CC BY
43
А.М. Чернявский, Т.Е. Виноградова
Многолетний опыт хирургии сонных артерий для профилактики ишемического инсульта
ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, journal@meshalkin.ru
УДК 616.831-005.1-036.17.2089.197.1 ВАК 14.01.26
Поступила в редакцию 5 июня 2012 г.
© А.М. Чернявский, Т.Е. Виноградова, 2012
Представлен обзор результатов основных направлений хирургической профилактики ишемического инсульта, полученных в течение 12 лет в ННИИПК. В результате анализа проведенных исследований были созданы тактические алгоритмы и стандарты обследования и лечения этих пациентов. Для оптимизации организационных и профилактических мер была разработана программа хирургической профилактики ишемического инсульта. Результаты эпидемиологических и клинических исследований были широко освещены в ведущих периодических изданиях, а также были представлены в ряде диссертационных работ. Выводы и практические рекомендации этих работ используются врачами института в практической работе.
Ключевые слова: хирургическая профилактика инсульта; каротидная эндартерэктомия; эпидемиология.
Инсульт является важнейшей проблемой здравоохранения во многих странах мира. Ежегодно заболевает инсультом 0,2% населения (2 000 на 1 млн населения). Из них треть умирает в течение последующего года (4,4 млн смертей), треть утрачивает работоспособность и лишь треть больных полностью восстанавливается. Инсульт - вторая по частоте причина смерти в мире [1]. По данным Национального регистра инсульта, 31% перенесших инсульт больных нуждаются в посторонней помощи, 20% не могут самостоятельно ходить [2]. Смертность от инсульта в России в отдельных популяциях достигает 300 случаев на 100 000 жителей, а 28-дневная летальность - 35-48%. После инсульта в течение года умирают примерно 50% больных, т. е. каждый второй.
Цереброваскулярная патология (ЦВП) составляла 30% от всех болезней кровообращения в последние годы. От церебровас-кулярной патологии умирает 37% от общего числа пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В США ежегодно происходит более чем 700 000 инсультов и на сегодняшний день зарегистрировано 4,4 млн пациентов, перенесших инсульт. Ведущей причиной инвалидности лиц старше 60 лет является инсульт, а прямые и непрямые расходы на один случай инсульта составляют от 55 000 до 73 000 долларов США [3]. В некоторых странах Европы в последующие 20 лет ожидается, что общее число больных
инсультом к концу этого периода увеличится на 11 % вследствие старения населения [4]. Благодаря проведенным многоцентровым исследованиям в открытой популяции были выявлены значительные региональные и этнические различия в заболеваемости инсультом, структуре типов и подтипов инсульта, а также были установлены основные модифицируемые и немодифици-руемые факторы риска (ФР) инсульта [5, 6].
Наиболее частыми причинами очаговой ишемии головного мозга являются тромбоз или эмболии экстра- или интракрани-альных артерий и гипоперфузия мозга на фоне гемодинамически значимых стенозов каротидных артерий [7]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от инсульта обусловлены недостаточным уровнем первичной и вторичной профилактики основных ФР инсульта: артериальной гипертонии и стенозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий (БЦА) [9]. В последние годы идет огромная работа по созданию новых лечебных стратегий в отношении инсульта. Одним из примеров может служить система профилактики и оказания медицинской помощи, созданная ВОЗ совместно с Европейским обществом инсульта в Хельсинборге в 1995 г. (Pan European Consensus Meeting on Stroke Management&World Health Organisation, Regional Office for Europe and European Stroke Council, Hels-ingborg, Sweeden, 8-10 November, 1995).
Благодаря проведенным в некоторых странах крупномасштабным исследованиям по эпидемиологии инсульта и его ФР появилась возможность разработать программы по первичной и вторичной профилактике инсульта с учетом региональных особенностей [10]. Тем не менее, все еще недостаточен объем хирургической помощи больным с атеросклеротическим поражением каротидного бассейна, а также больным с мультифокальным поражением каротидного и коронарного сосудистых бассейнов. Стратегия лечения атеросклероза брахиоцефальных артерий (БЦА) и хирургической профилактики ишеми-ческого инсульта (ИИ) формировалась на результатах эпидемиологических исследований Центров регистра в открытых популяциях региона Сибири и Дальнего Востока в 2001-2003 гг. и на результатах работ хирургов, кардиологов и неврологов клиники ННИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина с 1998 по 2011 г.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Материалом исследования послужили результаты двух независимых исследований: эпидемиологического и клинического. Исследование выполнялось по двум основным методам - эпидемиологическому: обсервационное продольное (longitudinal study) исследование заболеваемости и смертности от инсульта (регистр инсульта) и клинико-эпидемиологическому: когортное продольное открытое (open-label study) обсервационно-экспери-ментальное исследование оперированных и неопериро-ванных пациентов со стенозами БЦА. Были выполнены исследования по сравнительному анализу результатов хирургического лечения сочетанного поражения коронарных и брахиоцефальных артерий в группах пациентов, перенесших инсульт (симптомных), и в группах не переносивших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), так называемых асимптомных пациентов.
Эпидемиологический раздел исследования выполнен по материалам и методике Российской Национальной Ассоциации по борьбе с инсультом (президент НАБИ -академик РАМН Е.И. Гусев, вице-президент - чл.-кор. В.И. Скворцова, 2001 ) совместно с центрами регистра и профилактики инсульта в городах: Новосибирск (Советский район) (руководитель - д-р мед. наук Т.Е. Виноградова), Красноярск (руководитель - д-р мед. наук Н.А. Шнайдер), Улан-Удэ (руководитель - чл.-кор. РАМН В.В. Шпрах, ответственный исполнитель - канд. мед. наук О.А. Клочи-хина), Чита (руководитель - проф. Ю.А. Ширшов, ответственный исполнитель - канд. мед. наук Т.И. Рябова), Южно-Сахалинск (руководитель - Т.И. Суржа). Все исследования выполнялись в соответствии с договорами о научно-практическом сотрудничестве между научно-исследовательскими учреждениями и ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина (директор - академик РАМН А.М. Караськов). Статистическая и аналитическая обработка полученных материалов, стандартизация исследования проводились по критериям методического руководства Сибирского меж-
ведомственного регионального Центра по регистру и профилактике инсульта (ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина Росздрава и Института вычислительной математики и математической геофизики СО РАН, 2001-2003).
Всего в анализ полученных данных исследований включено пять городов Западной и Восточной Сибири и Дальнего Востока: Новосибирск (Советский район), Красноярск, Улан-Удэ, Чита и Южно-Сахалинск. Общая численность исследованных популяций в возрасте 25-74 лет составила 758 121 человек: мужчин 47,1%, женщин 52,9%. Заболеваемость и смертность от инсульта проанализирована за 2001-2003 гг. (всего зарегистрировано 7 677 случаев инсульта). Миграционные процессы в городах составляли 2-3%. Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости и смертности были рассчитаны по 10-летним возрастным группам от 25 до 74 лет. При расчете взвешенных показателей мы использовали весовые коэффициенты, полученные из Segi's World Population для указанных выше возрастных групп. Исследование ФР инсульта проведено в каждом центре регистра и профилактики инсульта по методу «случай-контроль» исследование. Всего обследовано 1 820 пациентов: 910 пациентов с инсультом (520 женщин и 390 мужчин) и 910 пациентов контрольной группы, сопоставимой по полу, возрасту и дате обследования, без инсульта и ПНМК в анамнезе.
Клиническое исследование проводилось в госпитальной популяции пациентов Новосибирского НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина на базе центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий (руководитель центра - д-р мед. наук, проф. А.М. Чернявский). Все пациенты с атеросклеротичес-кими стенозами брахиоцефальных артерий находились на лечении в течение 1998-2011 гг. За этот период было проведено несколько научно-исследовательских работ в рамках общей концепции, направленной на оптимизацию хирургического метода лечения каротидного и коронарного атеросклероза, снижение риска периопераци-онных осложнений и, в конечном итоге, на первичную и вторичную профилактику ишемического инсульта. В таблице представлены работы, выполненные в клинике Института за 12 лет; некоторые продолжаются и в настоящее время (А.Г. Едемский, М.Н. Давыдова, Т.Е. Виноградова).
Всего обследовано и пролечено 1 760 пациентов: 1 260 пациентов, оперированных на БЦА (из них 508 пациентов прооперировано поэтапно с двух сторон), и 500 пациентов, не оперированных на БЦА. Большинство пациентов были мужского пола (92,3%). Средний возраст пациентов с КЭ составил у мужчин 59,5±7,7 года, у женщин - 56,3±7,5 года (р>0,05). Средний возраст пациентов, получавших медикаментозное лечение, составил у мужчин 59,3±14,2 года, у женщин - 57,2±8,2 года (р>0,05).
Средний возраст во всех группах исследования (оперированных и неоперированных, мужчин и женщин) статистически достоверно не различался, по данным дис-
Научно-исследовательские работы по хирургии брахиоцефальных артерий за двенадцатилетний период в ЦХАКиПА
Основной Кол-во
Кол-во
исследователь и Руководитель Кол-во Средний пациентов без
Тема исследования проопери-
годы проведения исследования пациентов возраст, лет хирургического
рованных
исследования вмешательства
Кардиологические аспекты
хирургического лечения сочетанно- 57,3±7,5
Т.В. Ковалева А.М. Чернявский, го атеросклеротического поражения 341 коронарных и каротидных артерий при асимптомном течении атеросклероза сонных артерий муж., 189 152
1998-2004 Н.Н. Аверко 60,2±5,6 жен.
Т.Е. Виноградова 2000-2005
А.М. Чернявский, А.П. Иерусалимский
Эпидемиология и хирургическая профилактика ишемического инсульта
3020 : 2500 случаев по регистрам и 520 -по клинике
260
260, 2500 -по регистру инсульта
Клинико-функциональная оценка
М.С. Столяров 1999-2004 А.М. Чернявский пластики сонных артерий заплатой из ксеноперикарда, обработанного 127 диэпоксисоединениями, при каротидной эндартерэктомии 57±7,3 127
В.А. Ковляков А.М. Чернявский, 1998-2006 С.П. Мироненко
Хирургическая тактика лечения больных с сочетанным атероскле-ротическим поражением коронарных и брахиоцефальных артерий
116 58,4±7,1 116
В.Б. Стародубцев 1997-2007
А.М. Чернявский
Диагностика и хирургическое лечение патологии брахиоцефальных артерий у пациентов с сосудисто-мозговой недостаточностью
896
58±7,7
549 - открытые операции, 159 -эндоваскуляр-ные операции
230
Диагностика стенозирующих
А.В. Бахарев поражений магистральных
к А.М. Чернявский к к 1 279 59,4±9,5 486 793
2003-2008 артерий головы минимально
инвазивными методами
А.Г. Едемский Гибридное хирургическое лечение при сочетанном атеро-склеротическом поражении коронарных и сонных артерий
2008 - по наст. время А.М. Чернявский 132 65±7,7 132
Прогноз и профилактика невро-М.Н. Давыдова „ к „
А.М. Чернявский, логических осложнений при клас-1999 - по к , к 1 760 61±6,8 1 260 500
Т.Е. Виноградова сических и гибридных кардиохи-
наст. время
рургических вмешательствах
персионного анализа ANOVA. Средний возраст в группах хирургического лечения составил 55±7,1 года и статистически достоверно не различался в подгруппах исследования (р>0,05), по данным дисперсионного анализа ANOVA.
Было выполнено два исследования по разным хирургическим подходам в хирургии брахиоцефальных артерий: сравнивались группы одно- и двухэтапного хирургического вмешательства на коронарных и каро-тидных артериях с точки зрения кардиолога (Т.В. Ковалева, 2005) и кардиохирурга (В.А. Ковляков, 2009).
Методы диагностики атеросклеротического поражения сосудов головы и шеи для предупреждения инсульта основаны на стандартах, разработанных вначале Европейской инициативной группой по инсульту (EUSI), а впоследствии дополненных Европейской организацией по борьбе с инсультом (EUROPEAN STROKE ORGANISATION -ESO) [11, 12]. В обязательный перечень диагностических мероприятий при обследовании пациентов с муль-тифокальным атеросклеротическим поражением как у асимптомных, так и у симптомных включены: коронаро-
графия, мультиспиральная компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, дуплексное или триплексное исследование экстра- и интракра-ниальных сосудов, запись электрокардиограммы для исключения нарушений ритма сердца, мониторирова-ние артериального давления, ультразвуковое исследование сердца, рентгенография легких для исключения возможной тромбоэмболии, фиброгастроскопия желудка.
В отдельной группе больных проводились перфузи-онные методики МСКТ или МРТ или томосцинтигра-фия головного мозга для оценки исходного состояния перфузии головного мозга, что важно для оценки возможности проведения терапии препаратами, эффективными только в период так называемого «терапевтического окна», в случае развития инсульта, а также для оценки эффективности проводимой терапии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Было выявлено, что заболеваемость инсультом высока, составляет от 200 до 400 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость ишемическим инсультом составляет 40-60% в общей структуре всех инсультов. Частота каротидной эндартерэктомии среди больных инсультом не превышает 1% при потребности в 49%.
Результаты исследования хирургического лечения сте-нозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий у симптомных и асимптомных пациентов позволили сделать следующие выводы. Среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на каротидных артериях, включая все виды сосудистых реконструктивных операций, периоперационный инсульт развился у 5 (2%) пациентов. Методом логистического регрессионного анализа нами была проведена оценка вклада факторов риска в развитие инсульта у больных с каротидным атеросклерозом в группе оперированных пациентов.
Статистически достоверно доказано, что наиболее значимыми факторами риска инсульта являются высокое артериальное давление (выше 160/100 мм рт. ст.) и наличие в контрлатеральной внутренней сонной артерии протяженной окклюзии. Риск периоперацион-ных осложнений каротидной экдартерэктомии увеличивается при гипоперфузии мозга, обусловленной выраженным контрлатеральным стенозом или окклюзией сонной артерии, при нестабильной (эмбологен-ной) атеросклеротической бляшке. Наличие сопутствующей ишемической болезни сердца ухудшало прогноз при стенозе трех и более коронарных сосудов.
Проблема каротидной хирургии при асимптомном течении стенозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий не теряет своей актуальности и в наше время. Рядом авторов было выполнено исследование, посвященное этому вопросу. В результате исследования хирургического лечения пациентов ИБС с сочетанным асим-
птомным атеросклерозом сонных артерий за период с 1998 по 2004 г. были прооперированы 187 больных с данной патологией. Это составило 9,7% к общему числу больных ИБС, оперированных в клинике, среди которых большинство составляли мужчины (n = 166; 89,8%). В структуре всех хирургических реваскуляризирую-щих вмешательств изолированные операции на сонных артериях составляли 52,0% (n = 98). Из них наиболее частым видом хирургического лечения была каротид-ная эндартерэктомия (КЭАЭ) с пластикой заплатой из ксеноперикарда или аутовены: 88 операций (47,1%).
На втором месте стояла операция коронарного шунтирования (КШ) - 49 операций (26,2%), на третьем месте -КЭАЭ в сочетании с КШ: 40 операций (21,4%). Эверсион-ная КЭАЭ и сочетанные операции на брахиоцефальных артериях (БЦА) выполнялись намного реже и составляли 8 операций (4,3%) и 2 (1,1%) соответственно. Периопе-рационные осложнения в виде инсульта или транзитор-ных ишемических атак (ТИА) были выше (3,5%), чем кардиологические (2,5%) в виде инфаркта миокарда (ИМ), с наибольшей частотой были выявлены у больных четвертой группы с сочетанной операцией КШ и КЭАЭ. Основываясь на опыте кардиохирургической клиники, получены следующие данные о том, что у больных, перенесших КШ, частота гемодинамически значимых стенозов сонных артерий составила 4,8%. У больных ИБС в 41,7% выявлены выраженные сужения каротидных артерий и в 67,2% выявлены гетерогенные АСБ с распадом и кальцинозом.
В плане усовершенствования технологии диагностики и отбора пациентов на кардиохирургическое вмешательство, а также на операции на БЦА было проведено специальное исследование по диагностике стенозирую-щего атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и шеи минимально инвазивными методами [13]. Проведенное исследование позволило определить в результате анализа полученных данных стандарты исследования в ангиохирургии для этих методов.
ОБСУЖДЕНИЕ
На протяжении ряда лет коллективом клиницистов-исследователей были получены убедительные и оригинальные, бесспорно уникальные результаты проведенных ими исследований. Прежде всего были получены результаты достаточно широкомасштабного эпидемиологического исследования заболеваемости и смертности в огромном регионе Сибири и Дальнего Востока, проведенного при поддержке Национальной ассоциации по борьбе с инсультом и благодаря самоотверженному труду всех исполнителей в крупных городах этого региона. Результаты этого исследования позволили понять истинные масштабы заболеваемости и смертности от инсульта и рассчитать предполагаемую потребность населения в оказании ангиохирургической помощи [2, 4]. Не менее важной работой была разработка методоло-
гии отбора на хирургическое лечение пациентов с асим-птомным атеросклерозом брахиоцефальных артерий и значимым поражением коронарных артерий. В результате был разработан алгоритм отбора больных, основанный на концепции первичной реваскуляризации доминирующего по тяжести атеросклеротического поражения сосудистого бассейна (коронарного или каротид-ного) с учетом функционального состояния миокарда.
Эффективность и целесообразность выполнения превентивных реконструктивных операций у больных с поражением БЦА для предупреждения инсульта показана пациентам с высокой степенью стеноза или пациентам с высоким риском развития инсульта (или ТИА). В настоящее время мы располагаем результатами пяти международных рандомизированных исследований по хирургии брахиоцефальных артерий у асимп-томных пациентов: VACT (the Veteran Affairs Cooperative Trial), ACAS (the Asymptomatic Carotid Artery Stenоsis), CASANOVA (the Carotid Artery Stenosis with Asymptomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin), MACE (the Mayo Clinic Asymptomatic Carotid Endarterectomy) и ACSRS (the Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke study). Тем не менее до сих пор нет единого взгляда на эту проблему.
Проблема системного атеросклероза также является актуальной и современной для нашего времени. Пациенты с мультифокальным гемодинамически значимым поражением нескольких сосудистых бассейнов представляют собой порой сложный для решения вопрос о приоритетности или этапности в хирургическом лечении [6]. Выполненное исследование по клинической оценке ближайших и отдаленных результатов одноэтапной и раз-ноэтапной хирургической коррекции у больных с соче-танным атеросклеротическим поражением коронарного и каротидного бассейнов позволило сделать собственные выводы для обоснования оптимальной хирургической тактики. Вне всякого сомнения, эта исследовательская работа внесла ясность в некоторые вопросы, которые являлись актуальными для определения тактики в отношении самой сложной категории пациентов, идущих на хирургическое лечение мультифокального атеросклероза. Очевидно, что нужны новые подходы в хирургическом лечении этой категории пациентов и эти подходы требуют усовершенствования предоперационной диагностики мозгового кровообращения, а также необходим поиск новых хирургических технологий.
ВЫВОДЫ
1. Заболеваемость и смертность от инсульта высока в популяциях Сибири и Дальнего Востока, а уровень ангиохи-рургической помощи недостаточен.
2. Наиболее значимые факторы риска инсульта в ближайшем послеоперационном периоде - высокое АД (выше 160/100 мм рт. ст.) и наличие в контрлатеральной внутренней сонной артерии протяженной окклюзии.
3. Применение разработанного алгоритма предоперационного обследования и алгоритмов отбора пациентов на хирургическое лечение позволило снизить заболеваемость периоперационным инсультом с 2-3 до 0,5%.
4. Разработка методологии отбора на хирургическое лечение пациентов с асимптомным атеросклерозом брахиоцефальных артерий и значимым поражением коронарных артерий, основанной на концепции первичной реваскуляризации доминирующего по тяжести атеросклеротического поражения сосудистого бассейна (коронарного или каротидного) с учетом функционального состояния миокарда, позволила снизить частоту периоперационного инфаркта миокарда с 1 до 0%.
5. При одномоментной тактике хирургического вмешательства на коронарных и брахиоцефальных артериях у больных с мультифокальным атеросклерозом в 5,6 раза выше риск летальных исходов; в 3,4 раза выше риск развития периоперационного ИМ; в 1,4 раза выше риск развития периоперационного инсульта, чем при этапном хирургическом лечении данной категории больных, как у симптомных, так и у асимптомных пациентов.
6. Основными факторами риска развития периоперацион-ных осложнений во время выполнения одномоментных операций были достоверно большее время ИК (больше
112,4 мин), время ишемии миокарда (более 87,5 мин) и время ишемии головного мозга (более 57,4 мин).
7. Мультиспиральная компьютерно-томографическая ангиография (МСКТ АГ) является наиболее оптимальным методом диагностики каротидных стенозов, позволяющим определить более достоверно степень стеноза, уточнить структуру бляшки и снизить частоту сосудистых осложнений при выполнении диагностической процедуры.
8. Разработанная программа профилактики инсульта при внедрении ее в практическую работу здравоохранения позволит не только снизить заболеваемость и смертность от инсульта в открытой популяции, но и повысит уровень своевременности и эффективности оказания кардиохи-рургической помощи населению.
В настоящее время проводятся исследования по так называемым гибридным технологиям у больных с гемодинамически значимым сочетанным поражением сосудов шеи и головного мозга. Данные проходят статистическую обработку, и выводы по этим исследованиям будут сделаны позже.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hacke W., Kaste M., Wechsler L. et al. // Lancet. 1998. № 352. P. 1245-1251.
2. Ответный удар по глобальной эпидемии. Интервью с вице-президентом Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, директором НИИ инсульта РГМУ, чл.-кор. РАМН В. Скворцовой // Медицинская газета. № 62. 24 августа 2012. http://www.mgzt. ru/article/360.
3. Adams H.P., Adams R.J. et al. // Stroke. 2003. V. 34 (4). P. 1056-1083.
4. Kaste M., Olsen T.S. et al. // Cerebrovasc Dis. 2000. V. 10. P. 1-11.
5. Recommendations for comprehensive stroke centers: a Consensus Statement from Brain Attack Coalition // Stroke. 2005. V. 36.
P. 1597-1616.
6. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. // Lancet. 2006. V. 367. P. 1747-1757.
7. Goldstein L.B., Adams R., Alberts M.J. et al. // Stroke. 2006. V. 37. P. 1583-1633.
8. Biller J., Feinberg W.M., Castaldo J.E. et al. // Stroke. 1998. V. 29. P. 554-562.
9. Rothwell P.M., Coull AJ., Silver L.E. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 1773-1783.
10. Brainin M., Bornstein N. et al. // Eur. J. Neurol. 2000. V. 7. P. 5-10.
11. European Stroke Initiative: European stroke initiative recommendations for stroke man-agement // Cerebrovasc. Dis. 2000. V. 10. P. 335-351.
12. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European stroke initiative recommendations for stroke management - update 2003 // Cerebro-vascular. Dis. 2003. V. 16. P. 311-337.
13. Бахарев А.В. Диагностика стенозирующих поражений магистральных артерий головы минимально инвазивными методами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2011.
Александр Михайлович Чернявский - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, руководитель центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (Новосибирск).
Татьяна Евгеньевна Виноградова - доктор медицинских наук, невролог центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (Новосибирск).
