CC BY
29
МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА
У ЖЕНЩИН В МЕНОПАУЗЕ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА
Ж.Е. БЕЛАЯ 1, Г А. МЕЛЬНИЧЕНКО 1, Л.Я. РОЖИНСКАЯ 1, В.В. ФАДЕЕВ 2, Т.М. АЛЕКСЕЕВА 3, О К. ДОРОФЕЕВА 3, В.Г. ПОПОВА 3, Н И. САЗОНОВА 1, Т.О. ЧЕРНОВА 1, Г.С. КОЛЕСНИКОВА 1, А.В. ИЛЬИН 1
'ГУ Эндокринологический научный центр РАМН 2Кафедра эндокринологии Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, Московский эндокринологический диспансер департамента здравоохранения г. Москвы
Известно, что манифестный тиреотоксикоз является причиной развития вторичного остеопороза и одним из существенных факторов риска остеопороза в постменопаузе у лиц, перенесших тиреотоксикоз ранее [1, 2, 3, 5]. Трийодтиронин (Т3) влияет на функцию остеобластов непосредственно через ти-реоидные рецепторы альфа (TRa) [18, 19], а также на остеокласты через стимуляцию цитокинов, вовлеченных в остеокластогенез [14, 20]. Тироксин (Т4) является прогор-моном для Т3 и обладает в 100 раз меньшей аффинностью к ядерным рецепторам тиреоидных гормонов [7]. Регулятор деятельности щитовидной железы тиреотропный гормон (ТТГ) необходим для развития щитовидной железы и продукции гормонов, но его внетиреоидные эффекты до последнего времени были неизвестны. Недавно проведенные экспериментальные работы на животных и культурах костных клеток человека обнаружили экспрессию рецептора к тиреотропному гормону (ТТГ-Р) на остеобластах и остеокластах [4, 11, 16, 17, 21]. Опыты на культурах костных клеток мышей показали, что ТТГ оказывает непосредственное воздействие как на остеобласты, так и на остеокласты, в результате которого подавляется дифференцировка остеокластов и остеобластов из их предшественников [4, 17]. Отмечено, что у мышей, лишенных рецептора к тиреоидным гормонам, нарушались рост костей и созревание, то есть минерализация костной ткани, без нарушений ремоделирования [9]. У мышей, лишенных рецептора ТТГ, при назначении тиреоидных гормонов восстанавливалась минерализация кости, но не ремоделирование [4]. Высказано предположение о том, что ТТГ влияет на внутриклеточное содержание Т3 через активацию дейодиназы 2 типа (Д2) (фермента необходимого для перевода прогормона Т4 в Т3) в костных клетках [16]. В экспериментах с рецептором ТТГ (ТТГ-Р) на культурах остеобластов человека [21] наблюдалось увеличение внутриклеточного уровня цАМФ при стимуляции ТТГ, однако значительно меньшее по сравнению с остеобластами крысы и клетками остеосаркомы человека [21]. Мутации ТТГ-Р, по данным недавнего исследования, оказывают влияние на МПК человека. В частности, пациенты с ASP727GLU полиморфизмом ТТГ-Р имеют статистически значимо более высокие показатели МПК по сравнению с людьми, не несущими данной мутации [8].
Клиническое значение изменения уровня ТТГ для костной ткани остается спорным [10]. Существует целый ряд исследований, посвященных выявлению факторов риска остеопороза, в которых оценивалось влияние сниженного уровня ТТГ, независимо от этиологии субклинического тиреотоксикоза, на МПК и переломы у женщин в менопаузе. В частности, при анализе результатов лабораторных тестов крупного исследования по переломам (Fracture Intervention Trial — FIT), включившего 15 316 женщин в постменопаузе (55—80 лет), было выявлено, что у пациентов со сниженным уровнем ТТГ (учитывался как ТТГ<0,1 мЕд/л, так и погранично низкий ТТГ<0,5 мЕд/л) МПК в шейке бедра и МПК по программе «все тело» была значимо ниже по сравнению с пациентами с нормальным ТТГ [12]. Кроме того, в поперечном исследовании, проведенном в Южной Корее, с участием 959 здоровых женщин в постменопаузе было выявлено, что даже пациентки с нормальным уровнем ТТГ, но на нижней
границе референсных значений (0,5—1,1 мЕд/л) имели статистически значимо более низкие показатели МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости по сравнению с женщинами того же возраста с более высокими нормальными значениями ТТГ (2,8—5,0 мЕд/л) [13].
С другой стороны, у 487 белых женщин старше 65 лет (отобраны из 9704 участников популяционного исследования, посвященного изучению факторов риска остеопороза, проходившего на базе 4 клинических центров в США) со сниженным ТТГ не было выявлено снижения МПК [6]. Американская специальная комиссия по вопросам профилактики (USPSTF) не считает абсолютно доказанным, что субклинический тиреотоксикоз повышает риск развития остеопороза и остеопоротических переломов [10].
Настоящая работа посвящена дифференцированной оценке влияния субклинического тиреотоксикоза (уровень ТТГ ниже нижней границы референсных значений при нормальных значениях св. Т3 и св. Т4) на костный метаболизм и МПК в зависимости от этиологии заболевания.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 89 женщин с продолжительностью менопаузы более 5 лет, которые были разделены на 4 группы. 1 — 21 женщина в состоянии субклинического гипертиреоза на фоне многоузлового токсического зоба (МТЗ) (функциональной автономии щитовидной железы), без манифестного тиреотоксикоза в анамнезе. 2 — 25 пациенток в состоянии субклинического тиреотоксикоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами в дозе от 100—200 мкг: Медиана (Ме) — 125 мкг, Нижний квартиль (Q25) — Верхний квартиль (Q75) — 125—150 мкг. Длительность супрессивной тиреоидной была не менее 6 месяцев: Ме — 3 года, 1,5 — 6 лет после оперативного лечения по поводу высокодиференцированного рака щитовидной железы. 3 — 21 женщина с болезнью Грейвса (БГ) (диффузный токсический зоб), получающие терапию тиамазолом в дозе от 2,5 мг до 15 мг: Ме — 5 мг (2,5—10) и находящиеся в состоянии компенсации или субкомпенсации заболевания минимум в течение 6 месяцев с общей продолжительностью лечения тиреостатиками Ме — 3 года (2—7 лет). 4 — 22 женщины без нарушения функции щитовидной железы, никогда не получавшие терапии тиреоидными гормонами — контрольная группа.
Обследование включало: сбор анамнеза, общеклиническое обследование, биохимический анализ крови (Кальций общий (Са общ.) и ионизированный (Са ион.), фосфор (P), креатинин, щелочная фосфатаза (ЩФ), холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП)), анализ утренней мочи на соотношение кальций/креатинин (определялся на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roshe, кальций ионизированный ионоселективным методом на аппарате Kone); определение Т3, Т4, ТТГ в сыворотки крови (хемилюми-несцентным методом на автоматизированной системе Vitros Eci, фирма Ortho-Clinical Diagnostics Amersham UK); анализ крови на антитела к рецептору тиреотропного гормона (ТТГР-АТ) у пациентов 1 и 3 групп с целью дифференциального диагноза МТЗ и БГ (радиорецепторный анализ при
Q25-Q75 — нижние и верхние квартили, NS (non significant) — не значимо.
Таблица 1
Антропометрические и демографические характеристики пациентов, включенных в исследование
Показатель Диагноз Достоверность различий — p
1 Медиана (Q25-Q75) 2 Медиана (Q25-Q75) 3 Медиана (Q25-Q75) 4 Медиана (Q25-Q75)
Количество пациентов 21 25 21 22
Возраст, годы 66 (62—69) 61 (57—65) 66 (58—72) 63 (58—69) 0,11 (NS)
Длительность менопаузы, годы 18 (16—20) 13 (9—18) 16 (10—23) 13 (8—20) 0,14 (NS)
Рост, м 1,56 (1,52—1,61) 1,6 (1,57—1,64) 1,6 (1,55—1,62) 1,59 (1,56—1,62) 0,14 (NS)
Масса тела, кг 69 (61—77) 73 (67—81) 73 (64—78) 74 (68—79) 0,42 (NS)
ИМТ, кг/м2 28 (26—30) 30 (26—31) 28 (27—31) 30 (27—31) 0,69 (NS)
12 3 4
Код диагноза (группы)
□ Средний I—I 25—75% ~Г Min-Max
Рис. 1.
Сравнительный анализ уровня остеокальцина
X
1 2 3
Код диагноза (группы)
□ Средний I 125—75% "Т~ Min-Max
Рис. 2.
Сравнительный анализ уровня С-концевого телопептида коллагена 1-го типа в крови
120
100
80
60
40
20
0
4
помощи набора «TRAK-Human DYNO-Test» (BRAHMS AG, Германия) c использованием человеческого рецептора TTr); биохимические маркеры костного метаболизма: остеокаль-цин (ОК) и С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СТх) (электрохемилюминесцентный метод «ECLIA» на анализаторе Roche Elecsys 1010/20110 E170); оценка МПК в поясничных позвонках, проксимальном отделе бедра и лучевой кости проводилась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Prodigy, Lunar, DXA).
Статистический анализ данных выполнялся при помощи пакета программ StatSoft Statistica 6,0. Вид распределения оценивался по критерию Шапиро—Уилка. Данные были представлены для нормально распределенных признаков: среднее арифметическое (95% доверительные границы для среднего); в других случаях медиана (интерквартиль-ный размах). Уровень значимости: p<0,05. Сравнительный анализ нормально распределенных признаков проводился с использованием параметрического дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим апостериорным сравнением групп (Фишер LSD тест), в случаях других видов распределения признака сравнение проводилось с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису; для попарного сравнения использовался U-критерий Манна—Уитни с поправкой Бонферони (p<0,02). Корреляционный анализ осуществлялся непараметрическим методом Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ
По таким факторам риска остеопороза, как возраст, длительность менопаузы, рост, масса тела, индекс массы тела (ИМГ), количество переломов в анамнезе, наследственность по переломам, количество доношенных беременностей, длительность лактации, физическая нагрузка в юности и в настоящее время, употребление кофе и никотина, пребывание на открытом воздухе летом и употребление молочных продуктов, различий между группами не выявлено. Общая
характеристика пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1.
У всех обследованных обнаружено нормальное содержание в крови свободного (св.) Т3 и Т4. Уровень св. Т3 не отличался во всех группах пациенток (р=0,28). Концентрация св. Т4 была достоверно выше у пациентов 2 группы по сравнению с группой контроля (р=0,0002) и не отличалась в 1 (р=0,82) и 3 (р=0,42) группах по сравнению с контролем. Пациенты 1, 2 и 3 групп не отличались друг от друга по уровню ТТГ (р=0,58), однако он был значимо ниже в этих группах, чем у здоровых женщин (табл. 2).
Не выявлено различий в содержании кальция, фосфора, липидов, креатинина в крови, а также показателя кальций/ креатинин в моче у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом и в группе контроля. Однако уровень общей щелочной фосфатазы был выше у пациентов с БГ по сравнению со здоровыми женщинами (р=0,0196) (табл. 2).
Маркеры костного метаболизма достоверно различались в четырех группах пациентов: для остеокальцина (рис. 1) и СТх (рис. 2) соответственно: р=0,002 и р=0,0008 — (табл. 3). При проведении попарных сравнений уровень остеокальцина был на 51,9% выше у пациенток с МТЗ (р=0,0034); на 28% выше во второй группе (р=0,0059) и на 50,2% выше у женщин с БГ (р=0,0011) по сравнению с группой контроля. Уровень СТх также был значимо выше на 85,5% в первой и третьей группе (р=0,0012 и 0,00056 соответственно) и на 36,2% выше во второй группе (р=0,0498) по сравнению с контролем. Выявлена связь маркеров костного метаболизма с уровнем св. Т3 и ТТГ. Прямая зависимость средней силы наблюдалась между уровнями св. Т3 и остеокальцина (г= 0,28; р=0,01) (рис. 3) и обратная зависимость средней силы — между уровнями ТТГ и остеокальцина (г= -0,39; р=0,0002) (рис.4), а также ТТГ и СТх (г= -0,35; р=0,0007) (рис. 5). Статистически значимой корреляционной связи между уровнями маркеров костного метаболизма и Т4 выявлено не было.
Лабораторные показатели пациентов, включенных в исследование
Таблица 2
Показатель (нормальные значения) Диагноз Достоверность различий Ф)
1 Ме ^25^75) 2 Ме ^25^75) 3 Ме ^25^75) 4 Ме ^25^75)
св. Т3 (4,26—8,1 пмоль/л) 5,9 (5,2—7,0) 5,8 (5,5—6,4) 6,8 (5,6—7,7) 5,8 (5,52—6,2) 0,28 (Ш)
св. Т4 (9,0—20,0 пмоль/л) 14,2 (12,9—16,5) 17,9 (16,4—19,6)* 14,7 (12,5—16,2) 14,4 (12,7—15,3) <0,0001
ТТГ (0,25—3,5 мЕД/л) 0,198 (0,026—0,241)* 0,060 (0,015—0,192)* 0,0835 (0,0138— 0,288)* 1,862 (0,941—2,220) <0,0001
Кальций ионизированный (1,03—1,29 ммоль/л) 1,08 (1,01—1,12) 1,08 (1,05—1,11) 1,04 (1,0—1,09) 1,11 (1,06—1,14) 0,12 (Ш)
Кальций общий (2,15—2,55 ммоль/л) 2,4 (2,3—2,5) 2,4 (2,3—2,5) 2,4 (2,3—2,5) 2,4 (2,4—2,5) 0,35 (Ш)
Фосфор (0,87—1,45 ммоль/л) 1,14 (1,06—1,21) 1,07 (0,95—1,2) 1,11 (1,05—1,22) 1,17 (1,12—1,28) 0,22 (Ш)
Общая щелочная фосфатаза (0—270) 204 (187—258) 205 (180—232) 235 (221—301) 220,5 (197—230) 0,01*
Креатинин (62—106 мкмоль/л) 67 (61—71) 69 (56—73) 62 (55—73) 66,5 (62—72) 0,80 (Ш)
Холестерин (3,3—5,2 ммоль/л) 6,1 (5,5—6,4) 6,2 (5,3—6,9) 5,8 (5,1—7,3) 6,65 (6,0—7,1) 0,22 (Ш)
Триглицериды (0,1—2,2 ммоль/л) 1,2 (0,8—1,5) 1,4 (1,0—1,8) 1,0 (0,7—1,6) 1,65 (1,0—2,3) 0,12 (Ш)
ЛПВП (0,9—2,6 ммоль/л) 1,61 (1,31—1,92) 1,61 (1,28—1,77) 1,77 (1,5—2,08) 1,58 (1,33—1,71) 0,29 (Ш)
ЛПНП (0—3,37 ммоль/л) 3,81 (3,31—4,01) 3,80 (3,2—4,4) 3,80 (3,1—4,9) 4,02 (3,54—4,83) 0,60 (Ш)
ХС/ЛПВП (ниже 4,5) 3,91 (3,48—5,0) 3,83 (3,47—4,52) 3,47 (3,03—3,89) 4,20 (3,55—5,26) 0,09 (Ш)
Индекс атерогенности (ниже 4,0) 1,15 (1,12—1,21) 1,16 (1,12—1,17) 1,15 (1,09—1,17) 1,19 (1,13—1,23) 0,13 (Ш)
Кальций/креатинин в моче (0,10—0,80 ммоль/мкмоль) 0,49 (0,32—0,70) 0,39 (0,28—0,65) 0,36 (0,19—0,55) 0,49 (0,24—0,73) 0,62 (Ш)
ме мешта, * — достоверность различий с группой контроля
Q25-Q75 — верхний и нижний квартили, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
Индекс атерогенности рассчитывался по формуле: (ХС-ЛПВП)/ЛПНП.
Таблица 3
Биохимические маркеры костного метаболизма пациентов, включенных в исследование
Показатель (нормальные значения) Диагноз Достоверность различий ф)
1 Ме ^25^75) 2 Ме ^25^75) 3 Ме ^25^75) 4 Ме ^25^75)
Остеокальцин (11,0—43,0 нг/мл) 36,3 (27,8—49,5) 30,6 (23,2—37,5) 35,9 (27,35—42,3) 23,9 (15,9—30,7) 0,002
СТх (0,01—0,60 нг/мл) 0,64 (0,43—0,77) 0,47 (0,36—0,61) 0,64 (0,43—0,86) 0,345 (0,22—0,52) 0,0008
Ме — медиана,
Q25-Q75 — верхний и нижний квартили.
Достоверность различий между группами оценивалась по методу Краскела—Уолллиса.
Дисперсионный анализ выявил различия МПК в обследуемых группах во всех отделах скелета (табл. 4, рис. 6). Последующее проведение апостериорных сравнений показало более низкие значения МПК у пациенток с МТЗ и БГ по сравнению с группой контроля. МПК была значимо ниже в L,—L4 на 10,6% (р=0,023) и на 9,5% в шейке бедра (р=0,017) в 1 группе; в целом бедре на 11,6% ниже в 1 группе (р=0,00б) и на 10,3% в 3 группе (р=0,013); в лучевой кости на 14,5% в 1 группе (р=0,003) и на 17,3% в 3 группе (р=0,0004) по сравнению с контрольной группой. МПК у пациентов, получающих супрессивную терапию тироксином, не отличалась от группы контроля.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании был проведен сравнительный анализ маркеров костного метаболизма и МПК у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом, разделенных на группы в зависимости от причины снижения уровня ТТГ. Показатели костного метаболизма были достоверно выше у всех пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению со здоровыми женщинами в постменопаузе. Однако показатели как костной резорбции, так и костеобразования были выше у больных с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, несмотря на достоверно
более высокий нормальный уровень Т4 у больных, получающих супрессивную терапию тироксином. Полученная в исследовании корреляционная обратная связь уровня ТТГ и маркеров как костной резорбции, так и костеобразования, возможно, косвенно свидетельствует в пользу функциональной активности рецептора ТТГ на костных клетках человека и способности ТТГ оказывать влияние на костный метаболизм и, следовательно, на МПК.
Показатели МПК были значимо ниже в обеих группах пациенток с эндогенным снижением ТТГ (МТЗ и БГ), тогда как больные с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом не отличались от группы контроля.
Таким образом, можно предположить, что степень снижения МПК и изменений параметров костного метаболизма зависит не только от уровня ТТГ, но и от других факторов, сопутствующих субклиническому тиреотоксикозу. Так, в основе развития БГ лежит высокий уровень антител к рецептору ТТГ. В исследовании с участием 52 пациентов среднего возраста с манифестным тиреотоксикозом была выявлена обратная корреляция между МПК позвонков и уровнем антител к ТТГ рецептору [22]. В другой работе у 49 женщин в пременопаузе, получающих лечение тире-остатиками по поводу БГ, была выявлена положительная корреляция между уровнем антител к рецептору ТТГ и кос-
r=0,28; t(N-2)=2,66; p=0,009
ТЗ 8 °о ê 0 0 •
_[ШЕ — еР AsTÏ *** fs f • -
r=-0,39; t(N-2)=-3,97; p=0,00015
Рис. 3.
Зависимость уровней трийодтиронина и остеокальцина в плазме крови
тной щелочной фосфатазой, а также уровнем пиридиноли-на и дезоксипиридинолина в моче [15]. В нашем исследовании не было получено линейной связи уровня антител к рецептору ТТГ ни с показателями МПК, ни с маркерами костного метаболизма. Необходимо также учитывать, что получающие тиреостатическую терапию имели в анамнезе манифестный тиреотоксикоз, который мог негативно повлиять на состояние костной системы. Однако у пациентов с функциональной автономией щитовидной железы (группа 1) наблюдались сходные уровни повышения маркеров костного метаболизма и потери костной ткани, несмотря на отсутствие манифестного тиреотоксикоза в анамнезе и антител к рецептору ТТГ. Конечно, не всегда возможно определить длительность субклинического тиреотоксикоза, обусловленного функциональной автономией щитовидной железы, так как «впервые» случайно выявленное снижение ТТГ могло бессимптомно сохраняться в течение длительного времени. Максимальные потери МПК наблюдались в проксимальном и дистальных отделах кортикальной кости, однако у пациентов с функциональной автономией щитовидной железы обнаружено также достоверное снижение МПК в поясничных позвонках по сравнению с контролем, чего не выявлено у пациентов с БГ. Больные, прооперированные по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы и получающие супрафизиологические дозы тироксина, не отличались по МПК от группы контро-
Рис. 4.
Зависимость уровней тиреотропного гормона и остеокальцина в плазме крови
(Лямбда Wilks=0,68604, F(12, 214,6)=2,7373, p=0,00180 Effective hypothesis decomposition decomposition Vertical bars denote 0,95 confidence intervals)
—o- L—L4 г/см2 Neck г см
1 2 3 4 ^ Total hip г/см2
--ь- Radius total г/см2
Код диагноза (группы)
Рис. 6.
Сравнительный анализ МПК в L1—Ь4, шейке бедра, бедренной кости и лучевой кости
* — достоверность различий в сравнении с контролем
ля, хотя уровень ТТГ был одинаковым во всех трех группах пациентов, и, более того, уровень Т4 был достоверно выше у пациентов с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом.
Следует отметить, что эндогенный и экзогенный тиреотоксикоз имеют принципиальное патогенетическое отличие, которое может объяснить как полученные данные, так и разноречивость данных о неблагоприятном влиянии различных вариантов субклинического тиреотоксикоза на костную ткань.
Дело в том, что при эндогенном тиреотоксикозе, обусловленном гиперфункцией ЩЖ, можно ожидать наличие относительного избытка как Т4, так и Т3, тогда как при экзогенном назначении L-тироксина имеет место преимущественный избыток одного только Т4, который, как указывалось, обладает значительно меньшей биологической активностью по сравнению с Т3. Действительно, существует мнение о более выраженном отрицательном влиянии на костную ткань эндогенного субклинического гипертиреоза в сравнении с экзогенным. О правомерности этой концепции свидетельствует тот факт, что нами были выявлены статистически значимые корреляционные зависимости между уровнем Т3 (но не Т4) и маркерами костного метаболизма. С другой стороны, в соответствии с полученными данными, уровень Т3 в нашем исследовании не отличался между 4 группами женщин.
r=-0,36; t(N-2)=-3,62; p=0,00049
□ с
□ i=i О □ czi
Рис. 5.
Зависимость уровней тиреотропного гормона и С-концевого телопептида коллагена 1-го типа в плазме крови
........
ВЫВОДЫ
1. Женщины в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом имеют статистически значимо более низкие показатели МПК по сравнению с группой контроля. Наиболее выраженное снижение костной плотности наблюдается в дистальных и проксимальных отделах кортикальной кости.
2. МПК пациентов, получающих супрессивную терапию тироксином, не отличается от МПК группы контроля.
3. Уровень маркеров костеобразования и костной резорбции статистически значимо выше у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля.
4. Выраженность изменения маркеров костного метаболизма и МПК у женщин в менопаузе со сниженным уровнем ТТГ зависит от этиологии субклинического тиреотоксикоза.
5. Пациенты с субклиническим тиреотоксикозом не отличаются от группы контроля по показателям фосфорно-кальциевого обмена и уровням липидов крови.
6. Субклинический эндогенный тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе можно отнести к факторам риска осте-опороза и считать показанием для проведения остеоденси-тометрии аксиальных и периферических отделов скелета
SUMMARY
The aim of this study is to assess bone turnover and bone mineral density (BMD) in postmenopausal women with subclinical hyperthyroidism depending on the causes of the disease.
89 postmenopausal women were divided into four groups: group (1) — with toxic multinodular goiter (TMG) without history of clinical hyperthyroidism and thyroid treatment; group (2)- levothyroxine suppressive therapy after the thyroidectomy due to differentiated thyroid cancer; group (3) — Graves' disease (GD) with maintenance of serum thyrotropin (TSH) suppression long after antithyroid treatment, group (4) — a control group with normal thyroid function at present and in the history. Biochemical parameters (calcium, phosphorous, creatinine, alkaline phosphatase) were measured in order to exclude hyper- and hypoparathyroidism and renal failure. The levels of free tri-iodothyronine (fT3), free thyroxine (fT4), TSH, osteocalcin (OC) and beta-CrossLaps (CTx) were measured in serum. TSH-receptor antibodies were detected with the h-TBII assay so as to differentiate GD from TMG. BMD was measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA) (Prodigy, Lunar) in the lumbar spine (L1-L4), femoral neck (FN), total hip (TH) and total radius (TR).
All patients had fT4 and fT3 levels within the reference range. There weren't any differences between groups in age or body mass index (BMI).
Biochemical markers of bone metabolism were significantly higher in patients with subclinical hyperthyroidism versus the control group. TSH exhibited a significant negative correlation with OC (R= -0,39;p=0,0002) and CTx (R= — 0,35; p=0,0007), as well as T3 exhibited a significant positive correlation with OC (R= 0,28; p= 0,01)
BMD in the (1) and (3) groups were significantly lower in all parts of the skeleton versus the control group, but the lowest results were determined in TH and TR. There were not found any differences in BMD between the (2) and (4) groups.
Conclusions. Subclinical thyrotoxicosis leads to the increase in bone metabolism. Postmenopausal women with endogenous subclinical hyperthyroidism have significantly lower BMD in all parts of the skeleton, but mainly in the distal and proximal cortical bone, versus postmenopausal women without thyroid disease. On the other hand exogenous subclinical thy-rotoxicosis has not effect on BMD. The etiology of subclinical hyperthyroidism exerts influence on bone metabolism and BMD in postmenopausal women.
Key-words. Subclinical thyrotoxicosis, TSH, postmenopaus-al osteoporosis, thyroid disease, bone metabolism markers
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М.: Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение, М: Геотар-Медиа, 2005. С.164—165.
2. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. III «Остеопороз: этиология, диагностика, лечение» СПб: Невский Диалект. 2000. С. 209—210.
3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М: Мокеев. 2000. 195 с.
4. Abe E., Marians R.C., Yu W., Wu X., Ando T., Li Y., Iqbal J., Eldeiry L., Rajendren G., Blair H.C., Davies T.F., Zaidi M.: TSH is a negative regulator of skeletal remodeling // J. Cell, 2003, Vol. 115, pp. 151—162.
5. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition with selected updates for 2003. // J. Endocrine Practice, Vol. 9, 2003 pp. 544—564.
6. Bauer DC, Nevitt MC, Ettinger B, Stone K.: Low thyrotropin levels are not associated with bone loss in older women: a prospective study. // J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997, Vol. 82, pp. 2931—2936.
7. Bianco A.C., Salvatore D., Gereben B., Berry M.J., Larsen P.R.: Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronin selenodeiodinases. J. Endocrine Review, 2002, Vol. 23, pp. 38—89.
8. Deure V.W.M., Uitterlinden A.G., Pols H.A.P., Peeters R.P., Visser T.J.: The TSH receptor ASP727GLU polymorphism is associated with higher bone mineral density and bone mineral content.// J. Thyroid,
2005, Vol.15, pp. s20—s21.
9. Gautier K., Plateroti M., Harvey C.B., Williams G.R., Weiss R.E., Refetoff S., Willott J.E., Sundin V., Roux J.P., Malaval L., Hara M., Samarut J., Chassande O.: Genetic analysis reveals different functions for the products of the thyroid hormone receptor alpha locus. // J. Molecular Cell Biology, 2001, Vol. 21, pp. 4748—4760.
10. Helfand M.: Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. // J. Annual Internal Medicine, 2004, Vol. 140, pp. 128—141.
11. Inoue M., Tawata M., Yokomori N., Endo T., Onaya T.: Expression of thyrotropin receptor on clonal osteoblast-like rat osteosarcoma cells. // J. Thyroid, 1998, Vol. 8, pp. 1059—1064.
12. Jamal S.A., Leiter R.E., Bayoumi A.M., Bauer D.C., Cummings S.R.: Clinical utility of laboratory testing in women with osteoporosis. // J. Osteoporosis International, Published online: 31 August, 2004.
13. Kim D.J., Khang Y.H., Koh J.M., Shong Y.K., Kim C.S.: Low normal TSH levels are associated with low bone mineral density in healthy postmenopausal women.// J. Clinical Endocrinology (Oxford),
2006, Vol. 64, pp. 86—90.
14. Kim I.S., Otto F., Zabel B., Mundlos S.: Regulation of chondrocyte differentiation by Cbfa1 // Mechanism of Ageing and Development, 1999, Vol. 80, pp. 159—170.
15. Kumeda Y., Inaba M., Tahara H., Kurioka Y., Ishikawa T., Morii H., Nishizawa Y.: Persistent increase in bone turnover in Graves' patients with subclinical hyperthyroidism // J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2000, Vol. 85, pp. 4157—4161.
16. Morimura T., Tsunekawa K., Kasahara T., Seki K., Ogiwara T., Mori M., Murakami M.: Expression of type 2 iodothyronine deiodinase in human osteoblast is stimulated by thyrotropin // Endocrinology. First published January 13, 2005 as doi: 10.1210/en.2004—1432, copyright 2005 by the Endocrine Society.
17. Norvack D.V. TSH, the bone suppressing hormone // J. Cell, 2003, Vol. 115 pp. 129—130.
18. Pereira R.C., Jorgetti V., Canalis E.: Triiodothyronine induces collagenase-3 and gelatinase B expression in murine osteoblasts // American J. Physiology, 1999, Vol. 277, pp. E496-E504.
19. Salto C., Kindblom J.M., Johansson C., Wang Z., Gullberg H., Nordstrom K., Mansen A., Ohlsson C., Thoren P., Forrest D., Vennstrom B.: Ablation of TRa and a concomitant overexpression of a1 yields a mixed hypo and hyperthyroid phenotype in mice. // J. Molecular Endocrinology, 2001, Vol. 15, pp. 2115—2128.
20. Siddiqi A., Burrin J.M., Wood D.F., Monson J.P.: Tri-iodothyro-nin regulates the production of interleukin-6 and interleukin-8 in human bone marrow stromal and osteoblast-like cells // J. Endocrinology 1998, Vol. 157, pp.453—461.
21. Tsai J.A., Janson A., Bucht E., Kindmark H., Marcus C., Stark A., Rawet Zemack H., Torring O.: Weak evidence of thyrotropin receptors in primary cultures of human osteoblast-like cells. // J. Calcified Tissue International, 2004, Vol. 74, pp. 486—491.
22. Wakasugi M., Wakao R., Tawata M., Gan N., Koisumi K., Ona-ya T.: Bone mineral density in patients with hyperthyroidism measured by dual energy X-ray absorptiometry. // J. Clinical Endocrinology (Oxf), 1993, Vol.40, pp. 283—286.
