МИССЕНС-МУТАЦИЯ Gly102Ser ГЕНА LHB (rs5030774, c.304G>A, G1502A) СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МУЖСКИМ БЕСПЛОДИЕМ

Дильмурад Саатович Иргашев; Шахина Сардаровна Гасанова; Кодиржон Тухтабаевич Бобоев

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org

DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

МИССЕНС-МУТАЦИЯ Gly102Ser ГЕНА LHB (rs5030774, c.304G>A,

G1502A) СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МУЖСКИМ БЕСПЛОДИЕМ

Дильмурад Саатович Иргашев

Руководитель госпиталя, PhD, врач андролог-сексопатолог-репродуктолог, СП ООО «Doctor-D-IVF E-mail: hospitaldoctord@mail.ru

Шахина Сардаровна Гасанова

Врач-генетик, Врач-лаборант 2 категории, свободный соискатель СП ООО «Doctor-D-IVF» E-mail: sh. gas2101 @gmail .com

Кодиржон Тухтабаевич Бобоев

MD, PhD, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной медицины и клеточных технологий при РСНПМЦГ

АННОТАЦИЯ

Ген В-цепи лютеинизирующего гормона (LHB) локализован на участке хромосомы 11p13 и содержит 3 экзона. Проведен анализ миссенс-мутации Gly102Ser гена LHB в формировании мужского бесплодия. Исследование проведено на выборках из 140 пациентов с различными клиническими формами мужского бесплодия и 155 условно-здоровых фертильных мужчин. Полученные молекулярно-генетические данные по маркеру G1502A гена LHB являются репрезентативными. Данные дополнят международную базу данных (Allele Frequency Database) по частоте мутационного варианта G1502A гена LHB для различных популяций и этнических групп стран мира.

Ключевые слова: миссенс-мутация Gly102Ser гена LHB, мужское бесплодие, Allele Frequency Database, лютеинизирующий гормон.

Gly102Ser MISSENS MUTATION OF LHB GENE (rs5030774, c.304G>A, G1502A) AMONG PATIENTS WITH MALE INFERTILITY

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

ABSTRACT

The luteinizing hormone B-chain (LHB) gene is localized on chromosome 11p13 and contains 3 exons. The analysis of the Gly102Ser missense mutation of the LHB gene in the formation of male infertility was carried out. The study was conducted on a sample of 140 patients with various clinical forms of male infertility and 155 conditionally healthy fertile men. The obtained molecular genetic data on the G1502A marker of the LHB gene are representative. The data will complement the international database (Allele Frequency Database) on the frequency of the mutation variant G1502A of the LHB gene for various populations and ethnic groups of the countries of the world.

Keywords: missense mutation Gly102Ser of the LHB gene, male infertility, Allele Frequency Database, luteinizing hormone.

АКТУАЛЬНОСТЬ

В последние годы все большее внимание фундаментальных исследований в области репродуктологии направлено на изучение генетических основ развитие бесплодия центрального генеза, когда фертильная функция нарушена на уровне гипоталамо-гипофизарно-гонадной регуляции выработки половых гормонов как у мужчин, так и у женщин [1,5,6,7,10,12,20]. Ген B-цепи лютеинизирующего гормона (LHB) локализован на участке хромосомы 11p13 и содержит 3 экзона. В гене описано 179 SNPs, среди них наиболее функционально значимыми являются полиморфизмы кодирующей области гена Trp8Arg,Ile15Thr и Gly102Ser, приводящие к снижению активности лютеинизирующего гормона (ЛГ). Полиморфный вариант G(1502)A представляет собой замены в гене B-цепи ЛГ, ведущей к замене Gly на Ser в позиции 102 белка LHB (Gly102Ser, rs5030774) [15,19].

Мутация G(1502)A гена LHB, являющаяся предметом настоящего исследования, была впервые обнаружена в сингапурской - китайской популяции (Roy et al., 1996). Впоследствии данный мутационный вариант был идентифицирован еще в других азиатских странах, однако его самая высокая аллельная частота была у сингапурских китайцев [14,17,19]. Было обнаружено, что носители аллеля LHp 1052A имеют более низкий уровень ЛГ, и этот полиморфизм может быть связан с бесплодием как у мужчин, так и у женщин [2,3].

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценка роли миссенс-мутации Gly102Ser гена LHB в формировании мужского бесплодия.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 140 мужчин с бесплодием. Из них: 35 (25.0%) составили пациенты с азооспермией, 105 (75.5%) - пациенты без азооспермии. В контрольную группу включили 155 фертильных мужчин.

Генотипирование полиморфного локуса Gly102Ser гена LHB осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (RotorGene Q, Quagen, Германия), предварительно выделив геномной ДНК из образцов крови c помощью набора реагентов «Рибо-преп» («ИнтерЛабСервис», Россия). Анализ ассоциаций данного локуса был проведен при помощи сравнения двух выборок по типу «случай-контроль».

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакет программы OpenEpi V.9.2. Оценка отклонения распределений генотипов локуса Gly102Ser гена LHB от распределения Харди-Вайнберга проводилась с использованием модифицированного критерия хи-квадрат Пирсона. Расчет данных производились с использованием онлайн-программы «Hardy -Weinberg equilibrium calculator».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В таблицах 1, 2 и 3 и на рисунках 1 и 2 представлены результаты частот встречаемости, расчетов отклонения теоретических и эмпирических частот распределения аллелей и генотипов миссенс-мутации G1502A гена LHB по РХВ в группах пациентов с МБ и популяционной выборках. Как видно из таблиц, встречаемость мутационного варианта G1502A гена LHB среди пациентов оказалась низкой. Установлено, что из 140 пациентов с МБ всего 1.2% оказались носителями гетерозиготного варианта G1502A (2/140). Оба носителя миссенс-мутации относились к подгруппе пациентов с бесплодием, без азооспермии. В ходе работы, гомозиготный вариант данной мутации не был выявлен. Напротив, ни один из 155 исследованных условно-здоровых лиц не был носителем миссенс мутации G1502A гена LHB.

В общей группе пациентов эмперически-фактическое распределение аллелей и генотипов мутации G1502A гена LHB соответствовало

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

теоретическим-ожидаемому при РХВ, (х2=0.01; р=0.9, по точному тесту Фишера).

120 100 80 60 40 20 0

99.3 00.0 00.0 ) 99.0 100.0

■

■ 0.7 i 0 i 0.9 1 0

Основная С Без Контроль

азооспермией азооспермии

G A

Рисунок 1. Распределение аллелей миссенс-мутации 0\у102$>ег гена ЬИБ (01502Л) в группах пациентов с МБ и контроля

100 80 60 40 20 0

98.6

Основная

100.0

азооспермиеи

G/G

Без азооспермии

G/A

A/A

100.0

Контроль

Рисунок 2. Частота выявления генотипов миссенс-мутации 0\у102$>ег гена ЬИБ (01502Л) в группах пациентов с МБ и контроля

Таблица 1.

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

Частота распределения аллелей и генотипов миссенс-мутации С1у1028ег гена ЬИБ (С1502Л) в группах пациентов с МБ и контроля

№ Группа Частота распределения:

аллелей генотипов

G A G/G G/A A/A

n % n % n % n % n %

1 Основная группа(п=140) 278 99.3 2 0.71 138 98.6 2 1.4 0 0.0

а С азооспермией (п=35) 70 100 0 0 35 100 0 0 0 0.0

б Без азооспермии (п= 105) 208 99.0 2 0.9 103 98.1 2 1.9 0 0.0

2 Контрольная группа, (п= 155) 310 100.0 0 0.0 155 100.0 0 0.0 0 0.0

Частоты предкового-дикого G1502 и минорного-мутационного 1502А аллелей соответственно составили: 0.99/0.01 - в группе пациентов с МБ (таблица 2).

Таблица 2

Ожидаемые и наблюдаемые частоты распределения генотипов локуса по РХВ полиморфизма G1502A в гене КВБ

Основная группа

Аллели Частота аллелей

G 0.99

A 0.01

Генотипы Частота генотипов Х2 p df

наблюдаемая ожидаемая

G/G 0.99 0.99 0

G/A 0.01 0.01 0

A/A 0 0 0.01

Всего 1.0 1.0 0.01 0.889 1

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

Эмпирически - наблюдаемые и теоретические частоты G/G, G/A и А/А генотипов Gly102Ser гена LHB составили 0.99/0.99, 0.01/0.01 и 0.0/0.0 соответственно и различие значимо не отличалось от равновесного по РХВ уровня значимости, находившегося на уровне на 5%.

Следует подчеркнуть, что среди пациентов с нарушением фертильности или в изученных популяциях мира гомозиготный вариант A1502A полиморфизма Gly102Ser гена LHB обладающий высоким риском вероятности развития тяжелой формы нарушения репродуктивной системы также не был выявлен (теоретически встречается крайне редко).

Полученные нами данные по данной мутации свидетельствуют о низких частотах выявленных фактических гетерозигот, и соответственно крайнее низком уровне не только ожидаемой, но и наблюдаемой гетерозиготности данного локуса (Ho= 0.01) в нашей популяции.

Таблица 3.

Различие между ожидаемой и наблюдаемой частотами гетерозиготности

полиморфного маркера G1502A в гене LHB

Группы Ho He D*

Основная группа 0.01 0.01 0.01

Без азооспермии 0.02 0.02 0.01

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Примечание: D= (Ho - He)/He

Результаты популяционного анализа показывают, что эмпирическое распределение генотипических вариантов Gly102Ser гена LHB соответствовало теоретически-ожидаемому т.е., в данном случае в группе пациентов выполняется РХВ. Однако, данная миссенс-мутация характеризовалась низкими значениями частот неблагоприятного 1502A и гетерозиготности в исследованной группе пациентов с нарушением фертильности, следовательно, низким уровнем генетической изменчивости данной мутации в узбекской популяции.

На основе полученных нами данных и имеющихся мировых литературных данных мы провели сравнительный анализ мутации Gly102Ser гена LHB и риска развития мужского бесплодия. Поиск оригинальных популяционных и ассоциативных исследований проводился с использованием баз данных NCBI, Scopus, Google Academia и HuGE Navigator и т.д. Основными критериями включения в сравнительный анализ явились следующие условия: - исследование должна иметь дизайн случай-контроль (модель case-

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

control);

- анализ распространённости и оценка ассоциативной связи между мутацией Gly102Ser гена LHB и развитием мужского бесплодия.

В таблице 4 приведены сравнительный анализ полученных нами результатов по полиморфизму Gly102Ser гена LHB с данными мировой популяции.

Таблица 4.

Сравнительный анализ частоты мутации G1502A в гене LHB

Популяция/страна Общее кол-во обследованных Количества обследованных пациентов с и без мутации Авторы

- +

n % n %

Египет: п=300 195 65.0 105 35.0 Nagat S. Mohamad et all, (2012); Hashad D et all, (2012)

Китайцы/ Сингапур п=145 140 96.6 5 3.4 Ramanujam LN, et all (2000) Ramanujam et al., 1999 Ramanujam et al., 1998

Азия, п=170 165 97.1 5 2.9 Roy AC. et all (1996)

Узбекистан: п=140 138 98.6 2 1.4 Авторы:

Европейцы: п=205 Финны: п=60 датчаны: п=145 250 100.0 - - Lamminen T. et all (2002)

Бенгальцы из Азии п=78 78 100.0 - - Lamminen T. et all (2002)

Южная Корея: п=95 95 100.0 - - Lee S. et all (2003)

Африканцы/ Руанда п=100 100.0 100.0 - - Lamminen T. et all (2002)

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

Африканцы/ Руанда

Южная Корея

Бенгальцы из Азии

Европейцы

Узбекистан

Азия

Китайцы/ Сингапур

Египет

0 20 40 60 80 100 120 Рисунок 3. Сравнительный анализ частоты мутации G1502A в гене LHB

Как видно из таблицы количество проанализированных образцов пациентов с МБ варьировалось от n =78 (Lamminen T. et all (2002) до n=300 (Nagat S. Mohamad et all, (2012); Hashad D. et all, (2012)). Частота миссенс-мутаций, т.е, генотипического варианта G1502A гена LHB сильно варьировалась между этими странами. Популяционная частота гетерозиготного варианта G1502A гена LHB варьировалась от 0 в европейской, африканской и корейской популяциях (Lamminen T. et all, 2002; Lee S. et all, 2003) до 0.35 (35.0%) до 100.0 у пациентов из Египета (Nagat S. Mohamad et all, 2012; Hashad D. et all, 2012).

Следует подчеркнуть, что, наши данные по частоте встречаемости гетерозиготного варианта G1502A гена LHB (1.4%) были сопоставимы с данными Roy A.C. et all (1996) (0.014 против 0.029, соответственно; Х2=08; р=0.4) и Ramanujam L.N., et all (2000) (0.014 против 0.034, соответственно; Х2=1.2; р=0.3), и все различия были статистически незначимыми (табл. 5 и 6).

Таблица 5.

Различия в частоте мутационного варианта G1502A гена LHB

G1502A гена LHB Количество аллелей

Узбекистан Азия х2 Р

n % n %

- 138.0 98.6 165 97.1 0.8 0.4

+ 2.0 1.4 5 2.9

100.0

0

100.0

0 100.0

1 1.4

98.6 98.6

■ 2.8

■ 2.9

97.1 96.6

■ 3.4

3 5.0

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

Таблица 6.

Различия в частоте мутационного варианта G1502A гена LHB

G1502A гена LHB Количество аллелей х2 Р

Узбекистан Китайцы/Сингапур

n % n %

- 138.0 98.6 140 96.6 1.2 0.3

+ 2.0 1.4 5.0 3.4

Напротив, высокие межпопуляционные различия в частоте мутационного варианта G1502A гена LHB отмечены при сравнении наших данных с данными, полученными в Египетской популяции. Сравнительный анализ выявил достоверное 37 кратное увеличение мутантного аллеля 1502А в египетской популяции, по сравнению с местной популяцией, изученной в нашем исследовании (35.0% против 1.4%. соответственно при %2=58.4; р<0.05; ОЯ=37.4; 95 С1:% 9.018-153.1) (табл. 7).

Таблица 7.

Различия в частоте мутационного варианта G1502A гена LHB

G1502A гена LHB Количество аллелей х2 Р

Узбекистан Египет

n % n %

- 138 98.6 195 65.0 58.4 <0.05

+ 2 1.4 105 35.0

Анализ ассоциаций полиморфных локусов G1502A гена LHB с развитием мужского бесплодия был проведен с использованием модель «case-control» только в подгруппе пациентов без азоспермии и в группе контроля.

Таблица 8.

Различия в частоте аллельных и генотипических вариантов полиморфизма Gly102Ser в гене LHB в группах пациентов

Аллели и генотипы Количество обследованных аллелей и генотипов Х2 p

Без азооспермии Конт зольная группа

n % n %

G 208 99.0 310 100.0 3.0 0.08

A 2 1.0 0 0.0 3.0 0.08

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

G/G 103 98.1 155 100.0 3.0 0.08

G/A 2 1.9 0 0.0 3.0 0.08

С целью выявления диагностической эффективности в Узбекистане нами проведен сравнительный анализ распределения частот аллельных и генотипических вариантов миссенс-мутации Gly102Ser в гене LHB в подгруппе пациентов без азооспермии (n=105) и среди индивидов контрольной выборки (n=155). В результате анализа была выявлена тенденция к статистически достоверному различию между сравниваемыми подгруппами пациентов и группой условно-здоровых доноров (^=3.0 и p=0.08) (табл.8). Как и ожидалось, в обеих группах преобладающим по частоте встречаемости оказался аллель G1502, встречающийся в 99.0% случаев среди больных и в 100.0% в группе контроля. Неблагоприятный аллель 1502A ассоциируемый с понижением экспрессии лютинизирующего гормона встречался в подгруппе пациентов в 1.0% случаев (^=3.0; р=0.08). Мутационный гетерозиготный генотип Gly102Ser гена LHB встречался в подгруппе пациентов в 1.9% случаев (^=3.0; р=0.08). В контрольной группе такой вариант не был выявлен. Это означает, что у мужчин с наличием в генотипе данного мутационного генотипа статистически значимо увеличивается риск формирования мужского бесплодия.

ВЫВОДЫ

Таким образом, полученные молекулярно-генетические данные по маркеру G1502A гена LHB являются репрезентативными. Мутационный генотипический вариант полиморфизма G1502A гена LHB в пределах исследованных популяций распространен неравномерно и в основном представлен в выборке у представителей Ближнего Востока и Азии. В остальных изученных популяциях (Европа, Африка, некоторые страны Юго-Восточной Азии) данная мутация не была обнаружена. Эти данные также свидетельствуют о возможном «эффекте основателя» и генетическом дрейфе мутационного варианта G1502A гена LHB в популяциях Ближнего Востока и Азии.

Полученные нами данные дополнят международную базу данных (Allele Frequency Database) по частоте мутационного варианта G1502A гена LHB для различных популяций и этнических групп стран мира. Внедрение

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

данного маркера в клиническую практику Республики, позволит уточнить причину бесплодия центрального генеза и в перспективе позволит повысить не только диагностическую и лечебную эффективность мужского бесплодия, но и более точно спрогнозировать исходы программ ВРТ.

REFERENCES

1. Cavkaytar S, Batioglu S, Gunel M, Ceylaner S, Karaer A. Genetic evaluation of severe male factor infertility in Turkey: a cross-sectional study. Hum Fertil (Camb). 2012 Jun;15(2):100-6. doi: 10.3109/14647273.2012.685923.

2. Choi D. The consequences of mutations in the reproductive endocrine system. Dev Reprod. 2012 Dec;16(4):235-51. doi: 10.12717/DR.2012.16.4.235.

3. Davar R, Tabibnejad N, Kalantar SM, Sheikhha MH. The luteinizing hormone beta-subunit exon 3 (Gly102Ser) gene mutation and ovarian responses to controlled ovarian hyperstimulation. Iran J Reprod Med. 2014 0ct;12(10):667-72.

4. Hashad D, Mohamed N, Hashad MM. Luteinising hormone P-subunit gene Gly102Ser variant and oxidative stress biomarkers in Egyptian infertile males. Andrologia. 2012;44(Suppl 1):484-489

5. Jin JM, Yang WX. Molecular regulation of hypothalamus-pituitary-gonads axis in males. Gene. 2014 Nov 1;551(1):15-25. doi: 10.1016/j.gene.2014.08.048. Epub 2014 Aug 26. PMID: 25168889.

6. Kalwar Q, Chu M, Ahmad AA, Ding X, Wu X, Bao P, Yan P. Morphometric Evaluation of Spermatogenic Cells and Seminiferous Tubules and Exploration of Luteinizing Hormone Beta Polypeptide in Testis of Datong Yak. Animals (Basel). 2019 Dec 30;10(1):66. doi: 10.3390/ani10010066.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Kaprara A, Huhtaniemi IT. The hypothalamus-pituitary-gonad axis: Tales of mice and men. Metabolism. 2018 Sep;86:3-17. doi: 10.1016/j.metabol.2017.11. 018. Epub 2017 Dec 6.

8. Lamminen T, Jiang M, Manna PR, Pakarinen P, Simonsen H, Herrera RJ, Huhtaniemi I. Functional study of a recombinant form of human LHbeta-subunit variant carrying the Gly(102)Ser mutation found in Asian populations. Mol Hum Reprod. 2002 0ct;8(10):887-92. doi: 10.1093/molehr/8.10.887.

9. Lee S, Kim NK, Kim H-J, Lee S-H, Jeong H-J, Cha KY. Genetic analysis of three polymorphic sites of the luteinizing hormone P-subunit gene in infertile Korean men with nonobstructive azoospermia. Fertil Steril. 2003;79:517-521

10. Lee Y, Bohlin J, Page CM, Nustad HE, Harris JR, Magnus P, Jugessur A,

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS)

www.carjis.org DOI: 10.24412/2181-2454-2022-10-268-279

Magnus MC, Häberg SE, Hanevik HI. Associations between epigenetic age acceleration and infertility. Hum Reprod. 2022 Aug 25;37(9):2063-2074. doi: 10.1093/humrep/deac147.

11. Liu N, Ma Y, Wang S, Zhang X, Zhang Q, Zhang X, Fu L, Qiao J. Association of the genetic variants of luteinizing hormone, luteinizing hormone receptor and polycystic ovary syndrome. Reprod Biol Endocrinol. 2012 Apr 30;10:36. doi: 10.1186/1477-7827-10-36.

12. Luddi A, Governini L, Wilmskötter D, Gudermann T, Boekhoff I, Piomboni P. Taste Receptors: New Players in Sperm Biology. Int J Mol Sci. 2019 Feb 22;20(4):967. doi: 10.3390/ijms20040967.

13. Nagat Sobhy Mohamad, El Mulla Khaled, Doaa Hashad, Ahmed Abd ElMenam, Study of molecular variants of the luteinizing hormone gene in a sample of Egyptian infertile men, Human Andrology, 10.1097/01.XHA.0000419797.75219.cb, 2, 4, (99-104), (2012).

14. Nagirnaja L, Rull K, Uusküla L, Hallast P, Grigorova M, Laan M. Genomics and genetics of gonadotropin beta-subunit genes: Unique FSHB and duplicated LHB/CGB loci. Mol Cell Endocrinol. 2010 Nov 25;329(1-2):4-16. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.024.

15. O'Flynn O'Brien KL, Varghese AC, Agarwal A. The genetic causes of male factor infertility: a review. Fertil Steril. 2010;93:1-12

16. Oduwole OO, Huhtaniemi IT, Misrahi M. The Roles of Luteinizing Hormone, Follicle-Stimulating Hormone and Testosterone in Spermatogenesis and Folliculogenesis Revisited. Int J Mol Sci. 2021 Nov 25;22(23):12735. doi: 10.3390/ijms222312735.

17. Ramanujam L, Liao WX, Roy AC, Ng SC, Ratnam SS. Molecular variants of luteinizing hormone in three populations of Southeast Asia. Hum Hered. 1998 Jul-Aug;48(4):232-4. doi: 10.1159/000022807.

18. Ramanujam LN, Liao W-X, Roy AC, Ng SC. Association of molecular variants of luteinizing hormone with male infertility. Hum Reprod. 2000;15:925-928

19. Roy AC, Liao WX, Chen Y, Arulkumaran S, Ratnam SS. Identification of seven novel mutations in LH beta-subunit gene by SSCP. Mol Cell Biochem. 1996 Dec 20;165(2):151-3. doi: 10.1007/BF00229477.

20. Stamatiades GA, Kaiser UB. Gonadotropin regulation by pulsatile GnRH: Signaling and gene expression. Mol Cell Endocrinol. 2018 Mar 5;463:131-141. doi: 10.1016/j.mce.2017.10.015.

МИССЕНС-МУТАЦИЯ Gly102Ser ГЕНА LHB (rs5030774, c.304G>A, G1502A) СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МУЖСКИМ БЕСПЛОДИЕМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Дильмурад Саатович Иргашев, Шахина Сардаровна Гасанова, Кодиржон Тухтабаевич Бобоев

Gly102Ser MISSENS MUTATION OF LHB GENE (rs5030774, c.304G>A, G1502A) AMONG PATIENTS WITH MALE INFERTILITY

Текст научной работы на тему «МИССЕНС-МУТАЦИЯ Gly102Ser ГЕНА LHB (rs5030774, c.304G>A, G1502A) СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МУЖСКИМ БЕСПЛОДИЕМ»