ТНС — triple negative status.

занном с некоторыми соматическими мутациями (например, ASXL1), характерными для МДС и имеющими неблагоприятное прогностическое значение.

Представляется важным уделить особое внимание маскированной форме ИП (не соответствующей референсным значениям гемоглобина по ВОЗ-2008 или гемоглобина/гематокрита по ВОЗ-2017) (табл. 3). Диагностика маскированной формы ИП на протяжении более 10 лет является предметом углубленного исследования.

По нашим данным, маскированная ИП составила 11,6 % наблюдений в исследованной группе пациентов с МПЗ Ph-, а сходство (идентичность) морфологической картины с развернутой ИП является основой для диагноза маскированной ИП. В работе ряда авторов также подчеркивается сходство морфологической картины костного мозга при преполицитемической/ маскированной и развернутой ИП, а также высокий уровень воспроизводимости (93 %) гистологических критериев развернутой ИП [12-18]. После выхода в свет классификации ВОЗ 2008 г. началась апробация больших критериев диагностики ИП и было установлено, что количественный показатель гемоглобина (> 185 г/л для мужчин и > 165 г/л для женщин) является высокоспецифичным, но не чувствительным

JAK2, 53 % (n = 81) MPL, 4 % (n = 6) ТНС, 7 % (n = 11) CALR, 29 % (n = 44) CALR1, 4 % (n = 7) CALR2, 3 % (n = 5) 7 % (n = 12)

Рис. 8. Частота драйверных мутаций при первичном миелофиб-розе (п = 154) ТНС — тройной негативный статус.

Fig. 8. Driver mutations rate in primary myelofibrosis (n = 154) THC — triple negative status.

Таблица 3. Критерии ВОЗ 2017 г. [1] для установления диагноза истинной полицитемии

Большие 1. Гемоглобин > 165 г/л для мужчин, > 160 г/л

критерии для женщин, или гематокрит > 0,49 для мужчин, > 0,48 для женщин, или увеличение массы циркулирующих эритроцитов > 25 % выше референсного значения

2. Гистологическое исследование костного мозга с гиперплазией всех ростков миелопоэза, пролиферация полиморфных различных по размеру мегакариоцитов со зрелой морфологией

3. Мутация JAK2

Малый критерий Субнормальный уровень эритропоэтина

ПРИМЕЧАНИЕ. Для установления диагноза истинной полицитемии необходимо наличие 3 больших критериев или 2 первых больших и малого критерия.

критерием и нуждается в пересмотре [19, 20]. В то же время используемый в Британских стандартах по гематологии (ВС5Н) для диагностики ИП показатель гематокрита является более чувствительным [21]. Важно подчеркнуть, что в новой редакции классификации ВОЗ 2017 г. в целях уменьшения случаев гиподиагностики ИП референсные значения гемоглобина и гематокрита для ИП снижены. С учетом этих изменений референсных значений в классификации В0З-2017 20 (33 %) пациентов из исследованной нами группы с маскированной ИП соответствуют критериям развернутой ИП.

Представление о возможности трансформации ЭТ в ИП также подверглось ревизии. Доказанных на современном уровне наблюдений мало (около 5 %). Подобная концепция возникла на основе критериев и данных группы по изучению ИП (PVSG), опирающихся на клинико-лабораторные показатели и не содержащих четких критериев диагностики ранней (маскированной) ИП и ЭТ; в частности, не регламентировались гистологическое исследование трепано-биоптата костного мозга, размеры селезенки [22].

Особой формой маскированной ИП следует считать случаи, протекающие со спленомегалией, абдоминальными тромбозами, гистологической

Рис. 10. Маскированная истинная полицитемия, протекающая с абдоминальными тромбозами и спленомегалией у пациентки 65 лет. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Окраска гематоксилином и эозином, *200

Fig. 10. Masked polycythemia vera with abdominal thromboses and splenomegaly in a female patient aged 65 years. Histological analysis of bone marrow core biopsy sample. H&E stain, *200

Рис. 11. Маскированная истинная полицитемия, протекающая с абдоминальными тромбозами и спленомегалией у пациентки 65 лет. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Степень ретикулинового фиброза МР-1. Окраска по Гомори, *200

Fig. 11. Masked polycythemia vera with abdominal thromboses and splenomegaly in a female patient aged 65 years. Histological analysis of bone marrow core biopsy sample. MF-1 grade of reticu-lin fibrosis. Gomori stain, *200

Рис. 12. Ранняя стадия истинной полицитемии с признаками, напоминающими эссенциальную тромбоцитемию, у пациентки 50 лет. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. Нормоклеточный костный мозг. Мегакариоциты крупного и гигантского размера с «почкующимися» гиперсег-ментированными ядрами, широкой эозинофильной цитоплазмой. Окраска гематоксилином и эозином, *400

Fig. 12. Early stage of polycythemia vera with essential thrombocy-themia-like features in a female patient aged 50 years. Histological analysis of bone marrow core biopsy sample. Normocellular bone marrow. Large and giant megakaryocytes with budding hyperlobat-ed nuclei and broad eosinophilic cytoplasm. H&E stain, *400

картиной ИП. Однако в подобных случаях лабораторные показатели гемоглобина или гематокрита не достигают референсных значений, установленных для ИП (ВОЗ-2008 и ВОЗ-2017). Отличительными признаками для маскированной ИП, протекающей с абдоминальными тромбозами, являются тенденция к формированию многочисленных рыхлых кластеров

из полиморфных по размеру мегакариоцитов (71,4 % случаев) и возрастание степени ретикулинового фиброза до MF-1 — 29 % наблюдений (> 50 % площади среза трепанобиоптата костного мозга) (рис. 10 и 11). В нашей группе пациентов с маскированной ИП (по критериям ВОЗ-2017) спленомегалия (> 14 см) отмечалась у 52 % пациентов, прошедших инструментальное обследование. У 30 % из них выявлены тромбозы венозных сосудов портальной системы, еще у 1 пациента — илеофеморальный тромбоз. По данным F. Lussano и соавт., опубликованным в 2014 г., для маскированной ИП у молодых пациентов (< 40 лет) характерен высокий тромбоцитоз и повышенный риск развития тромбозов [23]. В этой связи при отсутствии достаточных критериев для установления диагноза ИП согласно классификации ВОЗ-2017 своевременная диагностика маскированной формы ИП является крайне важной задачей патоморфолога, что позволяет врачам-гематологам планировать тактику ведения пациентов с предупреждением риска тромбогеморрагических осложнений [24, 25].

Кроме маскированной ИП морфологически мы выделяем раннюю стадию ИП, при которой отмечается пролиферация мегакариоцитов с цитомор-фологическими признаками, напоминающими ЭТ, а клеточность костного мозга близка к возрастной норме пациента (рис. 12). Ранняя стадия ИП является важной диагностической проблемой и служит предметом дальнейшего исследования. Подобные случаи мы относим к МПЗ-Н (ранняя стадия).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нозологические формы МПЗ Ph- характеризуются различным прогнозом и течением. По данным

ПАО НМИЦ гематологии МЗ РФ (за период с января 2014 г. по июнь 2017 г.), в структуре МПЗ Р^ 1-е место по частоте диагностики занимает ИП и составляет 40,6 % всех МПЗ Р^ с включением 11,6 % случаев маскированной ИП; 2-е место — ПМФ (37 %), в т. ч. 10 % наблюдений с префиброзной/ранней стадией; 3-е место — ЭТ (16 %). В группе пациентов с ИП маскированная форма составила 29 %. Мутация гена ]АК2 была выявлена в 100, 53 и 60 % случаев при ИП, ПМФ и ЭТ соответственно. По нашим данным, группа МПЗ-Н составляет 16,8 % в структуре МПЗ Р^. Случаи МПЗ-Н характеризуются преимущественно ранними стадиями МПЗ Р^, при которых отсутствуют морфологические признаки, характерные для какой-либо определенной нозологии из группы МПЗ Р^, с учетом критериев клеточности костного мозга, наличия пролиферации, признаков атипии и особенностей гисто-архитектоники мегакариоцитарного ростка, а также выраженности гранулоцитарного и эритроидного ростков миелопоэза. Исследование трепанобиоптата костного мозга в динамике (до начала терапии) позволяет в ряде случаев уточнить нозологическую принадлежность МПЗ Р^ при условии достаточного опыта патоморфолога в проведении дифференциальной диагностики МПЗ.

По данным различных исследовательских групп, МПЗ-Н составляет 10-15 [26], 17,4 [27] и 30 % всех МПЗ Р^ [28]. Название данной нозологической формы (МПЗ Р^) в большинстве случаев используется для обозначения ранних стадий МПЗ Р^, или при первичной диагностике на стадии миелофиброза/ остеосклероза при условии отсутствия клинико-анамнестических данных, или на этапе трансформации МПЗ в более агрессивную стадию. При этом обязательным является исключение хронического миелолейкоза ЕСЯ-АЕ11+ и заболеваний из группы миелоидных/лимфоидных опухолей с реаранжиров-ками РОвЕМ, РБСРЯЕ, РйРЯ1, РСМ1-]АК2.

В настоящее время лечебные опции при МПЗ Р^ расширены. Долгосрочные терапевтические подходы разрабатываются уже в дебюте заболевания и используются с оценкой эффективности новых препаратов. В этой связи совершенствование патоморфологиче-ской диагностики МПЗ Р^ имеет первостепенное значение. В целях минимизации числа случаев, классифицируемых как МПЗ-Н в дебюте заболевания, необходимы дальнейшие углубленные клинико-пато-морфологические исследования.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.М. Ковригина, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Статья написана в рамках государственного задания по теме НИР «Изучение молекулярных, цитогенетиче-

ских, иммуноморфологических основ патогенеза кло-нальных заболеваний системы крови» 2018-2020 гг. РК № АААА-А18-118012490209-7.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: А.М. Ковригина. Сбор и обработка данных: Ж.В. Трацевская. Предоставление материалов исследования: все авторы.

Анализ и интерпретация данных: Ж.В. Трацевская, А.М. Ковригина.

Подготовка рукописи: А.М. Ковригина, Ж.В. Трацевская.

Окончательное одобрение рукописи: все авторы.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. 585 p.

2. Gianelli U, Bossi A, Cortinovis I, et al. Reproducibility of the WHO histological criteria for the diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Mod Pathol. 2014;27(6):814-22. doi: 10.1038/ modpathol.2013.196.

3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calre-ticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379-90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

4. Pietra D, Rumi E, Ferretti VV, et al. Differential clinical effects of different mutation subtypes in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2016;30(2):431-8. doi: 10.1038/leu.2015.277.

5. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28(7):1472-7. doi: 10.1038/leu.2014.3.

6. Zamora L, Xicoy B, Cabezon M, et al. Co-existence of JAK2 V617F and CALR mutations in primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2973-4. doi: 10.3109/10428194.2015.1015124.

7. Lin Y, Liu E, Sun Q, et al. The prevalence of JAK2, MPL, and CALR mutations in Chinese patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Clin Path. 2015;144(1):165-71. doi: 10.1309/AJCPALP51XDIXDDV.

8. Ahmed RZ, Rashid M, Ahmed N, et al. Coexisting JAK2V617F and CALR Exon 9 Mutations in Myeloproliferative Neoplasms - Do They Designate a New Subtype? Asian Pacif J Cancer Prevent. 2016;17(3):923-6. doi: 10.7314/apjcp.2016.17.3.923.

9. Bowman RL, Busque L, Levine RL. Clonal Hematopoiesis and Evolution to Hematopoietic Malignancies. Cell Stem Cell. 2018;22(2):157-70. doi: 10.1016/j. stem.2018.01.011.

10. Shlush LI. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018;131(5):496-504. doi: 10.1182/blood-2017-07-746453.

11. Steensma DP, Bejar R. Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9-16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.

12. Gianelli U, Iurlo A, Vener C, et al. The Significance of Bone Marrow Biopsy and JAK2V617F Mutation in the Differential Diagnosis Between the "Early" Prepoly-cythemic Phase of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Am J Clin Pathol. 2008;130(3):336-42. doi: 10.1309/6BQ5K8LHVYAKUAF4.

13. Thiele J, Kvasnicka HM, Zankovich R, Diehl V. The value of bone marrow histology in differentiating between early stage polycythemia vera and secondary (reactive) polycythemias. Haematologica. 2001;86(4):368-74.

14. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera. Leukemia. 2013;28(6):1191-5. doi: 10.1038/leu.2013.380.

15. Thiele J, Kvasnicka HM, Diehl V. Initial (latent) polycythemia vera with thrombocytosis mimicking essential thrombocythemia. Acta Haematol. 2005;113(4):213-9. doi: 10.1159/000084673.

16. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014;89(2):199-202. doi: 10.1002/ajh.23617.

17. Kvasnicka HM, Orazi A, Thiele J, et al. European LeukemiaNet study on the reproducibility of bone marrow features in masked polycythemia vera and differentiation from essential thrombocythemia. Am J Hematol. 2017;92(10):1062-7. doi 10.1002/ajh.24837.

18. Ковригина А.М., Байков В.В. Истинная полицитемия: новая концепция диагностики и клинические формы. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):115-22. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122.

[Kovrigina AM, Baikov VV. Polycythemia Vera: New Diagnostic Concept and Its Types. Clinical oncohematology. 2016;9(2):115-22. doi: 10.21320/2500-21392016-9-2-115-122. (In Russ)]

19. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: An alternative proposal. Blood. 2008;112(2):231-9. doi: 10.1182/blood-2007-12-128454.

20. Silver RT, Chow W, Orazi A, et al. Evaluation of WHO criteria for diagnosis of polycythemia vera: A prospective analysis. Blood. 2013;122(11):1881 —6. doi: 10.1182/blood-2013-06-508416.

21. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2007;138(6):821-2. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06741.x.

22. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol. 1999;36(1 Suppl 2):9-13.

23. Lussana F, Carobbio A, Randi ML, et al. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythaemia Vera. Br J Haematol. 2014;167(4):541-6. doi: 10.1111/bjh.13080.

24. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1, прил. 1):25-60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60.

[Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycy-

themia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1 Suppl 1):25-60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60. (In Russ)]

25. Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397-412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4397-412.

[Subortseva IN, Kolosheinova TI, Pustovaya EI, et al. Polycythemia Vera: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2015;8(4):397-412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412. (In Russ)]

26. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: Morphology and clinical practice. Am J Hematol. 2016;91(4):430-3. doi: 10.1002/ ajh.24288.

27. Wong WJ, Hasserjian RP, Pinkus GS, et al. JAK2, CALR, MPL and ASXL1 mutational status correlates with distinct histological features in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018;103(2):e63-e68. doi: 10.3324/haematol.2017.178988.

28. Alvarez-Larran A, Ancochea A, Gracia M, et al. WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gene mutations and clinical outcomes. Br J Haematol. 2014;166(6):911-9. doi: 10.1111/bjh.12990.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67-74

Clinical oncohematology. 2020;13(1):67-74

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений)

Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова, В.В. Иванов, И.Г. Будаева, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т. С. Никулина, К.А. Загородникова, Н.А. Жукова, С.В. Ефремова, Т. В. Читанава, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

РЕФЕРАТ

Пациенты с рефрактерным течением острых миелоид-ных лейкозов (ОМЛ) составляют тяжелую для лечения группу. Они наиболее часто оказываются в критическом состоянии. Наибольший вклад в развитие критических состояний у данной категории пациентов вносят тяжелые инфекционные осложнения, часто приводящие к развитию сепсиса, а также экстрамедуллярные поражения с развитием органной дисфункции. К настоящему времени получены данные об успешном применении препарата гемтузумаб озогамицин, механизм действия которого реализуется, вероятно, не только за счет удаления Сй33-позитивных опухолевых клеток, но и благодаря иммуномодулирующему эффекту. В статье описываются механизмы реализации быстрого эффекта гемтузумаба озогамицина, а также собственный успешный опыт применения данного препарата в сочетании с гипометилирующими агентами у пациентов с рефрактерным течением ОМЛ, находящихся в критическом состоянии ко времени начала терапии. Применение указанной комбинации приводит к быстрой стабилизации соматического состояния пациентов, нормализации функции внутренних органов, достижению апирексии со снижением показателей системной воспалительной реакции в течение первых дней терапии. Все это в сочетании со значимой редукцией числа бластных клеток в крови и костном мозге позволяет вывести пациентов из критического состояния.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, пациенты в критическом состоянии, гемтузумаб озогамицин, рефрактерное течение.

Получено: 15 августа 2019 г. Принято в печать: 16 декабря 2019 г.

MYELOID TUMORS

Gemtuzumab Ozogamicin in the Treatment of Critical Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia (3 Case Reports)

DVZaitsev, LL Girshova, VV Ivanov, IG Budaeva, DV Motorin, RSh Badaev, KV Bogdanov, YuV Mirolyubova, TS Nikulina, KA Zagorodnikova, NA Zhukova, SV Efremova, TV Chitanava, YuA Alekseeva, AY Zaritskey

VA Almazov National Medical Research Center, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341

ABSTRACT

The treatment of refractory acute myeloid leukemia (AML) patients presents considerable challenges. They are often critically ill. The critical conditions of these patients are mainly associated with severe infectious complications resulting in sepsis as well as with the extramedullary lesions with organ dysfunctions. So far, the obtained data demonstrated the successful use of gemtuzumab ozogamicin, the mechanism of which is likely to be based not only on depletion of CD33-positive tumor cells but also on its immunomodulatory effect. The present article focuses on the fast-effect mechanisms of gemtuzumab ozogamicin and deals with clinical experience of successful use of this drug combined with hypomethylating agents in patients with refractory AML whose condition is critical by the time therapy begins. The use of this drug combination results in fast stabilization of health status, recovery of internal organs, and apyrexia with the decreasing systemic inflammatory response within the first days of therapy. All this together with significantly lower blast count in blood and in bone marrow can bring critically ill patients to recovery.

Keywords: acute myeloid leukemia, critically ill patients, gemtuzumab ozogamicin, refractory course.

Received: August 15, 2019 Accepted: December 16, 2019

Для переписки: Даниил Владиславович Зайцев, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(981)727-16-74; e-mail: [email protected] Для цитирования: Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В. и др. Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений). Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67-74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74

For correspondence: Daniil Vladislavovich Zaitsev, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341; Tel.: +7(981)727-16-74; e-mail: [email protected] For citation: Zaitsev DV, Girshova LL, Ivanov VV, et al. Gemtuzumab Ozogamicin in the Treatment of Critical Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia (3 Case Reports). Clinical oncohematology. 2020;13(1):67-74 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74

ВВЕДЕНИЕ

Критические состояния обычно характеризуются тяжелыми расстройствами жизненно важных органов и систем организма, требующими частичного или полного восстановления органных функций. Больные с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) составляют группу высокого риска по развитию органных поражений и требуют коррекции их функций [1].

Критические состояния у пациентов с ОМЛ наиболее часто развиваются при рецидивах или рефрактерном течении болезни и встречаются в 10-40 % случаев [2]. Основную проблему у данной категории пациентов представляют тяжелые генерализованные инфекционные осложнения на фоне неконтролируемого прогрессирования заболевания [3], а также геморрагические осложнения, часто сопряженные с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [3]. Среди инфекционных осложнений превалирует поражение нижних дыхательных путей с развитием пневмонии, сепсиса и септического шока [3]. Последний, в свою очередь, нередко требует восстановления органных функций. Исследования последних лет показывают, что сепсис — это чрезвычайно сложный иммунопатологический процесс. Применение иммуномодулирующих агентов, способных подавлять супрессию одних звеньев иммунитета и гиперактивацию — других, представляется одним из многообещающих подходов к терапии сепсиса [4].

Несмотря на то что инфекции с поражением легких являются одной из основных причин летального исхода при ОМЛ [5], специфическая (опухолевая) инфильтрация легочной ткани, встречающаяся менее чем у 10 % пациентов с ОМЛ по данным аутопсии [6], обязательно должна включаться в дифференциальный диагноз возможных причин поражения органа [7]. Однако проведение дифференциальной диагностики с выполнением биопсии патологического очага в легочной ткани не всегда возможно в связи с тяжестью состояния пациента.

Прогностическое значение наличия экстрамедуллярных очагов при ОМЛ продолжает оставаться предметом активных дискуссий [8-11]. Инфильтрация тканей и органов бластными клетками представляется важным фактором, который может вносить свой вклад в развитие органных поражений, приводящих к развитию критических состояний у пациентов с ОМЛ [12].

В последние годы появился ряд экспериментальных [13] и клинических [14-16] работ об успешном применении таргетного анти-СЭ33-препарата гемтузумаб

озогамицин в сочетании с гипометилирующими агентами при ОМЛ, в т. ч. с наличием экстрамедуллярных поражений. Антиген СЭ33 представляет собой специфичный для миелоидных клеток адгезивный белок, экспрессирующийся примерно в 90 % случаев ОМЛ и отсутствующий на клетках негемопоэтических тканей [17].

В нашем центре к настоящему времени накоплен опыт успешного применения данной лечебной комбинации у пациентов с ОМЛ, находящихся в критическом состоянии.

В настоящей работе представлено 3 клинических наблюдения. Все 3 пациента, включенные в анализ, были мужского пола с рефрактерным ОМЛ и экспрессией СЭ33. На момент начала терапии гемтузумабом озогамицином + азацитидин больные находились в критическом состоянии с степенью негематологической токсичности по шкале СТСАЕ 5.0, потребовавшем восстановления функций жизненно важных органов и лечения в условиях реанимационного отделения.

В табл. 1 кратко представлены анамнез заболевания и результаты использования комбинации гемтузумаб озогамицин + азацитидин у 3 пациентов.

Ниже приводится описание одного из наиболее показательных клинических наблюдений успешного применения комбинации гемтузумаб озогамицин + азацитидин в качестве мост-терапии перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациента с первично-рефрактерным ОМЛ, находящегося в критическом состоянии, потребовавшем восстановления органных функций.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Пациент Г.А.А., 35 лет, 24.04.2018 г. госпитализирован в онкогематологическое отделение № 2 НМИЦ им. В.А. Алмазова с первично-рефрактерным ОМЛ. При обследовании по месту жительства установлен диагноз: острый миелоидный лейкоз без созревания или без дополнительного уточнения согласно классификации ВОЗ 2016 г. Выявлена трисомия хромосомы 8. Промежуточная цитогенетическая группа риска согласно ELN 2017 г. Проведено 2 индукционных курса в режиме «7+3» без эффекта.

По совокупности результатов контрольного обследования подтвержден диагноз: острый мие-лобластный лейкоз с созреванием или без дополнительного уточнения (ВОЗ-2016). Иммунофенотип по данным проточной цитометрии: SSClow, CD45dim, СЭ34-, CD117+/-, CD13+, CD33+, CD11c+, MPO+. Вы-

Таблица 1. Характеристика пациентов

Пациент, пол, возраст

Диагноз

Краткий анамнез, предшествующие линии _терапии_

Статус к началу терапии гемтузумабом озогамицином

Режим терапии

Ответ на терапию

А.Д.М., ОМЛ без признаков со-

мужчина, зревания, без харак-74 года терных генетических аномалий (ВОЗ-2016), промежуточная генетическая группа (Е1_1М-2017). Впервые выявлен 13.12.2018 г. Нормальный кариотип. Первично-рефрактер-ное течение

Н.В.В., ОМЛ с чертами, характер-

мужчина, ными для МДС (транс-33 года формация из МДС

от 10.04.2018 г.). Моно-сомия хромосомы 7. Группа высокого цито-генетического риска (ELN-2017). Экстрамедуллярные поражения (лимфатические узлы). Резистентность к препаратам режима FLAG

Г.А.А.,муж- ОМЛ с созреванием, чина, БДУ (ВОЗ-2016). Три-

35 лет сомия хромосомы

8. Промежуточная группа цитогенетиче-ского риска (Е1_1М-2017). Гиперэкспрессия генов Ш1 и ВААЮ. Пер-вично-рефрактерное течение

Нарастание числа бластных клеток в периферической крови и костном мозге > 50 % по сравнению с исходным уровнем после 2 курсов терапии азацитидином

Резистентность к высокодозной терапии в режиме FLAG. ОМЛ с наличием экстрамедуллярного гистологически/иммунофенотипически подтвержденного поражения подмышечного лимфатического узла (миелоидная саркома), генерализованная лимфаденопатия, гепа-тоспленомегалия. Сепсис, ассоциированный с Enterobacter cloacae (21.02.2018 г.), внутри-больничная двусторонняя полисегментарная пневмония смешанного бактериально-мико-тического генеза, вероятный рецидивирующий инвазивный микоз с поражением легких и печени, HHV-6-ассоциированная вирусная инфекция с мононуклеозоподобным вариантом течения, двусторонний мастоидит, не верифицированный микробиологически Первично-рефрактерное течение ОМЛ с отсутствием ответа на 2 курса «7+3» и высоко-дозное лечение в режиме FLAG. Вероятное экстрамедуллярное поражение (легкие) (см. описание клинического наблюдения)

Властные клетки в костном мозге 88,6 %, панцитопения (анемия III степени, нейтропения IV степени, тром-боцитопения III степени), лихорадка (> 38,5 °С), повышение маркеров СВР, ДН II степени с потребностью в кислородной поддержке; КТ легких: интерстициальные диффузные изменения по типу «матового стекла»; острое почечное повреждение со снижением темпов диуреза и СКФ до 15 мл/1,73 м2/мин

Выраженный интоксикационный синдром. Рецидивирующая лихорадка с высокими показателями СРВ. Генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, повышение активности аминотрансфераз III степени

Нарастание числа бластных клеток в периферической крови и костном мозге в динамике, лихорадка с высокими острофазовыми показателями без ответа на комбинированную антибактериальную/противогрибковую терапию, с развитием ДН II степени с потребностью в кислородной поддержке и инфильтративными изменениями в легких по данным КТ

Гемтузумаб Через 2 дня после введения гемтузумаба озогамицина озогамицин + достигнуты апирексия, снижение маркеров СВР, азацитидин, регрессия проявлений ДН, отсутствие потребности 1 курс в кислородной поддержке, положительная дина-

мика КТ-картины: разрешение интерстициальных изменений по типу «матового стекла». Отмечалось снижение уровня креатинина с нарастанием СКФ. В дальнейшем — полное восстановление темпов диуреза, нормализация уровня креатинина. На 47-й день констатировано восстановление показателей крови, в миелограмме — 1 % бластных клеток. Констатировано достижение костномозговой МОБ-отрицательной ремиссии Гемтузумаб Достижение апирексии на 3-й день после введения озогамицин + гемтузумаба озогамицина. Тенденция к снижению азацитидин, острофазовых показателей вплоть до их полной

1 курс нормализации. Полное разрешение лимфаденопатии

и значимая регрессия гепатоспленомегалии с нормализацией аминотрансфераз в течение первых 2 нед. Отсутствие метаболической активности по данным ПЭТ/КТ с фтордезоксиглюкозой, выполненной через 4 нед. после введения гемтузумаба озогамицина. Достижение ремиссии к 27-му дню от начала терапии. Пациенту выполнена гаплоТКМ от родственного донора. На 12-й день после гаплоТКМ развитие сепсиса, ассоциированного с Klebsiella pneumoniae с дальнейшим развитием септического шока и летальным исходом на 27-й день после гаплоТКМ

Гемтузумаб Полное восстановление легочного рисунка с достижени-

озогамицин + ем значимого снижения числа бластных клеток в пе-

азацитидин, риферической крови и костном мозге после 2 курсов

2 курса терапии гемтузумабом озогамицином + азацитидин

СРВ — С-реактивный белок; ELN — European LeukemiaNet; HHV-6 — герпесвирус 6-го типа; БДУ — без дополнительных уточнений; ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; гаплоТКМ — гаплоидентичная трансплантация костного мозга; ДН — дыхательная недостаточность; МДС — миелодиспластический синдром; МОБ — минимальная остаточная болезнь; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; СВР — системная воспалительная реакция; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

325 300 275

250 ^ 225 200

Р°2

PCO2

СРБ

АБТ (последняя модификация в Д14)

175--

150 АМТ (последняя модификация в Д13)

125 100 75 50 25 0

Д8 Д9

Д10 Д11

Д12 Д13 Д14 Д15 Д16 Д17 Д18 Д19 Д20

Рис. 1. Пациент Г.А.А., 35 лет. Уровень СРБ, значения pO2 и pCO2 до назначения гемтузумаба озогамицина СРБ — С-реактивный белок; АБТ — антибактериальная терапия; АМТ — антимикотическая терапия.

Fig. 1. Patient G.A.A., aged 35 years. CRP, pO2, and рС02 prior to gemtuzumab ozogamicin assignment СРБ — C-reactive protein; АБТ — antibacterial therapy; АМТ — antimycotic therapy.

Рис. 2. Пациент Г.А.А., 35 лет. Компьютерные томограммы органов грудной клетки на 18-й день терапии в режиме FLAG. Появление новых перибронхиальных очагов инфильтрации в паренхиме сегментов S1 легких с обеих сторон

Fig. 2. Patient G.A.A., aged 35 years. CT scans of thoracic organs on the 18th day of FLAG regimen. New bilateral peribronchial infiltration lesions in lung parenchyma, S1

явлена трисомия хромосомы 8. Промежуточная группа цитогенетического риска (ELN-2017). Гиперэкспрессия генов WT1 (4392 копии/104 копий гена ABL) и BAALC. Первично-рефрактерное течение.

Учитывая первичную рефрактерность, с 26.04.2018 г. начат курс индукции ремиссии в режиме FLAG. Период постцитостатической панцитопении осложнился развитием фебрильной нейтропении, инфекцией кровотока, ассоциированной с Ralstonia pickettii, а также активацией цитомегаловирусной инфекции (5,4 х 104 копий ДНК/105 клеток).

С учетом чувствительности выделенной флоры антибактериальная терапия проводилась в ком-

бинации пиперациллин/тазобактам + амикацин + фосфомицин. Кроме того, назначен ганцикловир и противогрибковый препарат вориконазол.

На фоне проводимой комбинированной терапии сохранялись высокая лихорадка, явления дыхательной недостаточности в виде тахипноэ и нарастающей изолированной гипоксемии, отмечалось повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 295 мг/л. МСКТ от 8.05.2018 г.: отрицательная динамика в виде значительного нарастания объема инфильтративных изменений в сегментах нижних долей обоих легких с появлением массивных зон сливной инфильтрации в S9 и S10 обоих легких, плотных перибронхиальных фокусов, множественных мелких интерстициальных очагов в S6 и S8 с обеих сторон, в паренхиме язычковых сегментов левого легкого и сегментах S2 и S3 правого легкого.

При исследовании жидкости, полученной после бронхо-альвеолярного лаважа, кислотоустойчивые микобактерии не обнаружены, роста бактерий и грибов нет, исследование на галактоманнан отрицательное, репликации герпес- и цитомегаловирусов не установлено. Учитывая выявленный при повторном бактериологическом исследовании крови от 5.05.2018 г. рост полирефрактерного штамма Klebsiella pneumonia, проводилась антибактериальная терапия с учетом чувствительности выделенного возбудителя: тигециклин, полимиксин В, фосфомицин. В связи с невозможностью полного исключения микотического поражения легких превентивно осуществлялось противогрибковое лечение липосо-мальным амфотерицином В и препаратом из группы эхинокандинов.

Несмотря на проводимую комбинированную антибактериальную и противогрибковую терапию, продолжали нарастать клинические проявления дыхательной недостаточности в виде одышки, сохранялась высокая лихорадка, отмечались прогрессирующее повышение уровня острофазовых показателей, нарушения газового состава крови в виде

325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25

Гемтузумаб озогамицин

PO2

PCO2

СРБ

Д8 Д9

Д10 Д11 Д12 Д13 Д14 Д15 Д16 Д17 Д18 Д19 Д20 Д21 Д22

Рис. 3. Пациент Г.А.А., 35 лет. Уровень СРБ, значения pO2 и pCO2 после применения гемтузумаба озогамицина СРБ — С-реактивный белок; АБТ — антибактериальная терапия; АМТ — антимикотическая терапия.

Fig. 3. Patient G.A.A., aged 35 years. CRP, pO2, and рС02 after gemtuzumab ozogamicin therapy СРБ — C-reactive protein; АБТ — antibacterial therapy; АМТ — antimycotic therapy.

нарастающей гипоксемии в отсутствие гиперкапнии, значимой десатурации и нарушений кислотно-основного состояния крови (рис. 1).

По данным контрольной МСКТ органов грудной клетки от 13.05.18 г. отмечалось появление новых пе-рибронхиальных очагов инфильтрации в паренхиме сегментов S1 с обеих сторон (рис. 2).

В миелограмме на 13-й день от начала полихимиотерапии (8.05.18 г.) бластные клетки составляли 80 %, на 19-й день (14.05.18 г.) — 91,6 %. Таким образом, путем высокодозной полихимиотерапии в режиме FLAG не удалось добиться даже редукции числа бластных клеток.

Учитывая полное отсутствие эффекта после терапии в режиме FLAG, не представлялось возможным исключить специфическое поражение легочной ткани. Однако из-за наличия у пациента постцито-статической панцитопении (тромбоцитопении IV степени, рефрактерной к трансфузиям тромбоцитарного концентрата) от проведения биопсии очагов легочной ткани решено отказаться в связи с высоким риском развития геморрагических осложнений.

Учитывая первично-рефрактерное течение ОМЛ, высокую экспрессию CD33 (62,2 %), по жизненным показаниям в качестве терапии «спасения» с 15.05.18 г. предпринята таргетная терапия, включавшая конъ-югат гуманизированных моноклональных антител к CD33 и модифицированный калихеамицин — гем-тузумаб озогамицин (3 мг/м2 в 1, 4 и 7-й дни) в сочетании с гипометилирующим агентом азацитидином (50 мг/м2 в 1-7-й день).

Введение препаратов пациент перенес удовлетворительно. В течение суток после первого введения гемтузумаба озогамицина достигнута стабилизация соматического состояния, отмечалась частичная регрессия явлений дыхательной недостаточности. На 2-й день нормализовался газовый состав крови и стал возможным полный отказ от кислородной поддержки. Кроме того, на 2-й день терапии отмечено достижение апирексии, т. е. нормализовалась температура тела.

Рис. 4. Пациент Г.А.А., 35 лет. Компьютерные томограммы органов грудной клетки на 3-й день терапии гемтузумабом озо-гамицином + азацитидин. Положительная динамика в виде выраженной регрессии очаговых, инфильтративных и пери-фокальных интерстициальных изменений

Fig. 4. Patient G.A.A., aged 35 years. CT scans of thoracic organs on the 3rd day of gemtuzumab ozogamicin + azacitidine therapy. Positive changes represented by pronounced regression of focal, infiltrative, and perifocal interstitial lesions

Важно, что только после инициации курса таргетной терапии стала наблюдаться значимая тенденция к снижению острофазовых показателей: СРБ на 5-й день терапии (20.05.18 г.) — 29 мг/л (рис. 3).

По данным контрольной МСКТ органов грудной клетки, на 3-й день терапии (18.05.2018 г.) гемтузумабом озогамицином + азацитидин отмечалась значительная положительная динамика в виде выраженной регрессии объема и интенсивности очаговых, инфильтративных и перифокальных интерстици-альных изменений в легочной ткани (рис. 4).

0

В дальнейшем сохранялась положительная КТ-динамика со стороны легких, «свежих» очагов и ин-фильтративных изменений не выявлено.

На 16-й день терапии (29.05.18 г.) в миелограмме число бластных клеток снизилось до 4,8 %. На 36-й день терапии (19.06.2018 г.) при контрольной аспи-рационной биопсии костного мозга бластные клетки не обнаруживались (0 %).

С целью достичь полного контроля над инфекцией перед трансплантацией аллогенного костного мозга (аллоТКМ) пациенту с высоким риском рецидива заболевания проведен второй курс терапии в режиме гемтузумаб озогамицин + азацитидин. Значимых осложнений не отмечено. Впоследствии температура тела оставалась нормальной. Это позволило приступить к деэскалации антибактериальной терапии до ее полной отмены. Уровень острофазовых белков оставался в пределах нормальных значений. В миелограмме от 3.07.18 г. на фоне неполного восстановления гемопоэза бластные клетки составили 1,5 %. Экспрессия гена WT1 — 2546,19 копии/104 копий гена ABL, без значимой редукции в динамике. Таким образом, с учетом отсутствия редукции молекулярного транскрипта, а также отсутствия полного восстановления показателей крови в данном случае можно говорить только о снижении числа бластных клеток без достижения ремиссии.

Учитывая первичную рефрактерность ОМЛ, а также стабилизацию соматического статуса пациента, было принято решение о проведении аллоТКМ вне ремиссии от полностью совместимого родственного донора. Родственная аллоТКМ выполнена 21.07.18 г. с полным приживлением трансплантата на 14-й день и достижением полной МОБ-отрицательной ремиссии к 18-му дню. На день +100 состояние пациента оставалось стабильным, сохранялась МОБ-отрицательная ремиссия с полным донорским химеризмом.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами представлен опыт получения быстрого положительного эффекта у больных с рефрактерным ОМЛ, находившихся в критическом состоянии, с использованием режима гемтузумаб озогамицин + азацитидин. Наличие у пациентов в критическом состоянии с первичной рефрактерностью СЭ33 + ОМЛ обусловило выбор лечебного режима гемтузумаб озогамицин + азацитидин. Важным в выборе терапии было и то, что, несмотря на описанные случаи и механизмы, резистентность к гемтузумабу озогамицину развивается нечасто [18].

После введения препарата у всех пациентов была достигнута апирексия с нормализацией острофазовых показателей (таких как СРБ, фибриноген) в течение 1-й недели. В первые же сутки от момента введения гемтузумаба у всех пациентов отмечалась значимая тенденция к нормализации биохимических показателей, таких как аминотрансферазы, креатинин, мочевина, отражающих функциональное состояние внутренних органов и систем.

У пациентов с легочным поражением в течение 1-го дня отмечена нормализация газового состава

крови, а на 3-й день после начала терапии при контрольном КТ-исследовании органов грудной клетки зарегистрирована значимая положительная динамика в виде частичной регрессии очагов инфильтрации. Впоследствии клинические показатели и КТ-картина (КТ-исследование легких на 7-й и 14-й дни с момента начала терапии гемтузумабом озогамицином + азацитидин) продолжали улучшаться, что вместе с редукцией числа бластных клеток в костном мозге на 3-16-й день после введения гемтузумаба озогамицина может быть фактом, свидетельствующим в пользу вероятного специфического поражения легочной ткани. Эффективность гемтузумаба в сочетании с химиотерапией при наличии экстрамедуллярных поражений описана в нескольких клинических наблюдениях у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом [19, 20]. Кроме того, в ряде работ приводятся примеры успешного применения гемтузумаба озогамицина в терапии других вариантов ОМЛ с экстрамедуллярными очагами миелоидной пролиферации [16, 21, 22].

Крайне важным аспектом, свидетельствующим в пользу терапевтической эффективности данного препарата, является быстрая скорость развития ответа со стороны разных органов и систем в отсутствие какой-либо модификации специфической и сопроводительной (антибактериальной, противогрибковой) терапии. Эффект азацитидина, как известно, начинает разворачиваться значительно позже [23].

Гемтузумаб озогамицин, являясь гуманизированным моноклональным IgG4 анти-СЭ33-антителом, быстро связывается с СЭ33, после чего комплекс антитело + модифицированный калихеамицин немедленно интернализируется. При попадании в цитоплазму клетки производное калихеамицина высвобождается внутри лизосом путем гидролиза и присоединяется к ДНК, приводя в конечном итоге к разрывам двойных нитей ДНК и к клеточной гибели в результате запуска процесса апоптоза по независимому от р53 пути [24]. Быстрое связывание с рецептором и немедленная интернализация с дальнейшим запуском апоптоза служат причиной такого быстрого клинического эффекта гемтузумаба.

Быстрый ответ на терапию гемтузумабом озо-гамицином может быть также отчасти связан с его значимым иммуномодулирующим действием. Так, например, экспериментальные данные, полученные при воспроизведении синдрома активации макрофагов на ксеномодели, показывают эффективность гемтузумаба озогамицина в полном разрешении этого синдрома [25]. Учитывая тесную связь патогенетических механизмов развития сепсиса и синдрома активации макрофагов [26], данный факт заставляет предположить, что быстрый эффект гемтузумаба озогамицина при органных поражениях может быть отчасти также результатом снижения выброса про-воспалительных цитокинов вследствие удаления С033-позитивных клеток.

Определенную роль в антилейкозном эффекте могло сыграть добавление азацитидина к терапии гемтузумабом. Основной механизм действия азаци-тидина — это гипометилирование ДНК, приводящее к повышению экспрессии проапоптотических генов. Активно обсуждается также его возможная эффектив-

ность у пациентов с рефрактерностью и наличием мутации ТР53 [27-29].

Однако помимо представленных фактов применение гипометилирующих препаратов в сочетании с гемтузумабом озогамицином, по данным некоторых авторов, позволяет преодолеть механизмы резистентности опухолевых клеток к действию гемтузумаба [13, 30]. Так, азацитидин индуцирует дифференцировку бластных клеток и повышает экспрессию СЭ33 [31]. Отмечено также усиление экспрессии важных для гемтузумаб-индуцированной цитотоксичности белков 5ук и 5НР1 под действием азацитидина [15, 30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, мы впервые показали, что использование комбинированной терапии гемтузумабом озогамицином + азацитидин у пациентов с рефрактерным течением ОМЛ, находящихся в критическом состоянии, приводит к быстрой стабилизации состояния и восстановлению функций жизненно важных органов (нормализация температуры тела, газового состава крови, положительная динамика биохимических показателей).

Можно полагать, что данный эффект связан непосредственно с применением гемтузумаба озогами-цина, который в отличие от азацитидина позволяет быстро реализовать антилейкозный эффект [17].

Нельзя также исключить иммуномодулирующее влияние анти-СЭ33-препарата, направленное на коррекцию уровня цитокинов моноцитарно-макрофа-гального происхождения [25, 26].

В течение последующих дней отмечалось уменьшение количества бластных клеток в периферической крови и костном мозге, что также, вероятно, связано с воздействием гемтузумаба на популяцию этих клеток. Несмотря на факты, позволяющие объяснить быстрое действие гемтузумаба озогамицина, скорость антилейкозного эффекта данного препарата заслуживает дальнейшего и более детального изучения.

Сохраняющаяся положительная динамика в последующие недели (в более поздний срок) может быть объяснена комбинированным эффектом двух препаратов. Действительно, азацитидин обладает не только самостоятельным противолейкозным свойством, но и способен повышать эффективность гемтузумаба [13-15, 30].

С учетом указанных фактов гемтузумаб озога-мицин представляется перспективным препаратом, имеющим большой потенциал для более широкого использования в качестве метода лекарственной терапии у пациентов с рефрактерными СЭ33+ ОМЛ, находящихся в критическом состоянии. Добавление к гемтузумабу гипометилирующих агентов, возможно, является одним из ключей к преодолению резистентности и усилению эффективности данного биопрепарата, в т. ч. и у больных с экстрамедуллярными поражениями. Эффективность гемтузумаба озо-гамицина у больных ОМЛ в критическом состоянии заслуживает отдельного изучения.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 18315-00049.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова,

A.Ю. Зарицкий.

Сбор и обработка данных: Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова,

B.В. Иванов, Т.В. Читанава.

Анализ и интерпретация данных: Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова, В.В. Иванов, И.Г. Будаева, А.Ю. Зарицкий. Подготовка рукописи: Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова. Предоставление материалов исследования: К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, В.В. Иванов, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Н.А. Жукова, С.В. Ефремова. Окончательное одобрение рукописи: А.Ю. За-рицкий.

Административная поддержка: Ю.А. Алексеева.

flMTEPATyPA/REFERENCES

1. Rabbat A, Chaoui D, Montani D, et al. Prognosis of patients with acute myeloid leukaemia admitted to intensive care. Br J Haematol. 2005;129(3):350-7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05459.x.

2. Thol F, Schlenk R, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):319-27. doi: 10.1182/blood-2014-10-551911.

3. Cardenas-Turanzas M, Ravandi-Kashani F, Cortes J, et al. Expectations of Serious Adverse Events at the End-of-Life of Patients with Acute Myeloid Leukemia Who Receive Salvage Therapy. Clin Lymph Myel Leuk. 2013;13(5):579-83. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.021.

4. Patil NK, Bohannon JK, Sherwood ER. Immunotherapy: A promising approach to reverse sepsis-induced immunosuppression. Pharmacol Res. 2016;111:688-702. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.019.

5. Demirkazik F, Akin A, Uzun O, et al. CT findings in immunocompromised patients with pulmonary infections. Diagn Intervent Radiol. 2008;14(4):75-82.

6. Kovalski R, Hansen-Flaschen J, Lodato RF, Pietra GG. Localized leukemic pulmonary infiltrates. Diagnosis by bronchoscopy and resolution with therapy. Chest. 1990;97(3):674-8. dol: 10.1378/chest.97.3.674.

7. Potenza L, Luppi M, Morselli M, et al. Leukaemic pulmonary infiltrates in adult acute myeloid leukaemia: a high-resolution computerized tomography study. Br J Haematol. 2003;120(6):1058-61. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04192.x.

8. Avni B, Koren-Michowitz M. Myeloid sarcoma: Current Approach and Therapeutic Options. Ther Adv Hematol. 2011;2(5):309-16. doi: 10.1177/2040620711410774.

9. Lan T, Lin D, Tien H, et al. Prognostic factors of treatment outcomes in patients with granulocytic sarcoma. Acta Haematol. 2009;122(4):238-46. doi: 10.1159/000253592.

10. Byrd J, Weiss R, Arthur D, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol. 1997;15(2):466-75. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.466.

11. Ganzel C, Manola J, Douer D, et al. Extramedullary Disease in Adult Acute Myeloid Leukemia Is Common but Lacks Independent Significance: Analysis of Patients in ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trials, 1980-2008. J Clin Oncol. 2016;34(29):3544-53. doi: 10.1200/jco.2016.67.5892.

12. Lengline E, Raffoux E, Lemiale V, et al. Intensive care unit management of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with no organ failure. Leuk Lymphoma. 2012;53(7):1352-9. doi: 10.3109/10428194.2011.649752.

13. Kurimoto M, Matsuoka H, Hanaoka N, et al. Pretreatment of leukemic cells with low-dose decitabine markedly enhances the cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin. Leukemia. 2013;27(1):233-5. doi: 10.1038/leu.2012.178.

14. Walter RB, Medeiros BC, Gardner KM, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a phase I/I I study. Haematologica. 2014;99(1):54-9. doi: 10.3324/haematol.2013.096545.

15. Medeiros BC, Tanaka TN, Balaian L, et al. A Phase I/II Trial of the Combination of Azacitidine and Gemtuzumab Ozogamicin for Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18(5):346-52. doi: 10.1016/j. clml.2018.02.017.

16. McNeil MJ, Parisi MT, Hijiya N, et al. Clinical and Radiographic Response of Extramedullary Leukemia in Patients Treated With Gemtuzumab Ozogamicin. J Pediatr Hematol Oncol. 2019;41(3):e174-e176. doi: 10.1097/ MPH.0000000000001201.

17. Amadori S. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia: gemtuzumab ozogamicin. Hematol Meet Rep. 2008;2(5):69-71.

18. Takeshita A. Efficacy and resistance of gemtuzumab ozogamicin for acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2013;97(6):703-16. doi: 10.1007/s12185-013-1365-1.

19. Aribi A, Kantarjian MH, Estey EH, et al. Combination therapy with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid, and gemtuzumab ozogamicin in recurrent acute promyelocytic leukemia. Cancer. 2007;109(7):1355-9. doi: 10.1002/cncr.22524.

20. Tsimberidou A-M, Estey E, Whitman GJ, et al. Extramedullary relapse in a patient with acute promyelocytic leukemia: successful treatment with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid and gemtuzumab ozogamicin therapies. Leuk Res. 2004;28(9):991-4. doi: 10.1016/j.leukres.2004.01.004.

21. Owonikoko T, Agha M, Balassanian R, et al. Gemtuzumab therapy for isolated extramedullary AML relapse following allogeneic stem-cell transplant. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(8):491-5. doi: 10.1038/ncponc0899.

22. Ando T, Mitani N, Matsunaga K, et al. Gemtuzumab ozogamicin therapy for isolated extramedullary AML relapse after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Exper Med. 2010;220(2):121-6. doi: 10.1620/tjem.220.121.

23. Silverman LR, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Continued Azacitidine Therapy Beyond Time of First Response Improves Quality of Response in Patients With Higher-Risk Myelodysplasie Syndromes. Cancer. 2011;117(12):2697-702. doi: 10.1002/cncr.25774.

24. Prokop A, Wrasidlo W, Lode H, et al. Induction of apoptosis by enediyne antibiotic calicheamicin 9II proceeds through a caspase-mediated mitochondrial amplification loop in an entirely Bax-dependent manner. Oncogene. 2003;22(57):9107-20. doi: 10.1038/sj.onc.1207196.

25. Wunderlich M, Stockman C, Devarajan M, et al. A xenograft model of macrophage activation syndrome amenable to anti-CD33 and anti-IL-6R treatment. JCI Insight. 2016;1(15):e88181. doi: 10.1172/jci.insight.88181.

26. Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage Activation-Like Syndrome: A Distinct Entity Leading to Early Death in Sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. doi: 10.3389/fimmu.2019.00055.

27. Prokocimer M, Molchadsky A, Rotter V. Dysfunctional diversity of p53 proteins in adult acute myeloid leukemia: projections on diagnostic workup and therapy. Blood. 2017;130(6):699-712. doi: 10.1182/blood-2017-02-763086.

28. Welch J, Petti A, Miller C, et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023-36. doi: 10.1056/NEJMoa1605949.

29. Stahl M, DeVeaux M, Montesinos P, et al. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2(8):923-32. doi: 10.1182/bloodad-vances.2018016121.

30. Balaian L, Ball ED. Cytotoxic activity of gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in acute myeloid leukemia correlates with the expression of protein kinase Syk. Leukemia. 2006;20(12):2093-101. doi: 10.1038/sj.leu.2404437.

31. Nand S, Othus M, Godwin JE, et al. A phase 2 trial of azacitidine and gemtu-zumab ozogamicin therapy in older patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122(20):3432-3439. doi: 10.1182/blood-2013-06-506592.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75-88

Clinical oncohematology. 2020;13(1):75-88

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами

Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

РЕФЕРАТ

Представлены данные, указывающие на частую гиперэкспрессию гена BAALC, в т. ч. в комбинации с гиперэкспрессией гена WT1, у детей и взрослых с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ). Программа лечения включала трансплантацию аллогенных ге-мопоэтических стволовых клеток. При анализе данных серийного измерения уровней экспрессии генов BAALC и WT1 у 50 больных ОМЛ (37 взрослых и 13 детей) было показано, что повышенная экспрессия гена BAALC чаще наблюдалась у больных с М1, М2, М4 и М5 ФАБ-вариантами ОМЛ, причем одинаково часто у взрослых и детей. Более того, гиперэкспрессия гена BAALC нередко сочеталась с повышенной экспрессией гена WT1, что указывало на худший прогноз. Поскольку уровень экспрессии гена BAALC у больных ОМЛ тесно связан с продуцирующими его клетками-предшественницами лейкозного гемопоэза, серийное изучение этого феномена открывает перспективы к пониманию места этих клеток в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов, что имеет важное значение как в теоретическом, так и практическом плане.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, гены BAALC и WT1, синхронная гиперэкспрессия, посттрансплантационные рецидивы, BAALC-продуцирующие клетки-предшественницы, прогноз.

Получено: 30 июня 2019 г. Принято в печать: 1 декабря 2019 г.

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: [email protected]

BONE MARROW TRANSPLANTATION

Crucial Role of BAALC-Expressing Progenitor Cells in Emergence and Development of Post-Transplantation Relapses in Patients with Acute Myeloid Leukemia

NN Mamaev, AI Shakirova, IM Barkhatov, YaV Gudozhnikova, TL Gindina, OVPaina, LS Zubarovskaya, BVAfanas'ev

RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

ABSTRACT

This article presents data demonstrating frequent BAALC hyperexpression, also in combination with WT1 hyperexpression, in children and adults with acute myeloid leukemia (AML). Treatment included allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The analysis of serial measurements of BAALC and WT1 expression level in 50 AML patients (37 adults and 13 children) showed that the increased BAALC expression is more common in patients with M1, M2, M4, and M5 FAB variants of AML with equal frequency in adults and children. Furthermore, the increased BAALC expression was rather common in combination with the increased WT1 expression, which predicted poorer prognosis. Since BAALC expression level in AML patients is closely related to AML-producing progenitor cells of leukemia hematopoiesis, a serial study of this phenomenon offers insights into the role of these cells in emergence and development of post-transplantation relapses, which is of both theoretical and practical importance.

Keywords: acute myeloid leukemia, BAALC and WT1 genes, synchronous hyperexpression, post-transplantation relapses, BAALC-producing progenitor cells, prognosis.

Received: June 30, 2019 Accepted: December 1, 2019

For correspondence: Prof. Nikolai Nikolaevich Mamaev, MD, PhD, 6/8 L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М. и др. Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75-88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88

For citation: Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Crucial Role of BAALC-Expressing Progenitor Cells in Emergence and Development of Post-Transplantation Relapses in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2020;13(1):75-88 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88

ВВЕДЕНИЕ

Как известно, в физиологических условиях гемопоэз обеспечивается системой взаимосвязанных между собой С034-позитивных клеток-предшественниц [13], незрелых бластных элементов и формирующихся из них более зрелых видов кроветворных клеток, имеющих взаиморегулирующие связи [4-6] . По-видимому, такие же несколько модифицированные системы регуляции образования кроветворных элементов имеют место и при лейкозах.

Одной из причин неуспеха терапии острых мие-лоидных лейкозов (ОМЛ), включая трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ал-лоТГСК), считаются рецидивы. Последние у большинства больных успешно верифицируются с помощью серийного измерения уровня экспрессии гена ШТ1 [7, 8], что позволяет количественно оценить число накапливающихся в тканях бластных элементов. Однако источником накопления в лейкозной популяции этих клеток являются предшественники лейкозного гемо-поэза с иммунофенотипом С034+С038- [9-12].

Новым молекулярным маркером в понимании патогенеза рецидивов острых лейкозов постепенно становится ген ВАЛЬС, высокий уровень экспрессии которого как раз тесно связан с активностью этих лейкозных клеток-предшественниц [13-16]. Сначала белковый продукт этого гена был обнаружен в цитоплазме клеток головного мозга [17], откуда и пошло его необычное название. В гематологии феномен гиперэкспрессии гена ВАЛЬС был продемонстрирован у больных ОМЛ с трисомией хромосомы 8, на длинном плече которой и находится этот ген [17]. Позднее наличие этого феномена и его тесная связь с клинико-лабораторными показателями были подтверждены у многих больных ОМЛ [18-33].

Накопленный к настоящему времени опыт показывает, что в случае как нормального, так и лейкозного гемопоэза экспрессия гена ВАЛЬС является чрезвычайно специфичной для С034-позитивных клеток-предшественниц костного мозга, но значительно снижена в С034-негативных клетках [13-15, 34]. При ОМЛ наиболее высокий уровень экспрессии гена ВАЛЬС наблюдается у больных с М2 ФАБ-вариантом ОМЛ, маркированным транслокацией ^8;21)^22^22), чему имеется частичное объяснение [19, 35-37]. Чуть реже она встречается у больных с М1 ФАБ-вариантом ОМЛ и практически отсутствует при М3-варианте [31, 38].

По последним данным, в роли инициирующих ОМЛ клеточных элементов выступают прежде всего ранние предшественники с иммунофенотипом С034+С038-. Важной особенностью этих клеток является их малая чувствительность к цитостатическим

препаратам и иммунотерапии [39, 40]. В силу данного обстоятельства они могут выдерживать проводимую терапию, включая режимы кондиционирования со сниженной цитостатической активностью. После ее прекращения они легко восстанавливают свой патологический потенциал с развитием рецидива. Немаловажно и то, что активированные в гемопоэз лейкозные клетки-предшественницы способны к экспрессии гена BAALC, что, по аналогии с геном WT1, может быть легко измерено методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени [7, 32]. Исходя из этих предпосылок, одновременное измерение уровней экспрессии обоих обсуждаемых здесь экс-прессионных молекулярных маркеров представляется чрезвычайно важным для дальнейшего прояснения механизмов возникновения, развития и коррекции рецидивов, включая посттрансплантационные (ПТР).

Одно из первых, не связанных с трансплантацией, исследований [41] было выполнено в когорте из 45 взрослых больных с ОМЛ, положительным по ядро-связывающему фактору (core-binding factor, CBF). Эта группа была представлена 28 больными со стандартной транслокацией t(8;21)(q22;q22) и 17 пациентами с инверсией inv(16). Одновременное использование в работе данных по экспрессии генов BAALC и WT1 представляется многообещающим как в теоретическом, так и практическом плане. Как оказалось, наличие у таких больных высокого уровня экспрессии гена BAALC ко времени постановки диагноза четко ассоциировалось с нарастанием кумулятивной частоты рецидивов (КЧР; p = 0,002) и ухудшением безрецидивной выживаемости (БРВ; p = 0,011). В посттрансплантационный же период высокие уровни экспрессии генов BAALC и WT1 были связаны с ухудшением общей выживаемости (ОВ; p = 0,001 и p = 0,003 соответственно) и БРВ (p = 0,002 и p = 0,006 соответственно), так же как и с нарастанием КЧР (p = 0,001 и p = 0,003 соответственно). Обращало на себя внимание, что обнаруженные в посттрансплантационный период более высокие уровни экспрессии генов BAALC и WT1 у больных ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22) были отрицательно связаны с ухудшением ОВ (p = 0,018 и p = 0,015 соответственно) и нарастанием КЧР (p = 0,019 и p = 0,011 соответственно). Таким образом, данное исследование стало первым, в котором в группе больных со стандартным лечением показано, что более высокие уровни экспрессии генов BAALC и WT1 в посттрансплантационный период у пациентов с CBF-позитивными вариантами ОМЛ позволяют предсказывать не только вероятность развития рецидивов, но и ожидаемую продолжительность жизни у этой категории больных.

Цель настоящего исследования состоит в оценке взаимоотношения между количеством лейкозных

клеток-предшественниц и бластных элементов у больных с различными ФАБ-цитологическими и цитогенетическими вариантами ОМЛ с помощью одновременного серийного измерения уровней экспрессии генов BAALC и WT1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящее исследование включено 107 больных с различными ФАБ-цитологическими и цитогенетиче-скими вариантами ОМЛ, программа лечения включала аллоТГСК в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой при Первом СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Среди них было 54 лица женского пола и 53 — мужского в возрасте от 2 до 60 лет с медианой возраста 27 лет. Определение количества копий транскриптов обоих изучаемых в исследовании генов выполняли методом ПЦР в реальном времени по ранее описанной методике [7, 33] с использованием соответствующих наборов реагентов и калибраторов производителя Inogene (Россия). В качестве порога для разграничения групп больных с высоким и низким уровнями экспрессии гена BAALC была выбрана величина 3100 (31 %) копий/104 копий гена ABL, которая была сопоставима с максимальным значением уровня экспрессии гена BAALC у больных в состоянии цитологической ремиссии до и после аллоТГСК в течение 2 лет. Согласно рекомендациям группы European LeukemiaNet, уровень экспрессии гена WT1 250 копий/104 копий гена ABL был выбран в качестве порогового для разграничения больных с высоким и низким уровнями экспрессии данного молекулярного маркера [7]. Статистический анализ полученных данных осущест-

вляли с использованием программного обеспечения SPSS Statistics ver. 22.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Доказательство участия BAALC-nродуцирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов ОМЛ

Главное доказательство участия BAALC-продуциру-ющих клеток-предшественниц в возникновении и развитии ПТР было получено нами при анализе группы больных ОМЛ (л = 12), у которых перед трансплантацией уровень экспрессии гена ШТ1 был повышен, а содержание бластных элементов в аспиратах костного мозга было менее 5 % [8]. Медиана времени взятия пробы костного мозга перед проведением аллоТГСК в этой группе больных составила 14 дней (с Д-17 по Д-6). Это исследование выявило наличие гиперэкспрессии гена BAALC на этапе трансплантации только у 3 из 12 пациентов, что сопровождалось ранним возникновением у них рецидивов ОМЛ после выполнения аллоТГСК и статистически значимым ухудшением показателей БРВ (р = 0,002 и р = 0,019 соответственно) (рис. 1).

Эти данные стали основанием для проведения исследования с параллельным измерением уровней экспрессии генов BAALC и ШТ1 у 95 больных с различными ФАБ-вариантами ОМЛ, программа лечения которых включала аллоТГСК. У 50 из них (37 взрослых и 13 детей до 17 лет) значения уровней экспрессии генов BAALC и ШТ1 были получены на этапе рецидивов, а их сопоставление с клиническими и лабораторными характеристиками больных представлено в табл. 1.

■ бластные клетки < 5 %, BAALCWT1+; n = 3; 100 %

■ бластные клетки < 5 %, BAALC-WT1+; n = 9; 11,1 %

■ бластные клетки < 5 %, BAALCWT1+; n = 9; 44,4 %

■ бластные клетки < 5 %, BAALC+WT1+; n = 3; 0 %

0

400 600

Время после аллоТГСК, дни

200 400 600

Время после аллоТГСК, дни

Рис. 1. Кумулятивная частота рецидивов (А) и 2-летняя безрецидивная выживаемость (Б) у больных ОМЛ с высоким уровнем экспрессии гена №Т1 и сниженным до 4 % содержанием бластных элементов в аспиратах костного мозга с повышенным и подпо-роговым уровнями экспрессии гена BAALC на этапе выполнения аллоТГСК (в ДО)

Fig. 1. Cumulative incidence of relapses (A) and 2-year disease-free survival (£) in AML patients with high WT1 expression level and the blast percentage decreased to 4 % in bone marrow aspirates with increased and subthreshold levels of BAALC expression at the time of allo-HSCT (Day 0)

Таблица 1. Уровни экспрессии генов 6ЛЛ/.С и И/7~7 на этапе постановки диагноза, перед аллоТГСК и при посттрансплантационных рецидивах у больных с различными ФАБ-вариантами ОМЛ

Этапы заболевания _

Этапы заболевания Время

Па- ФАБ- _Диагноз (Д)_Перед аллоТГСК (ДО)_ПТР__с одновременной после

циент вариант Возраст, ВААЮ, Ш1, копии/104 Властные ВААЮ, Ш1, копии/104 Властные ВААЮ, Ш1, копии/104 Властные День гиперэкспрессией аллоТГСК,

№ ОМЛ Пол лет % копий ДВ£ клетки, % % копий АВ1. клетки, % % копий АВ1. клетки, % ПТР генов ВАА1.Сн ШТ1 Исход дни

1 М1 м 21 НД НД НД 0,5 379 2,5 329 7858 70,0 146 ПТР Умер 306

2 М1 Ж 48 17 386 60,0 НД НД НД 117 281 40,0 61 ПТР Умер 98

3 М1 Ж 54 НД НД НД 32 18 439 79,2 77 32 981 35,4 24 ДО, ПТР Умер 61

4 М1 Ж 26 130 10 493 84,2 НД НД НД 125 6500 11,6 400 Д, ПТР Умер 692

5 М1 Ж 60 2617 1728 96,6 3 29 0,6 378 197 37,0 155 Д Умер 382

6 М1 Ж 18 370 402 32,0 НД НД НД - - - - Д Умер 95

7 М1 М 18 242 13 542 93,2 НД НД НД — — — — д Жив 730*

8 М1 Ж 25 НД НД НД 40 1764 13,2 - - - - ДО Умер 613

9 М1 Ж 44 НД НД НД 29 2355 8,8 НД НД НД 21 — Умер 45

10 М1 Ж 32 НД НД НД 21 40 2,0 4 41 7,8 98 — Жив 672

11 М1 М 26 НД НД НД 2 47 2,6 2 35 48,0 143 — Умер 179

12 М2 М 30 4 725 26,8 НД НД НД 153 2363 23,0 53 ПТР Умер 194

13 М2 Ж 15 89 37 71,2 34 322 9,0 67 2033 45,0 67 ДО, ПТР Умер 306

14 М2 М 39 НД НД НД НД НД НД 83 18 872 26,0 77 ПТР Умер 350

15 М2 Ж 38 НД НД НД 787 8756 59,4 — — — — ДО Умер 407

16 М2 М 58 НД НД НД 366 26100 45,8 НД НД НД 763 ДО Умер 763

17 М2 М 35 НД НД НД 34 4238 5,0 — — — — ДО Умер 20

18 М2 М 8 321 1236 69,6 22 7 4,2 — — — — д Жив 469

19 М2 М 9 99 10 789 21,2 27 4 1,6 — — — — д Жив 730*

20 М2 М 28 НД НД НД НД НД НД 23 5518 24,0 68 - Умер 162

21 М2 Ж 49 НД НД НД 14 4 6,5 НД НД НД 188 — Умер 214

22 М2 М 15 0,6 37 8,8 НД НД НД - - - - - Жив 730*

23 МО Ж 42 НД НД НД 521 8296 14,0 НД НД НД 138 ДО Умер 166

24 МО М 25 124 2,5 84,6 НД НД НД 82 5 28,2 98 - Умер 103

25 МО Ж 12 0,01 11168 99,0 НД НД НД НД НД НД 112 — Умер 129

26 М4 М 6 982,1 183 54,6 НД НД НД 7118 296 41,2 246 ПТР Умер 779

27 М4 Ж 34 НД НД НД 549 10 819 11,6 НД НД НД 526 ДО Умер 560

28 М4 М 39 НД НД НД 503 3548 62,0 — — — — ДО Жив 614

29 М4 Ж 21 107 867 17,0 НД НД НД 389 529 12,0 83 Д, ПТР Умер 393

30 М4 Ж 25 107 1790 82,0 НД НД НД — — — — Д Жив 730*

31 М4 М 5 95 999 65,8 НД НД НД 35 411 12,6 223 Д, ПТР Жив 730*

32 М4 М 21 НД НД НД 39 41 5,4 — — — — — Жив 518

33 М4 Ж 28 НД НД НД 34 7367 7,6 НД НД НД 195 до Жив 730*

34 М4 Ж 16 34 1479 22,5 НД НД НД - - - - Д Умер 128

35 М4 М 19 27 14 929 95,0 9 1319 25,4 — — — — — Умер 311

ф Ф £ £

I I

I £

I «О

ю

3 й

2 ю

ф ж

о О О <£>

ф *

X ф

I I

I I

Ю (N1

Ч- о

00 ^

I о

«о

п ЧД О!

ср т

Ф О

_а ^

ш ^

ч О.

^ >у

о СП ^

ф ф

Обоснование клинической значимости гиперэкспрессии гена BAALC у взрослых пациентов с различными ФАБ-вариантами ОМЛ и повышенной экспрессией гена WT1, получавших аллоТГСК

М1 ФАБ-вариант ОМЛ

Как видно из данных, представленных в табл. 1, на начальном этапе заболевания повышенная экспрессия гена BAALC имела место у 4 (80 %) из 5 обследованных пациентов с М1 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 4-7), причем у всех в комбинации с повышенным уровнем экспрессии гена ШТ1. Незадолго до трансплантации (в Д0) умеренная гиперэкспрессия гена BAALC (32 и 40 % соответственно) была отмечена только у 2 (28,6 %) из 7 обследованных пациентов, причем в обоих наблюдениях (№ 3 и 8) в комбинации с гиперэкспрессией гена ШТ1. Наконец, на этапе ПТР повышенная экспрессия гена BAALC выявлена у 5 (71 %) из 7 обследованных пациентов, в т. ч. у 4 (№ 1-4) в комбинации с гиперэкспрессией гена ШТ1.

В качестве иллюстрации представлены развернутые клинические и лабораторные данные одной из этих больных (рис. 2). Речь идет о пациентке 26 лет с М1 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 4), имевшей сложный кариотип, который дополнительно усугублялся наличием в этих клетках повышенной экспрессии гена БУИ. В данном наблюдении одновременное повышение уровней экспрессии генов BAALC и ШТ1 было зарегистрировано уже в начале заболевания, но аллоТГСК с использованием миелоаблативного режима кондиционирования была выполнена в состоянии достигнутых клинико-гема-тологической и молекулярной ремиссий. Несмотря на это обстоятельство, в посттрансплантационный период у больной диагностировано два цитологических рецидива (в Д218+ и Д400+), что потребовало проведения неотложной повторной трансплантации от гаплоидентичного родственного донора. Исход этой гаплоТГСК был неутешительный, поскольку ранний рецидив развился уже в Д101+. В это время имел место синхронный скачок уровней экспрессии обоих изучаемых молекулярных маркеров. Из этого следует, что плохой исход заболевания при лейкозе с повышенной экспрессией трех прогностически неблагоприятных молекулярных маркеров был предрешен, а продолжительность жизни со времени проведения последней трансплантации составила всего 249 дней.

М2 ФАБ-вариант ОМЛ

На начальном этапе заболевания повышенная экспрессия гена BAALC имела место только у 3 (60 %) из 5 обследованных нами пациентов с М2 ФАБ-вариантом ОМЛ, в т. ч. у 2 (№ 18 и 19) в комбинации с гиперэкспрессией гена ШТ1. Непосредственно перед трансплантацией доля BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц была увеличена у 4 (57 %) из 7 пациентов, включая 4 (№ 13, 15-17) с синхронным повышением уровня экспрессии гена ШТ1. На этапе ПТР гиперэкспрессия гена BAALC отмечена у 3 (75 %) из 4 обследованных нами пациентов (№ 12-14), причем у всех в комбинации с резко повышенной экспрессией гена ШТ1.

Время до и после аллоТГСК,дни

Рис. 2. Серийное измерение уровней экспрессии генов БАА1С, №Т1 и БУИ, а также содержания бластных элементов в аспиратах костного мозга больной 26 лет с М1 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 4) и сложным кариотипом 47,ХХ, der(11)add(q15), del(q23), +21, дополненным гиперэкспрессией гена БУИ. У больной имело место одновременное повышение уровней экспрессии обоих генов на этапах первичного диагноза ОМЛ, а также 2-го и 3-го рецидивов, что предопределило летальный исход через 692 дня после 1-й аллоТГСК

аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

Fig. 2. Serial measurements of both BAALC, WT1 and EVI1 expression levels, and blast percentage in bone marrow aspirates of a female patient, aged 26 years, with M1 FAB variant of AML (No. 4) and complex 47,XX, der(11)add(q15), del(q23), +21 karyotype with EVI1 hyperexpression. In this patient simultaneous expression increase of both genes was observed at the time of primary AML diagnosis as well as on the 2nd and 3rd relapses, which caused death 692 days after the 1st allo-HSCT a^oTrCK — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; KM — bone marrow; nTP — post-transplantation relapse.

В качестве иллюстрации приводим развернутые клинические и лабораторные данные одного из этих пациентов (рис. 3). Речь идет о больном 30 лет (№ 12) с М2 ФАБ-вариантом ОМЛ и кариотипом 46,Х^ add(1) (р36), <8;21)^22^22), add(17)(q25).

АллоТГСК выполнена в состоянии достигнутой клинико-гематологической ремиссии, но с наличием минимальной остаточной болезни с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности. Посттрансплантационный период осложнился развитием двух цитологических рецидивов (в Д53 + и Д139+) с увеличением содержания бластных элементов до 23 и 28 % соответственно, что четко коррелировало с двумя пиками синхронного повышения экспрессии генов ВАЛЬС и ШТ1. Второй цитологический рецидив сопровождался более высоким содержанием бластных элементов в костном мозге (28 %) и нарастанием уровня экспрессии гена ШТ1 до 2649 копий. При этом количество ВААЬС-экспрессирующих клеток-предшественниц лейкоз-ного гемопоэза в данном наблюдении оставалось увеличенным (47 %), что, естественно, предвещало неблагоприятный исход. Продолжительность жизни со времени выполнения аллоТГСК составила 194 дня.

М4 ФАБ-вариант ОМЛ

На начальном этапе гиперэкспрессия гена ВАЛЬС была зафиксирована у 5 (71 %) из 7 обследованных нами больных с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ, в т. ч. у 4 пациентов (№ 29-31, 34) в комбинации с гипер-

экспрессией гена №Т1. Непосредственно перед трансплантацией повышение уровня экспрессии гена ВАЛЬС имело место у 4 пациентов (№ 27, 28, 32 и 33), в т. ч. у 2 (№ 27 и 28) с высокой экспрессией гена ШТ1. На этапе ПТР гиперэкспрессия гена ВААЬС была обнаружена у 3 (60 %) из 5 обследованных больных (№ 26, 29 и 31), причем у всех в комбинации с повышенной экспрессией гена ШТ1.

В качестве иллюстрации представленных положений приводим расширенные клинические и лабораторные данные одной из этих пациенток (рис. 4), часть клинических и лабораторных данных которой опубликована ранее [42]. Речь идет о больной в возрасте 21 года (№ 29) с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ с исходным кариотипом 45,ХХ, ту(3)^2^26), -7 и гиперэкспрессией гена БУИ.

Как видно из данных, представленных на рис. 4, феномен одновременного повышения уровней экспрессии генов ВААЬС и ШТ1 сначала был зарегистрирован перед выполнением аллоТГСК с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности. На этапах 1-го и 2-го рецидивов выраженность феномена одновременной гиперэкспрессии обоих изучаемых генов стала нарастать. Более того, стало ясно, что подъемы экспрессии генов ВААЬС и ШТ1 были взаимосвязаны, а также существенно опережали по времени рост содержания бластных элементов в костном мозге. Такое прогрессирующее течение заболевания в комбинации с отмеченными выше неблагоприятными изменениями хромосом

■ бластные клетки

-RUNX1-RUNX1T1

■WT1

-BAALC

100

90

80

5 70:

^

m

х о

н Ф С ж X 2

60 50 40 30 20

10

5 %

П ТР

100 '153 88 П Р

ТГ СК 47 Г

//1833 ►-^■—-М 3107 2363 2649

•.725 614 У.

26,8 \\\ / / t

23 28

\ / / /

\/ / W/ /

^—♦— - -♦—

100 000

A;

10000

31 %

1000

250

100

) я> - з s ""

о

ЗО э С Ж

2т> — Ф

я с

U и

1

10

—, о % и

-100 -58 -24 30 44 53 61 88 95

Время до и после аллоТГСК, дни

110

139

Рис. 3. Серийное измерение уровней экспрессии генов BAALC и WT1, а также химерного транскрипта RUNX1-RUNX1T1 и содержания бластных элементов в костном мозге больного 30 лет (№ 12) с М2 ФАБ-вариантом ОМЛ и кариотипом 46,XY, add(1)(p36), t(8;21) (q22;q22), add(17)(q25). АллоТГСК выполнена в состоянии клинико-гематологической ремиссии, но при наличии минимальной остаточной болезни (по данным измерения уровня экспрессии химерного транскрипта RUNX1-RUNX1T1) с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности. Посттрансплантационный период осложнился развитием двух цитологических рецидивов (в Д53+ и Д139+) с повышением содержания бластных элементов в костном мозге до 23 и 28 % соответственно, что четко ассоциировалось с двумя пиками синхронного повышения экспрессии генов BAALC и WT1 аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

Fig. 3. Serial measurements of BAALC and WT1 expression levels, the RUNX1-RUNX1T1 chimeric transcript, and blast percentage in bone marrow aspirates of a patient (No. 12), aged 30 years, with M2 FAB variant of AML and the 46,XY, add(1)(p36), t(8;21)(q22;q22), add(17)(q25) karyotype. Allo-HSCT was performed in clinical and hematologic remission but with minimal residual disease (according to the measurements of the RUNX1-RUNX1T1 chimeric transcript expression) using reduced intensity conditioning regimen. In post-transplantation period two cytological relapses occurred (on Days 53+ and 139+) with blast percentage in bone marrow increasing to 23 % and 28 %, respectively, which was clearly associated with two peaks of simultaneous increase of BAALC and WT1 expression аллоТГСК — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; КМ — bone marrow; ПТР — post-transplantation relapse.

0

не только предвещало плохой прогноз, но и привело к летальному исходу через 393 дня после выполнения аллоТГСК.

М5 ФАБ-вариант ОМЛ

На начальном этапе гиперэкспрессия гена BAALC на фоне высокого содержания бластных элементов в костном мозге и резкого повышения уровня экспрессии гена WT1 (11 753 копии/104 копий гена ABL) была зафиксирована только у 1 (25 %) из 4 обследованных нами больных с М5 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 43). Непосредственно же перед трансплантацией измеренная у 2 больных экспрессия гена BAALC не достигала порогового уровня.

Данные по экспрессии генов BAALC и WT1 у детей

с ОМЛ до 17 лет, получавших аллоТГСК

Поскольку, по литературным данным, уровни экспрессии генов BAALC и WT1 у взрослых и детей с ОМЛ могут различаться [43], мы сочли необходимым посвятить этому вопросу отдельный раздел работы.

Как видно из данных табл. 1, в общую когорту пациентов исследования включено 13 детей в возрасте 3-17 лет. У 4 из них был диагностирован М2

ФАБ-вариант ОМЛ, у 5 — М4-вариант. По 1 пациенту имели М0, М3 и М7 ФАБ-варианты.

На начальном этапе заболевания повышенный уровень экспрессии гена ВААЬС отмечался у 8 (42 %) из 13 пациентов (№ 13, 18, 19, 26, 31, 34, 43 и 47), в т. ч. у 5 в комбинации с гиперэкспрессией гена ШТ1 (№ 18, 19, 31, 34 и 43). Непосредственно перед трансплантацией феномен повышения экспрессии обоих интересующих нас генов был зарегистрирован только у 1 больной (№ 13), клинические и лабораторные данные которой представлены на рис. 5.

В этом наблюдении кариотип лейкозных клеток 49,ХХ, +Х, +4, ^8;21)^22^22), +15 формально должен был расцениваться как прогностически благоприятный в связи с наличием транслокации ^8;21), дополненной присутствием трех хромосом. На таком цитогенетическом фоне было зарегистрировано одновременное повышение уровней экспрессии генов ВААЬС и ШТ1 как в дебюте заболевания, так на этапах

1-го и 2-го ПТР (в Д67+ и Д165+). При этом в условиях

2-го рецидива содержание бластных элементов в костном мозге было более высоким — 76 %, что сопровождалось увеличением уровня экспрессии генов ШТ1 (9929 копий) и ВААЬС (133 %). В итоге справиться

бластные клетки -♦- EVI1 -Ф- WT1 -Щ- BAALC

-97 -62 -20 27 41 55 83 121 132 169 197 232 251 Время до и после аллоТГСК, дни

Рис. 4. Серийное измерение уровней экспрессии генов ВАЛЮ, №11 и ЕУ11, а также содержания бластных элементов в аспиратах костного мозга у пациентки в возрасте 21 год (№ 29) с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ, кариотипом 45,ХХ, ¡пу(3)(я21я26), -7 и гиперэкспрессией гена ЕУ11. У больной имело место одновременное надпороговое их повышение как перед аллоТГСК с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности, так и на этапах обоих рецидивов, что в сочетании с прогностически неблагоприятными изменениями хромосом, по-видимому, могло определить летальный исход через 393 дня после аллоТГСК аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

Fig. 4. Serial measurements of both BAALC, WT1 and EVI1 expression levels, and blast percentage in bone marrow aspirates of a female patient (No. 29), aged 21 years, with M4 FAB variant of AML, the 45,XX, inv(3)(q21q26), -7 karyotype, and EVI1 hyperexpression. In this patient simultaneous above-threshold increase of them was observed both prior to allo-HSCT using reduced intensity conditioning regimen and at the time of both relapses, which along with prognostically unfavorable chromosomal changes could probably be the reason of death 393 days after allo-HSCT a^oTrCK — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; KM — bone marrow; nTP — post-transplantation relapse.

К

m

x

о

H

е л

ж X 2

бластные клетки

-RUNX1-RUNX1T1

■WT1

-BAALC

ПТР

90

85

ПТР

80

. 70 -

5133

со <4 71 /jA ТГ 34 СК 1 67 76 /д\ 9929

5198ДЧ\ ' S \ / / \ \

60

50 :

.20334

322

/457

40

37

30

20

10

100 000

L

10000 О S

31 % —

1000 1

250 100

10

■D

о

» С

» с

-451

-120

-79

-43

-7 25 42 67 99 Время до и после аллоТГСК, дни

119

165

203

Рис. 5. Серийное измерение уровней экспрессии генов ВАЛЮ, №11 и содержания бластных элементов в аспиратах костного мозга у больной 15 лет (№ 13) с М2 ФАБ-вариантом ОМЛ и кариотипом 49,ХХ, +Х, +4, ^8;21)(я22;я22), +15. У больной имело место одновременное повышение уровней экспрессии обоих генов на этапах первичной диагностики ОМЛ, а также 1-го и 2-го рецидивов, что и предопределило летальный исход через 306 дней после аллоТГСК аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

9

0

Fig. 5. Serial measurements of both BAALC, WT1 expression levels, and blast percentage in bone marrow aspirates of a female patient (No. 13), aged 15 years, with M2 FAB variant of AML and the 49,XX, +X, +4, t(8;21)(q22;q22), +15 karyotype. In this patient simultaneous expression increase of both genes was observed at the time of primary AML diagnosis as well as on the 1st and 2nd relapses, which caused death 306 days after allo-HSCT a^oTrCK — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; KM — bone marrow; nTP — post-transplantation relapse.

ПТР

ПТР

100

90

80

70

Ö ш с

VO

о с

ТГСК

■ бластные клетки

■WT1

■BAALC

1 г ^___^ 7118 96.6 ♦ 1864

982 \ ¡Г

-148 -56 246 317 372 398

Время до и после аллоТГСК, дни

442

779

100 0000

100000

100000

2052

---------31 %

60-\-X \-f—t^-

54.6* 296 \ /4?\ 379 ' ^ 1000 50---------------------------------SX....JL-----------250

, 183 ^ \ » / \ \ —I 100

40-/-

' 41.2

30

20

10 5 0

ро - о а . Ф

! i

к э

• 5

Ф х о

Рис. 6. Серийное измерение уровней экспрессии генов BAALC и \МТ1, а также содержания бластных элементов в костном мозге ребенка 6 лет (№ 26) с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ и исходно нормальным кариотипом 46,XY. ГаплоТГСК выполнена по жизненным показаниям в условиях прогрессирования лейкоза с высоким уровнем экспрессии гена BAALC. При последнем цитологическом рецидиве, который был диагностирован в Д779+, содержание бластных элементов в костном мозге достигло 96,6 %, что сопровождалось синхронным повышением экспрессии генов \ЫТ1 и BAALC (до 2052 копий и 1864 % соответственно). На этом этапе заболевания его неблагоприятный исход был предрешен. Продолжительность жизни после гаплоТГСК составила 779 дней гаплоТГСК — гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

Fig. 6. Serial measurements of both BAALC, WT1 expression levels, and blast percentage in bone marrow aspirates of a child (No. 26), aged 6 years, with M4 FAB variant of AML and initially normal 46,XY karyotype. Haplo-HSCT was performed as life-saving procedure in the context of leukemia progression with a high BAALC expression level. On the last cytological relapse diagnosed on Day 779+ blast percentage in bone marrow reached 96.6 %, which was accompanied by simultaneous increase of WT1 and BAALC expression (up to 2052 copies and 1864 %, respectively). At this stage of the disease a poor outcome was undoubtedly to expect. The time from haplo-HSCT to death was 779 days

ran^oTrCK — haploidentical hematopoietic stem cell transplantation; KM — bone marrow; nTP — post-transplantation relapse.

с прогрессированием данного варианта ОМЛ не удалось, что, по-видимому, предопределило как общий неблагоприятный исход заболевания, так и уменьшение срока жизни до 306 дней.

Следующее наблюдение касается ребенка 6 лет с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 26) с исходно нормальным кариотипом 46,XY, у которого родственная гаплоТГСК была проведена по жизненным показаниям в условиях непрерывного прогрессирования лейкоза с высоким уровнем экспрессии гена BAALC. При этом предпочтение было отдано режиму кондиционирования сниженной интенсивности (рис. 6).

Повышение уровней экспрессии гена BAALC имело место на начальном этапе заболевания, непосредственно перед выполнением гаплоТГСК, а также при 1-м и 2-м цитологических рецидивах, установленных в Д246+ и Д774+ соответственно. Это совпало по времени с появлением в клетках сложного кариотипа в 1-м ПТР: 46,XY, del(2)(q?33), del(5)(q?22), add(19)(q13)[2]/46, idem, add(X)(p22) del(5)(q31), add(6)(q25), add(9)(p24)[3]. При этом обсуждаемый в работе феномен двойной (синхронной) гиперэкспрессии генов BAALC и WT1 имел место лишь на этапе 2-го ПТР на фоне резкого (96,6 %) повышения содержания бластных элементов в костном мозге

до уровня тотальной метаплазии. В такой ситуации общий плохой исход заболевания был предрешен, а продолжительность жизни от времени выполнения гаплоТГСК составила 779 дней.

Наконец, в заключение мы представляем данные серийного измерения генов ВААЬС и ШТ1 у 5-летнего ребенка с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ (№ 31), имевшего в кариотипе транслокацию ^8;21)^22^22), делецию del(7q) и ряд других, менее значимых хромосомных изменений. Как видно из данных, представленных на рис. 7, одновременная гиперэкспрессия генов ВААЬС и ШТ1 имела место перед трансплантацией, а в более ослабленном виде — и на этапе ПТР.

Подводя итог этой части работы, следует заметить, что гиперэкспрессия гена ВААЬС, отражающая увеличение количества ВААЬС-продуцирующих клеток-предшественниц лейкозного гемопоэза, была представлена при всех ФАБ-вариантах ОМЛ как у взрослых, так и детей. По нашим данным, она часто встречалась в комбинации с повышенной экспрессией гена ШТ1, что четко ассоциировалось как с общим неблагоприятным исходом заболевания, так и с уменьшением продолжительности жизни. В целом вклад гиперэкспрессии гена ВААЬС, а также его комбинации с гиперэкспрессией гена ШТ1 представляется клинически

■ RUNX1-RUNX1T1

■ бластные клетки

■WT1 -»-BAALC

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10 5

100 0000

ПТР комбинированный

-225 -210 -192 -178 -148

-45 84 123 154 182 201 Время до и после аллоТГСК, дни

223

251

368

100000 О s X

31 % О п

s

100000 е TH

250 j ы .—. s<

1000 ио Д е

100 - -

ЗО э с п 1р — ф сс

10 I -1 г

1 —о "L L

0,1 —

Рис. 7. Серийное измерение уровней экспрессии генов BAALC и WT1, а также содержания бластных элементов в костном мозге ребенка 5 лет (№ 31) с М4 ФАБ-вариантом ОМЛ и кариотипом 46,XY, t(8;21)(q22;q22), del(7)(q32;q36). АллоТГСК выполнена в состоянии клинико-гематологической ремиссии, но при наличии минимальной остаточной болезни (по данным измерения уровня экспрессии химерного транскрипта RUNX1-RUNX1T1) с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности. Рецидив диагностирован в Д223+, после купирования которого дальнейшее течение ОМЛ расценивалось как относительно благоприятное

аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; ПТР — посттрансплантационный рецидив.

Fig. 7. Serial measurements of both BAALC, WT1 expression levels, and blast percentage in bone marrow aspirates of a child (No. 31), aged 5 years, with M4 FAB variant of AML and the 46,XY, t(8;21)(q22;q22), del(7)(q32;q36) karyotype. Allo-HSCT was performed in clinical and hematologic remission but with minimal residual disease (according to the measurements of the RUNX1-RUNX1T1 chimeric transcript expression) using reduced intensity conditioning regimen. A relapse was diagnosed on Day 223+, after its arrest the course of AML was considered relatively favorable аллоТГСК — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; КМ — bone marrow; ПТР — post-transplantation relapse.

0

значимым. Это отчетливо представлено ниже в виде объединенных данных разного профиля.

Во-первых, по нашим данным, 2-летняя КЧР четко зависела от наличия или отсутствия у больных перед выполнением аллоТГСК феномена гиперэкспрессии гена BAALC (рис. 8).

Во-вторых, при наличии у больных ОМЛ одновременного сопряженного повышения уровней экспрессии генов BAALC и WT1 в посттрансплантационный период 2-летние КЧР, БРВ и ОВ статистически значимо ухудшались (рис. 9).

В-третьих, нежелательные эффекты повышения числа BAALC-продуцирующих клеток-предшественниц в виде увеличения КЧР у больных ОМЛ после аллоТГСК были существенно нивелированы при условии использования миелоаблативных режимов кондиционирования (рис. 10).

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленные в настоящей работе данные по одновременному измерению уровней экспрессии генов BAALC и WT1 у больных ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК, получены впервые. Они показывают, что одним из важных неблагоприятных факторов, связанных с увеличением КЧР и ухудшением

БРВ у больных ОМЛ после аллоТГСК, является наличие у них одновременной гиперэкспрессии генов BAALC и WT1, регистрируемой не в дебюте заболевания, а на этапе трансплантации и/или после ее выполнения. Эти данные вполне согласуются с результатами выполненных в этом направлении единичных работ как у больных ОМЛ [41], так и с миелодиспластиче-ским синдромом [44]. В основе этого феномена лежит то, что выявляемые с помощью количественной ПЦР транскрипты BAALC и WT1 у этих больных отражают число BAALC-продуцирующих клеток-предшественниц и функционально тесно связанных с ними WT1-экспрессирующих бластных элементов.

По нашим данным, феномен одновременной гиперэкспрессии двух генов имел место у больных с М1 и М2 ФАБ-вариантами ОМЛ, а также в случае сложных и более прогностически благоприятных кариотипов. Кроме того, он наблюдался у всех 3 обследованных нами больных с гиперэкспрессией ответственного за резистентность к терапии гена EVI1 [45]. Важно и то, что у части больных с наиболее неблагоприятным течением лейкоза пики двойной гиперэкспрессии исследуемых нами генов повторялись.

Согласно имеющейся концепции, уровень экспрессии гена BAALC отражает количество готовых к трансформации в лейкозный гемопоэз клеток-предшественниц [13-15]. Окончательная

А

Б

В

200

Г"

400

-Т"

600

800

Время после аллоТГСК, дни

-г

200

1400

-1600

800

Время после аллоТГСК, дни

т

200

I-

400

600

т-

800

Время после аллоТГСК, дни

BAALC WT1-; n = 48 BAALC WT1+; n = 25

BAALC+WT1+; n = 16 BAALCWT1-; n = 6

цензурированы

А

Б

В

т-

200 400 600 800

Время после аллоТГСК, дни

0 200 400 600 800

Время после аллоТГСК, дни

200 400 600 800

Время после аллоТГСК, дни

Рис. 8. Показатели 2-летних общей выживаемости (А), безрецидивной выживаемости (Б) и кумулятивной частоты рецидивов (В) после аллоТГСК в группах больных ОМЛ с наличием или отсутствием гиперэкспрессии гена BAALC на этапе трансплантации в Д0

Fig. 8. 2-year overall survival (А), disease-free survival (Б), and cumulative incidence of relapses (В) after allo-HSCT in AML patients with or without BAALC hyperexpression at the time of transplantation on Day 0

Рис. 9. Показатели 2-летних общей выживаемости (А), безрецидивной выживаемости (Б) и кумулятивной частоты рецидивов (В) после аллоТГСК в группах больных ОМЛ с наличием или отсутствием одновременной гиперэкспрессии генов BAALC и WT1 в посттрансплантационный период

Fig. 9. 2-year overall survival (А), disease-free survival (Б), and cumulative incidence of relapses (В) after allo-HSCT in AML patients with or without simultaneous BAALC and WT1 hyperexpression in the post-transplantation period

0

0

0 200 400 600

Время после аллоТГСК, дни

200 400

Время после аллоТГСК, дни

Рис. 10. Показатели 2-летней кумулятивной частоты рецидивов после аллоТГСК в группах больных ОМЛ с миелоаблативным (А) и немиелоаблативным (Б) режимами кондиционирования с учетом наличия или отсутствия гиперэкспрессии гена BAALC до проведения кондиционирования

Fig. 10. 2-year cumulative incidence of relapses after allo-HSCT in AML patients with myeloablative (А) and non-myeloablative (Б) conditioning regimens with or without BAALC hyperexpression prior to conditioning treatment

0

природа этих клеток до конца не установлена [2, 46], хотя больше всего на эту роль претендуют С034-позитивные клетки с иммунофенотипом С034+С038- [9-12]. С нашей точки зрения, небольшой пробел в знаниях о природе лейкозных клеток-предшественниц большого значения не имеет. Важно то, что они ответственны за повышенную экспрессию гена BAALC, на основании чего могут быть легко определены и количественно измерены. Если к этому добавить, что нарастание числа этих клеток-предшественниц, особенно в комбинации с увеличением массы ЖТ1-продуцируюш,их бластных элементов, связано с быстрым развитием стандартных цитологических рецидивов, а также с ухудшением как БРВ, так и ОВ, то клиническая важность такого комбинированного маркера становится еще более очевидной. Что касается успеха проводимой терапии, то о нем можно говорить лишь в случае стойкого достижения у больных снижения числа BAALC-экспрессируюш,их лейкозных клеток-предшественниц.

Вопрос о причинах и механизмах перехода этих клеток из дремлющего в активное состояние до конца не решен [1]. В какой-то мере эту роль могли выполнять возможные в лейкозных клетках цито-генетические и молекулярные изменения, которые обнаруживаются в клетках-предшественницах. Согласно недавним работам, уровень экспрессии гена BAALC и, соответственно, количество продуцирующих его транскрипт клеток-предшественниц у больных со сложным и моносомным кариотипами, а также при ряде широко распространенных транслокаций и трисомий выше, чем при других изменениях ка-риотипа [19, 47, 48]. В то же время у больных с нормальным кариотипом активно обсуждается участие в этом процессе повреждений генов РЬеи, ТР53, ЫРЫ1

и ряда других [1, 49]. Кроме того, не исключается участие в нарастании экспансии клеток-предшественниц в гемопоэз некоторых видов микроРНК, в частности микроРНК-3151, локус Ш1Я-3151 которой в геноме человека тесно связан с геном BAALC [50]. На наш взгляд, заслуживает также внимания гипотетическая утрата лейкозными клетками некого тормозящего влияния на экспансию в гемопоэз клеток-предшественниц патологически измененных бластных элементов [6]. Похоже, что у больных с одновременной гиперэкспрессией генов BAALC и ШТ1 это нарушение торможения представлено сильнее, в т. ч. из-за присущих бластным элементам цитогенетических и/или молекулярных изменений, а также воздействия на них химиотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Говоря о терапии ОМЛ, следует помнить, что прежде всего она повреждает бластные элементы и в меньшей степени влияет на клетки-предшественницы. В связи с этим КЧР у больных ОМЛ, получавших лечение, пока высока. В то же время препаратов для избирательного повреждения лейкозных клеток-предшественниц до сих пор мало. Согласно нашим данным, аллоТГСК может оказаться мощным инструментом воздействия на них при условии использования миелоаблативных режимов кондиционирования. Последние могут быть дополнены эпигенетической терапией, направленной на де-ацетилирование гистонов [51]. Что касается оценки эффективности любой, в т. ч. экспериментальной, терапии, на основании результатов нашей работы она может базироваться на серийном контроле уровней экспрессии генов BAALC и ШТ1.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова. Предоставление материалов исследования:

А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, О.В. Паина.

Анализ и интерпретация данных: Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова.

Подготовка рукописи: Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова. Административная поддержка: Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. MacLean AL, Lo Celso C, Stumpf MPH. Stem cell population biology: Insights from hematopoiesis. Stem Cells. 2017;35(1):88-8. doi: 10.1002/stem.2508.

2. Yilmaz OH, Valdez R, Theisen BK, et al. Pten dependence distinguishes haematopoietic stem cells from leukemia-initiating cells. Nature. 2006;441(25):475-82. doi: 10.1038/nature04703.

3. Quek E, Otto GW, Garnett C, et al. Genertically distinct leukemic stem cells in human CD34- acute myeloid leukemia are arrested at a hematopoietic precursor-like stage. J Exp Med. 2016;213(8):1513-35. doi: 10.1084/jem.20151775.

4. Brenet F, Scandura JM. Cutting the brakes on hematopoietic regeneration by blocking TGFß to limit chemotherapy-induced myelosuppression. Mol Cell Oncol. 2015;2(3):e978703. doi: 10.4161/23723556.2014.978703.

5. Riether C, Schurch CM, Ochsenbein AF. Regulation of hematopoietic and leukemic stem cells by the immune system. Cell Death Differ. 2015;22(2):187-98. doi: 10.1038/cdd.2014.89.

6. Laurenti E, Gottgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature. 2018;553(7689):418-26. doi: 10.1038/nature25022.

7. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195-201. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4865.

8. Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241-51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251.

[Gudozhnikova YaV, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Results of Molecular Monitoring in Posttransplant Period by Means of Series Investigation of WT1 Gene Expression in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(3):241-51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251. (In Russ)]

9. Won EJ, Kim H-R, Choi S-Y, et al. Direct confirmation of quiescence of CD34+CD38- leukemia stem cell populations using single cell culture, their molecular signature and clinicopathological implications. BioMed Central Cancer. 2015;15(1):2017. doi: 10.1186/s12885-015-1233-x.

10. Gerber JM, Smith BD, Ngwang B, et al. A clinically relevant population of leukemic CD34(+)CD38(-) cells in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(15):3571-7. doi: 10.1182/blood-2011-06-364182.

11. Gerber JM, Zeidner JF, Morse S, et al. Association of acute myeloid leukemia's most immature phenotype with risk groups and outcomes. Haematologica. 2016;101(5):607-16. doi: 10.3324/haematol.2015.135194.

12. Jentzsch M, Bill M, Nicolet D, et al. Prognostic impact of the CD34+/CD38-cell burden in patients with acute myeloid leukemia receiving allogeneic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2017;92(4):388-96. doi: 10.1002/ajh.24663.

13. Baldus CD, Tanner SM, Kusewitt DF, et al. BAALC, a novel marker of human hematopoietic progenitor cells. Exp Hematol. 2003; 31(11):1051-6. doi: 10.1016/j. exphem.2003.08.004.

14. Rapin N, Bagger FO, Jendholm J, et al. Comparing cancer vs normal gene expression profiles identifies new disease entities and common transcriptional programs in AML patients. Blood. 2014;123(6):894-904. doi: 10.1182/blood-2013-02-485771.

15. Morita K, Masamoto Y, Kataoka K, et al. BAALC potentiates oncogenic ERK pathway through interactions with MEKK1 and KLF4. Leukemia. 2015;29(11):2248-56. doi: 10.1038/leu.2015.137.

16. Jentzsch M, Bill M, Grimm J, et al. High BAALC copy numbers in peripheral blood prior to allogeneic transplantation predict early relapse in acute myeloid leukemia patients. Oncotarget. 2017;8(50):87944-54. doi: 10.18632/onco-target.21322.

17. Tanner SM, Austin JL, Leone G, et al. BAALC, the human member of a novel mammalian neuroectoderm gene lineage, is implicated in hematopoiesis and acute leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(24):13901-6. doi: 10.1073/ pnas.241525498.

18. Baldus CD, Tanner SM, Ruppert AS, et al. BAALC expression predicts clinical outcome of de novo acute myeloid leukemia patients with normal cyto-genetics: a Cancer and Leukemia Group B Study. Blood. 2003;102(5):1613-8. doi: 10.1182/blood-2003-02-0359.

19. Qi X, Shen Y, Cen J, et al. Up-regulation of BAALC gene may be an important alteration in AML-M2 patients with t(8;21) translocation. J Cell Mol Med. 2008;12(6A):2301-4. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00447.x.

20. Langer C, Radmacher MD, Ruppert AS, et al. High BAALC expression associates with other molecular prognostic markers, poor outcome, and a distinct gene-expression signature in cytogenetically normal patients younger than 60 years with acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B (CALGB) study. Blood. 2008;111:5371-9. doi: 10.1182/blood-2007-11-124958.

21. Mizushima Y, Taki T, Shimada A, et al. Prognostic significance of the BAALC isoform pattern and CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia with normal karyotype: a study by the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Int J Hematol. 2010;91(5):831-7. doi: 10.1007/s12185-010-0585-x.

22. Yahya RS, Sofan MA, Abdelmasseih HM, et al. Prognostic implication of BAALC gene expression in adult acute myeloid leukemia. Clin Lab. 2013;59:621-8. doi: 10.7754/Clin.Lab.2012.120604.

23. Becker H, Maharry K, Mrozek K, et al. Prognostic gene mutations and distinct gene- and microRNA-expression signatures in acute myeloid leukemia with a sole trisomy 8. Leukemia. 2014;28(8):1754-8. doi: 10.1038/leu.2014.114.

24. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. BAALC is an important predictor of refractoriness to chemotherapy and poor survival in intermediate-risk acute myeloid leukemia (AML). Ann Hematol. 2010;89(5):453-8. doi: 10.1007/ s00277-009-0864-x.

25. Najima Y, Ohashi K, Kawamura M, et al. Molecular monitoring of BAALC expression in patients with CD34-positive acute leukemia. Int J Hematol. 2010;91(4):636-45. doi: 10.1007/s12185-010-0550-8.

26. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al. Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(22):5905-13. doi: 10.1182/blood-2011-05-353185.

27. Hirsch P, Tang R, Marzac C, et al. Prognostic impact of high ABC transporter activity in 111 adult acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics when compared to FLT3, NPM1, CEBPA and BAALC. Haematologica. 2012;97(2):241-5. doi: 10.3324/haematol.2010.034447.

28. Haferlach C, Kern W, Schindela S, et al. Gene expression of BAALC, CDKN1B, ERG, and MN1 adds independent prognostic information to cytogenetics and molecular mutations in adult acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2012;51(3):257-65. doi: 10.1002/gcc.20950.

29. Zhang J, Shi J, Zhang G, et al. BAALC and ERG expression levels at diagnosis have no prognosis impact on acute myeloid leukemia patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2018;97(8):1391-7. doi: 10.1007/s00277-018-3331-8.

30. Zhou JD, Yang L, Zhang YY, et al. Overexpression of BAALC: clinical significance in Chinese de novo acute myeloid leukemia. Med Oncol. 2015;32(1):386. doi: 10.1007/s12032-014-0386-9.

31. Xiao SJ, Shen JZ, Huang JL, Fu HY. Prognostic significance of the BAALC gene expression in adult patients with acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):880-8. doi: 10.3892/mco.2015.562.

32. Weber S, Haferlach T, Alpermann T, et al. Feasibility of BAALC gene expression for detection of minimal residual disease and risk stratification in normal karyotype acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;175(5):904-16. doi: 10.1111/bjh.14343.

33. Shakirova A, Barkhatov I, Churkina A, et al. Prognostic significance of BAALC overexpression in patients with AML during the post-transplant period. Cell Ther Transplant. 2018;7(2):54-63. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-54-63.

34. Pogosova-Agadjanyan E, Moseley A, Othus M, et al. Impact of specimen heterogeneity on biomarkers in repository samples from patients with acute myeloid leukemia: A SWOG report. Biopreserv Biobank. 2018;16(1):42-52. doi: 10.1089/bio.2017.0079.

35. Eisfeld AK, Marcucci G, Liyanarachchi S, et al. Heritable polymorphism predisposes to high BAALC expression in acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(17):6668-73. doi: 10.1073/pnas.1203756109.

36. Nadimi M, Rahgozar S, Moafi A, et al. Evaluation of rs62527607 [GT] single nucleotide polymorphism located in BAALC gene in children with acute leukemia using mismatch PCR-RFLP. Cancer Genet. 2016;209(7-8):348-53. doi: 10.1016/j. cancergen.2016.06.005.

37. Lam K, Zhang DE. RUNX1 and RUNX1-ETO: roles in hematopoiesis and leu-kemogenesis. Front Biosci. 2012;1(17):1120-39. doi: 10.2741/3977.

38. Nolte F, Hecht A, Reinwald M, et al. In acute promyelocytic leukemia (APL) low BAALC gene expression identifies a patient group with favorable overall survival and improved relapse free survival. Leuk Res. 2013;37(4);378-82. doi: 10.1016/j.leukres.2012.

39. Iljima N, Miyamura K, Itou T, et al. Functional expression of FAS (CD95) in acute myeloid leukemia cells in context of CD34 and CD38 expression: possible correlation with sensitivity to chemotherapy. Blood. 1997;90(12):4901-9. doi: 10.1182/blood.v90.12.4901.

40. Ding Y, Gao H, Zhang Q. The biomarkers of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia. Stem Cell Investig. 2017;4(3):19. doi: 10.21037/ sci.2017.02.10.

41. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112-21. doi: 10.1111/ejh.12142.

42. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодиспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):361-4.

[Mamaev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):361-4. (In Russ)]

43. Hermkens MCH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters STCJM, et al. The clinical relevance of BAALC and ERG expression levels in pediatric AML. Leukemia. 2013;27(3):735-7. doi: 10.1038/leu.2012.233.

44. Minetto P, Guolo F, Clavio M, et al. Combined assessment of WT1 and BAALC gene expression at diagnosis may improve leukemia-free survival prediction in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2015;39(8):866-73. doi: 10.1016/j.leuk.res.2015.04.011.

45. Hinai A, Valk P. Review: Aberrant EVI1 expression in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;172(6):870-8. doi: 10.1111/bjh.13898.

46. Varn FS, Andrews EH, Cheng C. Systematic analysis of hematopoietic gene expression profiles for prognostic prediction in acute myeloid leukemia. Sci Rep. 2015;5(1):16987. doi: 10.1038/srep16987.

47. Miglino M, Colombo N, Pica G, et al. WT1 overexpression at diagnosis may predict favorable outcome in patients with de novo non-M3 acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(10):1961-9. doi: 10.3109/10428194.2011.585673.

48. Zhu YM, Wang PP, Huang JY, et al. Gene mutational pattern and expression level in 560 acute myeloid leukemia patients and their clinical relevance. J Transl Med. 2017;15(1):178. doi: 10.1186/s12967-017-1279-4.

49. DiNardo CD, Cortes JE. Mutations in AML: prognostic and therapeutic implications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):348-55. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.348.

50. Eisfeld AK, Marcucci G, Maharry K, et al. miR-3151 interplays with its host gene BAALC and independently affects outcome of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(2):249-58. doi: 10.1182/blood-2012-02-408492.

51. Franzoni A, Passon N, Fabbro D, et al. Histone post-translational modifications associated to BAALC expression in leukemic cells. Biochem Biophys Res Commun. 2012;417(2):721-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.12.013.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):89-94

Clinical oncohematology. 2020;13(1):89-94

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Факторы риска повторных госпитализаций после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

М.Ю. Дроков, А.А. Дмитрова, Л.А. Кузьмина, В.А. Васильева, Е.Д. Михальцова, О.М. Королева, Е.В. Усикова, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,

Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Цель. Оценить данные о повторной госпитализации пациентов, которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), определить возможные факторы риска повторных госпитализаций, выработать стратегию посттрансплантационного наблюдения за этой категорией пациентов. Материалы и методы. В период с 2009 по 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ аллоТГСК выполнена 418 больным. В окончательный анализ включено 374 пациента, которые после аллоТГСК были выписаны из стационара. Проанализированы причины повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки у пациентов с аллоТГСК. Идентификацию независимых факторов риска повторных госпитализаций проводили с помощью модели Кокса. Осуществляли визуальную оценку плотности риска повторных госпитализаций в течение 365 дней после выписки из стационара, чтобы выработать оптимальную стратегию посттрансплантационного наблюдения за этой категорией пациентов. Результаты. Вероятность повторного поступления в течение 30 дней после выписки из стационара для всех пациентов с аллоТГСК составила 30,7 %. При оценке полученных данных большинство повторных госпитализаций (55,7 % случаев) было связано с развитием инфекционных осложнений. Показано, что развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в период первой госпитализации, т. е. непосредственно после аллоТГСК во время пребывания в стационаре, увеличивает вероятность повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки в 1,7 раза по сравнению с группой без острой РТПХ.

Заключение. Ведущей причиной повторной госпитализации пациентов после аллоТГСК в течение 30 дней после выписки из стационара было развитие острой РТПХ еще в период первоначальной госпитализации. На основании полученных данных рекомендуется тщательный мониторинг за состоянием пациентов в срок до 120 дней от времени выписки из стационара после выполнения аллоТГСК.

BONE MARROW TRANSPLANTATION

Risk Factors for Rehospitalizations after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

MYu Drokov, AA Dmitrova, LA Kuzmina, VA Vasil'eva, ED Mikhaltsova, OM Koroleva, EV Usikova, EN Parovichnikova, VG Savchenko

National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

ABSTRACT

Aim. To assess the rehospitalization data of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), to determine possible risk factors for rehospitali-zation, and to work out a strategy of post-transplantation follow-up for this category of patients. Materials & Methods. From 2009 to 2019 at the National Research Center for Hematology 418 patients received allo-HSCT. The final analysis included 374 patients who were discharged from hospital after allo-HSCT. The reasons for rehospitalizations of patients with allo-HSCT within 30 days after their hospital discharge were subjected to analysis. Independent risk factors for rehospitalizations were identified by the Cox model. Risk density was visually estimated within 365 days after hospital discharge with the purpose of working out the optimal strategy of post-transplantation follow-up for this category of patients.

Results. The probability of rehospitalization within 30 days after hospital discharge was 30.7 % for all patients with allo-HSCT. The data assessment showed that the majority of rehospitalizations (55.7 %) were associated with infectious complications. Acute graft-versus-host disease (GVHD) during the first hospitalization, i.e. immediately after allo-HSCT during the hospital stay, proved to enhance the probability of rehospitalizations within 30 days after hospital discharge by 1.7 times compared with the patients without acute GVHD. Conclusion. The leading cause of rehospitalizations of patients with allo-HSCT within 30 days after hospital discharge was acute GVHD which occurred before, i.e. during the first hospital stay. The data obtained demonstrate the necessity of close monitoring of a patient's status within the first 120 days after discharge from the hospital where allo-HSCT was performed.

РЕФЕРАТ

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, повторные госпитализации, реакция «трансплантат против хозяина».

Keywords: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, rehospitalizations, graft-versus-host disease.

Получено: 16 июля 2019 г. Принято в печать: 17 декабря 2019 г.

Received: July 16, 2019 Accepted: December 17, 2019

Для переписки: Михаил Юрьевич Дроков, канд. мед. наук,

Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская федерация, 125167;

тел.: +7(495)614-90-42; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Дроков М.Ю., Дмитрова А.А., Кузьмина Л.А. и др.

Факторы риска повторных госпитализаций после трансплантации

аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):89-94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-89-94

For correspondence: Mikhail Yur'evich Drokov, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(495)614-90-42; e-mail: [email protected] For citation: Drokov MYu, Dmitrova AA, Kuzmina LA, et al. Risk Factors for Rehospitalization after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2020;13(1):89-94 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-89-94

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) продолжает оставаться ключевым этапом терапии многих онкогематологических заболеваний и позволяет добиться излечения [1-3]. Так, по данным Европейской организации по трансплантации костного мозга (EBMT), в Европе за 2017 г. в 683 трансплантационных центрах выполнено 45 418 трансплантаций, из них 17 155 (42 %) от аллогенного донора (аллоТГСК) и 23 945 (58 %) — от аутологичного (аутоТГСК) [4]. Сама процедура трансплантации требует серьезного финансирования. По данным M.S. Broder и соавт., стоимость аллоТГСК при проведении кондиционирования в миелоаблативном режиме составила 289 283 доллара США, в режиме пониженной интенсивности — 253 467 долларов. Затраты на аутоТГСК были почти в 2 раза меньше и составили 140 792 доллара США [5]. В нашей стране также предпринимались попытки фармакоэкономической оценки, однако они касались лишь одного из осложнений после аллоТГСК, а именно стероид-резистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) [6]. Более системного анализа в отечественной литературе нами не найдено.

Несмотря на высокую стоимость, указанную в публикациях, лишь изредка исследователи отмечают, что приведенные затраты покрывают только первые 100 дней после трансплантации. Все, что касается периода после аллоТГСК (после 100-го дня), учитывается уже вне самой трансплантации и чаще всего остается за пределами внимания исследователей.

По данным S.F. Jencks и соавт., около 20 % пациентов после выписки независимо от диагноза поступают в стационар повторно в течение 30 дней [7]. По подсчетам C.K. McIlvennan и соавт. предотвращение даже 10 % случаев повторного поступления в 30-дневный срок после выписки потенциально может снизить затраты системы здравоохранения в США на 1 млрд долларов в год [8].

Одной из важных проблем помимо стоимости самой аллоТГСК является нагрузка, которая связана

с повторной госпитализацией пациентов и целиком ложится на трансплантационные центры. Так, N. Ве]апуап и соавт. сообщают, что повторные поступления после выписки у пациентов с выполненной аллоТГСК составляют 39 % в течение первых 30 дней [9]. По данным М^. КегЬаиу и соавт., до +100-го дня вновь поступает 66,6 % всех выписанных ранее пациентов после аллоТГСК [10].

В настоящей работе мы представляем данные по повторной госпитализации пациентов, которым аллоТГСК выполнена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ. Кроме того, оцениваются возможные факторы риска для выработки стратегии посттрансплантационного наблюдения за пациентами после аллоТГСК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с 2009 по 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ аллоТГСК выполнена 418 больным. В окончательный анализ включали только тех пациентов, которые после проведения аллоТГСК были выписаны из стационара (n = 374). Пациент считался выписанным из стационара при условии вы писки более чем на 24 ч, а также при отсутствии фебрильной лихорадки, активного инфекционного процесса или других осложнений и при восстановлении числа лейкоцитов более 1000/мкл. Все пациенты перед выпиской были тщательно проинструктированы лечащими врачами на предмет лечебно-охранительного режима и четкого временного регламента амбулаторного наблюдения. В течение 30 дней после выписки из стационара 115 (30,7 %) пациентов были повторно госпитализированы, а 259 (69,3 %) пациентов повторно не госпитализировались в течение этого срока.

Статистический анализ

Анализ данных проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для проверки нормальности распределения применялся критерий Шапиро—Уилка. Для оценки вероятности повторной госпитализации после выписки из стацио-

нара использовался метод Каплана—Мейера. Для сравнения двух кривых применяли лог-ранговый тест. Для оценки влияния различных независимых факторов на вероятность повторного поступления в стационар использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. Учитывались следующие факторы: пол, возраст, диагноз, статус заболевания, режим кондиционирования, длительность первой госпитализации 100 дней и более, источник трансплантата, развитие оРТПХ в период первой госпитализации. Эти же факторы использовались при проведении однофактор-ного анализа.

Для визуальной оценки плотности риска повторных госпитализаций в тот или иной момент времени использовался график ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова). При построении графика учитывались рекомендации K.R. Hess и соавт. [11], согласно которым график ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова) строили лишь до момента, когда расчетное число пациентов с риском было более 10. Данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений, частоты возникновения. Порог статистической значимости р был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

В течение первой госпитализации, связанной с проведением аллоТГСК, умерло 44 (10,5 %) из 418 пациентов. Медиана длительности их пребывания в стационаре составила 109,5 дня (диапазон 6-321 день). Основные причины смерти были следующие: инфекции — 43,2 % (л = 19), РТПХ — 25 % (л = 11), рецидивы — 15,9 % (л = 7), отторжение трансплантата — 9 % (л = 4), веноокклюзионная болезнь — 2,27 % (л = 1), кровоизлияние в головной мозг — 2,27 % (л = 1), тромботическая микроангио-патия — 2,27 % (л = 1). Эти пациенты были исключены из анализа. Включенные в исследование 374 пациента были разделены на две группы: первая — пациенты, которые не поступали в стационар в течение 30 дней после выписки; вторая — пациенты, повторно госпитализированные в указанный срок. Характеристика этих пациентов представлена в табл. 1.

Обе группы были сопоставимы по всем факторам, за исключением вида трансплантации, источника трансплантата и частоты оРТПХ, развившейся в период госпитализации, связанной непосредственно с аллоТГСК.

Причины повторного поступления пациентов

в ста ционар

Мы проанализировали причины повторных госпитализаций в течение 30 дней от даты первой выписки пациентов после аллоТГСК (л = 115). В связи с развитием инфекционного эпизода госпитализировано 64 (55,7 %) пациента. В 20,9 % (л = 24) случаев повторная госпитализация была связана с развитием РТПХ, в 23,5 % (л = 27) — причина госпитализации была иная (трансфузия лимфоцитов донора, терапия парциальной красноклеточной аплазии и т. п.).

Таблица 1. Характеристика пациентов после аллоТГСК

Показатель Группа 1 (п = 259) Группа 2 (n = 115) р

Возраст

Медиана (диапазон), лет 34 (17-63) 33 (18-66) 0,657

Пол

Женщины 134 (51,7 %) 62 (53,9 %) 0,737

Мужчины 125 (48,3 %) 53 (46,1 %)

Диагноз

Апластическая анемия 11 (4,2 %) 2 (1,7 %) 0,184

Миелопролиферативное заболевание 9 (3,5 %) 3 (2,6 %)

Хронический миелолейкоз 8 (3,1 %) 7 (6,1 %)

Острые миелоидные лейкозы 139 (53,7 %) 52 (45,2 %)

Острый лимфобластный лейкоз 52 (20,1 %) 36 (31,3 %)

Лимфопролиферативное заболевание 15 (5,8 %) 6 (5,2 %)

Миелодиспластический синдром 18 (6,9 %) 8 (7,0 %)

Множественная миелома 7 (2,7 %) 1 (0,9 %)

Статус заболевания до аллоТГСК

Ремиссия 202 (78,0 %) 87 (75,7 %) 0,591

Ремиссия не достигнута 57 (22,0 %) 28 (24,3 %)

Характеристика донора

Неродственный частично- 40 (15,4 %) 26 (22,6 %) 0,050

совместимый

Неродственный совместимый 70 (27,0 %) 38 (33,0 %)

Родственный совместимый 134 (51,7 %) 42 (36,5 %)

Гаплоидентичный 15 (5,8 %) 9 (7,8 %)

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 70 (27,0 %) 28 (24,3 %) 0,405

Сниженной интенсивности 189 (73,0 %) 87 (75,7 %)

Источник гемопоэтических стволовых клеток

Костный мозг 178 (68,7 %) 61 (53,0 %) 0,005

Периферическая кровь 81 (31,3 %) 54 (47,0 %)

оРТПХ II—IV степени

Да 23 (8,9 %) 21 (18,3 %) 0,014

Нет 236 (91,1 %) 94 (81,7 %)

Длительность пребывания в стационаре от даты аллоТГСК

до выписки

Медиана (диапазон) дней 40 (20-243) 43 (23-150) 0,091

Длительность госпитализации > 100 дней от даты аллоТГСК

Да 13 (5,0 %) 6 (5,2 %) 0,990

Нет_246 (95,0 %) 109 (94,8 %)

аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; оРТПХ — острая реакция «трансплантат против хозяина».

Медиана времени поступления для инфекционных эпизодов составила 13 дней (диапазон 1-30 дней), для РТПХ — 11,5 дня (диапазон 1-30 дней), для других причин — 10 дней (диапазон 1-30 дней). Структура причин госпитализации в зависимости от вида аллоТГСК представлена в табл. 2. Медиана времени от даты выписки до даты нового поступления (в течение 30 дней после выписки из стационара) составила 12 дней (диапазон 1-30 дней).

Факторы риска повторного поступления

Вероятность повторного поступления в течение 30 дней после выписки из стационара для всех пациентов составила 30,7 % (рис. 1).

Таблица 2. Структура причин госпитализации в группах с различным видом аллоТГСК _Вид аллоТГСК_Инфекционный эпизод_РТПХ_Другие причины

Неродственный частично-совместимый (п = 26) 16 (61,5 %) 3 (11,5 %) 7 (26,9 %)

Неродственный совместимый (п = 38) 22 (57,9 %) 9 (23,7 %) 7 (18,4 %)

Родственный совместимый (п = 42) 19 (45,2 %) 11 (26,2 %) 12 (28,6 %)

Гаплоидентичный (п = 9)_8 (88,9 %)_1 (11,1 %)_—_

аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина».

При однофакторном анализе пол, статус заболевания, режим кондиционирования, длительность госпитализации > 100 дней не оказывали влияния на вероятность повторного поступления. В то же время вероятность повторного поступления у пациентов после трансплантации от неродственного донора была значимо выше и составила 36,7 У5 25,5 % у пациентов после трансплантации от родственного полностью

Время после выписки, дни

Рис. 1. Вероятность повторного поступления в течение 30 дней от даты выписки из стационара пациентов после аллоТГСК

Fig. 1. The probability of rehospitalization within 30 days after the date of hospital discharge of patients with allo-HSCT

Время после выписки, дни

Рис. 2. Вероятность повторного поступления в течение 30 дней от даты выписки из стационара пациентов после аллоТГСК от неродственного (черная кривая) и родственного (серая кривая) доноров

Fig. 2. The probability of rehospitalization within 30 days after the date of hospital discharge of patients with unrelated- (black curve) and related-donor (gray curve) allo-HSCT

совместимого донора (р = 0,01) (рис. 2). Вероятность повторного поступления при аллогенной трансплантации с использованием стволовых клеток крови также была значимо выше и составила 40 У5 25,5 % у тех пациентов, у которых в качестве источника трансплантата использовался костный мозг (р < 0,0001).

У пациентов с оРТПХ, которая развилась в период первой госпитализации, вероятность повторного поступления составила 47,7 %. В то же время у пациентов без оРТПХ в период первой госпитализации, связанной с аллоТГСК, вероятность составила 28,4 %, что было значимо ниже (р = 0,005) (рис. 3).

На основании выполненного многофакторного анализа (параметры, включенные в модель, указаны в разд. «Материалы и методы») единственным независимым признаком риска повторного поступления в стационар стал факт развития оРТПХ в период первой госпитализации, связанной с проведением аллоТГСК. При наличии этого фактора риск повторной госпитализации был в 1,7 раза выше по сравнению с группой без оРТПХ в этот период наблюдения (р = 0,042).

Оптимальное время наблюдения за пациентом

после аллоТГСК

Исходя из того, что долгосрочные результаты после аллоТГСК напрямую зависят от тщательности наблюдения за пациентом, особенно на ранних сроках после трансплантации, мы выполнили визуальную оценку плотности риска повторной госпитализации в тот

Время после выписки, дни

Рис. 3. Вероятность повторного поступления в течение 30 дней от даты выписки из стационара пациентов, у которых РТПХ развилась (серая кривая) или нет (черная кривая) в период первой госпитализации

Fig. 3. The probability of rehospitalization within 30 days after the date of hospital discharge of patients with (gray curve) and without (black curve) GVHD which occurred during the first hospital stay

Время после выписки, дни

Рис. 4. График ядерной оценки функции риска (ядро Епанечни-кова) повторной госпитализации у пациентов после аллоТГСК

Fig. 4. Kernel estimation of risk function (Epanechnikov kernel) of re-hospitalization of patients with allo-HSCT

или иной момент времени в течение 365 дней после выписки. Для этого был использован график ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова) (рис. 4).

Как видно на рис. 4, плотность риска повторной госпитализации максимальна в течение первых 30-60 дней и проградиентно снижается вплоть до 120-180-го дня после выписки из стационара после аллоТГСК. Таким образом, наиболее обоснованным представляется тщательный мониторинг за пациентом после аллоТГСК в сроки до 120-го дня после выписки из стационара после трансплантации.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время аллоТГСК является «золотым стандартом» терапии при многих злокачественных опухолях системы крови. Несмотря на это, важным представляется тот факт, что аллоТГСК — это лишь этап программы лечения. Общая выживаемость больных после трансплантации в последние годы улучшается. Так, по данным одноцентрового исследования E. Brissot и соавт., 5-летняя общая выживаемость за период 19831999 гг. по сравнению с 2000-2010 гг. увеличилась с 52 до 64 % соответственно (p = 0,03) [12]. В то же время летальность, не связанная с рецидивом, значимо уменьшилась — с 27 до 9 % (p = 0,0002). Это стало возможным прежде всего благодаря улучшению сопроводительной терапии. Например, лечение одного из самых тяжелых осложнений, а именно веноокклюзионной болезни печени, благодаря фармакотерапии, по данным P.G. Richardson и соавт., позволило увеличить общую выживаемость к +100-му дню после трансплантации с 32 (а по некоторым данным, она может составлять и менее 20 %) до 45-48 % [13-16].

Однако при оценке всех затрат на лечение (прежде всего, на оперативные вмешательства) не учитываются расходы, связанные с повторной госпитализацией пациента. По данным D. McKenna и соавт., затраты на повторную госпитализацию пациентов в США (пациенты после аортокоронарного шунтирования, удаления доли легкого, операций,

связанных с аневризмой аорты, эндопротезирования тазобедренного сустава) оцениваются в 28 млрд долларов в год [17].

Понимание факторов риска повторной госпитализации важно для того, чтобы выделить пациентов после аллоТГСК, подверженных риску, и модифицировать наблюдение за ними. Так, согласно данным A. Seto и соавт., при продолжительности госпитализации более 100 дней в период трансплантации вероятность повторного поступления значимо увеличивается — с 49,7 до 66,6 % (p = 0,02) [18]. По нашим данным, указанный фактор не оказывает влияния на частоту повторных госпитализаций. По всей видимости, анализируемая автором выборка состоит из тех пациентов, которым аллоТГСК выполнена в начале 2000-х годов. Этим же может объясняться крайне высокая частота повторных поступлений в этой работе — 49,7 %, что свидетельствует о недостаточно эффективных технологиях аллоТГСК 20 лет назад [18].

Кроме того, отсутствие влияния этого фактора (продолжительность госпитализации > 100 дней в период трансплантации) может быть объяснено менее «жестким» сроком госпитализации в РФ в рамках оказания трансплантационной помощи. Так, по данным L. Spring и соавт., медиана пребывания в стационаре при проведении аллоТГСК с кондиционированием в режиме пониженной интенсивности составляет всего 8 дней [19].

Согласно исследованию N. Bejanyan и соавт., которые не включали длительность госпитализации более 100 дней как независимый признак, ведущими факторами повторных госпитализаций были наличие большего числа сопутствующих заболеваний у пациентов и использование тотального облучения тела [9]. Риск повторной госпитализации у пациентов с этими факторами риска был в 1,78 и 2,63 раза выше соответственно. Сходные данные были получены J. Crombie и соавт.: в их работе риск повторной госпитализации был в 20,6 раза выше при использовании тотального облучения тела [20].

Как и в работе J. Crombie и соавт., в наш анализ не были включены данные по сопутствующим заболеваниям, а то, что тотальное облучение тела в большинстве трансплантационных центров РФ не применяется, не позволило нам оценить и этот фактор.

По нашим данным, ведущим фактором, влияющим на вероятность повторного поступления в течение 30 дней после выписки из стационара, было развитие оРТПХ в период первой госпитализации, связанной с проведением аллоТГСК. Так, по данным L. Spring и соавт., риск повторного поступления у этой категории больных увеличивается в 2,6 раза [19]. Полученные результаты практически полностью совпадают с нашими данными, что свидетельствует о значимости этого фактора. Следует отметить, что в тех работах, где этот фактор не был значимым, обращает на себя внимание крайне высокая частота использования костного мозга как источника трансплантата (84-92 %). Это само по себе может сказываться не только на вероятности развития оРТПХ, но и на ее тяжести, что и будет оказывать влияние на повторную госпитализацию пациентов с этим осложнением [19]. В нашей работе источник трансплантата также играл определенную

роль. Именно использование стволовых клеток крови при трансплантации от неродственного донора значимо чаще увеличивало вероятность повторного поступления пациентов с этим источником трансплантата, которая составила 40 У5 25,5 % у тех пациентов, у которых использовался костный мозг.

В литературе нам не встретилось данных по обоснованию оптимальных сроков наблюдения за пациентами после аллоТГСК. В РФ эта проблема стоит особенно остро, т. к. многие пациенты не могут проживать рядом с трансплантационным центром, а возможности региональных центров в терапии посттрансплантационных осложнений ограничены. Оптимальное соотношение нагрузки на врача и риска пропустить тяжелое клиническое осложнение всегда является проблемой. Ядерная оценка функции риска повторной госпитализации у пациентов после ал-лоТГСК позволила нам определить то оптимальное время, в течение которого пациенту необходимо находиться в очень тесном контакте с врачами-гематологами трансплантационного центра, т. к. риски повторной госпитализации чрезвычайно велики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При оценке факторов риска повторных госпитализаций в течение 30 дней от даты выписки из стационара был выявлен основной фактор риска, а именно дебют оРТПХ во время первичной госпитализации на ранних сроках после аллоТГСК. Результаты проведенного исследования показывают, что нагрузка на трансплантационные центры после аллоТГСК максимальная в течение первых 30-60 дней от даты выписки и снижается к 120-180-му дню после аллоТГСК. Следовательно, оптимальным сроком наблюдения за состоянием пациентов после аллоТГСК является период в 120 дней (4 мес.) после выписки из стационара.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: все авторы.

Сбор и обработка данных: В.А. Васильева, Е.Д. Ми-

хальцова, О.М. Королева, Е.В. Усикова.

Анализ и интерпретация данных: М.Ю. Дроков.

Подготовка рукописи: все авторы.

Окончательное одобрение рукописи: все авторы.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Morello E, Malagola M, Bernardi S, et al. The role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the four P medicine era. Blood Res. 2018;53(1):3-6. doi: 10.5045/br.2018.53.1.3.

2. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037-56. doi: 10.1038/ bmt.2015.6.

3. Majhail NS, Farnia SH, Carpenter PA, et al. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1863-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.032.

4. Passweg JR, Baldomero H, Basak GW, et al. The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. 2019;54(10):1575-85. doi: 10.1038/s41409-019-0465-9.

5. Broder MS, Quock TP, Chang E, et al. The Cost of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the United States. Am Heal Drug Benef. 2017;10(7):366-74.

6. Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А. и др. Фармакоэкономика различных методов лечения стероид-рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина»: анализ результатов лечения в одноцентровом исследовании. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова. 2018;25(1):35-44. doi: 10.24884/16074181-2018-25-1-35-44.

[Moiseev IS, Galankin TL, Dotsenko AA, et al. Pharmacoeconomic analysis of different methods for the treatment of steroid-refractory graft-verus-host disease: single-center study. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2018;25(1):35-44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-135-44. (In Russ)]

7. Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rehospitalizations among Patients in the Medicare Fee-for-Service Program. N Engl J Med. 2009;360(14):1418-28. doi: 10.1056/NEJMsa0803563.

8. McIlvennan CK, Eapen ZJ, Allen LA. Hospital readmissions reduction program. Circulation. 2015;131(20):1796-803. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.114.010270.

9. Bejanyan N, Bolwell BJ, Lazaryan A, et al. Risk Factors for 30-Day Hospital Readmission following Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allo-HCT). Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(6):874-80. doi: 10.1016/J. BBMT.2011.10.032.

10. Kerbauy MN, Kerbauy LN, Esteves I, et al. Hospital Length of Stay and Impact of Readmission in the First 100 Days of Allogeneic Stem Cell Transplantation: Comparison among Alternative Donor in Pediatric and Adult Population. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):S337-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.401.

11. Hess KR, Serachitopol DM, Brown BW. Hazard function estimators: a simulation study. Stat Med. 1999;18(22):3075-88. doi: 10.1002/(SICI)1097-0258(19991130)18:22<3075::AID-SIM244>3.0.C0;2-6.

12. Brissot E, Rialland F, Cahu X, et al. Improvement of overall survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children and adolescents: a three-decade experience of a single institution. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):267-72. doi: 10.1038/bmt.2015.250.

13. Richardson PG, Grupp SA, Pagliuca A, et al. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome with multiorgan failure. Int J Hematol Oncol. 2017;6(3):75-93. doi: 10.2217/ijh-2017-0015.

14. Richardson PG, Antin JH, Giralt SA, et al. Adults Receiving Defibrotide for the Treatment of Hepatic Veno-0cclusive Disease/Sinusoidal 0bstruction Syndrome (V0D/S0S) after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): Final Results from the Expanded-Access Program (T-IND). Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):S300-1. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.344.

15. Richardson PG, Triplett BM, Ho VT, et al. Defibrotide sodium for the treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(2):113-24. doi: 10.1080/17512433.2018.1421943.

16. Richardson P, Aggarwal S, Topaloglu O, et al. Systematic review of defib-rotide studies in the treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant. 2019;1. doi: 10.1038/s41409-019-0474-8.

17. McKenna D, Sullivan M, Hill J, et al. Hospital readmission following transplantation: identifying risk factors and designing preventive measures. J Commun Supp Oncol. 2015;13(9):316-22. doi: 10.12788/jcso.0168.

18. Seto A, Atsuta Y, Kawashima N, et al. Impact of hospital length of stay on the risk of readmission and overall survival after allogeneic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2018;108(3):290-7. doi: 10.1007/s12185-018-2477-4.

19. Spring L, Li S, Soiffer RJ, et al. Risk Factors for Readmission after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Impact on Overall Survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:509-16. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.11.682.

20. Crombie J, Spring L, Li S, et al. Readmissions after Umbilical Cord Blood Transplantation and Impact on Overall Survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(1):113-8. doi: 10.1016/J.BBMT.2016.10.012.

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):95-103

Clinical oncohematology. 2020;13(1):95-103

ОБЗОРЫ REVIEWS

Лимфомы с первичным поражением Primary Gastric Lymphomas желудка

А.А. Даниленко, С.В. Шахтарина, Н.А. Фалалеева AA Danilenko, SV Shakhtarina, NA Falaleeva

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Калужская обл., Обнинск, Российская Федерация, 249036

AF Tsyb Medical Research Center for Radiology, Division of National Medical Radiology Research Center, 4 Koroleva str., Kaluga Region, Obninsk, Russian Federation, 249036

РЕФЕРАТ

Лимфомы с первичным поражением желудка (ЛППЖ) встречаются чаще лимфом с вовлечением какого-либо другого органа и охватывают широкий спектр иммуно-морфологических вариантов — от индолентной из клеток маргинальной зоны до агрессивной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. ЛППЖ не имеют характерных клинических проявлений, в связи с чем в ряде случаев может быть установлен ошибочный диагноз. Вследствие редкости ЛППЖ многие связанные с ними вопросы до сих пор остаются не решенными, что нашло отражение в настоящем обзоре.

ABSTRACT

Primary gastric lymphomas (PGL) are more common than lymphomas with involvement of other organs and cover a wide spectrum of immunomorphological variants: from indolent marginal zone lymphoma to aggressive diffuse large B-cell lymphoma. PGLs are not characterized with any specific clinical manifestations, which sometimes leads to misdiagnosis. Due to the rareness of the disease many PLG-relat-ed issues remain unresolved, this provided the background for the present review.

Ключевые слова: лимфомы с первичным поражением желудка, диффузная В-крупноклеточная лимфома, MALT-лимфома, Helicobacter pylori.

Keywords: primary gastric lymphomas, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, Helicobacter pylori.

Получено: 29 июля 2019 г. Принято в печать: 5 декабря 2019 г.

Received: July 29, 2019 Accepted: December 5, 2019

Для переписки: Анатолий Александрович Даниленко, д-р мед. наук, ул. Королева, д. 4, Калужская обл., Обнинск, Российская Федерация, 249036; тел.: +7(909)250-18-10; e-mail: [email protected] Для цитирования: Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Фалалеева Н.А. Лимфомы с первичным поражением желудка. Клиническая онкогематология. 2020;13(1): 95-103. DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-95-103

For correspondence: Anatolii Aleksandrovich Danilenko, MD, PhD,

4 Koroleva str., Kaluga Region, Obninsk, Russian Federation, 249036;

Tel.: +7(909)250-18-10; e-mail: [email protected]

For citation: Danilenko AA, Shakhtarina SV, Falaleeva NA.

Primary Gastric Lymphomas.

Clinical oncohematology. 2020;13(1):95-103 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-95-103

ВВЕДЕНИЕ

Частота впервые диагностированных лимфом на протяжении предыдущих десятилетий повышалась, прежде всего за счет экстранодальных форм [1].

Наиболее частой экстранодальной локализацией неходжкинских лимфом является желудок. Лимфомы с первичным поражением желудка (ЛППЖ) составляют 4-20 % всех лимфом и 30-40 % лимфом с вовлечением других органов и тканей [2]. Вместе с тем

на ЛППЖ приходится лишь около 5 % всех опухолей желудка [3].

ЛППЖ чаще встречаются у лиц старше 50 лет, но могут обнаруживаться и во второй декаде жизни. Подавляющее большинство ЛППЖ имеет В-клеточное происхождение, лишь незначительную их часть составляют Т-клеточные лимфомы [4]. Первичное поражение желудка чаще встречается при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ), несколько реже — при лимфоме из клеток маргинальной зоны, возникающей из лимфоидной ткани, ассоцииро-

ванной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома). При фолликулярной лимфоме, периферической Т-клеточной лимфоме поражение желудка обнаруживается крайне редко.

ЛППЖ развиваются в слизистой или подслизистой оболочке желудка, происходят из лимфоидной ткани собственной пластинки слизистой желудка.

Стандартом установления диагноза является мор-фоиммуногистохимическое исследование опухолевой ткани желудка. Для стадирования ЛППЖ наиболее информативны фиброгастроскопия, ультразвуковая эндоскопия, компьютерная томография (КТ), в последние годы — позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ).

Лечебная стратегия при ЛППЖ может включать иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию, а также лечение, направленное против Helicobacter pylori. Лечение ЛППЖ прошло путь от гастрэктомии, применявшейся во всех случаях изолированного поражения желудка, до комбинированной иммунохимио-лучевой терапии.

Хирургическое лечение применяется только при возникновении различных осложнений со стороны опухоли желудка (кровотечение, перфорация, стеноз), показания к которому определяются в каждом конкретном случае [5].

ЗНАЧЕНИЕ HELICOBACTER PYLORI ПРИ ЛИМФОМАХ С ПЕРВИЧНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЖЕЛУДКА

В качестве одной из возможных причин развития ЛППЖ рассматривается Helicobacter pylori.

Бактерия Helicobacter pylori открыта в начале 1980-х годов [6]. В 1994 г. H. pylori был отнесен Всемирной организацией здравоохранения к группе наиболее канцерогенных агентов [7].

Предположение о связи H. pylori c MALT-лимфомой желудка впервые возникло в 1991 г. [8]. В результате применения антибактериальных препаратов, специфичных против H. pylori, удавалось достичь полной ремиссии у 75 % больных MALT-лимфомой желудка [9]. По данным S. Nakamura и соавт., около 90 % больных MALT-лимфомой желудка инфицированы H. pylori [10]. Предполагается, что выживаемость клеток лимфомы зависит от иммунного ответа, обусловленного H. pylori, в результате которого опухолевый субстрат обильно инфильтрируется специфичными для H. pylori Т-клетками [11]. Лабораторные исследования показали, что такие Т-клетки способны стимулировать пролиферацию опухолевых В-клеток [12].

Однако наличие инфекции H. pylori далеко не всегда приводит к развитию лимфомы. По данным T. Hussell и соавт., только 1 из 13 штаммов H. pylori от разных людей оказался способным стимулировать in vitro пролиферацию В-клеток и выработку интерлейкина-2 Т-клетками [13]. Тем не менее клинические исследования указывают на наличие тесной причинной связи между инфекцией H. pylori и возникновением MALT-лимфомы. Недавно K. Sugizaki и соавт. предприняли масштабное многоцентровое

проспективное исследование эффективности анти-хеликобактерной терапии с включением рабепразола у пациентов с локализованной MALT-лимфомой желудка. Антибактериальная терапия проведена 97 больным MALT-лимфомой желудка I-II стадии, положительным по H. pylori. Полная ремиссия лимфомы достигнута у 84 (86,6 %) из 97 пациентов. Медиана продолжительности лечения составила 5,3 мес. Больным, не достигшим полной ремиссии (n = 10, 10,3 %), проводилось дальнейшее лечение (лучевая или монотерапия ритуксимабом). При медиане наблюдения 33 мес. полная ремиссия сохранялась у 77 (95,1 %) из 81 пациента [14].

H. pylori может, по-видимому, играть роль и в патогенезе ДВКЛ. M. Saito и соавт. сообщили о случае регрессии ДВКЛ с поражением желудка у 27-летней женщины после второго курса (первый был недостаточно эффективным) эрадикации H. pylori [15]. Более того, описан случай регрессии ДВКЛ желудка после антихеликобактерной терапии у 47-летнего мужчины, инфицированного ВИЧ и получавшего ан-тиретровирусную терапию [16]. В ретроспективном исследовании S.H. Kuo и соавт. представлены результаты антибактериальной терапии у 16 больных ДВКЛ с поражением желудка, положительных по H. pylori, наблюдавшихся с 2002 по 2009 г. В исследование включены пациенты, у которых была достигнута полная эрадикация H. pylori. У 11 (68 %) больных констатирована полная, гистологически подтвержденная ремиссия ДВКЛ. При медиане наблюдения 7,7 года 10 пациентов оставались без признаков рецидива, 1 пациент умер от другой опухоли — рака легкого [17].

ДИАГНОСТИКА

Фиброгастроскопия (ФГС) входит в состав рутинных методов обследования больных лимфомами. Обнаружение язвенных, инфильтративных и полипозных образований в желудке должно сопровождаться биопсией с последующим иммуногистохимическим исследованием полученных образцов [18-20]. Вследствие неоднородности опухолевого субстрата биопсия должна быть мультифокальной.

Существенным дополнением ФГС при поражении опухолью желудка является эндоскопическая со-нография, позволяющая определить границы, объем опухолевой инфильтрации стенки желудка и вовлеченность перигастральных лимфатических узлов [21, 22].

КТ органов брюшной полости, малого таза, грудной клетки позволяет оценить стенки желудка, прорастание опухоли желудка в смежные структуры, исследовать системность опухолевого процесса [23].

Показано также проведение исследования относительно инфекции H. pylori [24].

Целесообразно исследование транслокации t(11;18)(q21;q21). Наличие этой транслокации может свидетельствовать о резистентности лимфомы к терапии, в т. ч. антибактериальной. Данная транслокация встречается у 1/3 больных MALT-лимфомой желудка [25, 26].

Иммунофенотипирование лимфоидных элементов костного мозга необходимо для исключения его опухолевого поражения.

Наличие очаговой неврологической симптоматики служит показанием к проведению магнитно-резонансной томографии головного мозга.

СТАДИРОВАНИЕ

В настоящее время стадирование ЛППЖ проводится в соответствии с принятой в Лугано модификацией классификации Ann Arbor [27]. Эта классификация предназначена прежде всего для учета роли вовлечения в опухолевый процесс отдаленных от органного поражения лимфатических узлов:

• стадия I — поражение ограничено желудочно-кишечным трактом (единичное поражение или множественные разобщенные его очаги);

• стадия II — распространение на абдоминальные лимфатические узлы (II1 — смежные с органным поражением, II2 — отдаленные от него);

• стадия IIE — прорастание серозной оболочки с вовлечением смежных органов или тканей;

• стадия IV1 — диссеминированное органное поражение или распространение на лимфатические узлы выше диафрагмы.

Эффективность системы стадирования Лугано относительно прогнозирования результатов лечения, как показано в ряде клинических работ, высокая. По данным I части многоцентрового исследования German Multicenter Study Group с участием 371 пациента, показатели бессобытийной и общей выживаемости больных ЛППЖ I-II стадии существенно превосходили таковые при IV стадии заболевания, в то время как степень злокачественности и агрессивности лимфомы не оказывала влияния на отдаленные результаты лечения [28].

В 2003 г. A. Ruskone-Fourmestraux и соавт. была предложена Парижская система стадирования ЛППЖ, основанная на определении глубины поражения стенки органа. Авторы аргументировали необходимость учета этого обстоятельства тем, что глубина инвазии опухолью стенки желудка коррелирует с частотой неудач эрадикации H. pylori независимо от наличия транслокации t(11;18)(q21;q21) [29]. Клиническая оценка эффективности этой системы продолжается до настоящего времени.

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение

В настоящее время роль хирургии в системе лечения больных ЛППЖ сводится преимущественно к экстренному оперативному пособию при развитии осложнений со стороны желудка (кровотечение, перфорация, стеноз) в дебюте заболевания или в период проведения химиотерапии, а также при наличии

1 Стадия IV включает в себя стадию III по классификации Ann Arbor.

остаточной опухоли после противоопухолевого воздействия [30-37].

Эрадикация Helicobacter pylori

В качестве скрининговой диагностики инфицирования H. pylori может применяться серологическое исследование на наличие в сыворотке соответствующих антител, гистологическое исследование биоптата желудка и уреазный дыхательный тест, обладающий наибольшей чувствительностью и специфичностью. Поскольку циркуляция антител в крови продолжается в течение нескольких месяцев после антибактериальной терапии, серологический метод не может использоваться для оценки эффективности противо-микробной терапии. С этой целью применяется уреазный дыхательный тест [38].

Наиболее эффективной относительно эрадикации H. pylori показала себя комбинация ингибитора протонной помпы (ИПП) и антибиотиков кларитроми-цина и метронидазола с длительностью курса лечения 10-14 дней [39]. При недостаточной эффективности этой схемы проводится следующий курс лечения, состоящий из 3 или 4 альтернативных препаратов, включающих левофлоксацин, амоксициллин и ИПП, к которым может быть добавлен препарат висмута, также в течение 10-14 дней.

Метаанализ результатов антихеликобактерной терапии у 1271 больного MALT-лимфомой, объединивший данные 34 исследований, показал уровень успешности первичной терапии 91 %, повысившийся до 98 % после терапии второй и более линий [40].

Тем не менее частота неудач эрадикации H. pylori достигает 20-30 %, в большей мере это касается больных с транслокацией t(11;18)(q21;q21).

T. Wundisch и соавт. сообщили об эффективности антибактериальной терапии у 120 положительных по H. pylori больных MALT-лимфомой желудка стадии IE. У 18 (15 %) из них имелась транслокация t(11;18) (q21;q21). При медиане наблюдения 75 мес. 5-летняя выживаемость составила 90 %. Полная гистологическая ремиссия констатирована у 96 (80 %) больных. В подгруппе больных с транслокацией t(11; 18) (q21;q21) полная ремиссия была достигнута лишь у 7 % [41].

Время индукции полной ремиссии лимфомы в результате антихеликобактерной терапии может достигать от 3 мес. до 1 года и более [42], однако индо-лентный характер MALT-лимфомы позволяет продолжать наблюдение в течение довольно длительного периода, прежде чем может быть принято решение об изменении тактики лечения.

Следует отметить, что четкие критерии относительно сроков наблюдения и оценки ремиссии все еще не определены. На практике первая ФГС для визуализации области исходной локализации опухоли и получения биоптата проводится в интервале 3-6 мес. после окончания антибактериальной терапии.

Возрастающая инфицированность H. pylori, резистентность его к антибиотикам побудили Канадскую ассоциацию гастроэнтерологов, объединившись с канадской группой по изучению H. pylori, провести с 2013 по 2015 г. систематический анализ последних опубликованных данных. Это позволило адаптиро-

вать рекомендации, касающиеся эрадикации H. pylori, к настоящему времени.

В соответствии с новыми рекомендациями терапия первой линии осуществляется препаратами, входящими в четырехкомпонентную схему либо с включением висмута, либо без него: ИПП + висмут + метронидазол + тетрациклин (схема ПВМТ) или ИПП + амоксициллин + метронидазол + кларитромицин (схема ПАМК). Трехкомпонентная схема (ИПП + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол) может применяться в районах с известной низкой резистентностью к кла-ритромицину. К рекомендованным схемам в качестве терапии «спасения» отнесена ПВМТ или схема с включением левофлоксацина (ИПП + амоксициллин + лево-флоксацин). Схемы, в состав которых входит рифабутин, должны применяться лишь в случаях неэффективности предшествовавших трех линий терапии [43].

С целью стандартизации гистологических критериев ремиссии MALT-лимфомы с поражением желудка в 2003 г. французской группой Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) была предложена соответствующая система оценки [44].

Существенной проблемой является растущая резистентность к антибактериальной терапии H. pylori в связи с широким применением антибиотиков по поводу других состояний [45]. Метаанализ, охвативший 87 клинических исследований, проведенных за период 2009-2014 гг., показал уровень резистентности к метронидазолу 47,2 % (30,5-75,02 %), кларитро-мицину — 19,74 % (5,46-30,8 %), левофлоксацину — 18,94 % (4,19-25,28 %), амоксициллину — 14,6 % (2,0-40,8 %), тетрациклину — 11,7 % (0-50 %), фура-золидону — 11,5 % (0-23 %) и рифабутину — 6,75 % (1,0-12,45 %) [46]. В недавнем исследовании китайских авторов резистентность H. pylori к метронида-золу, кларитромицину и левофлоксацину составила 63,8, 28,9 и 28,0 % соответственно [47].

В связи с этим появляется все больше рекомендаций проводить первоначальную терапию препаратами второго ряда (висмут, тетрациклин, фуразолидон, левофлоксацин) [48]. При неудаче после 3-4 курсов лечения назначается терапия «спасения», основанная на комбинации рифабутина с высокими дозами ИПП [43].

Хорошую активность относительно резистентных к антибиотикам штаммов H. pylori показал моно-мицин, вследствие чего он также может быть включен в терапию «спасения» [49].

Стремление добиться полной эрадикации H. pylori путем повышения доз антибиотиков и увеличения продолжительности курсовой терапии неизбежно влечет за собой другую проблему — осложнения антибактериального лечения. Вызываемый антибиотиками дисбактериоз способствует росту оппортунистической микрофлоры, например Clostridium difficile. С увеличением длительности антибактериальной терапии повышается вероятность развития таких отдаленных патологических состояний, как синдром раздраженного кишечника, ожирение, диабет 2-го типа. Для адекватного применения антибиотиков целесообразно предварительное определение резистентности к ним штаммов H. pylori с помощью полимеразной цепной реакции или флюоресцентной гибридизации in situ

(FISH) на материале слизистой желудка. К сожалению, возможности этих методов ограничены кларитроми-цином и фторхинолонами. Определение резистентности метронидазола не представляется возможным в связи с комплексным ее механизмом [50].

Препараты висмута, в свою очередь, обладают нейротоксичностью, что ограничивает возможность их применения у детей и пожилых людей.

Таким образом, озабоченность побочными эффектами антибактериальной терапии постоянно растет.

Перспективным в этом отношении представляется использование пробиотиков. Согласно определению Продовольственной и сельскохозяйственной организаций ООН и Всемирной организации здравоохранения, пробиотиками считаются живые микроорганизмы, представляющие пользу для жизни, способные переносить воздействие желудочной среды и секрета поджелудочной железы, колонизировать желудочно-кишечный тракт или репродуктивную систему, потенцировать деятельность организма хозяина, повышать уровень здоровья путем балансирования кишечной флоры [51].

В качестве дополнения к стандартной антихелико-бактерной терапии исследованы такие пробиотические микроорганизмы, как Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Bacillus subtilis. В крупном метаанализе L.V. McFarland и соавт., охватившем 19 рандомизированных контролируемых исследований, в которые было включено 2730 пациентов, оценена эффективность 6 смесей пробиотиков. Из них 4 существенно повысили уровень эрадикации H. pylori, 5 показали способность предотвращать развитие всех побочных явлений анти-биотикотерапии, 3 — обусловленной антибиотиками диареи. Наконец, 2 смеси (Lactobacillus acidophilus/ Bifidobacterium animalis и 8-компонентная смесь) оказались эффективными по всем позициям [52].

Предполагается, что пробиотики усиливают анти-H. pylori эффект за счет влияния на высвобождение про- и противовоспалительных цитокинов. Это влияние обусловлено как связыванием Toll-подобных рецепторов, так и стимулированием выработки IgA и воздействием на миграцию макрофагов и дендритных клеток. Кроме того, Lactobacillus acidophilus способна усиливать антибактериальный эффект путем секреции аутолизинов, а B. subtilis — за счет выработки антибиотика амикоумацина А [53, 54]. В свою очередь, Bifidobacterium bifidum уменьшает адгезивную способность H. pylori как путем конкуренции, так и повышения продукции желудочного муцина [55].

В настоящее время помимо синтеза новых антибиотиков продолжается лабораторный поиск веществ других классов, способных воздействовать на H. pylori как непосредственно, так и через звенья патогенеза обусловленного им инфекционного процесса.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ MALT-ЛИМФОМОЙ С ПОРАЖЕНИЕМ ЖЕЛУДКА, ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ПО HELICOBACTER PYLORI

Лекарственная терапия

Доля больных MALT-лимфомой, не инфицированных H. pylori, составляет около 10 % [56].

Вследствие индолентного характера MALT-лимфомы пациенты с отсутствием клинических проявлений не требуют неотложного начала противоопухолевой терапии и могут находиться под наблюдением до появления соответствующей симптоматики [57].

В большинстве исследований отсутствует сравнительная оценка эффективности противоопухолевых препаратов, примененных в монорежиме или в схемах комбинированной лекарственной терапии. Это обстоятельство обусловлено редкостью патологии, вследствие чего получение статистически значимых различий представляется возможным лишь при использовании метаанализа.

A.J. Olszewski и J.J. Castillo, воспользовавшись базой данных SEER-Medicare, выбрали сведения

0 1134 больных MALT-лимфомой с поражением желудка, у которых диагноз был установлен между 1997 и 2007 г. [58]. В это число вошли только больные, получившие адекватное лечение. База данных SEER располагает клиническими, демографическими данными и сведениями о выживаемости, содержащимися в 18 регистрах, которые охватывают У3 населения США. Имевшаяся информация касалась применения только противоопухолевой терапии. Сведения об использовании антибиотиков отсутствовали. Авторы сравнили эффективность лучевого лечения и химиотерапии у больных с I стадией (n = 347), а также ритук-симаба и иммунохимиотерапии у пациентов с более распространенным опухолевым процессом (n = 787).

В группе с I стадией заболевания только лучевое лечение получало 185 пациентов, только химиотерапию — 162. Медиана общей выживаемости составила 6,7 года. 5-летняя кумулятивная частота частичной ремиссии в результате лучевой терапии оказалась 5,3 %, химиотерапии — 19,1 %. Риск смерти по другим причинам в обеих группах не отличался (25,7 % в группе лучевого лечения, 24,8 % — химиотерапии; p = 0,56). Показатели общей выживаемости в обеих группах также оказались сопоставимыми (Р = 0,08).

В группе больных MALT-лимфомой II, IIE и IV стадий ритуксимаб был назначен 230 пациентам. Эта группа была разделена на подгруппы получавших только ритуксимаб (n = 139) и иммунохи-миотерапию (n = 91). 5-летняя кумулятивная частота частичной ремиссии в подгруппах различалась незначительно (17,7 и 22,4 % соответственно), однако риск смерти по иным причинам был существенно выше — 33,1 и 17,8 % соответственно. Показатели общей выживаемости больных в обеих группах были одинаковы (p = 0,93).

В итоге этой работы результаты только облучения, монотерапии ритуксимабом или иммунохи-миотерапии для лечения больных MALT-лимфомой желудка I стадии оказались практически равными, с небольшим преимуществом лучевой терапии вследствие лучшего непосредственного результата лечения [58].

В том же (2013) году были опубликованы итоги

1 части единственного рандомизированного исследования, проведенного в Швейцарии, в котором сравнивалась эффективность монотерапии хлорам-

буцилом (группа А) и его комбинации с ритуксимабом (группа В) у больных MALT-лимфомой с поражением желудка и распространенным опухолевым процессом. Антибактериальная терапия не проводилась вследствие распространенности заболевания. Лечение в соответствии с данным протоколом получало 113 и 114 больных соответственно. Частота полной ремиссии была существенно выше в группе комбинированного лечения — 78 vs 65 %. При медиане наблюдения 62 мес. 5-летняя безрецидивная выживаемость также была лучше в группе комбинированной терапии — 68 vs 51 %. Тем не менее 5-летняя общая выживаемость оказалась равной в обеих группах (89 %) [59]. После завершения лечения этих больных исследование (II часть) было продолжено формированием 3-й группы пациентов (n = 202), которым назначался только ритуксимаб. 5-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе составила 50 %, общая выживаемость — 90 %. Авторы сделали вывод о том, что преимущество комбинированной иммунохимио-терапии в отношении безрецидивной выживаемости не привело к улучшению показателей общей выживаемости [60].

Наличие транслокации t(11;18)(q21;q21) может оказывать негативное влияние и на эффективность химиотерапии. M. Levy и соавт. провели ретроспективное исследование, в которое было включено 53 больных MALT-лимфомой с поражением желудка. Транслокация t(11;18)(q21;q21) была обнаружена у 17 (32 %) человек и встречалась чаще у пациентов, отрицательных по H. pylori (63 и 15 % соответственно). Антибактериальная терапия у всех 3 больных с транслокацией t(11;18)(q21;q21) оказалась неэффективной, в то время как у 21 из 28 пациентов без этой транслокации была достигнута полная ремиссия. Только у 5 (42 %) из 12 пациентов с t(11;18)(q21;q21) ремиссия сохранялась более 1 года, а в группе без транслокации t(11;18)(q21;q21) — у 8 (89 %) из 9. При медиане наблюдения 7 лет только 1 больной с t(11;18)(q21;q21) оставался в ремиссии. В группе с t(11;18)(q21;q21) рецидивы не зарегистрированы [26].

Вероятно, устойчивость MALT-лимфомы с транслокацией t(11;18)(q21;q21) к лечению цитостати-ческими препаратами не касается флударабина. B. Streubel и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования влияния транслокации t(11;18)(q21;q21) на эффективность лечения флудара-бином. Число больных MALT-лимфомой с поражением желудка составило 17 человек. Транслокация t(11;18) (q21;q21) была обнаружена у 8 (47 %) пациентов. Положительный эффект лечения получен у 15 больных, причем у 13 из них была констатирована полная ремиссия, а частота ремиссий не зависела от наличия или отсутствия транслокации t(11;18)(q21;q21) [61].

В России материалы, касающиеся диагностики, клинических проявлений, различных аспектов лечения лимфом желудка, представлены И.В. Поддубной и соавт. [62-64].

Лучевая терапия

Применение только лучевой терапии MALT-лимфомы с поражением желудка целесообразно лишь у больных с локализованным процессом (I стадия).

Кандидатами на лучевую терапию в монорежиме, альтернативой которой может служить лекарственное лечение, являются пациенты, резистентные к антихе-ликобактерной терапии. У больных с транслокацией t(11;18)(q21;q21) лучевая терапия остается единственно эффективным методом лечения вследствие высокой вероятности резистентности как к антибактериальной, так и химиотерапии.

Одной из первых крупных работ, в которой проведена ретроспективная оценка лучевой терапии в монорежиме, стало исследование A. Wirth и соавт. [65]. Использование клинических баз данных нескольких центров позволило выбрать для оценки эффективности лучевой терапии 102 больных MALT-лимфомой с поражением желудка, проходивших лечение в интервале между 1981 и 2004 г. Лучевое лечение в качестве терапии первой линии получало 58 пациентов. У 44 больных лучевая терапия применялась в связи с неполной ремиссией или рецидивом лимфомы после антибактериальной терапии, химиотерапии и хирургического лечения (35, 9 и 8 больных соответственно). Предшествующую терапию более 1 линии получило 7 человек. Медиана суммарной очаговой дозы (СОД) облучения желудка составила 40 Гр (диапазон 26-46 Гр). При медиане наблюдения 7,9 года (диапазон от 4 мес. до 24 лет) 15-летняя безрецидивная выживаемость составила 88 %, 10-летняя общая выживаемость — 70 %. В качестве факторов риска развития рецидива лимфомы были определены наличие более агрессивного компонента MALT-лимфомы и экзофитный тип роста опухоли. В свою очередь, размер поля облучения, СОД, наличие предшествующей терапии не оказывали влияния на уровень рецидивов [65].

Несколько позже была опубликована работа, в которой оценена эффективность лучевой терапии у 53 больных с локализованной MALT-лимфомой желудка (стадии IE и IIE), у которых лечение H. pylori оказалось неэффективным. Разовая очаговая доза облучения желудка составляла 2 Гр, СОД — 30 Гр. Полная морфологически подтвержденная ремиссия была достигнута у всех, кроме одного, пациентов (98 %). При медиане наблюдения 4,9 года (диапазон 1,3-16,6 года) не было зарегистрировано ни одного рецидива лимфомы. 5-летняя общая выживаемость составила 94 % [66].

Однако результаты приведенных выше исследований трудно сопоставить вследствие различий как в методологии отбора пациентов, так и продолжительности их наблюдения.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ДВКЛ С ПОРАЖЕНИЕМ ЖЕЛУДКА

Эрадикация H. pylori у больных ДВКЛ с поражением желудка осуществляется редко вследствие агрессивного характера течения этого варианта лимфоидной опухоли. Кандидатами на антибактериальную терапию могут быть только пациенты, положительные по CagA IgG и не имеющие транслокации t(11;18)(q21;q21), а оценка ремиссии после антибактериальной терапии должна быть основана на гистологическом исследо-

вании не менее 6 биоптатов, полученных из разных отделов желудка. Поскольку эти требования в настоящее время не могут быть внедрены в рутинную клиническую практику, эрадикация H. pylori у пациентов с ДВКЛ желудка остается прерогативой клинических исследований. Констатация отсутствия полной ремиссии лимфомы после антихеликобактерной терапии служит поводом для немедленного начала стандартной иммунохимиотерапии [67].

Химио-/иммунохимиотерапия

Выбор лекарственной терапии у больных ДВКЛ с поражением желудка основан на результатах исследований, касавшихся пациентов с преимущественно узловыми формами поражения. Классической программой лекарственной терапии агрессивных лимфом стала схема СНОР. Внедрение в начале 2000-х годов в клиническую практику ритуксимаба потребовало проведения клинических исследований, направленных на сравнение эффективности схем СНОР и R-CHOP.

Непосредственные результаты первого крупного многоцентрового рандомизированного исследования в этом направлении были представлены в 2002 г. В. Coiffier и соавт. В протокол LNH-98.5 включено 399 больных ДВКЛ, половина из которых получала лечение по схеме СНОР, другая — R-CHOP. Частота полных ремиссий оказалась существенно выше в группе R-CHOP (76 и 63 % соответственно) при примерно одинаковой токсичности [68]. Опубликование результатов этой убедительной работы привело к широкому применению для лечения больных с В-клеточным и агрессивными лимфомами иммуно-химиотерапии по схеме R-CHOP.

Работа была завершена полностью в 2010 г., когда были опубликованы отдаленные результаты лечения этих 399 пациентов (группы CHOP или R-CHOP). Сбор клинической информации завершен к 2009 г. Полученные результаты подтвердили превосходство схемы R-CHOP над схемой СНОР: 10-летняя выживаемость без прогрессирования составила 36,5 и 20,0 %, а общая выживаемость — 43,5 и 27,6 % соответственно. Риск смерти от других заболеваний, риск развития вторых опухолей, частота поздних рецидивов в этих группах не имели существенных различий [69].

Вместе с тем при лечении больных ДВКЛ с поражением желудка превосходство схемы R-CHOP оказалось неубедительным, возможно, вследствие относительно небольших когорт пациентов. В 2009 г. A. Aviles и соавт. сообщили результаты II фазы исследования лекарственного лечения больных ДВКЛ с поражением желудка. Терапию по схеме R-CHOP получало 42 пациента с IE либо IIE стадией заболевания. 5-летние безрецидивная и общая выживаемость составили 95 %, что не отличалось от результатов лечения пациентов контрольной группы, получавших ранее химиотерапию по схеме СНОР [70].

Напротив, в работе D. Leopardo и соавт. показано преимущество схемы R-CHOP, однако нельзя исключить влияния на это обстоятельство участия в исследованной когорте пациентов с IV стадией заболевания (поражение легких у 18 % пациентов). В данном исследовании 60 больных получали лечение

по схеме СНОР или R-CHOP в соотношении пациентов 1:1. Частота полной ремиссии составила 76,6 и 100 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 73,3 и 100 % соответственно [71].

Вместе с тем, по данным B.S. Sohn и соавт., включивших в исследование наибольшее количество пациентов (n = 93), сопоставление результатов лечения больных ДВКЛ с поражением желудка показало отсутствие статистически значимого различия между группами лечения по схемам СНОР и R-CHOP. При медиане наблюдения 48 мес. уровень полных ответов составил 93,9 и 92,5 %, 3-летняя безрецидивная выживаемость — 86 и 81,7 %, 5-летняя общая выживаемость — 94,7 и 84,7 % соответственно. В это исследование также были включены больные с IE-IV стадией. Многофакторный анализ показал зависимость общей выживаемости от количества экстранодальных поражений. Кроме того, в группе больных, получавших лечение по схеме R-CHOP, влияние на общую выживаемость оказал уровень ß2-микроглобулина. Однако данные о сбалансированности групп относительно количества экстранодальных поражений в статье не приводятся [72].

Таким образом, убедительные сведения о преимуществе какой-либо из схем терапии (СНОР или R-CHOP) у больных ДВКЛ с локализованным поражением желудка до сих пор отсутствуют. Детальный анализ приведенных выше работ позволяет все же считать, что лекарственное лечение больных этой категории с локализованным процессом должно осуществляться так же, как и у пациентов с распространенным поражением, т. е. по схеме R-CHOP.

Лучевая терапия

Лучевое лечение больных ДВКЛ с поражением желудка рассматривается только в контексте комбинированной химиолучевой терапии. К сожалению, опубликованные работы также ограничены относительно небольшим количеством пациентов.

В исследование G. Martinelli и соавт. включено 45 больных ДВКЛ желудка с локальными стадиями, рандомизированных после достижения полной ремиссии в результате 4-6 циклов СНОР на группы лекарственной либо химиолучевой терапии. Пациенты первой группы получали дополнительно 2 цикла СНОР, второй — облучение желудка в СОД 30 Гр. Количество локальных рецидивов к 2 годам наблюдения составило 18 и 0 % соответственно, однако общая выживаемость оказалась одинаковой. Следует отметить, что период наблюдения в этой работе ограничен лишь 2 годами [73].

T. Tanaka и соавт. сообщили о результатах ретроспективной оценки лечения по схеме R-CHOP у 95 больных ДВКЛ с поражением желудка. Такое количество пациентов было обеспечено участием в исследовании нескольких центров. В группе из 58 больных с локализованным поражением 3-летние безрецидивная и общая выживаемость составили 91 и 91 % у пациентов, получавших 6 циклов терапии по схеме R-CHOP либо 3-4 цикла R-CHOP с последующим облучением желудка соответственно; в группе из 37 пациентов с распространенным процессом — 43 и 64 % соответственно [74].

Общим недостатком приведенных выше двух работ является ограничение лекарственной терапии в группе химиолучевого лечения 3-4 циклами.

Работы, касающиеся эффективности лучевой терапии у больных ДВКЛ с поражением желудка, у которых в результате 6 циклов Я-СНОР достигнута лишь частичная ремиссия, а также в случае рефрак-терности к лекарственной терапии, представлены только единичными случаями из клинической практики.

В нашей стране данные о комбинированном лечении больных ЛППЖ (п = 29, различные морфологические варианты), в состав которого входила лучевая терапия, представлены в работе Ю.В. Виноградовой и Н.В. Ильина [75]. Ряд аспектов, касающихся возможного лучевого лечения лимфом желудка, изучен Г.А. Паньшиным и Т.Р. Измайловым [76].

В связи с относительной редкостью рассматриваемой патологии, разнообразием клинических проявлений, небольшим количеством пациентов даже в крупных клиниках страны рандомизированные исследования не проводились.

Роль ПЭТ, как промежуточной, так и окончательной, для решения вопроса о степени эффективности лекарственной терапии лимфом желудка и необходимости дополнения ее лучевой терапией пока лишь обсуждается [77].

Таким образом, проблема целесообразности хи-миолучевого лечения больных с поражением желудка остается открытой. Необходимо проведение крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиническое изучение эффективности лечения больных ЛППЖ сопряжено с трудностями, обусловленными относительной редкостью этой категории лимфом. Это обстоятельство служит причиной методологического несовершенства многих клинических исследований, что не позволяет считать выводы авторов убедительными.

Хирургический метод у больных ЛППЖ применяется только при развитии осложнений опухоли желудка (кровотечение, перфорация, пенетрация, высокая непроходимость) в порядке оказания экстренной помощи. Безусловно, необходимо проведение антихеликобактерной терапии по показаниям, лечения ритуксимабом, возможно, в монорежиме (МАШ-лимфома), а также в сочетании с химиотерапией (МАШ-лимфома, другие варианты ЛППЖ).

Остается сложным вопрос о необходимости лучевой терапии ЛППЖ, объемах облучения и СОД, особенно основываясь на данных ПЭТ/КТ об активности опухоли, ее размерах после завершения лекарственного этапа лечения.

В то время как нерешенными остаются многие прежние вопросы, в клиническую практику начинают внедряться новые классы препаратов молекулярного действия, место которых в системе лечения больных ЛППЖ предстоит оценить. Ключом к решению этих вопросов могут стать только объединенные усилия клинических центров.

Данная работа выполнена на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, на протяжении многих лет успешно сочетающего в своей деятельности экспериментальные исследования и их клиническое применение [78, 79].

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: все авторы. Сбор и обработка данных: все авторы. Анализ и интерпретация данных: все авторы. Подготовка рукописи: все авторы. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.

AMTEPATyPA/REFERENCES

1. Groves F, Linet M, Travis L, Devesa S. Cancer surveillance series: non-Hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst. 2000;92(15):1240-51. doi: 10.1093/ jnci/92.15.1240.

2. Chiu B, Weisenburger D. An update of the epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma. Clin Lymphoma. 2003;4(3):161-8. doi: 10.3816/clm.2003.n.025.

3. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol. 2011;17(6):697-707. doi: 10.3748/wjg.v17.i6.697.

4. Al-Akwaa AM, Siddiqui N, Al-Mofleh IA. Primary gastric lymphoma. World J Gastroenterol. 2004;10(1):5-11. doi: 10.3748/wjg.v10.i1.5.

5. Ohkura Y, Lee S, Kaji D, et al. Spontaneous perforation of primary gastric malignant lymphoma: a case report and review of the literature. World J Surg Oncol. 2015;13(1):35. doi: 10.1186/s12957-015-0458-0.

6. Ahmed N. 23 years of the discovery of Helicobacter pylori: Is the debate over? Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2005;4(1):17. doi: 10.1186/1476-0711-4-17.

7. Mommersteeg MC, Yu J, Peppelenbosch MP, Fuhler GM. Genetic host factors in Helicobacter pylori-induced carcinogenesis: Emerging new paradigms. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2018;1869(1):42-52. doi: 10.1016/j.bbcan.2017.11.003.

8. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet. 1991;338(8776):1175-6. doi: 10.1016/0140-6736(91)92035-z.

9. Zullo A, Hassan C, Ridola L, et al. Gastric MALT lymphoma: old and new insights. Ann Gastroenterol. 2014;27(1):27-33.

10. Nakamura S, Sugiyama T, Matsumoto T, et al. Long-term clinical outcome of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan. Gut. 2012;61(4):507-13. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300495.

11. Craig VJ, Cogliatti SB, Arnold I, et al. B-cell receptor signaling and CD40 ligand-independent T cell help cooperate in Helicobacter-induced MALT lymphomagenesis. Leukemia. 2010;24(6):1186-96. doi: 10.1038/leu.2010.76.

12. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. Helicobacter pylori-specific tumour-infiltrating T cells provide contact dependent help for the growth of malignant B cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. J Pathol. 1996;178(2):122-7. doi: 10.1002/(sici)1096-9896(199602)178:2<122::aid-path486>3.0.co;2-d.

13. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, et al. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helico-bacter pylori. Lancet. 1993;342(8871):571-4. doi: 10.1016/0140-6736(93)91408-e.

14. Sugizaki K, Tari A, Kitadai Y, et al. Anti-Helicobacter pylori therapy in localized gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: A prospective, nationwide, multicenter study in Japan. Helicobacter. 2018;23(2):e12474. doi: 10.1111/hel.12474.

15. Saito M, Masutani M, Mabe K, et al. Regression of gastric de novo diffuse large B-cell lymphoma following Helicobacter pylori eradication: a case report. Acta Gastroenterol Belg. 2016;79(3):367-9.

16. Verduzco-Rodriguez L, Ramirez-Perez F, Clendenin RM, Cruz Lara LA. H. pylori-associated gastric lymphoma: Complete remission in an HIV-positive patient treated with HAART and H. pylori eradication therapy. Rev Gastroenterol Mex. 2017;82(1):92-4. doi: 10.1016/j.rgmxen.2016.05.001.

17. Kuo SH, Yeh KH, Wu MS, et al. Helicobacter pylori eradication therapy is effective in the treatment of early-stage H pylori-positive gastric diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2012;119(21):4838-44. doi: 10.1182/blood-2012-01-404194.

18. Cui X, Zhou T, Jiang D, et al. Clinical manifestations and endoscopic presentations of gastric lymphoma: a multicenter seven year retrospective survey. Rev Esp Enferm Dig. 2017;109(8):566-71. doi: 10.17235/reed.2017.4882/2017.

19. Малихова О.А., Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Фролова И.П. Роль новейших технологий в эндоскопической диагностике и оценке эффективности лечения лимфом желудка. Современная онкология. 2005;7(3):111-7.

[Malikhova OA, Poddubnyi BK, Kuvshinov YuP, Frolova IP. The role of novel technologies in endoscopic diagnosis and efficacy evaluation of gastric lymphoma treatment. Sovremennaya onkologiya. 2005;7(3):111-7. (In Russ)]

20. Малихова О.А., Поддубный Б.К., Поддубная И.В., Концева А.Ю. Не-ходжкинские лимфомы желудка, современное состояние проблемы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;9:33-7.

[Malikhova OA, Poddubnyi BK, Poddubnaya IV, Kontseva AYu. Gastric non-Hodgkin's lymphomas, state of the art. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2010;9:33-7. (In Russ)]

21. Малихова О.А., Поддубная И.В., Черкес Л.В. и др. Эндоскопическая и эндосонографическая диагностика неходжкинских лимфом желудка. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):305-15.

[Malikhova OA, Poddubnaya IV, Cherkes LV, et al. Endoscopic and endosono-graphic diagnosis of gastric non-Hodgkin's lymphomas. Klinicheskaya onkogema-tologiya. 2012;5(4):305-15. (In Russ)]

22. Vetro C, Chiarenza A, Romano A, et al. Prognostic assessment and treatment of primary gastric lymphomas: how endoscopic ultrasonography can help in tailoring patient management. Clin Lymph Myel Leuk. 2014;14(3):179-85. doi: 10.1016/j.clml.2013.10.010.

23. Park YH, Kim WS, Bang SM, et al. What is stage II in high-grade primary gastric lymphoma? How to define the range of "localized disease". Leuk Res. 2007;31(8):1039-43. doi: 10.1016/j.leukres.2006.08.021.

24. Toyoshima O, Nishizawa T, Sakitani K, et al. Serum anti-Helicobacter pylori antibody titer and its association with gastric nodularity, atrophy, and age: A cross-sectional study. World J Gastroenterol. 2018;24(35):4061-8. doi: 10.3748/wjg.v24.i35.4061.

25. Liu H, Ruskon-Fourmestraux A, Lavergne-Slove A, et al. Resistance of t(11;18) positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma to Heli-cobacter pylori eradication therapy. Lancet. 2001;357(9249):39-40. doi: 10.1016/ S0140-6736(00)03571-6.

26. Levy M, Copie-Bergman C, Gameiro C, et al. Prognostic value of translocation t(11;18) in tumoral response of low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type to oral chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23(22):5061-6. doi: 10.1200/JCO.2005.05.660.

27. Rohatiner A, d'Amore F, Coiffier B, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994;5(5):397-400. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058869.

28. Koch P, del Valle F, Berdel WE, et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: I. Anatomic and histologic distribution, clinical features, and survival data of 371 patients registered in the German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol. 2001;19(18):3861-73. doi: 10.1200/jco.2001.19.18.3861.

29. Ruskone-Fourmestraux A, Dragosics B, Morgner A, et al. Paris staging system for primary gastrointestinal lymphomas. Gut. 2003;52(6):912-3. doi: 10.1136/gut.52.6.912.

30. Bartlett DL, Karpeh MS Jr, Filippa DA, Brennan MF. Long-term follow-up after curative surgery for early gastric lymphoma. Ann Surg. 1996;223(1):53-62. doi: 10.1097/00000658-199601000-00008.

31. Selcukbiricik F, Tural D, Elicin O, et al. Primary Gastric Lymphoma: Conservative treatment modality is not inferior to surgery for early-stage disease. ISRN Oncol. 2012;2012:1-6. doi: 10.5402/2012/951816.

32. Koch P, del Valle F, Berdel WE, et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: II. Combined surgical and conservative or conservative management only in localized gastric lymphoma - results of the prospective German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol. 2001;19(18):3874-83. doi: 10.1200/ jco.2001.19.18.3874.

33. Binn M, Ruskone-Fourmestraux A, Lepage E, et al. Surgical resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of two strategies to treat diffuse large B-cell gastric lymphoma. Ann Oncol. 2003;14(12):1751-7. doi: 10.1093/ annonc/mdg495.

34. Aviles A, Nambo MJ, Neri N, et al. The role of surgery in primary gastric lymphoma: results of a controlled clinical trial. Ann Surg. 2004;240(1):44-50. doi: 10.1097/01.sla.0000129354.31318.f1.

35. Aviles A, Nambo MJ, Neri N, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma of the stomach: results of a controlled clinical trial. Med Oncol. 2005;22(1):57-62. doi: 10.1385/mo:22:1:057.

36. Spectre G, Libster D, Grisariu S, et al. Bleeding, obstruction, and perforation in a series of patients with aggressive gastric lymphoma treated with primary chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2006;13(11):1372-8. doi: 10.1245/s10434-006-9069-x.

37. Неред С.Н., Шаленков В.А., Стилиди И.С., Поддубная И.В. Хирургическое и консервативное лечение осложненных форм неходжкинских лимфом желудка. Онкология. 2012;1:28-32.

[Nered SN, Shalenkov VA, Stilidi IS, Poddubnaya IV. Surgical and conservative treatment of complicated forms of gastric non-Hodgkin's lymphomas. Onkologiya. 2012;1:28-32. (In Russ)]

38. Kayali S, Aloe R, Bonaguri C, et al. Non-invasive tests for the diagnosis of helicobacter pylori: state of the art. Acta Biomed. 2018;89(Suppl 8):58-64. doi: 10.23750/abm.v89i8-S.7910.

39. Fuccio L, Laterza L, Zagari RM, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection. BMJ. 2008;337:a1454. doi: 10.1136/bmj.a1454.

40. Zullo A, Hassan C, Andriani A, et al. Eradication Therapy for Helicobacter pylori in Patients With Gastric MALT lymphoma: a pooled data analysis. Am J Gas-troenterol. 2009;104(8):1932-7. doi: 10.1038/ajg.2009.314.

41. Wundisch T, Thiede C, Morgner A, et al. Long-term follow-up of gastric MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication. J Clin Oncol. 2005;23(31):8018-24. doi: 10.1200/JC0.2005.02.3903.

42. Stathis A, Chini C, Bertoni F, et al. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol. 2009;20(6):1086-93. doi: 10.1093/annonc/mdn760.

43. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology. 2016;151(1):51-69.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.006.

44. Copie-Bergman C, Gaulard P, Lavergne-Slove A, et al. Proposal for a new histological grading system for post-treatment evaluation of gastric MALT lymphoma. Gut. 2003;52(11):1656. doi: 10.1136/gut.52.11.1656.

45. Debraekeleer A, Remaut H. Future perspective for potential Helicobacter pylori eradication therapies. Fut Microbiol. 2018;13(6):671-87. doi: 10.2217/fmb-2017-0115.

46. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):514-33. doi: 10.1111/apt.13497.

47. Hu Y, Zhu Y, Lu NH. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in China. Digest Dis Sci. 2017;62(5):1146-54. doi: 10.1007/s10620-017-4536-8.

48. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312288.

49. Tseng YY, Liou JM, Hsu TL, et al. Development of bacterial transglyco-sylase inhibitors as new antibiotics: moenomycin A treatment for drug-resistant Helicobacter pylori. Bioorg Med Chem Lett. 2014;24(11):2412-4. doi: 10.1016/j. bmcl.2014.04.041.

50. Nishizawa T, Suzuki H. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance and molecular testing. Front Mol Biosci. 2014;1:1-19. doi: 10.3389/ fmolb.2014.00019.

51. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66.

52. McFarland LV, Huang Y, Wang L, Malfertheiner P. Systematic review and meta-analysis: multi-strain probiotics as adjunct therapy for Helicobacter pylori eradication and prevention of adverse events. United Eur Gastroenterol J. 2016;4(4):546-61. doi: 10.1177/2050640615617358.

53. Lorca GL, Wadstrom T, Valdez GF, Ljungh A. Lactobacillus acidophilus autolysins inhibit Helicobacter pylori in vitro. Curr Microbiol. 2001;42(1):39-44. doi: 10.1007/s002840010175.

54. Pinchuk IV, Bressollier P, Verneuil B, et al. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtilis 3 is due to secretion of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(11):3156-61. doi: 10.1128/AAC.45.11.3156-3161.2001.

55. Chenoll E, Casinos B, Bataller E, et al. Novel probiotic Bifidobacterium bifidum CECT 7366 strain active against the pathogenic bacterium Helicobacter pylori. Appl Environ Microbiol. 2011;77(4):1335-43. doi: 10.1128/AEM.01820-10.

56. Asano N, Iijima K, Koike T, et al. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas: a review. World J Gastroenterol. 2015;21(26):8014-20. doi: 10.3748/wjg.v21.i26.8014.

57. Zucca E, Copie-Bergman C, Ricardi U, et al. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):144-8. doi: 10.1093/annonc/mdt343.

58. Olszewski AJ, Castillo JJ. Comparative outcomes of oncologic therapy in gastric extranodal marginal zone (MALT) lymphoma: analysis of the SEER-Medicare database. Ann Oncol. 2013;24(5):1352-9. doi: 10.1093/annonc/mds644.

59. Zucca E, Conconi A, Laszlo D, et al. Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 randomized study. J Clin Oncol. 2013;31(5):565-72. doi: 10.1200/JCO.2011.40.6272.

60. Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final results of the IELSG-19 randomized trial of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: improved event-free and progression-free survival with rituximab plus chlorambucil versus either chlorambucil or rituximab monotherapy. J Clin Oncol. 2017;35(17):1905-12. doi: 10.1200/JCO.2016.70.6994.

61. Streubel B, Ye H, Du MQ, et al. Translocation t(11;18)(q21;q21) is not predictive of response to chemotherapy with 2CdA in patients with gastric MALT lymphoma. Oncology. 2004;66(6):476-80. doi: 10.1159/000079502.

62. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Ковригина А.М. и др. Первичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения. Современная онкология. 1999;1(1):10-3.

[Poddubnaya IV, Probatova NA, Kovrigina AM, et al. Primary gastric MALT lymphomas of various tumor grades: diagnosis challenges and treatment tactics. Sovremennaya onkologiya. 1999;1(1):10-3. (In Russ)]

63. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. В кн.: Клиническая онкоге-матология. Под ред. М.А Волковой. М.: Медицина, 2001. С. 336-75.

[Poddubnaya IV. Non-Hodgkin's lymphomas. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya. (Clinical oncohematology.) Moscow: Meditsina Publ.; 2001. pp. 336-75. (In Russ)]

64. Поддубная И.В., Османов Е.А., Москаленко О.А. и др. Клинические аспекты MALT-лимфом. Вестник Московского онкологического общества. 2009;10:5-6.

[Poddubnaya IV, Osmanov EA, Moskalenko OA, et al. Clinical aspects of MALT lymphomas. Vestnik Moskovskogo onkologicheskogo obshchestva. 2009;10:5-6. (In Russ)]

65. Wirth A, Gospodarowicz M, Aleman BM, et al. Long-term outcome for gastric marginal zone lymphoma treated with radiotherapy: a retrospective, multi-centre, International Extranodal Lymphoma Study Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1344-51. doi: 10.1093/annonc/mds623.

66. Ruskone-Fourmestraux A, Matysiak-Budnik T, Fabiani B, et al. Exclusive moderate-dose radiotherapy in gastric marginal zone B-cell MALT lymphoma: results of a prospective study with a long term follow-up. Radiother Oncol. 2015;117(1):178-82. doi: 10.1016/j.radonc.2015.08.029.

67. Paydas S. Helicobacter pylori eradication in gastric diffuse large B cell lymphoma. World J Gastroenterol. 2015;21(13):3773-6. doi: 10.3748/wjg.v21.i13.3773.

68. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42. doi: 10.1056/nejmoa011795.

69. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010;116(12):2040-5. doi: 10.1182/ blood-2010-03-276246.

70. Aviles A, Castaneda C, Cleto S, et al. Rituximab and chemotherapy in primary gastric lymphoma. Cancer Biother Radiopharm. 2009;24(1):25-8. doi: 10.1089/cbr.2008.0507.

71. Leopardo D, Di Lorenzo G, De Renzo A, et al. Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients. World J Gastroenterol. 2010;16(20):2526-30. doi: 10.3748/wjg.v16.i20.2526.

72. Sohn BS, Kim SM, Yoon DH, et al. The comparison between CHOP and R-CHOP in primary gastric diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2012;91(11):1731-9. doi: 10.1007/s00277-012-1512-4.

73. Martinelli G, Gigli F, Calabrese L, et al. Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas: results of a randomized trial comparing chemotherapy alone versus chemotherapy + involved field radiotherapy. Leuk Lymphoma. 2009;50(6):925-31. doi: 10.1080/10428190902912478.

74. Tanaka T, Shimada K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: a multicenter study of 95 patients in Japan. Ann Hematol. 2012;91(3):383-90. doi: 10.1007/s00277-011-1306-0.

75. Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Лучевая терапия в комбинированном лечении неходжкинских лимфом. Злокачественные опухоли. 2015;4(спецвы-пуск 2):44-8. doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s2-44-48.

[Vinogradova JN, Ilyin NV. Radiation therapy in the combined treatment of non-Hodgkin's lymphomas. Malignant tumors. 2015;4(special issue 2):44-8. doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s2-44-48. (In Russ)]

76. Паньшин Г.А., Измайлов Т.Р. Роль радиотерапии в лечении первичных неходжкинских лимфом желудка. Трудный пациент. 2018;16(11):54-6. doi: 10.24411/2074-1995-2018-10032.

[Panshin GA, Izmailov TR. The role of radiotherapy in the treatment of primary non-Hodgkin's stomach lymphomas. Trudnyi patsient. 2018;16(11):54-6. doi: 10.24411/2074-1995-2018-10032. (In Russ)]

77. Pfreundschuh M, Christofyllakis K, Altmann B, et al. Radiotherapy to bulky disease PET-negative after immunochemotherapy in elderly DLBCL patients: results of a planned interim analysis of the first 187 patients with bulky disease treated in the OPTIMAL>60 study of the DSHNHL. J Clin Oncol. 2017;35(15 Suppl):7506. doi: 10.1200/jco.2017.35.15_suppl.7506.

78. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П. и др. Синтез фундаментальных и прикладных исследований — основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017;26(2):26-40.

[Kaprin AD, Galkin VN, Zhavoronkov LP, et al. Synthesis of fundamental and applied research is the basis for ensuring a high level of scientific results and their implementation into medical practice. Radiatsiya i risk. 2017;26(2):26-40. (In Russ)]

79. Каприн А.Д., Мардынский Ю.С., Смирнов В.П. и др. К истории развития лучевой терапии (часть I). Biomedical Photonics. 2019;8(1):52-62. doi: 10.24931/2413-9432-2019-8-1-52-62.

[Kaprin AD, Mardinskiy YS, Smirnov VP, et al. The history of radiation therapy (part I). Biomedical Photonics. 2019;8(1):52-62. doi: 10.24931/2413-9432-2019-81-52-62. (In Russ)]

Клиническая онкогематология. 2020;13(1):104-11

Clinical oncohematology. 2020;13(1):104-11

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы

Л.М. Макеева1, Е.И. Емелина1, А.В. Быкова2, Г.Е. Гендлин1, Г.А. Гусарова2, И.Г. Никитин1, Е.Ю. Челышева2, О.Ю. Виноградова134, И.Е. Лазарев3, Е.Г. Аршанская3, А.Г. Туркина2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,

Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ нежелательных сердечно-сосудистых явлений у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших различные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Материалы и методы. В исследование включено 97 пациентов с ХМЛ, имевших показания к назначению ни-лотиниба, дазатиниба или иматиниба. Ко времени обследования пациенты получали лечение ИТК в течение 1-138 мес. Из них 3 больных на протяжении наблюдения получали последовательно 2 препарата. Все пациенты с ХМЛ были в возрасте 22-79 лет (медиана 53,5 года): 55 женщин в возрасте 22-71 год (медиана 53,5 года) и 42 мужчины в возрасте 24-79 лет (медиана 53 года). Результаты. Сравнительный анализ показал статистически значимо большее влияние нилотиниба на продолжительность максимального суточного интервала QTc по сравнению с другими ИТК. У пациентов, получавших нилотиниб (n = 15), при сроке приема более 38 мес. QTc был 0,47 с (межквартильный интервал [МКИ] 0,46-0,47 с), в группе иматиниба (n = 17) — 0,43 с (МКИ 0,43-0,44 с), даза-тиниба (n = 4) — 0,43 с (МКИ 0,42-0,44 с) (p = 0,0008). Доля больных с QTc > 0,46 с среди всех получавших нилотиниб составила 62 % (31/50), в группах иматиниба (6/41) и даза-тиниба (2/18) — 14,6 и 11,1 % соответственно (p = 0,0008). У 5 пациентов QTc был более 0,48 с, что служит показанием к прекращению лечения или к редукции дозы препарата. У 2 пациентов выявленные изменения продолжительности интервала QTc потребовали временной отмены ИТК. При отмене или снижении дозы нилотиниба во всех

ANTINEOPLASTIC THERAPY COMPLICATIONS

Comparative Analysis of Cardiovascular Disorders in Patients with Chronic Myeloid Leukemia on Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy

LM Makeeva1, El Emelina1, AVBykova2, GE Gendlin1, GA Gusarova2, IG Nikitin1, EYu Chelysheva2, OYu Vinogradova134, IE Lazarev3, EG Arshanskaya3, AG Turkina2

1 NI Pirogov Russian National Research Medical University,

1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997

2 National Research Center for Hematology,

4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

3 SP Botkin Municipal Clinical Hospital, 5 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125284

4 Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1 Samory Mashela str., Moscow, Russian Federation, 117997

ABSTRACT

Aim. To analyze adverse cardiovascular events in chronic myeloid leukemia (CML) patients who received various tyrosine kinase inhibitors (TKI).

Materials & Methods. The trial included 97 CML patients with nilotinib, dasatinib or imatinib indications. By the time of examination the patients had undergone TKI therapy for 1-138 months. The three of them were sequentially treated with 2 drugs over the monitoring period. All CML patients were aged 22-79 years (median 53.5 years): 55 women were aged 22-71 years (median 53.5 years) and 42 men were aged 24-79 years (median 53 years). Results. The comparative analysis demonstrated significantly higher impact of nilotinib on daily maximum QTc duration compared with other TKIs. The patients who received nilotinib (n = 15) throughout 38 months had QTc of 0.47 s (interquartile range [IQR] 0.46-0.47 s), in imatinib group (n = 17) QTc was 0.43 s (IQR 0.43-0.44 s), and in dasatinib group (n = 4) QTc was 0.43 s (IQR 0.42-0.44 s) (p = 0.0008). Among all patients treated with nilotinib there were 62 % (31/50) with QTc > 0.46 s, in imatinib (6/41) and dasatinib (2/18) groups it was detected in 14.6 % and 11.1 % of patients, respectively (p = 0.0008). Five patients had QTc > 0.48 s, which is the criterion for discontinuation of treatment or dose reduction. In two patients the identified changes of QTc duration required TKI temporary suspension. After nilotinib dose reduction or discontinuation QTc duration normalized in all cases within 2 weeks. Decreased ankle-brachial index (ABI) < 0.9 without pronounced clinical symptoms was identified in two

случаях в течение 2 нед. отмечалась нормализация интервала QTc. Снижение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) < 0,9 без выраженной клинической симптоматики выявлено у 2 пациентов, получавших нилотиниб. В дальнейшем у них установлена периферическая окклюзион-ная болезнь нижних конечностей, терапия нилотинибом отменена. У пациентов, получавших лечение другими ИТК, окклюзионных поражений сосудов не наблюдалось. Выявлен и описан случай развития хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка на фоне приема нилотиниба. Заключение. Несмотря на высокую специфичность в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, новые ИТК редко, но приводят к развитию нежелательных сердечнососудистых явлений. Больным ХМЛ перед назначением ИТК требуется проведение ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой систолической функции, определением давления в легочной артерии и ЛПИ. Повторный мониторинг следует выполнить в конце 1-го года применения препаратов из группы ИТК, если не возникает показаний для внеочередного обследования. Суточное мониторирование ЭКГ с измерением максимального интервала QTc желательно проводить перед назначением нилотиниба, затем — 1 раз в год в течение 2 лет терапии этим препаратом и 1 раз в 6 мес. после 3 лет лечения.

patients who received nilotinib. Afterwards they showed peripheral occlusive disease of lower extremities, and nilotinib treatment was discontinued. In patients treated with other TKIs no occlusive vascular lesions were observed. A case of chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction developing on nilotinib therapy was revealed and described.

Conclusion. Despite high specificity for BCR-ABL tyrosine kinase, new TKIs can, although rarely, induce cardiovascular adverse events. Prior to TKI treatment assignment CML patients should be examined with ECG and EchoCG with systolic function evaluation, and the measurement of pulmonary artery pressure as well as ABI. The examination should be repeated in the end of the 1st year TKI treatment if there is no reason for extra examinations. It is recommended to hold 24-hour ECG monitoring with QTc max measurement prior to nilotinib assignment, then once a year within 2 years of nilotinib treatment, and once in 6 months after 3 years of therapy.

Ключевые слова: иматиниб, дазатиниб, нилоти-ниб, хронический миелолейкоз, удлинение интервала QTc, внезапная сердечная смерть, периферическая окклюзионная болезнь нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, легочная артериальная гипертензия.

Keywords: imatinib, dasatinib, nilotinib, chronic myeloid leukemia, QTc prolongation, sudden cardiac death, peripheral occlusive disease of lower extremities, chronic heart failure, cardiomyopathy, pulmonary arterial hypertension.

Получено: 8 сентября 2019 г. Принято в печать: 21 декабря 2019 г.

Received: September 8, 2019 Accepted: December 21, 2019

Для переписки: Геннадий Ефимович Гендлин, д-р мед. наук, профессор, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Макеева Л.М., Емелина Е.И., Быкова А.В. и др. Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):104-11.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-104-111

For correspondence: Prof. Gennadii Efimovich Gendlin, MD, PhD, 1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997; e-mail: [email protected]

For citation: Makeeva LM, Emelina EI, Bykova AV, et al. Comparative Analysis of Cardiovascular Disorders in Patients with Chronic Myeloid Leukemia on Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. Clinical oncohematology. 2020;13(1):104-11 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-104-111

ВВЕДЕНИЕ

Около 15 лет назад в международном рандомизированном исследовании IRIS было показано превосходство иматиниба над интерфероном-a и цитарабином при их использовании в качестве первой линии терапии у пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) [1]. Это дало основание для применения ингибитора тирозинкиназы (ИТК) BCR-ABL иматиниба мезилата в качестве стандарта лечения пациентов с хронической фазой ХМЛ. В течение последующих нескольких лет появление новых поколений ИТК предоставило врачам и пациентам с ХМЛ возможность использовать новые

высокоэффективные препараты. Внедрение в клиническую практику ИТК второго поколения (нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб) позволило добиваться более глубоких молекулярных ответов и успешно удерживать полученный эффект на протяжении длительного времени даже при неудачах или непереносимости терапии первой линии [2]. В частности, доказано преимущество терапии нилотинибом у больных ХМЛ с резистентностью к иматинибу.

Вместе с тем при исследовании препаратов группы ИТК выявлены различные по частоте и спектру побочные сердечно-сосудистые эффекты. Наиболее безопасным, по-видимому, является иматиниб. Развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН)

при его применении выявлялось крайне редко (< 1 % случаев), и она была связана с наличием в анамнезе у некоторых больных ХМЛ сердечно-сосудистой патологии [3]. Более того, в отдельных исследованиях отмечается положительное метаболическое и сосудистое действие иматиниба [4].

Определенно чаще нежелательные сердечно-сосудистые явления (НССЯ) выявляются при использовании ИТК второго поколения. Так, хорошо известно, что в редких случаях дазатиниб может вызывать грозное осложнение, заставляющее прерывать лечение, — синдром с отеками и одышкой, причиной которого является легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) [5].

Особую настороженность вызывают НССЯ, развивающиеся на фоне терапии нилотинибом, которые возникают у 0,5-35 % больных [6-10]. Такой разброс частоты НССЯ в различных работах связан прежде всего с непоследовательностью наблюдения, отсутствием до настоящего времени стандартизованного определения сердечно-сосудистых событий и исключением из анализа пациентов с нарушениями сердечной деятельности в анамнезе в некоторых рандомиз ированных контролируемых исследованиях [7-9]. В частности, N. Aghel и соавт. обращают внимание на отсутствие в настоящее время общепринятой терминологии и стандартизованной методологии выявления НССЯ, применяемых в онкологических и кардиологических исследованиях. Большинство кардиологических клинических исследований включает немалое число больных, и это дает возможность создавать достаточную статистическую мощность для выявления связи между факторами риска и сердечно-сосудистыми событиями. Низкая заболеваемость ХМЛ делает практически невозможным включение большого числа пациентов для оценки факторов риска НССЯ. Различные определения НССЯ, применяемые в онкологических клинических исследованиях, не позволяют использовать метаанализ [3].

Сосудистые побочные эффекты как часть НССЯ являются одной из проблем применения ИТК второго поколения. Они включают поражения периферических, коронарных и церебральных артерий у пациентов, получающих нилотиниб [6]. В некоторых исследованиях отмечается низкая частота НССЯ, в частности бессимптомной периферической артериальной окклюзионной болезни нижних конечностей (ПАОБ), которые, тем не менее, требуют оценки риска и раннего выявления [11].

Одним из важных побочных эффектов нилотиниба является удлинение интервала QT > 0,45 с у мужчин и > 0,47 с у женщин [12]. По данным European Leukemi-aNet [13], удлинение интервала QTc > 0,45, 0,48 и 0,5 с у пациентов, получающих нилотиниб, происходило в 10,2, 1,1 и 0,5 % наблюдений соответственно. Кроме того, отмечалось удлинение продолжительности интервала QTc от исходного на 0,03 с в 29,1 % случаев и на 0,06 с — в 1,3 % [13]. В то же время имеются сведения, что удлинение интервала QTc не является характерным исключительно для нилотиниба, а может наблюдаться при использовании любого ИТК [14, 15]. Более того, описаны удлинение интервала QTc и даже случаи внезапной сердечной смерти при применении

препаратов других фармакологических групп, в частности антибиотиков из группы макролидов [16].

Цель настоящего исследования — анализ НССЯ у больных ХМЛ, получающих различные ИТК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 97 пациентов с ХМЛ, получавших лечение иматинибом, нилотинибом или да-затинибом. На протяжении наблюдения 3 из них назначались последовательно 2 препарата ИТК. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Больные направлялись на кардиологическое обследование из ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ, ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, а также из городских поликлиник. ЭКГ, ультразвуковая диагностика, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру выполнялись сотрудниками кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова на базе ГБУЗ «ГКБ № 24» ДЗМ.

Всем 97 больным проводились исследования в соответствии со следующим протоколом:

• полное физикальное исследование;

• электрокардиография (ЭКГ);

• суточное мониторирование ЭКГ по Холте-ру с определением максимальной продолжительности корригированного интервала QT ^Тс) за сутки по формуле Базетта (далее — QTc). Исследование QTc при хол-теровском мониторировании ЭКГ продиктовано тем, что суточный мониторинг позволяет чаще выявлять эпизоды его удлинения, чем рутинная ЭКГ [17];

• полный эхокардиографический протокол (ЭхоКГ);

• манометрия сосудов нижних конечностей с расчетом лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) с помощью ультразвуковой допплеро-графии. ЛПИ рассчитывался как отношение систолического АД на сосудах стопы и/или голени к систолическому давлению на плечевой артерии. ЛПИ < 0,9 считали основным показателем снижения кровотока между плечевой и бедренной артерией и свидетельством стенотического поражения артерий [18, 19].

Пациенты проходили обследование в различные сроки приема ИТК. Многие наблюдались длительно, но не от начала лечения. Некоторые из больных обследованы несколько раз со времени начала терапии,

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов по полу и возрасту

Пациенты Иматиниб Дазатиниб Нилотиниб

Мужчины (n = 42)

Медиана (МКИ) 53 57 53 52,5

возраста, лет (41-63) (39,5-62,0) (42,5-62,0) (44-63)

n = 16 n = 8 n = 18

Женщины (п = 55)

Медиана (МКИ) 53 53 59 (36-62) 54

возраста, лет (44-60) (43,5-62,0) n = 10 (47-60)

n = 20 n = 25

МКИ — межквартильный интервал.

другие — однократно в ранние или поздние сроки лечения. Вследствие этого данные обследованных пациентов с ХМЛ сравнивались в сроки лечения нилотинибом, иматинибом и дазатинибом 0-12, 13-36 и 38-156 мес. как независимые величины, всего 109 исследований. Пациентка с ЛАГ и больной с развившейся токсической кардиомиопатией были исключены из общих статистических расчетов.

Статистический анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни при парных сравнениях, Краскала—Уоллиса с поправкой Бонферрони — при множественных. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала (МКИ).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ протоколов суточного мониторирования

ЭКГ по Холтеру

При сравнительном анализе данных, полученных при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру, уже на ранних сроках приема нилотиниба (до 12 мес.) максимальный QTc был несколько больше, чем у пациентов, принимавших иматиниб и дазатиниб (табл. 2). У больных, получавших нилотиниб в течение 13-36 мес., изучаемый показатель был также больше, чем у пациентов, которым назначались другие препараты из группы ИТК, различия статистически малозначимы. Еще большие различия прослеживаются при сроке приема нилотиниба 38-156 мес., причем различия становятся статистически значимыми.

Из данных табл. 2 видно, что медиана исследуемого показателя превышала таковую в группах больных, получавших другие препараты из группы ИТК. При этом доля больных с QTc > 0,46 с среди всех получавших нилотиниб составила 62 % (31/50), в группах иматиниба (6/41) и дазатиниба (2/18) — 14,6 и 11,1 % соответственно (р = 0,0008).

У 5 пациентов из группы нилотиниба QTc при сроке приема более 38 мес. оказался более 0,48 с, что считается показанием к прекращению приема или к снижению дозы препарата. У 2 пациентов выявленные изменения продолжительности интервала QTc потребовали временной отмены приема препарата, у остальных — предпринята коррекция дозы нилотиниба. После отмены приема или снижения дозы нилотиниба во всех случаях в течение 2 нед. отмечалась нормализация продолжительности ин-

Таблица 2. Показатели максимального суточного QTc в разные сроки приема ингибиторов тирозинкиназы

* Данные представлены в виде медианы (межквартильного интервала).

тервала QTc. Так, у 1 пациентки продолжительность интервала QTc уменьшилась с 0,51 до 0,45 с. При этом нами не зарегистрировано угрожающих жизни нарушений ритма и проводимости у больных, принимавших нилотиниб. При изучении классической ЭКГ в 12 отведениях пролонгация интервала QTc была выявлена только у 3 из обследованных нами пациентов, получавших нилотиниб в течение 3 лет.

Таким образом, проведенный нами сравнительный анализ показал статистически значимо большее влияние нилотиниба на продолжительность интервала QTc по сравнению с другими ИТК.

В популяции кардиологических больных удлинение интервала QT связано со внезапной сердечной (аритмической) смертью. Риск внезапной смерти у больных с удлинением интервала QT увеличивается на 49 % [20]. Однако длительность наблюдений для его определения обычно составляет годы или десятилетия (медиана наблюдений в цитируемом исследовании 23,6 года). Понятно поэтому, что по результатам нашего 3-летнего исследования мы не можем говорить о возможности внезапной сердечной смерти, связанной с удлинением интервала QTc на фоне приема ИТК. В то же время в рекомендациях по применению нилотиниба такая вероятность обсуждается и речь идет о противопоказаниях для его назначения. Клинически значимое удлинение интервала QT может происходить, когда нилотиниб неправильно принимается с пищей и/или сильными ингибиторами CYP3A4, а также лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT. Не рекомендуется назначать нилотиниб пациентам, у которых имеется значительный риск удлинения интервала QTc, т. е. принимающим антиаритмические препараты или другие средства, которые могут привести к пролонгации QT (например, антибиотики-макролиды, антрациклины). Кроме того, нилотиниб не рекомендуется пациентам после инфаркта миокарда, а также с застойной сердечной недостаточностью, клинически значимой брадикар-дией [21].

Анализ эхокардиографических показателей

Сравнительный анализ показателей ЭхоКГ не выявил значимых различий между группами больных, получавших иматиниб, нилотитиб или дазатиниб, кроме близкого к статистической значимости более высокого давления в легочной артерии у больных, получавших дазатиниб. Отмечалось постепенное увеличение скорости транстрикуспидального ре-гургитационного потока в зависимости от срока приема препарата в группах больных, получавших дазатиниб. Так, при длительности его приема 38 мес. и более скорость составила 2,83 м/с (МКИ 2,72-2,94 м/с) (п = 4; р = 0,04) по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших его в течение от 2 нед. до 1 года (п = 5), — 2,47 м/с (МКИ 2,35-2,6 м/с) (р = 0,8). У больных, принимавших дазатиниб в течение 13-36 мес. (п = 9), изучаемый показатель был также больше, чем у пациентов, получавших этот препарат короткое время, — 2,66 м/с (МКИ 2,35-3,16 м/с) (р = 0,07). При сроке приема ИТК 13-36 мес. (п = 9) отмечалось близкое к статистически значимому большее значение скорости транстрикуспидального

Продолжительность интервала QTc в разные сроки приема ИТК*, с

Препарат 0-12 мес. 13-36 мес. 38-156 мес.

Нилотиниб 0,45 (0,45-0,46) П = 13 0,47 (0,44-0,48) П = 22 0,47 (0,46-0,47) П = 15

Иматиниб 0,44 (0,42-0,46) П = 15 0,44 (0,42-0,45) П = 9 0,43 (0,43-0,44) П = 17

Дазатиниб 0,44 (0,43-0,45) П = 5 0,44 (0,43-0,45) П = 9 0,43 (0,42-0,44) п = 4

р 0,130 0,026 0,0008

потока в группе дазатиниба по сравнению с группами иматиниба и нилотиниба. При длительности приема ИТК 38-156 мес. (n = 4) скорость транстри-куспидального потока была статистически значимо больше у больных, получавших дазатиниб. Это говорит о тенденции нарастания давления в легочной артерии на фоне применения дазатиниба. Сделать окончательные выводы о динамике систолического давления в легочной артерии не представляется возможным из-за малого числа пациентов в группе дазатиниба. У 1 больной, получавшей дазатиниб, развилась ЛАГ (скорость транстрикуспидального потока 4,11 м/с, систолическое давление в легочной артерии 82 мм рт. ст.).

Анализ данных манометрии сосудов нижних

конечностей и показателей ЛПИ

Другое относительно частое НССЯ при лечении нилотинибом — развитие ПАОБ в результате пролиферации эндотелия сосудистой стенки артерий нижних конечностей. Снижение ЛПИ < 0,9 без выраженной клинической симптоматики выявлено у 2 пациентов, получавших нилотиниб. В дальнейшем у них была установлена ПАОБ, а терапия нилотинибом была отменена. Пациенты получали курс консервативного лечения в отделении сосудистой хирургии. У больных, получавших лечение другими ИТК, таких окклюзи-онных поражений сосудов не наблюдалось.

Литературные источники подтверждают вероятность развития ПАОБ у части пациентов из группы ни-лотиниба. E. Hadzijusufovic и соавт. цитируют доклад экспертов ВОЗ, в котором сообщается о клинических наблюдениях за 34 пациентами, получавшими нилотиниб [22]. Отмечено увеличение количества пациентов, у которых развилась ПАОБ, особенно тяжелой степени, по сравнению с сопоставимыми контрольными группами (26,5 и 17,6 % соответственно) после длительного динамического наблюдения (медиана 24 мес.). Другие авторы описывают вероятность атеросклеротического поражения не только сосудов нижних конечностей, но и сосудов головного мозга с развитием инсульта [23, 24].

При сравнительном анализе двух групп пациентов, получавших иматиниб и нилотиниб, в группе терапии иматинибом сосудистых окклюзий не наблюдалось, что говорит о взаимосвязи развития сосудистых окклюзий с приемом именно нилотиниба. Авторами показано, что все эти изменения происходили у пациентов при сроке терапии нилотинибом 3 года и более [23].

Аналогичные заключения сделаны также T.D. Kim и соавт. [24], которые провели ретроспективный анализ данных дуплексного сканирования сосудов нижних конечностей и ЛПИ у 159 пациентов в хронической фазе ХМЛ, принимавших иматиниб или ни-лотиниб. Наиболее часто отклонения ЛПИ от нормы отмечались у пациентов, получавших нилотиниб в первой или второй линии (26 и 35,7 % соответственно), по сравнению с пациентами, получавшими иматиниб в первой линии (6,3 %) [24]. В другом ретроспективном сравнении частоты развития ПАОБ на фоне терапии нилотинибом или дазатинибом также показано большее число случаев развития

ПАОБ на фоне приема нилотиниба: 11 % в группе нилотиниба по сравнению с 4 % в группе дазатиниба за 28 мес. наблюдения [24].

Наиболее простым методом выявления перепада давления между верхней частью аорты и сосудами нижних конечностей является ЛПИ. Он прост в исполнении и воспроизводим, используется для выявления бессимптомного атеросклеротического заболевания. Значение ЛПИ 0,9 означает наличие стеноза 50 % и более между аортой и дистальной частью артерий стоп. Из-за его приемлемой чувствительности (79 %) и специфичности (90 %) показатель 0,9 считается надежным маркером ПАОБ. При этом у 12-27 % таких больных имеет место бессимптомное течение, а у 50-89 % пациентов заболевание протекает с нетипичной симптоматикой. Считается также, что низкий и слишком высокий (> 1,4) ЛПИ связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний и могут рассматриваться как модифицируемый фактор риска [19, 25].

В доступной литературе мы не встретили ни одного описания случая развития ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) на фоне приема нилотиниба. С другой стороны, в работах по кардиотоксичности ИТК отмечается, что «изменения ФВЛЖ редко возникают у больных, получающих нилотиниб» [26, 27]. Имеется также исследование с применением ЭхоКГ, в котором показано, что ФВЛЖ может прогрессивно снижаться при длительном лечении нилотинибом [28].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

С 2017 г. мы наблюдаем пациента Л., 61 год, который получал нилотиниб по поводу ХМЛ в течение 6 лет. На третьем году лечения он заметил снижение переносимости физической нагрузки, появление одышки при ходьбе, однако за консультацией к терапевту или кардиологу не обращался.

При физикальном осмотре цианоза не выявлено. Дыхание везикулярное, единичные влажные хрипы справа. Тоны сердца ослаблены, АД 140/85 мм рт. ст., ЧСС 98 уд./мин, пульс ритмичный. Печень не увеличена, край заострен, консистенция плотная. Пастоз-ность нижних конечностей до средней трети голеней.

На ЭКГ, выполненной за 2 года до назначения ни-лотиниба, патологических изменений не зарегистрировано было (рис. 1). На ЭКГ в момент обследования отмечались умеренная синусовая тахикардия, блокада правой ветви пучка Гиса с высокой амплитудой зубца Я1, признаки перегрузки правого предсердия и правого желудочка сердца (рис. 2).

При ЭхоКГ (рис. 3) выявлены умеренное расширение левого желудочка сердца (конечно-диастоли-ческий размер левого желудочка сердца — 6,09 см, конечно-диастолический объем [КДО] — 165,5 мл), диффузный гипокинез, выраженное снижение систолической функции левого желудочка сердца (ФВЛЖ 26,4 %). Кроме того, с помощью допплеровской ЭхоКГ установлена ЛАГ (систолическое давление в легочной артерии 71,1 мм рт. ст.), объясняющая ЭКГ-изменения, но нехарактерная для левожелудочковой недостаточности.

Рис. 1. Электрокардиограмма больного Л.за 2 года до начала терапии нилотинибом

Fig. 1. Electrocardiogram of patient L. 2 years prior to nilotinib therapy

i, мГ

v/ I )• i

f+4~4~

Рис. 3. Эхокардиограмма больного Л. В-режим, 4-камерная апикальная позиция, систола

Fig. 3. Echocardiogram of patient L. Two-dimensional echocardiog-raphy, apical 4-chamber view, systole

Рис. 2. Электрокардиограмма больного Л. на фоне терапии нилотинибом

Fig. 2. Electrocardiogram of patient L. on nilotinib therapy

Концентрация в крови Ы-концевого мозгового натрийуретического пропептида (ЫТ-ргоВЫР) была повышена до 3664 пг/мл (норма 0-125 пг/мл). На основании данных объективного осмотра и лабо-раторно-инструментальных методов исследования сделано заключение о том, что на фоне лечения нилотинибом у пациента развилась своеобразная кар-диомиопатия с поражением левого желудочка сердца и высоким давлением в легочной артерии. Для определения генеза сердечной недостаточности, а также для исключения тромбоэмболии легочной артерии пациенту выполнена МСКТ-коронароангиография с контрастированием. Выявлен гемодинамически значимый стеноз передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) — на 75 % от нормы. Клинической картины ишемической болезни сердца у больного не отмечалось. Данных за тромбоэмболию легочной артерии при МСКТ с контрастированием не получено.

Пациенту заменили нилотиниб на бозутиниб. Назначена диета с пониженным содержанием соли

и медикаментозная терапия: эналаприл 5 мг/сут, би-сопролол 5 мг/сут, торасемид 5 мг/сут. Дозы в последующем титровались до максимально переносимых.

На фоне отмены нилотиниба и назначения бо-зутиниба при динамическом осмотре через 5 нед. отмечалось улучшение самочувствия пациента в виде повышения толерантности к физической нагрузке. При ЭхоКГ также показана положительная динамика: умеренно сократились левые камеры сердца (КДО левого желудочка — 150,8 мл), ФВЛЖ 38,6 %. Кроме того, отмечалось снижение уровня ЫТ-ргоВЫР до 2801 пг/мл. Через 2,5 мес. терапии ФВЛЖ увеличилась до 53 %. Показательно то, что давление в легочной артерии оставалось высоким.

Таким образом, нами представлен случай кардио-миопатии, манифестировавшей на 3-м году, но диагностированной лишь на 6-м году лечения нилотинибом, со своеобразным поражением левых отделов сердца, тяжелой систолической дисфункцией и клинической картиной ХСН, стенозом ПМЖА и высоким давлением

в легочной артерии. В настоящее время решается вопрос о хирургической коррекции стеноза ПМЖА.

Мы не проводили инвазивное определение давления заклинивания легочных капилляров. Однако такое высокое давление в легочной артерии вряд ли может объясняться левожелудочковой дисфункцией. По-видимому, тяжелая ЛАГ также связана с применением нилотиниба. В настоящее время высказывается мнение, что ЛАГ может развиваться при применении всех ИТК [19]. Представленное клиническое наблюдение подтверждает необходимость как можно более раннего выявления и начала лечения кардиотоксичности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, несмотря на высокую специфичность в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, новые ИТК оказывают влияние не только на жизнедеятельность опухолевых, но и нормальных клеток (в частности, кардиомиоцитов, клеток эндотелия периферических, коронарных и легочных артерий), что приводит к развитию НССЯ. Сведений, помогающих понять истинную причину и механизмы их развития на фоне терапии ИТК, недостаточно, а существующие стратегии, такие как редукция дозы, перерывы в лечении и прекращение приема ИТК, не снижают риск повторных сердечно-сосудистых осложнений при возобновлении терапии.

Вместе с тем исследователи сходятся во мнении о необходимости кардиологического скрининга как неотъемлемого и важного аспекта лечения у всех пациентов с ХМЛ, получающих ИТК.

В настоящее время нет согласованных международных и отечественных кардиологических рекомендаций по ведению больных, получающих противоопухолевое лечение. Имеются лишь многочисленные предложения ведущих клиник и авторов. Одними из привлекающих внимание являются рекомендации клиники Мейо, согласно которым все противоопухолевые препараты разделяются в соответствии с их потенциальной кардиотоксич ностью на 4 группы , а также учитываются факторы риска, имеющиеся у больных [29]. В эту шкалу риска авторами включены иматиниб и дазатиниб, но отсутствует нилотиниб. По-видимому, кардиологический мониторинг больных ХМЛ, получающих ИТК, будет совершенствоваться по мере накопления данных. К настоящему времени ясно, что оценка факторов риска должна включать предварительное кардиологическое обследование больных ХМЛ и дальнейшее мониторирование по мере их лечения препаратами из группы ИТК, в т. ч. ЭКГ, ЭхоКГ, определение ЛПИ.

Выводы

1. Несмотря на относительную безопасность применения ИТК, нами выявлено 2 случая тяжелых осложнений: первый — ЛАГ на фоне терапии дазатинибом, второй — кардиомио-патия со своеобразным поражением левых отделов сердца, тяжелой систолической дисфункцией и клинической картиной ХСН,

стенозом коронарной артерии и высоким давлением в легочной артерии на фоне терапии нилотинибом.

2. Выявлено 2 случая удлинения интервала QTc на фоне терапии нилотинибом, потребовавших отмены препарата. Влияние нилоти-ниба на продолжительность максимального суточного интервала QTc было статистически значимым и более выраженным по сравнению с другими ИТК. Развитие данного нежелательного явления отмечалось при сроке приема препарата более 12 мес.

3. Выявлено 2 случая ПАОБ на фоне терапии ни-лотинибом, потребовавших специфического ангиохирургического лечения и смены ИТК.

4. Больным ХМЛ перед назначением ИТК требуется обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой систолической функции и определение давления в легочной артерии, ЛПИ. Повторный мониторинг должен проводиться в конце 1-го года применения ИТК, если не возникает показаний для внеочередного обследования.

5. Суточное мониторирование ЭКГ с измерением максимального интервала QTc желательно проводить перед назначением нилотиниба, затем — 1 раз в год в течение 2 лет терапии этим препаратом и 1 раз в 6 мес. после 3 лет лечения.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: Л.М. Макеева, Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин.

Сбор и обработка данных: все авторы. Предоставление материалов исследования: все авторы.

Анализ и интерпретация данных: Л.М. Макеева, Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин.

Подготовка рукописи: Г.Е. Гендлин, Л.М. Макеева. Окончательное одобрение рукописи: Г.Е. Гендлин, А.Г. Туркина.

flMTEPATyPA/REFERENCES

1. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994-1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

2. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044-54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

3. Aghel N, Delgado DH, Lipton JH. Cardiovascular toxicities of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: preventive strategies and cardiovascular surveillance. Vasc Health Risk Manage. 2017;13:293-303. doi: 10.2147/VHRM.S108874.

4. Shah AM, Campbell P, Rocha GQ, et al. Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2015;36(10):623-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035.

5. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.

6. Valent P, Hadzijusufovic E, Hoermann G, et al. Risk factors and mechanisms contributing to TKI-induced vascular events in patients with CML. Leuk Res. 2017;59:47-54. doi: 10.1016/j.leukres.2017.05.008.

7. Barber MC, Mauro MJ, Moslehi J. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):110-4. doi: 10.1182/ asheducation-2017.1.110.

8. Ross DM, Arthur C, Burbury K, et al. Chronic myeloid leukaemia and tyrosine kinase inhibitor therapy: assessment and management of cardiovascular risk factors. Intern Med J. 2018;48(Suppl 2):5-13. doi: 10.1111/imj.13716.

9. Dahlen T, Edgren G, Lambe M, et al. Cardiovascular events associated with use of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: A population-based cohort study. Ann Intern Med. 2016;165(3):161-6. doi: 10.7326/M15-2306.

10. Chai-Adisaksopha C, Lam W, Hillis C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2016;57(6):1300-10. doi: 10.3109/10428194.2015.1091929.

11. Aghel N, Lipton JH, Atenafu EG, et al. Cardiovascular Events After Exposure to Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia: Long-term Follow-up. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(12):870-8. doi: 10.1016/j.clml.2017.07.006.

12. Pasvolsky O, Leader A, lakobishvili Z, et al. Tyrosine kinase inhibitor associated vascular toxicity in chronic myeloid leukemia. Cardio-Oncol. 2015;1(1):5. doi: 10.1186/s40959-015-0008-5.

13. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. Recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648-71. doi: 10.1038/leu.2016.104.

14. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294-316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

[Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294-316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

15. Porta-Sanchez A, Gilbert C, Spears D, et al. Incidence, Diagnosis, and Management of QT Prolongation Induced by Cancer Therapies: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e007724. doi: 10.1161/JAHA.117.007724.

16. Cheng Y-J, Nie X-Y, Chen X-M, et al. The Role of Macrolide Antibiotics in Increasing Cardiovascular Risk. J Am College Cardiol. 2015;66(20):2173-84. doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029.

17. Объединенная рабочая группа. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2014;2(106):6-71.

[The Joint Task Force. National Russian guidelines on application of the methods of Holter monitoring in clinical practice. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2014;2(106):6-71. (In Russ)]

18. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

19. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Redmond N, et al. Screening for Peripheral Artery Disease Using the Ankle-Brachial Index: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;320(2):184-96. doi: 10.1001/jama.2018.4250.

20. O'Neal WT, Singleton MJ, Roberts JD, et al. Association Between QT-Interval Components and Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(10):e005485. doi: 10.1161/CIRCEP.117.005485.

21. PrTASIGNA®. Product monograph. Available from: https://www.novartis.ca/ sites/www.novartis.ca/files/tasigna_scrip_e.pdf (accessed 10.12.2019).

22. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Hoermann G, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identification of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388-97. doi: 10.1038/leu.2017.245.

23. Gora-Tybor J, Medras E, Calbecka M, et al. Real-life comparison of severe vascular events and other non-hematological complications in patients with chronic myeloid leukemia undergoing second-line nilotinib or dasatinib treatment. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2309-14. doi: 10.3109/10428194.2014.994205.

24. Kim TD, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316-21. doi: 10.1038/leu.2013.70.

25. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

26. Kim TD, le Coutre P, Schwarz M, et al. Clinical cardiac safety profile of nilotinib. Haematologica. 2012;97(6):883-9. doi: 10.3324/haematol.2011.058776.

27. Xu Z, Cang S, Yang N, Liu D. Cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia therapy. Hematol Rev. 2009;1(1):e4. doi: 10.4081/ hr.2009.e4.

28. Gurguis C, de Armas RL, Kantarjian HM. Echocardiographic Findings in Patients (pts) Receiving Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia (CML). Blood. 2017;130(Suppl 1):2893.

29. Larsen C.M, Mulvagh S.L. Cardio-oncology: what you need to know now for clinical practice and echocardiography. Echo Res Pract. 2017;4(1):R33-R41. doi: 10.1530/ERP-17-0013.

ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНО-РЕФРАКТЕРНОЙ И РЕЦИДИВНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.

ЧТО ЖДЕТ НАС В БУДУЩЕМ?

CHALLENGES IN THE TREATMENT OF PRIMARY REFRACTORY AND RELAPSED DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA IN THE RUSSIAN FEDERATION. WHAT WILL THE FUTURE HOLD?

УЧАСТНИКИ КОНСУЛЬТАЦИОННОГО СОВЕТА:

1. Ирина Владимировна Поддубная — д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующая кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ (РМАНПО МЗ РФ), председатель Российского общества онкогематологов.

2. Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», главный внештатный гематолог

г. Москвы, заведующий отделом инновационных методов лечения подростков и взрослых ГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», член правления Российского общества онкогематологов.

3. Гаяне Сергеевна Тумян — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, член правления Российского общества онкогематологов.

4. Евгений Александрович Османов — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, главный консультант экспертного совета «Лаборатории Гемотест», главный редактор журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика».

5. Лали Галимовна Бабичева — канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

6. Елена Александровна Барях — канд. мед. наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им Н.И. Пирогова,

заведующая отделением гематологии и химиотерапии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ.

7. Камиль Даниялович Капланов — канд. мед. наук, заведующий отделением гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», главный специалист-гематолог комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, ассистент кафедры онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

8. Сергей Владимирович Волошин — канд. мед. наук, доцент, руководитель клинического отделения химиотерапии ге-мобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

9. Ольга Сергеевна Самойлова — канд. мед. наук, заведующая отделением гематологии НОКБ им. Н.А. Семашко, главный внештатный специалист гематолог-трансфузио-лог Приволжского федерального округа.

10. Татьяна Ивановна Поспелова — д-р мед. наук, профессор, проректор по научной работе, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского государственного медицинского университета, руководитель Городского гематологического центра, главный гематолог и трансфузиолог МЗ РФ по Сибирскому федеральному округу, главный гематолог МЗ НСО.

11. Сергей Кириллович Кравченко — канд. мед. наук, доцент, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.

12. Алексей Юрьевич Кувшинов — канд. мед. наук, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

13. Hervé Tilly — д-р мед. наук, профессор, Le Centre Henri-Becquerel de Lutte Contre le Cancer (CLCC), г. Руан, Франция.

14. Владимир Иванович Воробьев — канд. мед. наук, врач-гематолог гематологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ.

РЕЗОЛЮЦИЯ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом агрессивных лим-фопролиферативных заболеваний взрослых. В 2016 г. в США зарегистрировано 27 650 новых случаев ДВКЛ, в Европе ежегодно выявляется 3-4 случая на 100 000 населения [1, 2]. В Российской Федерации на долю ДВКЛ приходится примерно 30-40 % (56 % по данным регистра Российского общества онко-гематологов) всех неходжкинских лимфом [3]. Заболеваемость составляет в среднем 4-5 случаев на 100 000 населения [4], в 2017 г. в России было зарегистрировано примерно 3000 новых случаев ДВКЛ [5]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10 %, при этом число больных значительно увеличивается в возрасте после 50 лет.

ДВКЛ объединяет целый спектр опухолей, различающихся по своим клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим характеристикам. Заболевание отличается чрезвычайным клиническим разнообразием: первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах, так и экстранодально (40 %) [4].

Гетерогенность опухоли объясняется разным профилем экспрессии генов (gene expression profiling, GEP), что, несомненно, имеет клиническое значение и связано с прогнозом заболевания. На основании данных исследования были идентифицированы основные молекулярные подгруппы ДВКЛ: лимфома из В-клеток герминативного центра (germinal center В-cell like type, GCB) и лимфома из активированных В-клеток (activated В-cell like type, ABC, non-GCB) [6].

Основой лечения ДВКЛ независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли остаются схема CHOP и различные ее модификации. Главным достижением последних десятилетий, существенно улучшившим непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов, стало добавление к схеме CHOP моноклональных (анти^20) антител — ритуксимаба [6].

В то же время в зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов согласно международному прогностическому индексу (IPI) у 20-50 % больных ДВКЛ развиваются рефрактерность к режиму R-CHOP или рецидивы после достижения полного ответа на терапию [7]. Таким образом, возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными, а использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение трансплантации аутологичных гемопоэтиче-ских стволовых клеток (аутоТГСК) в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований [8]. Попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВКЛ до настоящего времени не увенчались успехом [9-11].

После первого рецидива ДВКЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, можно ли пациенту провести аутоТГСК или нет. В реальной клинической практике нашей страны высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутоТГСК на этапе консолидации выполняется лишь у небольшого числа пациентов в возрастной группе до 60 лет. Принятие решения о выборе терапии второй линии у пожилых больных осложняется большим числом сопутствующих заболеваний, которые ограничивают применение программ, имеющих значимую миело- и экстрамедуллярную токсичность [8]. В целом рецидивирующие/рефрактерные варианты ДВКЛ имеют ограниченные опции лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 мес. [7].

Согласно результатам зарубежных наблюдений, только 30-40 % пациентов отвечают на терапию «спасения» (salvage) с последующим использованием ВДХТ и аутоТГСК [12]. Даже среди пациентов, которые ответили на терапию «спасения» с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50 % в конечном итоге будет диагностирован рецидив заболевания. В итоге большинство пациентов с рефрактерной ДВКЛ не имеют эффективных вариантов лечения [13].

Таким образом, в настоящее время остаются серьезные нерешенные проблемы в терапии ДВКЛ: недостаточная эффективность первой линии лечения у 30-50 % пациентов, в т. ч. первичная резистентность опухоли у 10-15 % и ранние рецидивы у 20-25 %. Инновационные предложения эффективных лечебных воздействий, способных кардинально изменить течение болезни как в первой линии, так и при рецидиве, отсутствуют.

Особое место среди препаратов, исследуемых в терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ, занимает первый в своем классе конъюгат моноклонального антитела к CD79b и химиотерапевтического агента — полатузумаб ведотин. В исследовании II фазы GO29365 сравнивалась терапия полатузумабом ведотином в комбинации с бенда-мустином и ритуксимабом (BR) с режимом BR у 80 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ. По результатам исследования терапия с полатузумабом ведотином более чем в 2 раза улучшила показатели ответа, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), при этом преимущество терапии полатузумабом наблюдалось во всех подгруппах вне зависимости от количества предыдущих линий лечения, рефрактерности и молекулярных подгрупп (ABC, GCB). Показатель полного ответа у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ в группе полатузумаба ведотина составил 40 % (18 % в группе сравнения), медиана ОВ — 12,4 мес. (4,7 мес. в группе сравнения) [13], медиана длительности ответа — 10,3 мес. (4,1 мес. в группе сравнения). Показатель 2-летней ВБП у 31,4 % пациентов говорит о долгосрочном контроле над заболеванием в группе полатузумаба ведотина. На период наблюдения 45,9 мес. в полной ремиссии остается 22 % пациентов, получавших терапию с полатузумабом [14]. Преимущество в эффективности сочеталось с прогнозируемым и легко управляемым профилем безопасности терапии полатузумабом ведотином.

Полатузумаб ведотин получил статус «прорыв в терапии» (breakthrough therapy designation, BTD) в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и статус «приоритетные лекарственные средства» (priority medicines, PRIME) в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) при лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ [15]. Первая в мире регистрация полатузумаба ведотина для терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ произошла в июне 2019 г. в США [15].

Учитывая высокую потребность в новых эффективных опциях терапии ДВКЛ и результаты исследования GO29365, своевременное включение полатузумаба ведотина в Российские клинические рекомендации и дальнейшее внедрение препарата в стандартную терапию у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ позволят улучшить результаты лечения и прогноз у этой категории пациентов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA: Cancer J Clin. 2016;66(6):443-59.

2. Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii78-vii82.

3. Доронин В.А., Стефанов Д.Н., Никитин Е.А. и др. Раковые регистры. Часть 4. Российский регистр «Лимфопролиферативные заболевания». Современная онкология. 2012;4:15-6.

4. Поддубная И.В. Онкогематология (современные аспекты): Руководство для врачей. М.: Media Medica, 2005. 88 с.

5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018.

6. Суборцева И.Н. Клинико-биологические особенности первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.

7. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800-8.

8. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной

лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154-64.

9. Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non-Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285-95.

10. Vitolo U, Trneny M, Belada D, et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(31):3529-37.

11. Vitolo U, Witzig TE, Gascoyne RD, et al. ROBUST: First report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl 2):36-7.

12. Nagle SJ, Woo K, Schuster SJ, et al. Outcomes of patients with relapsed/ refractory diffuse large B-cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era. Am J Hematol. 2013;88(10):890-4.

13. Sehn L, et al. Phase II: Polatuzumab Vedotin + BR for R/R DLBCL. Blood. 2018;132: Abstract 1683.

14. Sehn LH, Flowers C, McMillan A, et al. Estimation of long-term survival with polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). Hematol Oncol. 2019;37:257-8.

15. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-11b.htm