CC BY
17Миома матки. Современные вопросы патогенеза и медикаментозной редукционной терапии
Ю. Э. Доброхотова, А. С. Хачатрян, Д. М. Ибрагимова
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Uterine Leiomyoma: Current Insights into Pathogenesis and Use of Medication Tumor-Reduction Therapy
Yu. E. Dobrokhotova, A. S. Khachatryan, D. M. Ibragimova
N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
Одной из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов является миома матки, встречающаяся у 20-54% женщин, при этом рост миомы часто начинается в репродуктивном периоде [6, 15, 16].
Этиология и патогенез миомы матки
Несмотря на большой интерес к изучению этиологии и патогенеза миомы матки и огромное количество научных публикаций по этим проблемам, многие вопросы остаются неясными, дискутабельными и нуждаются в дальнейшем исследовании [4, 6, 8].
Установлено, что образование зачатка миоматозного узла может происходить из трансформированных гладкомышеч-ных клеток миометрия, точнее, из перицитов — мышечной оболочки тонкостенного сосуда матки. В морфогенезе миомы матки выделяют три последовательные стадии, которые соответствуют особенностям ее структурных компонентов и характеристикам тканевого обмена: образование активной зоны роста (зачатка) в миометрии с активированным клеточным метаболизмом; рост опухоли без признаков дифференцировки; рост опухоли с дифференцировкой и созреванием. В толще микроскопически определяемого узелка и на периферии микроскопически видимого узла выявляются структурные участки, свойственные активным зонам роста, которые формируются вокруг сосудов; эти образования обладают высоким уровнем обмена и повышенной сосудисто-тканевой проницаемостью, что, вероятно, способствует дальнейшему росту опухоли [13, 14]. Морфологическое строение и гистохимические особенности миом (активная — неактивная) зависят, по-видимому, от родоначальной клетки, из которой происходит миоматозный узел. Доказано, что миома матки имеет моноклональное происхождение, т. е., как всякая опухоль, развивается из одной клетки (клона). Нарушение клеточно-межклеточных взаимодействий первично или вторично связано с продукцией ростовых факторов, которые вместе с гормонами составляют молекулярную основу физиологических и патологических процессов [13, 18].
Проблема патогенеза гормонально зависимых опухолей и гиперпластических процессов, развивающихся в тканях органов женской половой сферы, продолжает быть одной из наиболее актуальных в современной гинекологии. Хорошо известно, что до сих пор идет дискуссия о том, является ли миома матки гормонально зависимым заболеванием [14].
В последние десятилетия, благодаря большим успехам в области эндокринологии и широкому внедрению в практику
радиоиммунологических методов определения уровней гормонов и их рецепторов, в достаточной мере изучен вопрос о характере и роли нарушений продукции гормонов и их рецепции в матке в генезе миомы [1, 2, 17]. Показано, что у пациенток с миомой матки, имеющих регулярный менструальный цикл, уровни белковых (ЛГ, ФСГ, пролактин) и стероидных (эстрадиол, Т, кортизол) гормонов в различные фазы менструального цикла не отличаются от нормативных показателей [18]. Однако у больных с миомой матки наблюдается изменение соотношения уровней эстрадиола и прогестерона в крови в сторону относительной гиперэстрогении. Из полученных данных закономерен вывод о необходимости гормональной коррекции у больных с миомой матки.
Количество рецепторов эстрадиола в ткани опухоли, обладающей признаками пролиферации, больше, чем в неизмененном миометрии той же матки. Выявлена прямая зависимость между содержанием в миоматозном узле гладкомышечной ткани и количеством рецепторов эстрадиола [17].
Вопрос о содержании половых стероидных гормонов в регионарном кровотоке сосудистого бассейна малого таза впервые был изучен Г. А. Савицким и соавт. [17]. Авторы сопоставили содержание половых стероидов в локтевой и маточных венах у пациенток с миомой матки и выявили, что содержание эстрадиола и прогестерона в венах матки выше, чем в локтевой вене. Они назвали этот феномен локальной гипергормонемией и высказали предположение о связи высокой концентрации половых гормонов с процессами физиологической (при беременности) и патологической (при миоме) гипертрофии миометрия.
Результаты последних исследований показали значительную роль прогестерона в патогенезе миомы матки [13, 20, 26, 35].
Известны многочисленные примеры ускорения роста миомы, возрастания ее клеточности и митотической активности на фоне лечения препаратами прогестерона. В присутствии прогестерона эстрогены способны усиливать свое воздействие на митотическую активность миомы и миометрия. К настоящему времени появилось больше фактов, позволяющих предполагать центральную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Ряд клинических и биохимических данных [2, 20, 30] подтверждает правильность гипотезы о способности прогестерона повышать частоту соматических мутаций в клетках миометрия и таким образом способствовать развитию миомы матки. Это доказывают данные об ускорении роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла,
а также увеличении экспрессии Ki-67 (антиген клеточной пролиферации) в нормальном миометрии в ту же фазу. Добавление in vitro прогестерона к обработанным эстради-олом клеткам миомы и миометрия вызывает значительное увеличение экспрессии инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИПФР 1), стимулирующего пролиферацию клеток миомы. Прогестерон оказывает стимулирующее влияние не только на ИПФР 1, но и на имеющий не меньшую значимость эпидермальный фактор роста, также стимулирующий пролиферацию клеток миомы. Прогестерон (в отличие от эстрогенов) играет важную роль в экспрессии bcL-2 (онкопротеин, ингибитор апоптоза) в ткани миомы, значительно повышая экспрессию этого онкопротеина в интактном миометрии, где он практически не обнаруживается.
По данным ряда авторов, в клетках нормального миометрия А и В типы рецепторов прогестерона экспрессируются в равном количестве, в то время как в 40% исследований на поверхности миоматозных узлов было обнаружено больше рецепторов типа В, а прогестерон, как известно, связывается преимущественно с рецепторами типа В [1]. В исследованиях А. Л. Тихомирова и соавт. [21, 22] выявлено, что более 90% клеток миомы матки содержат рецепторы прогестерона. Это указывает на то, что прогестерон активно участвует в периферическом росте миомы, но, вероятно, с помощью эстрогенов, так как именно эстрогены способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии, так и в миоме. Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов в миометрии. Таким образом, прогестерон способен оказывать двойное действие на миому: во-первых, блокировать действие эстрогенов, угнетая экспрессию их рецепторов; во-вторых, воздействовать непосредственно через свои рецепторы.
Еще одним доказательством важной роли прогестерона в патогенезе миомы матки является уменьшение размера лейомиомы на фоне применения препарата, обладающего антипрогестагеновым эффектом (мифепристон 50 мг) [31, 33]. В иммуногистохимических исследованиях выявлено при этом значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что позволяет предположить возможность регрессии миоматозного узла в результате прямого антипрогестеронового действия [32].
Таким образом, можно заключить, что прогестерон способствует росту миомы матки [19]. В настоящее время пересмотрена бытовавшая ранее концепция ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы матки. При этом важно отметить, что эстрогены выполняют вспомогательную функцию, т. е. обеспечивают прогестерону возможность проявлять свою активность в отношении роста и развития миомы матки. Кооперация этих двух гормонов прослеживается и на уровне факторов роста, опосредующих гормональное влияние на ткани миомы [21].
Лечение миомы матки
До сих пор одной из наиболее актуальных задач гинекологии является разработка органосохраняющего лечения миомы матки. Наиболее распространенным методом лечения миомы матки остается гистерэктомия. В последнее время, в связи с преобладанием органосохраняющего подхода как основного принципа терапии, изменение тактики лечения
данного заболевания является важной проблемой [3, 5, 7, 19, 25, 28].
В основе всех методов гормонотерапии лежат попытки воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрадиола и прогестерона) на опухолевые клетки [9, 10]. Для лечения миомы предлагались многие группы препаратов [10-12, 34].
Аналоги гонадолиберина
Современное медикаментозное лечение включает применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) в качестве монотерапии либо как этап комбинированного метода [27, 37]. Вместе с тем, несмотря на выраженную эффективность даже при коротком курсе лечения, применение аГнРГ ограничивается из-за развития тяжелых побочных эффектов, вызываемых дефицитом эстрогенов. Вследствие этого, несмотря на предложенные варианты медикаментозной коррекции эстрогенного статуса, терапия аГнРГ более шести месяцев считается нецелесообразной [34]. Известно, что использование аГнРГ в течение 3-4 месяцев в качестве монотерапии не приводит к стойкому излечению: через 4-6 месяцев после прекращения терапии размер опухоли возрастает до исходной величины. Поэтому предпочтительным вариантом применения аГнРГ для лечения миомы матки у больных репродуктивного возраста является комбинированный метод [29, 36].
Одним из направлений в лечении данного заболевания является использование антагонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (антГнРГ) [36]. Преимущества антГнРГ:
• торможение гонадотропной функции гипофиза становится более контролируемым, так как степень подавления секреции гонадотропинов непосредственно зависит от дозы антГнРГ;
• функция гипофиза после отмены препарата восстанавливается быстрее [36].
Антагонисты прогестерона
Данные, представленные в литературе, указывают на то, что рост миоматозных узлов может быть обусловлен влиянием прогестерона. Поэтому весьма перспективным является применение препаратов, подавляющих действие прогестерона. Использование антигестагенов в лечении миомы матки может быть вполне обоснованным. Антигестагены — вещества, блокирующие действие прогестерона на уровне рецепторов. Образование комплекса «антигестаген — рецептор» инактивирует стероидный рецептор, и вследствие этого устраняются эффекты природного стероида — прогестерона [23, 24]. Таким образом, исключается центральное воздействие препарата.
Гинестрил (мифепристон 50 мг) — синтетический стероидный антигестагенный препарат. Данный антигестаген блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов, гестагенной активностью не обладает.
Как было отмечено выше, ключевую роль в патогенезе миомы матки играют половые гормоны, особенно прогестерон. Блокада прогестероновых рецепторов может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению размеров миоматозных узлов и матки в целом.
Мифепристон 50 мг оказывает действие на процессы ангиогенеза в опухоли и обладает прямым антиангиогенным
30
№ 7 (85) — 2013 год
действием, приводит к резкому уменьшению содержания сосудистого эндотелиального фактора роста [38].
На сегодняшний день мифепристон 50 мг может рассматриваться в качестве средства для лечения миомы матки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и наличии высокой эффективности, сопоставимой с таковой у апробированных лекарственных средств, мифепристон 50 мг может длительно применяться, что, вероятно, позволит улучшить исходы лечения.
Заключение
Таким образом, препарат Гинестрил (мифепристон 50 мг, «Штада») обладает высокой эффективностью, характеризуется отсутствием выраженных побочных эффектов и отличается от других лекарственных средств возможностью длительного применения в связи с отсутствием центрального действия. Все это позволяет отнести его к препаратам выбора для лечения миомы матки.
Резюме
Цель работы: анализ современных вопросов патогенеза миомы матки и ее медикаментозной редукционной терапии. Основные положения. Несомненная роль прогестерона в развитии миомы матки является обоснованием использования антигестагенов в терапии данного заболевания. Мифепристон 50 мг блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов, гестагенной активностью не обладает.
Заключение. Мифепристон 50 мг характеризуется эффективностью, отсутствием выраженных побочных влияний и, что выгодно отличает этот препарат, возможностью длительного применения в связи с отсутствием центрального действия. Все вышесказанное позволяет отнести его к препаратам выбора для лечения миомы матки.
Ключевые слова: миома матки, современные вопросы патогенеза, консервативное лечение миомы матки, антигестагены, мифепристон 50 мг.
Summary
Objective of the Paper: To review current insights into the pathogenesis of uterine Leiomyoma and the use of medication tumor-reduction therapy for this condition.
Key Points: The role of progesterone in the development of uterine leiomyoma is well known. This justifies the use of antigestagens to treat this condition. Mifepristone-50 prevents progesterone effects by blocking its receptors, but has no gestagen activity of its own. Conclusion: Mifepristone-50 is effective and has no significant side effects. It does not produce any central effects. This allows the drug to be used for a long period of time and gives it a distinct advantage over other products. Given all this, Mifepristone-50 can be considered the drug of choice for treating uterine leiomyoma.
Keywords: uterine leiomyoma, current insights into the pathogenesis, conservative treatment of uterine leiomyoma, antigestagens (Mifepristone-50).
ГИНЕСТРИЛ'
Мифепристон 50 мг, 30 таблеток
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЙ ТЕРАПИИ МИОМЬ^МАТКИ
(размером до 12 неделъПОВр^менности)
о
А
Уменьшает размеры миоматозных узлов на 47-58% и предотвращает появление новых1
Позволяет провести органосохраняющее лечение и сохранить репродуктивную функцию2
Не вызывает эстрогенного дефицита и тромботических осложнений2
Высокая приверженность лечению — однократный суточный пероральный прием1
1 Самойлова Т. Е., Гус А. И., Аль-Сейкал Т. С. Применение Мифепристона в лечении лейомиомы матки. Тезисы второго Российского Конгресса по менопаузе и гинекологической эндокринологии 17-14 сентября 2004 г.
2 Самойлова Т. Е. Медикаментозное лечение лейомиомы матки антигестагенами: возможности и перспективы // Гинекология 2011, Том 3 № , 13, С. 68 - 62
3 Инструкция по медицинскому применению препарата Гинестрил®, Р N 270312 - 02/002340
STADA
Литература
1. Буянова С. Н. Современные аспекты роста миомы матки / С. Н. Буянова, Н. В. Юдина, С. А. Гукасян, М. В. Мгелиашвили // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012. Т. 12. № 4. С. 42-48.
2. Буянова С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С. Н. Буянова, М. В. Мгелиашвили, С. А. Петракова// Рос. вестн. акушера-гинеколога.
2008. Т. 8. № 6. С. 45-51.
3. Диагностика и лечение миомы матки. Актуальные вопросы / Г. М. Савельева, М. А. Курцер, И. А. Краснова, В. Б. Аксенова [и др.] // Доктор.Ру Гинекология Эндокринология. 2008. № 6. С. 36-39.
4. Дикарева Л. В. Клинико-диагностические аспекты быстрорастущей миомы матки / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, А. К. Аю-пова // Пробл. репродукции. 2008. № 6. С. 20-25.
5. Доброхотова Ю. Э. Современный органосохраняющий метод лечения больных с миомой матки / Ю. Э. Доброхотова, Н. А. Литвинова, И. П. Титченко, Р. Ф. Нуруллин // Пробл. репродукции. 2009. № 4. С. 31.
6. Доброхотова Ю. Э. Спорные вопросы патогенеза миомы матки и лечения больных с этим заболеванием / Ю. Э. Доброхотова, Д. М. Ибрагимова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011. Т. 11. № 2. С. 37-43.
7. Жукова Н. П. Современные методы лечения лейомиомы матки/ Н. П. Жукова, Н. И. Киселева, Т. П. Исаченко// Мед. журн. 2010. № 1. С. 117-120.
8. Карева Е. Н. Мифепристон и миома матки// Фарматека. 2010. № 14. С. 18-30.
9. Касенова Д. А. Сравнительный анализ эффективности различных вариантов лечения миомы матки / Д. А. Касенова, С. А. Салехов // Вестн. Кыргызско-Российского славянского университета. 2011. Т. 11. № 3. С. 114-117.
10. Коркан И. П. Сравнительный анализ методов лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста / И. П. Коркан, Д. А. Касенова, А. И. Коркан, А. И. Корабельников // Вестн. Кыргызско-Российского славянского университета. 2012. Т. 12. № 1. С. 121-124.
11. Манушарова Р. А. Консервативная терапия миомы матки / Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова, Е. М. Чочаева// Кремлевская медицина. Клин. вестн. 2010. № 2. С. 96-100.
12. Манушарова Р. А. Применение левоноргестрел-рилизинг системы при лечении миомы матки / Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова, Е. М. Чочаева // Журн. акушерства и женских болезней.
2009. Т. Ш11. № 3. С. 95-101.
13. Миома матки: патогенез, диагностика, лечение / А. Н. Стрижа-ков, А. И.Давыдов, В. А. Лебедев, В. М. Пашков [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т. 7. № 4. С. 7-18.
14. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза миомы матки / А. Н. Рымашевский, Е. С. Никитина, Ю. Л. Набока, М. Л. Бабаева [и др.] // Валеология. 2013. № 1. С. 54-58.
15. Озолиня Л. А. Возможности гормональной терапии в лечении миомы матки / Л. А. Озолиня, О. Ю. Игнатченко, И. А. Лапина, И. А. Дергачева // Вестн. РГМУ. 2009. № 4. С. 112-116.
16. Распространенность и клиническое течение лейомиомы матки у женщин, подвергающихся профессиональному воздействию ионизирующего излучения в малых дозах/ А. Б. Карпов, И. Д. Евтушенко, А. Ш. Махмутходжаев, В. В. Безляк [и др.]//Мед. радиология и радиационная безопасность. 2008. Т. 53. № 5. С. 21-26.
17. Савицкий Г. А. Роль локальной гиперэстрадиолемии в патогенезе возникновения и роста миомы матки // Журн. акушерства и женских болезней. 2009. Т. 1МШ. № 4. С. 79-92.
18. Современный взгляд на патогенез миомы матки / И. С. Сидорова, С. А. Леваков, О. В. Зайратьянц, Е. А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. 2006. Прил. С. 30-33.
19. Станоевич И. Доброкачественные гиперпластические заболевания матки: от тактики лечения к стратегии профилактики // Врач. 2009. № 2. С. 9-12.
20. Тарабрина Е. П. Вопросы патогенеза миомы матки // Успехи совр. естествознания. 2007. № 12. С. 384-385.
21. Тихомиров А. Л. Дифференцированный подход к лечению больных миомой матки / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т. 7. № 3. С. 74-81.
22. Тихомиров А. Л. Миома матки / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин. М.: МИА, 2006. 174 с.
23. Фаткуллин И. Ф. Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии / И. Ф. Фаткуллин, А. Р. Баканова // Акушерство и гинекология. 2011. № 1. С. 101-104.
24. Фаткуллин И. Ф. Эффективность антипрогестеронов в комплексном лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / И. Ф. Фаткуллин, Л. И. Мальцева, А. Р. Баканова // Казанский мед. журн. 2010. № 6. С. 773-776.
25. Шиляев А. Ю. Современные подходы к диагностике и лечению лейомиомы матки / А. Ю. Шиляев, А. И. Голубенко // Вестн. Волгоградского ГМУ. 2008. № 3. С. 22-25.
26. Юзько А. М. Этиология, патогенез и новые возможности неоперативного лечения миомы матки / А. М. Юзько, О. Д. Онищук, Т. А. Юзько // Украинская ассоциация репродуктивной медицины. 2008. № 1. C. 14-22.
27. ACOG practice bulletin. Alternatives to hysterectomy in the management of leiomyomas // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 112. N 2. Pt. 1. Р. 387-400.
28. Bradley L. D. Uterine fibroid embolization: a viable alternative to hysterectomy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 201. N 2. P. 127-135.
29. Hrubosovа E. Uterine fibroids and their treatment// Ceska Gynekol.
2011. Vol. 76. N 2. P. 152-157.
30. Kim J. J. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma / J. J. Kim, E. C. Sefton // Mol. Cell. Endocrinol.
2012. Vol. 358. N 2. P. 223-231.
31. Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas: a randomized controlled trial / J. L. Carbonell Esteve, R. Acosta, B. He-redia, Y. Реrez [et al.] // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 112. N 5. P. 1029-1036.
32. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial / M. Engman, S. Granberg, A. R. Williams, C. X. Meng [et al.] // Hum. Repord. 2009. Vol. 24. N 8. P. 1870-1879.
33. Mifepristone for uterine fibroids / M. Tristan, L. J. Orozco, A. Steed, A. Ramirez-Morera [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. 8: CD007687.
34. Parker W. H. Uterine myomas: management // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88. N 2. Р. 255-271.
35. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma / H. Ishikawa, K. Ishi, V. A. Serna, R. Kakazu [et al.] // Endocrinology. 2010. Vol. 151. N 6. P. 2433-2442.
36. Sabry M. Medical treatment of uterine leiomyoma / M. Sabry, A. Al-Hendy// Reprod. Sci. 2012. Vol. 19. N 4. P. 339-353.
37. Uterine leiomyoma: available medical treatments and new possible therapeutic options / M. S. Islam, O. Protic, S. R. Giannubilo, P. Toti [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. N 3. P. 921-934.
38. Vascular endothelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen-receptor and progesterone-receptor ligands in vivo / R. R. Greb, O. Heikinheimo, R. F. Williams, G. D. Hodgen [et al.] // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. N 6. P. 1280-1292. ■
32
№ 7 (85) — 2013 год
bcbLtM>lp.Plj
