CC BY
163
УДК 618.14-006.36
А.А. ТЮРИНА, А.Г. ЯЩУК, А.Г. ИМЕЛЬБАЕВА, О.В. ЯКОВЛЕВА
Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3
Роль прогестерона и тканевых факторов роста в патогенезе миомы матки
Тюрина Алла Алексеевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №2, тел. +7-917-41-86-222, e-mail: alla.tyurina2016@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-6657-8081
Ящук Альфия Галимовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2, тел. (347) 264-96-50, e-mail: alfiya_galimovna@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2645-1662 Имельбаева Альбина Гайнулловна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии №2, тел. +7-917-777-40-06, e-mail: albina321093@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-0558-1364
Яковлева Ольга Владимировна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №2, тел. +7-927-637-75-00, e-mail: olgayakov-leva@mail.ru. ORCID ID: 0000-0002-0429-2368
цель работы — обобщить данные современной литературы о роли прогестерона и тканевых факторов роста в патогенезе миомы матки.
Материал и методы. Анализ данных периодических источников литературы в отношении миомы матки. Исследования, изучающие геномные и негеномные воздействия рецепторов прогестерона и их роль в обеспечении роста миоматозных узлов, собраны и систематизированы в данном обзоре. Также освещены исследования по изучению воздействия различных модуляторов прогестероновых рецепторов для лечения миомы матки.
Результаты. Миома матки — это доброкачественная опухоль, происходящая из миометрия. Данные исследований указывают, что стероидные гормоны яичников, в частности прогестерон, являются главными регуляторами развития и роста миом. Действие прогестерона в миомах включает классические эффекты ядерных рецепторов на регуляцию генов, однако появляется все больше доказательств, что сигнальные пути напрямую активируются рецепторами прогестерона (PR) и что PR могут взаимодействовать с сигнальными системами факторов роста, способствуя пролиферации и поддержанию миом матки.
Выводы. Лучшее понимание механизмов, обеспечивающих прогестеронзависимый рост миоматозных узлов, необходимо для создания наиболее эффективных и безопасных методов лечения этого широко распространенного заболевания.
Ключевые слова: рецепторы прогестерона, миома матки, прогестерон. DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-124-129
(Для цитирования: Тюрина А.А., Ящук А.Г., Имельбаева А.Г., Яковлева О.В. Роль прогестерона и тканевых факторов роста в патогенезе миомы матки. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 124-129)
A.A. TYURINA, A.G. YASCHUK, A.G. IMELBAEVA, O.V. YAKOVLEVA
Bashkir State Medical University of the MH of RF, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000
The role of progesterone and tissue growth factors in pathogenesis of uterine myomas
Tyurina AA — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. +7-917-41-86-222, e-mail: alla.tyurina2016@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-6657-8081
Yaschuk A.G. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. (347) 264-96-50, e-mail: alfiya_galimovna@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2645-1662
Imelbaeva A.G. — assistant at the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. +7-917-777-40-06, e-mail: albina321093@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-0558-1364
Yakovleva O.V. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology №2, tel. +7-927-637-75-00, e-mail: olgayakov-leva@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-0429-2368
Objective — to summarize the data of modern literature on the role of progesterone and tissue growth factors in the pathogenesis of uterine myomas.
Material and methods. Analysis of data from periodic sources of literature in relation to uterine fibroids. Studies that examine the genomic and non-genomic effects of progesterone receptors and their role in promoting the growth of myomatous nodes have been collected and systematized in this review. Studies on the effects of various progesterone receptor modulators for the treatment of uterine myomas have also been highlighted.
Results. Uterine leiomyoma is a benign tumor that originates from the myometrium. Research data show that ovarian steroid hormones, in particular progesterone, are the main regulators of development and growth of myomas. The effect of progesterone in fibroids involves the classical effects of nuclear receptors on gene regulation, but there is increasing evidence that the signaling pathways are directly activated by progesterone receptors (PR) and that PR can interact with signaling systems of growth factors, promoting proliferation and maintenance of uterine myomas.
Conclusion. Better understanding of the mechanisms that provide progesterone-dependent growth of myomatous nodes is necessary to create the most effective and safe methods of treatment for this widespread disease.
Key words: progesterone receptors, uterine leiomyoma, progesterone.
(For citation: Tyurina A.A., Yaschuk A.G., Imelbaeva A.G., Yakovleva O.V. The role of progesterone and tissue growth factors in pathogenesis of uterine leiomyomas. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 124-129)
Миома матки — это гладкомышечная опухоль, происходящая из миометрия. В течение жизни миома матки может быть обнаружена у 70-80% женщин и в 30% случаев заболевание будет сопровождаться симптомами тазовых болей и аномальных маточных кровотечений, требующими лечения [1]. В связи с этим миома матки является наиболее распространенной причиной госпитализации для проведения плановой гистерэктомии во всем мире. До трети всех гистерэктомий производится по причине миомы матки [2].
Развитие миомы матки достаточно сложное. Чаще всего симптомы миомы манифестируют у женщин в возрасте 30-40 лет и регрессируют после менопаузы. Миома может быть причиной обильных болезненных менструальных кровотечений, приводящих к анемии, сопровождаться чувством тяжести внизу живота, учащенным мочеиспусканием, диспаре-унией и нарушениями фертильности. Чаще всего миома матки бывает множественной и узлы могут значительно увеличиваться. Структура опухолей характеризуется выраженной гетерогенностью даже у одной и той же пациентки, что подтверждается темпами роста узлов и экспрессией в них белков. Более того, экспрессия различных белков может различаться в одном и том же миоматозном узле в зависимости от изучаемой области. Гетерогенность структуры миоматозных узлов была продемонстрирована в исследовании роста миоматозных узлов,в котором оценивались размеры 262 узлов от 72 женщин в течение 12 месяцев с помощью МРТ [3]. Исследователи выявили, что миоматозные узлы одной и той же женщины могут расти с различным темпом и даже спонтанно регрессировать. Средний темп роста составил 9% за 6 месяцев и рост не зависел от локализации или размеров узла. На темпы роста влияло количество узлов в одной матке, причем одиночные миомы росли быстрее, чем множественные. Интересно, что миоматозные узлы белых женщин старше 45 лет росли медленнее в сравнении с женщинами моложе 35 лет, тогда как у чернокожих женщин опухоли не имели тенденции к снижению роста по мере увеличения возраста.
Несмотря на широкую распространенность миомы матки, этиологические причины данного заболевания изучены недостаточно. Раса является
фактором риска развития миомы. У афроамерикан-ских женщин миома матки обнаруживается чаще и в более раннем возрасте [4]. Симптомы более ярко выражены и операции производятся в более раннем возрасте у женщин Кавказа. У женщин любой расы риск развития миомы матки повышается с возрастом. Применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) является протективным фактором против симптоматический миомы [5]. У нерожавших женщин и женщин с ранним менархе риск развития миомы матки выше. Ожирение, артериальная гипертензия, обильное потребление красного мяса и употребление алкоголя ассоциированы с повышенным риском развития миомы матки [5-7].
Методы лечения миомы матки ограничены. Женщины, страдающие обильными кровотечениями и болезненными менструациями, как правило, подвергаются хирургическому лечению в связи с неэффективностью консервативной терапии. Агони-сты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) могут уменьшить объем узлов и уменьшить выраженность других симптомов миомы, но их использование целесообразно лишь в течение 3-6 месяцев в пе-риоперационный период в связи с выраженными побочными эффектами, в том числе уменьшением минеральной плотности костной ткани. Внутри-маточные рилизинг-системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) также могут уменьшать интенсивность кровотечений при миоме матки [8-10]. Малоин-вазивные хирургические методы лечения включают эмболизацию маточных артерий (ЭМА) [11] и фокусированную ультразвуковую абляцию под контролем МРТ (МР-ФУЗ абляция), данный метод предполагает использование фокусированной ультразвуковой энергии для термодеструкции ткани миоматозного узла [12]. Органосберегающие методики характеризуются высокой частотой рецидивов роста ранее существовавших или новых миоматоз-ных узлов. Например, до 59% женщин, перенесших консервативную миомэктомию, оперируются повторно [13]. Несмотря на риск рецидива, женщины чаще выбирают альтернативы гистерэктомии с целью сохранить фертильность, либо в связи с желанием оставить матку по личным соображениям. Учитывая гетерогенность миом и недостаток методов эффективного лечения, возрастает необходи-
мость изучения добавочных путей, вовлеченных в рост опухолей с целью развития технологии лечения данной патологии.
Клинические данные о роли прогестерона в развитии миомы матки
Несмотря на мнение, что триггерными факторами, запускающими туморогенез миомы, являются соматические мутации, доказано, что развитие и рост миоматозных узлов во многом зависит от стероидных гормонов яичников. Заболеваемость миомой матки среди женщин репродуктивного возраста и регрессия узлов после менопаузы являются аргументами в поддержку зависимости миомы от яичниковых гормонов. При приеме аГнРГ происходит уменьшение размера миоматозных узлов, доказывая участие гормонов яичников в росте миомы. Главным митогенным фактором в матке традиционно считали эстрогены, однако в ходе клинических, биохимических, гистологических и фармакологических исследований появляется все больше доказательств ключевой роли прогестерона и его рецепторов PR в росте и развитии миомы матки [14]. Например, выявлена более высокая митотическая активность в ткани миоматозных узлов в секреторной фазе менструального цикла по сравнению с пролиферативной фазой [13]. Было показано, что в течение беременности объем миоматозных узлов возрастает преимущественно в первые 10 недель гестации. Однако исследователи, проследившие изменение объема узлов после первого триместра, не выявили значительной разницы в объеме между вторым и третьим триместрами [15, 16]. Лечение женщин препаратами прогестерона приводило к увеличению клеточности и митотической активности в миоматозных узлах [17]. Лечение женщин в постменопаузе эстрогенами в сочетании с прогести-нами привело к пролиферативной активности в ми-оматозных узлах, аналогичной той, что была выявлена у женщин в пременопаузе, тогда как терапия чистыми эстрогенами лишь незначительно увеличивала пролиферативную активность [18].
Несколько исследований показали, что хотя аГнРГ могут уменьшать размер миоматозных узлов, предшествующий прием прогестинов предотвращает уменьшение объема [19], что значимо подтверждает промитотический эффект прогестерона на миому матки. Клинические исследования влияния внутриматочной левоноргестрел содержащей ри-лизинг-системы (ЛНГ-ВМС) на объем миоматозных узлов показали противоречивые результаты. В некоторых исследованиях было выявлено, что объем матки уменьшался уже через 3 месяца использования ЛНГ-ВМС, тогда как размер непосредственно миоматозных узлов уменьшался через 6-12 месяцев использования рилизинг-системы [19, 20]. Однако, в других исследованиях выявлено уменьшение менструальной кровопотери, но не объема миоматозных узлов [8-11]. Механизм воздействия ЛНГ-ВМС на уменьшение объема миомы матки остается неизвестным, необходимы более крупные исследования для изучения влияния ЛНГ-ВМС на объем миоматозных узлов и менструальную кровопотерю. Увеличение локальной концентрации прогестинов, в отличие от системной, может оказывать непредсказуемое воздействие на биологию миоматозных узлов. Например, у женщин, использовавших ЛНГ-ВМС, выявлялись более низкие уровни экспрессии рецепторов ER и PR по сравнению с пациентками, принимавшими комбинированные оральные кон-
трацептивы [21]. Использование ЛНГ-ВМС приводит к снижению сывороточного уровня прогестерона и может уменьшать интенсивность кровотока в маточных артериях, что может быть объяснением изменений размера миоматозных узлов [22]. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что ле-воноргестрел снижал жизнеспособность клеток миомы и усиливал апоптоз [23].
Использование антипрогестинов или селективных модуляторов рецепторов прогестерона также доказывает митогенный эффект прогестерона на рост миом in vivo. Мифепристон может эффективно уменьшать объем миом, кровотечение и абдоминальный дискомфорт, связанные с наличием миомы матки [24-27]. В одном из исследований женщины были обследованы через 6 месяцев после проведенной терапии мифепристоном. Авторы отметили, что повторный рост узлов имел место, но реже и медленнее, чем после терапии аГнРГ [28].
Эффекты селективных модуляторов прогестеро-новых рецепторов на ткани миомы продолжают изучаться. СМПР могут оказывать эффект как агони-сты или антагонисты прогестероновых рецепторов в зависимости от типа клеток и молекулярной среды. В клинике СМПР привлекательны в связи с отсутствием побочных эффектов в нецелевых органах-мишенях, таких как молочные железы и мозг [26]. СМПР Азоприснил в исследованиях уменьшал интенсивность кровотечения и объем миоматозных узлов [27, 28]. In vitro этот препарат уменьшал пролиферацию, индуцировал апоптоз, уменьшал отложение экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и экспрессию локальных факторов роста [29, 30]. Улипристал ацетат — еще один СМПР, способный уменьшать симптомы миомы матки. Данный препарат ингиби-рует пролиферацию, индуцирует апоптоз, нарушает регуляцию ЭЦМ только в клетках миомы и может снижать ангиогенез [31, 32]. Изменения эндометрия под воздействием СМПР описываются как новый тип структуры эндометрия [33-35]. В исследованиях выявлено, что данные изменения являются непролиферативными и не приводят к увеличению риска развития рака [36-37].
Регуляция рецепторов прогестерона в миоме матки
Физиологические эффекты прогестерона осуществляются путем взаимодействия гормона с прогестероновым рецептором (PR), членом супер-семейст валиганд-активируемых факторов транскрипции ядерных гормонов [38, 39]. Существует две изоформы PR, а именно PR-А и PR-B. Некоторые исследователи утверждают, что уровни PR в миоме не изменяются в течение менструального цикла, а также что в ткани миомы повышена экспрессия обеих изоформ рецептора по сравнению с нормальным миометрием [17, 40]. Как и в других клетках, в ответ на повышение уровня эстрадиола возрастает экспрессия обеих изоформ рецептора [41]. Согласно данным исследователей, повышение экспрессии ER приводит к снижению уровня экспрессии PR в клетках миомы матки [42]. В одном из последних исследований Ishikawa и соавт. [43] сделано предположение, что эстрадиол поддерживает уровни PR, а прогестерон через свои рецепторы влияет на рост миоматозных узлов. Регуляция экспрессии PR в миоматозных узлах не была подробно изучена. Некоторые исследователи рассматривали роль эстрогенов в регуляции PR в миоме. Ароматаза — это фермент, участвующий в конверсии тестостеро-
на в эстрадиол. Этот фермент в миоматозных узлах экспрессируется активнее, и ткань миомы матки способна производить свой собственный эстрадиол [44]. В ответ на повышение активности аромата-зы, приводящей к увеличению уровня эстрадиола, уровни PR должны также расти, однако подобная корреляция не была выявлена в этих исследованиях. Концентрация мРНК рецепторов прогестерона оказалась значимо больше у японских женщин в сравнении с афроамериканками и женщинами европейского происхождения. Для выяснения корреляции между активностью ароматазы и функцией PR необходимы дальнейшие исследования. Важно, что ингибиторы ароматазы могут уменьшать размер миоматозных узлов и интенсивность симптомов и могут изучаться в качестве препаратов для лечения миомы матки, так как не понижают сывороточный уровень эстрадиола и не вызывают менопаузопо-добные побочные эффекты как аГнРГ [45]. Кате-хол - О - метилтрансфераза (СОМТ) метаболизи-рует эстрогены в неактивную форму. Аллели СОМТ были ассоциированы с различным сывороточным уровнем эстрогенов у женщин [46], наводя исследователей на вопрос о возможной роли СОМТ в ткани миомы матки. 2-метоксиэстрадиол (2МЕ) — это продукт активности СОМТ, который может ингиби-ровать пролиферацию в клетках миомы [47]. Повышение экспрессии СОМТ и высокий уровень 2МЕ нарушают динамику микротрубочек в клетках, что может влиять на распределение в клетке рецепторов стероидных гормонов и ее транскрипционный потенциал. Снижение суммарного уровня PR высокой концентрацией СОМТ предполагает нарушение регуляции уровня PR через метаболизм эстрогенов и замедление пролиферации клеток в ткани миомы.
Регуляция факторов роста и их рецепторов прогестероном
На примере многих клеточных систем исследователями продемонстрировано, что гормоны и сигнальные пути факторов роста взаимосвязаны и вместе регулируют физиологические процессы, включая пролиферацию, апоптоз и дифференци-ровку [17]. Эта взаимосвязь в клетках миомы матки находится под прицелом многих современных исследований [48, 49]. Рецепторы факторов роста, известные как рецепторы тирозинкиназ (RTK), являются трансмембранными и активизируются путем связывания с внеклеточным лигандом или фактором роста. Как только фактор роста связывается с рецептором, он димеризуется или подвергается конформации, индуцируя аутофосфорилирование и запуская киназную активность, включая Pl3K, Ras-MAPK, JAK-STAT [50].
Значительное количество исследований было проведено с целью характеристики различий экспрессии многих факторов роста и их рецепторов в ткани миомы матки и в миометрии. В результате стало известно, что в тканях миомы матки отмечалась повышенная экспрессия рецепторов к инсулину (IR), рецепторов инсулиноподобного фактора роста — I (IGFRI), инсулиноподобного фактора роста — II (IFR-II), эпидермального фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и его рецепторов, а также трансформирующего фактора роста В (TGFb) и его рецепторов, чем в миометрии [17, 51]. Исследования показали, что факторы роста могут индуцировать пролиферацию в клетках миомы. TGFb и PDGF усиливали пролиферацию в культуре клеток миомы матки [52, 53]. В одном из
исследований было выявлено, что в клетках миоме-трия отмечалось снижение пролиферации в ответ на высокие концентрации лигандов TGFb, однако в клетках миомы матки не наблюдалось подобной реакции на те же концентрации TGFb, что говорит о дисрегуляции сигнальных путей данного фактора роста в клетках миомы [54]. Ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста AG1478 снижал пролиферацию в ткани миомы и миометрия, предположительно останавливая клеточный цикл в фазе G1 [55]. Эффекты AG1478 не изменялись в присутствии прогестерона и эстрадиола, следовательно, данное вещество может быть эффективно у женщин с сохраненным менструальным циклом.
Прогестерон может регулировать экспрессию сигнальных белков факторов роста. В течение секреторной фазы менструального цикла уровень мРНК эпидермального фактора роста был выше в клетках миомы, чем в нормальном миометрии [56]. Воздействие прогестерона, но не эстрадиола, стимулировало белковую экспрессию EGF [13, 17]. Селективный модулятор прогестероновых рецепторов Азоприснил снижал уровень экспрессии мРНК EGF [57]. Также прогестерон снижает экспрессию мРНК инсулиноподобного фактора роста - I, но при этом уровень рецепторов IGFR-I не изменяется. В тканях миомы матки женщин в пролиферативную фазу менструального цикла выявлены самые высокие концентрации инсулиноподобного фактора роста - I [58]. В ткани миомы матки отмечалась отрицательная корреляция уровня мРНК IGF-I с уровнем PRB [59]. Учитывая, что пролиферативная активность клеток миомы матки возрастает в присутствии IGF-I [60], становится ясно, каким образом регуляция уровня этого фактора роста прогестероном соотносится с увеличением миоматозных узлов.
Данные о различной экспрессии PdGf в тканях миомы матки и миометрии противоречивы [60-62]. Выявлено, что экспрессия PDGF-В в ткани миомы повышалась в течение секреторной фазы менструального цикла по сравнению с пролиферативной фазой. Рецепторы трансформирующего фактора роста в типов I-II и tGf-P 1, 2, 3 были обнаружены в миометрии [63], но информация об их экспрессии в ткани миомы матки остается противоречивой [60]. В ткани миомы матки выявлена значительно более высокая экспрессия трансформирующего фактора роста в 3, чем в миометрии [64], а его пиковые уровни отмечены в секреторной фазе менструального цикла, что предполагает участие прогестерона [17, 63]. В поддержку этого предположения, селективный модулятор рецепторов прогестерона Азоприснил способствовал снижению уровня мРНК TGF-e3 в клетках миомы [36, 63]. Очевидно, что взаимодействие между прогестероном и сигнальными путями факторов роста в тканях миомы матки изучено недостаточно. Учитывая важную роль прогестерона в росте и развитии миомы матки, а также нарушение регуляции сигнальных путей факторов роста при данном заболевании, необходимо изучить механизмы взаимодействия между прогестероном и факторами роста.
Выводы
Несмотря на широкую распространенность миомы матки и высокую частоту связанной с миомой симптоматики, об этом заболевании известно сравнительно немного. Как описано выше, накоплено достаточно преклинических и клинических сведений о влиянии прогестерона на рост миоматоз-
ных узлов. До сих пор большинство исследований было посвящено изучению различий в экспрессии белков и генов в различные фазы менструального цикла и в ответ на воздействие экзогенного прогестерона и прогестинов, а также эффектам гормонов и факторов роста на физиологические процессы, связанные с миомой матки, например пролиферацию и апоптоз. Необходимо изучить еще много вопросов, касающихся того, каким образом прогестерон способствует пролиферации, какие гены вовлечены в этот процесс, каким образом прогестерон взаимодействует с сигнальными путями факторов роста в тканях миомы матки. Эти механизмы требуют детального изучения. Учитывая высокую заболеваемость миомой матки, высокую частоту ги-стерэктомий и большие затраты здравоохранения, связанные с этой патологией, необходимо искать альтернативные пути лечения женщин с миомой матки. Эта задача может быть решена только после более детального изучения молекулярных механизмов, ассоциированных с ключевыми факторами данного заболевания, такими как прогестерон.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Агеев М.Б., и др. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста // Акушерство. Гинекология. Репродукция. — 2012. — Т. 6, №4.
2. Flynn M., Jamison M., Datta S., Myers E. Health care resource use for uterine fibroid tumors in the United States // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — 195. — P. 955-64. [PubMed: 16723104]
3. Peddada S.D., Laughlin S.K., Miner K., et al. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black andwhite women // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2008. — 105. — P. 19887-92. [PubMed: 19047643]
4. Kjerulff K.H., Langenberg P., Seidman J.D., et al. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagnosis // J. Reprod. Med. — 1996. — 41. — P. 483-90. [PubMed: 8829060]
5. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Гуриев Т.Д. Миома матки у больных молодого возраста: клинико-патогенетиче-ские особенности // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2010. — №1. — С. 16-20.
6. Chiaffarino F., Parazzini F., La Vecchia C., et al. Diet and uterinemyomas // Obstet. Gynecol. — 1999. — 94. — P. 395-8. [PubMed: 10472866]
7. Nagata C., Nakamura K., Oba S., et al. Association of intakes of fat, dietary fibre, soya isoflavones and alcohol with uterine fibroids in Japanese women // Br. J. Nutr. — 2009. — 101. — P. 1427-31. [PubMed: 19459228]
8. Sayed G.H., Zakherah M.S., El-Nashar S.A., Shaaban M.M. A randomized clinical trial of alevonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroid-related menorrhagia // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2011. — 112. — P. 126-30. [PubMed: 21092958]
9. Soysal S., Soysal M.E. The efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine device in selected casesof myoma-related menorrhagia: a prospective controlled trial // Gynecol. Obstet. Invest. — 2005. — 59. — P. 29-35. [PubMed: 15377823]
10. Wildemeersch D., Schacht E. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroidsof a novel «frameless» intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — 102. — P. 74-9. [PubMed: 12039094]
11. Freed M.M., Spies J.B. Uterine artery embolization for fibroids: a review of current outcomes // Semin. Reprod. Med. — 2010. — 28. — P. 235-41. [PubMed: 20414846]
12. Al Hilli M.M., Stewart E.A. Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery // Semin. Reprod. Med. — 2010. — 28. — P. 242-9. [PubMed: 20414847]
13. Moravek M., Yin P., Ono M., et al. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications // Human Reproduction Update. — 2014. — 21 (1). — P. 1-12.
14. Cermik D., Arici A., Taylor H.S. Coordinated regulation of HOX gene expression in myometriumand uterine leiomyoma // Fertil Steril. — 2002. — 78. — P. 979-84. [PubMed: 12413981]
15. Neiger R., Sonek J.D., Croom C.S., Ventolini G. Pregnancy-related changes in the size of uterineleiomyomas // J. Reprod. Med. — 2006. — 51. — P. 671-4. [PubMed: 17039693]
16. Hammoud A.O., Asaad R., Berman J., et al. Volume change of uterine myomas during pregnancy: do myomas really grow? //
J. Minim. Invasive Gynecol. — 2006. — 13. — P. 386-90. [PubMed: 16962519]
17. Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А. Современные аспекты роста миомы матки // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2012. — 12 (4). — С. 42-48.
18. Lamminen S., Rantala I., Helin H., et al. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis // Gynecol. Obstet. Invest. — 1992. — 34. — P. 111-4. [PubMed: 1356890]
19. Grigorieva V., Chen-Mok M., Tarasova M., Mikhailov A. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas // Fertil Steril. — 2003. — 79. — P. 1194-8. [PubMed: 12738516]
20. Tasci Y., Caglar G.S., Kayikcioglu F., et al. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel releasing intrauterine system: effects on ovarian function and uterus // Arch. Gynecol. Obstet. — 2009. — 280. — P. 39-42. [PubMed: 19066923]
21. Orbo A., Arnes M., Pettersen I., et al. Down regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — 89. — P. 1438-46. [PubMed: 20955098]
22. Jarvela I., Tekay A., Jouppila P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system onuterine artery blood flow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women // Hum. Reprod. — 1998. — 13. — P. 3379-83. [PubMed: 9886518]
23. Xu Q., Qiu L., Zhu L., Luo L., Xu C. Levonorgestrel inhibits proliferation and induces apoptosis inuterine leiomyoma cells // Contraception. — 2010. — 82. — P. 301-8. [PubMed: 20705162]
24. Bagaria M., Suneja A., Vaid N.B., et al. Low-dose mifepristone in treatment ofuterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial // Aust N Z J. Obstet. Gynaecol. — 2009. — 49. — P. 77-83. [PubMed: 19281585]
25. Engman M., Granberg S., Williams A.R., et al. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial // Hum. Reprod. — 2009. — 24. — P. 1870-9. [PubMed: 19389793]
26. Feng C., Meldrum S., Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptomsafter treatment of fibroids with mifepristone // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2010. — 109. — P. 121-4. [PubMed:20132932]
27. Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S., et al. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. — 2006. — 108. — P. 1381-7. [PubMed: 17138770]
28. Morikawa A., Ohara N., Xu Q., et al. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis incultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrixmetalloproteinase inducer // Hum Reprod. — 2008. — 23. — P. 944-51. [PubMed: 18281245]
29. Ohara N., Morikawa A., Chen W., et al. Comparative effects of SPRM asoprisnil (J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells // Reprod. Sci. — 2007. — 14. — P. 20-7. [PubMed: 18089606]
30. Sasaki H., Ohara N., Xu Q., et al. A novelselective progesterone receptor modulator asoprisnil activates tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated signaling pathway in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — 92. — P. 616-23. [PubMed: 17105846]
31. Xu Q., Ohara N., Chen W., et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in culturedhuman uterine leiomyoma cells // Hum Reprod. — 2006. — 21. — P. 2408-16. [PubMed: 16720624]
32. Xu Q., Ohara N., Liu J., et al. Progesterone receptormodulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured humanuterine leiomyoma cells // Mol. Hum. Reprod. —
2008. — 14. — P. 181-91. [PubMed: 18216291]
33. Maruo T., Ohara N., Matsuo H., et al. Effects of levonorgestrel-releasing IUS and progesterone receptor modulator PRM CDB-2914 on uterine leiomyomas // Contraception. — 2007. — 75. — P. S99-103. [PubMed: 17531625]
34. Levens E.D., Potlog-Nahari C., Armstrong A.Y., et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. — 2008. — 111. — P. 1129-36. [PubMed: 18448745]
35. Spitz I.M. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. —
2009. — 21. — P. 318-24. [PubMed: 19602929]
36. Horne F.M., Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences // Hum. Reprod. Update. — 2007. — 13. — P. 567-80. [PubMed: 17630398]
37. Baird D.T., Brown A., Critchley H.O., et al. Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium // Hum Reprod. — 2003. — 18. — P. 61-8. [PubMed:12525442]
38. Narvekar N., Cameron S., Critchley H.O., et al. Low-dose
mifepristone inhibits endometrial proliferation and up-regulates androgen receptor // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — 89. — P. 2491-7. [PubMed: 15126582]
39. Stratton P., Levens E.D., Hartog B., et al. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB-2914 // Fertil Steril. — 2010. — 93. — P. 2035-41. [PubMed: 19200989]
40. Robinson-Rechavi M., Escriva Garcia H., Laudet V. The nuclear receptor superfamily // J. Cell Sci. — 2003. — 116. — P. 585-6. [PubMed: 12538758]
41. Hodges L.C., Houston K.D., Hunter D.S., et al. Transdominant suppression of estrogen receptor signaling by progesterone receptor ligands inuterine leiomyoma cells // Mol Cell Endocrinol. — 2002. — 196. — P. 11-20. [PubMed: 12385821]
42. Hassan M.H., Salama S.A., Arafa H.M., et al. Adenovirus-mediated delivery of a dominant-negative estrogen receptor gene in uterine leiomyoma cells abrogates estrogen- and progesterone-regulated gene expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — 92. — P. 3949-57. [PubMed:17635941]
43. Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A., et al. Progesterone is essential formaintenance and growth of uterine leiomyoma // Endocrinology. — 2010. — 151. — P. 2433-42. [PubMed:20375184]
44. Shozu M., Murakami K., Inoue M. Aromatase and leiomyoma of the uterus // Semin. Reprod. Med. — 2004. — 22. — P. 51-60. [PubMed: 15083381]
45. Parsanezhad M.E., Azmoon M., Alborzi S., et al. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letrozole) and gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status // Fertil Steril. — 2009. — 93. — P. 192-8. [PubMed: 19135657]
46. Worda C., Sator M.O., Schneeberger C., et al. Influence of the catechol-O-methyltransferase (COMT) codon 158 polymorphism on estrogen levels in women // Hum. Reprod. — 2003. — 18. — P. 262-6. [PubMed: 12571159]
47. Salama S.A., Kamel M.W., Botting S., et al. Catechol-omethyltransferase expression and 2-methoxyestradiol affect microtubule dynamics and modify steroid receptor signaling inleiomyoma cells // PLoS One. — 2009. — 4. — P. e7356. [PubMed: 19809499]
48. Di X., Yu L., Moore A.B., et al. A low concentration of genistein induces estrogen receptor-alpha and insulin-like growth factor-I receptor interactions and proliferation in uterine leiomyoma cells // Hum Reprod. — 2008. — 23. — P. 1873-83. [PubMed: 18492705]
49. Yu L., Moore A.B., Dixon D. Receptor tyrosine kinases and their hormonal regulation in uterineleiomyoma // Semin. Reprod. Med. — 28. — P. 250-9. [PubMed: 20414848]
50. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases // Cell. — 2000. — 103. — P. 211-25. [PubMed:11057895]
51. Peng L., Wen Y., Han Y., et al. Expression of insulin-like growth factors (IGFs) and IGF signaling: molecular complexity inuterine
leiomyomas // Fertil Steril. - 2009. - 91. - P. 2664-75. [PubMed: 18439583]
52. Yu L., Saile K., Swartz C.D., et al. Differential expression of receptor tyrosine kinases (RTKs) and IGF-I pathway activation inThuman uterine leiomyomas // Mol Med. — 2008. — 14. — P. 264-75. [PubMed: 18231572]
53. Arici A., Sozen I. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mitogenic effect of transforming growth factor-betal in human myometrium and leiomyoma // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — 188. — P. 76-83. [PubMed: 12548199]
54. Suo G., Jiang Y., Cowan B., Wang J.Y. Platelet-derived growth factor C is upregulated in humanuterine fibroids and regulates uterine smooth muscle cell growth // Biol. Reprod. — 2009. — 81. — P. 749-58. [PubMed: 19553600]
55. Lee B.S., Nowak R.A. Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of transforming growth factor-beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — 86. — P. 913-20. [PubMed: 11158066]
56. Shushan A., Rojansky N., Laufer N., et al. The AG1478 tyrosine kinase inhibitor is an effective suppressor of leiomyoma cell growth // Hum. Reprod. — 2004. — 19. — P. 1957-67. [PubMed: 15205403]
57. Wang J., Ohara N., Wang Z., et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down-regulates the expression of EGF, IGF-I, TGFbeta3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells // Hum. Reprod. — 2006. — 21. — P. 1869-77. [PubMed: 16613890]
58. Yamada T., Nakago S., Kurachi O., et al. Progesterone down-regulates insulin-like growth factor-I expression in cultured human uterine leiomyoma cells // Hum Reprod. — 2004. — 19. — P. 815-21. [PubMed: 15033949]
59. Ying Z., Weiyuan Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratioof progesterone receptor A:B // Gynecol. Endocrinol. — 2009. — 25. — P. 520-3. [PubMed: 19499404]
60. Liang M., Wang H., Zhang Y., et al. Expression and functional analysis of plateletderived growth factor in uterine leiomyomata // Cancer Biol. Ther. — 2006. — 5. — P. 28-33. [PubMed:16294022]
61. Hwu Y.M., Li S.H., Lee R.K., et al. Increased expression of platelet-derivedgrowth factor C messenger ribonucleic acid in uterine leiomyomata // Fertil Steril. — 2008. — 89. — P. 468-71. [PubMed: 17482170]
62. Kayisli U.A., Berkkanoglu M., Kizilay G., et al. Expression of proliferative and preapoptotic molecules in human myometrium and leiomyoma throughout the menstrual cycle // Reprod. Sci. — 2007. — 14. — P. 678-86. [PubMed: 18000229]
63. Taylor D., Holthouser K., Segars J. and Leppert P. (2015). Recent scientific advances in leiomyoma (uterine fibroids) research facilitates better understanding and management. F1000 Research.
