CC BY
10
опухоли женской репродуктивном системы
Том 18 / Vol. 18 tumors of female reproductive system Обзорные статьи | Reviews
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-52-63
(«DI
МикроРНК-зависимые механизмы резистентности клеток рака молочной железы к таксанам
В.С. Аполлонова, Е.И. Сидина, Е.В. Ткаченко, А.В. Малек
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Контакты: Анастасия Валерьевна Малек anastasia@malek.com.ru
Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в статистике онкологической заболеваемости и смертности среди женщин. Схемы полихимиотерапии, включающие препараты группы таксанов, являются важным компонентом комплексной терапии РМЖ. Существующие алгоритмы применения таксансодержащих режимов химиотерапии не всегда обеспечивают желаемый эффект. Это указывает на необходимость поиска новых прогностических факторов и разработки методов модификации ответа клеток РМЖ на стандартные схемы терапии. Ми-кроРНК, короткие молекулы РНК, формирующие систему регуляции белкового синтеза, рассматриваются как перспективные маркеры и потенциальные модуляторы чувствительности клеток РМЖ к таксанам. В обзоре кратко описаны молекулярные механизмы цитостатического эффекта таксанов и механизмы резистентности клеток к нарушению процесса деполимеризации микротрубочек, проведен анализ современных экспериментальных и описательных исследований роли молекул микроРНК в регуляции этих механизмов, дана оценка перспектив разработки методов прогнозирования и оптимизации цитостатического эффекта таксанов на основе анализа или модификации состава внутриклеточных микроРНК.
Ключевые слова: микроРНК, таксаны, паклитаксел, тубулин, микротрубочки, «микроРНК-мимик», «микроРНК-ловушка»
Для цитирования: Аполлонова В.С., Сидина Е.И., Ткаченко Е.В., Малек А.В. МикроРНК-зависимые механизмы резистентности клеток рака молочной железы к таксанам. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(3):62-63. Э01: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-52-63
о
MicroRNA-dependent mechanisms of taxane resistance in breast cancer
V.S. Apollonova, E.I. Sidina, E. V. Tkachenko, A. V. Malek
N. N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia
Contacts: Anastasiya Valeryevna Malek anastasia@malek.com.ru
о
Breast cancer (BC) has a leading position in the statistics of oncological morbidity and mortality among women. Tax-an-based polychemotherapy regimens are an essential component of the complex therapy of the BC. However, current-g ly used algorithms of taxan-based regimens application do not always provide with desire effect. It indicates the need
2 to identify new prognostic markers and to develop new approaches to modify response of BC cells to standard therapeu-
tic regimens. MicroRNAs, small RNA molecules regulating protein synthesis, are considered as promising markers and po-g tential modulators of the BC cells sensitivity to taxanes.
The review includes a brief summary of the molecular mechanisms of action of the taxanes and the mechanism BC resistance to the process of microtubules depolymerization, provides with analysis of recent experimental and observa-w tional studies of the role of microRNAs in control of these mechanisms, and evaluates prospects for the development
s of new approaches to predict and to improve the cytostatic effects of taxanes through the analysis and modification
of cellular microRNAs.
o
^ Keywords: microRNA, taxane, paclitaxel, tubulin, microtubules, miRNA mimic, antimiRs
o
S For citation: Apollonova V.S., Sidina E.I., Tkachenko E.V., Malek A.V. MicroRNA-dependent mechanisms of taxane re-
S sistance in breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;
<o 18(3):52-63. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-52-63
Введение. Обоснование необходимости поиска маркеров чувствительности клеток рака молочной железы к паклитакселу
Согласно данным международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), в течение 2020 г. диагноз рака молочной железы (РМЖ) был установлен 2,26 млн раз, таким образом, данная нозология оказалась самым частым онкологическим заболеванием на планете [1]. Несмотря на разработку и внедрение новых технологий диагностики и методов системной терапии РМЖ, смертность, обусловленная этим заболеванием, остается значимой социальной проблемой в странах с различным уровнем развития медицинской помощи. Одной из основных проблем на пути правильного выбора и эффективного применения средств системной терапии РМЖ является гетерогенность заболевания [2]. При этом обсуждается разнообразие гистопатологи-ческих вариантов клеток опухоли, а также их степени дифференцировки, профилей экспрессии ряда рецепторов, регулирующих скорость деления (эстрогеновые (ER), прогестероновые (PR), HER2-рецепторы), белковых маркеров пролиферативной активности (Ki-67, Survivin, NGAL) и маркеров метастатического потенциала (MMP-9, SK1, DcR3, COX2, EZH2). Генетические и эпигенетические особенности также вносят вклад в биологическое разнообразие РМЖ. Ситуация осложняется феноменом гетерогенности клеточных популяций в рамках одной опухоли [3]. Оценка имму-ногистохимических и ряда молекулярно-биологичес-ких характеристик опухолей лежит в основе выбора тактики системной терапии [4]. Но «одинаковые», по данным принятых классификаций, опухоли нередко по-разному отвечают на предписанные клиническими рекомендациями схемы терапии. Это указывает на наличие дополнительных, пока неизвестных, факторов, определяющих эффективность терапии. Активность поиска новых молекулярных маркеров отражает длинный перечень новых классификаций РМЖ: PAM50 [5], EndoPredict [6], OncoType DX, Breast Cancer Index [7], Breast Recurrence Score, Prosigna, MammaPrint, IHC4+C и др. Но эффективность новых подходов пока неочевидна, так как прогнозы, основанные на результатах различных классификаторов, иногда оказываются противоречивыми [S, 9]. Кроме того, перечисленные решения позволяют оценить риск прогрессирования заболевания, но не помогают в выборе максимально эффективного режима системной терапии.
Клинические рекомендации, представленные Ассоциацией онкологов России или, например, аналогичной американской организацией (American Society of Clinical Oncology, ASCO), предполагают назначение неоадъювантной системной терапии на основании гистологической верификации диагноза, оценки стадии заболевания по системе TNM и иммуногистохи-
мического анализа экспрессии рецепторов половых гормонов, эпидермального фактора роста HER2, индекса пролиферативной активности Ki-67 [4, 10]. Стандарты назначения адъювантной терапии РМЖ в добавление к перечисленным параметрам предполагают анализ ряда дополнительных факторов (эффект проведенной неоадъювантной терапии, состояние регионарных лимфатических узлов, менопаузальный статус и др.) [11—13]. В целом современные алгоритмы выбора стратегии системной терапии РМЖ позволяют выделить группы пациенток, для которых рекомендовано назначение либо гормональной терапии, либо химиотерапии, либо сочетания этих подходов с анти-HER2 терапией. В случае наличия показаний к проведению химиотерапии клинические рекомендации предполагают возможность использования широкого спектра цитостатических препаратов и их сочетаний. Например, стандарты назначения адъювантной химиотерапии пациенткам с тройным негативным фенотипом РМЖ (отрицательные ER, PR и HER2-рецепторы) предлагают несколько вариантов сочетания препаратов с ДНК-алкилирующим механизмом действия (цикло-фосфамид), антрациклиновых антибиотиков (доксо-рубицин, эпирубицин) и таксанов (паклитаксел, доце-таксел) без четкого определения принципов выбора той или иной схемы [10]. Стандартной схемой является проведение 4 циклов АС (сочетание доксорубицина и циклофосфамида), которые дополняются или не дополняются препаратом из группы таксанов (4 цикла 1 раз в 21 день или 12 еженедельных введений). Пациенткам, получившим неоадъювантную химиотерапию антрациклинами и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли может быть назначен капецитабин (препарат из группы фтор-пиримидинов). При противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений или такса-нов возможно назначение схемы CMF (циклофосфа-мид, метотрексат (антиметаболит) и фторурацил (группа фторпиримидинов)). Таким образом, клинические рекомендации предполагают назначение таксанов после проведения терапии антрациклинами, но научного обоснования эта последовательность не имеет. Можно предположить, что эффект терапии опухолей, чувствительных к таксанам, мог бы быть более выраженным в случае применения этих препаратов первыми. Недавнее масштабное клиническое исследование с целью сравнения схем с разной последовательностью введения антрациклинов и таксанов не выявило четкой разницы [14]. С учетом ранее упомянутого разнообразия РМЖ трудно предполагать идентичный эффект препаратов столь разного механизма действия во всех случаях, включенных в исследование. Эти сомнения основаны на результатах ряда экспериментальных исследований. Например, в условиях in vitro [15] и in vivo [16] было показано, что паклитаксел оказывает существенно
о
о £ £ re
Том 18 / Vol. 18
Обзорные статьи | Reviews
3 ' 2
различный цитостатический эффект на клетки разных линий РМЖ. Неинформативные результаты клинического исследования [ 14], вероятно, явились следствием качественной рандомизации пациенток: группы сравнения включали сопоставимое число участников с опухолями, более или менее чувствительными к ан-трациклинам и таксанам.
С учетом данных научной литературы можно предполагать, что чувствительность клеток РМЖ к цито-статическим препаратам различного механизма действия может различаться. Прогнозирование эффекта воздействия того или иного цитостатика может служить основанием для выбора той или иной, равно допустимой клиническими рекомендациями, схемы химиотерапии. Но в современной клинической практике нет маркеров или методов прогнозирования ответа клеток РМЖ на воздействие определенных цитостатиков или групп препаратов со сходным механизмом действия.
Задачей данного обзора являлись анализ данных о роли микроРНК в формировании исходной или приобретенной резистентности клеток РМЖ к таксанам и оценка перспектив разработки и внедрения в практику новых методов прогнозирования и/или модификации чувствительности РМЖ к препаратам данной группы.
Тубулин, микротрубочки и история создания препаратов таксанового ряда
Микротрубочки (МТ) являются важнейшим компонентом цитоскелета и выполняют множество важных клеточных функций, таких как движение, поддержание формы клетки, внутриклеточный транспорт и формирование веретена деления в процессе митоза или мейоза. МТ образуются путем полимеризации
гетеродимеров а- и р-тубулина. Полимеризация и деполимеризация димеров тубулина — динамический и тонко регулируемый процесс, в котором участвуют десятки белковых молекул, и его нарушение сопряжено с тяжелыми или фатальными нарушениями жизненно важных клеточных функций [17]. Изменение динамики полимеризации/деполимеризации МТ, ведущее к блокаде митоза и клеточной гибели, лежит в основе механизма действия ряда противоопухолевых препаратов. Эта группа цитостатических препаратов (microtubule-targeting agents, MTAs) включает вещества, препятствующие полимеризации димеров тубулина и формированию МТ (колхицин, винкаалкалоиды, эрибулин, нокодазол), и вещества, препятствующие деполимеризации и стабилизирующие МТ, к которым относятся таксаны [18]. На рис. 1 схематически представлены отдельные препараты этой группы.
Так, молекула таксана взаимодействует со специфическим участком молекулы р-тубулина на внутренней поверхности МТ [19], и это взаимодействие блокирует процесс ее деполимеризации, т. е. стабилизирует молекулу полимера, что приводит к нарушению работы веретена деления и остановке митоза. Эффект натурального препарата, полученного из коры тихоокеанского тиса, был описан в 1966 г., химическая структура вещества была описана в 1971 г. [20], а лечебный препарат был зарегистрирован в США в 1992 г. и предназначался для терапии рака яичников. Полусинтетический аналог паклитаксела, доцетаксел, был введен в клиническую практику в 1996 г. Со времен введения таксанов в практику показания к применению препаратов этой группы постоянно расширялись [21], и приобретала актуальность проблема резистентности. Оба препарата, паклитаксел и доцетаксел, имеют высокую тропность к белкам семейства ABC-переносчиков, особенно
Ж Таксаны / Taxanes
• стимулируют полимеризацию тубулина / stimulation of tubulin polymerization
• ингибируют преобразование ГТФ-ГДФ / hibition ofGTP-GDPconversion
ст о
о £ £ re
Q а-тубулин / alpha-tubulin О ß-тубулин / beta-tubulin
+
Колхицин / Colchicine
• угнетает полимеризацию тубулина / inhibition of tubulin polymerization
со о
о
s s
iz
00 00 00
U9
<ГТ> Эрибулин / Eribulin ^ Алкалоиды барвинка / Vinca alcaloids
• угнетает рост микротрубочек / inhibition of microtubule polymerization • стимулируют деполимеризацию тубулина / stimulation of tubulin depolymerization
• стимулирует секвестрацию тубулина / stimulation of tubulin sequestration • стимулируют секвестрацию тубулина / stimulation of tubulin sequestration
Рис. 1. Механизмы действия цитостатических препаратов, мишенью которых являются микротрубочки Fig. 1. Mechanisms of action of the cytotoxic drugs that target microtubules
к P-гликопротеину (Pgp), которые обеспечивают их быстрое выведение из клетки и развитие резистентности [22]. Активные исследования привели к разработке ряда новых таксанов с измененной химической структурой [23]. Например, удачная модификация структуры путем добавления метокси-группы (-О-СН3) к атомам углерода в позициях C7 и C10 позволила существенно снизить энергию взаимодействия этой молекулы с ABC-переносчиками, сохранив ее тропность к тубулину. Новый препарат TXD258 под торговой маркой Cabazitaxel (Jevtana) в настоящее уже рекомендован для терапии рака предстательной железы, его эффективность при HER2(—)-метастатическом РМЖ оценивается в рамках клинических испытаний (NCT03048942).
К сожалению, повышенная активность мембранных переносчиков является не единственным механизмом резистентности к таксанам. За последние годы диапазон известных и потенциальных механизмов устойчивости клеток к действию таксанов существенно расширился, динамика накопления знаний в этой области отразилась в ряде обзорных публикаций [15, 24-27].
Молекулярные механизмы резистентности к таксанам
В целом феномен устойчивости (или низкой чувствительности) опухолевых клеток к действию такса-нов может быть опосредован различными механизмами, которые условно делятся на 2 группы: 1) механизмы резистентности к действию цитостатиков вообще, включая таксаны; 2) специфические механизмы резистентности к таксанам. К 1-й группе относятся такие особенности клеток, как высокая скорость выведения цитостатиков из клетки, опосредованная, например, белками — членами семейства ABC-переносчиков; повышенная концентрация или активность цитоплаз-матических ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты; изменения системы регуляции апоптоза вследствие нарушений функционального баланса про- и антиапоптотических регуляторных белков. К 2-й группе можно отнести особенности структуры или активности (концентрации) молекул, участвующих в работе МТ (tubulins isoforms, MAP2, MAP4, Tau, STOP, Mip-90, TBCC, statmin, CLIP-170 и др.). Среди этих белков тубулин является основным компонентом МТ, изменения структуры которого могут непосредственно влиять на эффективность взаимодействия с таксанами и, соответственно, определять интенсивность цитостатического эффекта этих препаратов. Так, например, активация экспрессии в клетках опухоли специфической формы ß-тубулина (TUBB3), обычно представленной в нейронах и имеющей низкое сродство к молекуле таксанов, снижает эффективность взаимодействия МТ с таксанами и, соответственно,
эффективность терапии РМЖ [28]. Остальные из перечисленных выше белковых молекул участвуют в регуляции процесса полимеризации/деполимеризации, стабилизации структуры МТ или обеспечении взаимодействия МТ и других компонентов цитоскелета. Следует учитывать условность предложенной классификации, так как, например, активация апоптоза или блокада митотической активности могут быть следствием критических нарушений процесса деполимеризации МТ и работы веретена деления, но реализация этих событий будет опосредована молекулярными механизмами контроля клеточной гибели и деления. Вне зависимости от механизма реализации резистентность клеток опухоли к таксанам может быть исходной (intrinsic drug resistance), т. е. являться характерным свойством клеток до начала/вне зависимости от действия препарата, или может развиваться в процессе терапии в результате адаптации клеток к действию препарата (enquired drug resistance).
Можно предполагать, что эти особенности имеют как нозологическую, так и индивидуальную специфику, что определяет возможность разработки методов прогнозирования эффекта таксансодержащей терапии. Например, сравнительный анализ экспрессионного профиля 50 парных образцов ткани РМЖ, полученных до и после терапии паклитакселом, позволил идентифицировать характерные для этой нозологии и взаимосвязанные изменения активности/концентрации ряда транскрипционных факторов (FOXA2, NFE2L2), внутриклеточных регуляторных молекул (CXCL2, PTGS2, ATF3) и микроРНК (miR-508-3p, miR-584) [29]. Очевидно, что перечисленные молекулы, включая микро-РНК, могут участвовать в реакции клеток на токсическое воздействие таксанов и в формировании резистентности [30].
Участие микроРНК в регуляции чувствительности клеток к таксанам
МикроРНК — это класс молекул, регулирующих структурную целостность и функциональную активность информационных (матричных) РНК в цитоплазме. Эти молекулы обеспечивают специфический контроль белкового синтеза, который определяет многие, если не все, биологические характеристики клетки [31]. Поэтому микроРНК играют важную роль в формировании ответа опухолевых клеток на воздействие цито-статических препаратов, включая механизмы исходной или адаптивной резистентности [32]. В 2013 г. группой китайских авторов была предложена концепция ми-кроРНК-опосредованной регуляции чувствительности клеток к таксанам; она предполагала схематичное разделение регуляторных эффектов, влияющих на структуру/динамику МТ (1), трансмембранный транспорт (2), клеточный цикл (3), апоптоз (4) и, косвенно, на процесс эпителиомезенхимальной трансформации [33].
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
Обзорные статьи | Reviews
3 ' 2
miR-138 miR-296
miR-273 \miR-1253 miR-298 miR-451 .......-..........miR-145 1 /
2
3
1
miR-200c miR-100
miR-485
miR-186 miR-205 miR-4282
miR-155 miR-221 miR-222
miR-149 miR-15a miR-205
OTUD3 ■*— miR-520h
MAD2 miR-443
PLK-1 •«—miR-100
Cyclid miR-34a
E2F3 4—miR-200b
YWHAZ miR-451
4 BAK Ч—miR-125b
Bcl-2 miR-34a
E2H2 4—miR-101
MyD88 4— miR-149
STAT3 4—miR-17
MYD88 Ч—miR-155
survivin ■*— miR-485
Апоптоз / Apoptosis
W
Рис. 2. Схема механизмов влияния микроРНК на эффект таксанов, включая участие в регуляции структуры/динамики микротрубочек (1) [15, 17, 27, 28, 32, 34, 35], трансмембранного транспорта (2) [36], клеточного цикла (3) и апоптоза (4) [33]
Fig. 2. The scheme of mechanisms of action of miRNAs on the effect of taxanes, including participation in the regulation of microtubule structure/dynamics (1) [15, 17, 27, 28, 32, 34, 35], transmembrane transport (2) [36], cell cycle (3) and apoptosis (4) [33]
ст о
о £ £ re
о S S re
Результаты сотен исследований, опубликованных за прошедшие годы, существенно дополнили, но не изменили принципиально эту концепцию, схематично представленную на рис. 2.
Представленная на рис. 2 схема отражает существующие регуляторные связи, но не их эффект, который определяется тем, как изменяется экспрессия /концентрация/функциональная активность специфических молекул микроРНК. С точки зрения перспектив разработки диагностических или терапевтических решений напрашивается механистичное разделение всех микроРНК-опосредованных эффектов на 2 варианта: угнетение (—) или активация (+) синтеза и, соответственно, внутриклеточной концентрации и суммарной активности белков, определяющих терапевтический эффект таксанов. Так, при разработке диагностических/прогностических технологий рост концентрации микроРНК, угнетающих синтез белков — «стабилизаторов» МТ (синергистов таксанов), можно будет ассоциировать со снижением чувствительности к таксанам, а рост концентрации микроРНК, угнетающих синтез белков — «дестабилизаторов» МТ (антагонистов так-санов), можно будет ассоциировать с повышением чувствительности. Снижение концентрации молекул микроРНК в опухолевых клетках может приводить к увеличению концентрации регулируемых ими бел-
ков. В том случае, если это белки — синергисты такса-нов, снижение концентрации регуляторных микроРНК может потенцировать эффект препарата и вызывать повышенную чувствительность. В случае, если это белки-антагонисты таксанов, низкая концентрация регу-ляторных микроРНК не будет ингибировать синтез белка и чувствительность клеток к препарату снизится. Принципиальная схема такой классификации представлена на рис. 3а.
В принципе, такой подход применим для оценки прогностического значения микроРНК, регуляторны-ми мишенями которых являются белки, вовлеченные в процессы трансмембранного транспорта, клеточного цикла, и апоптоза. Представленная на рисунке модель предельно упрощена и механистична, но она предлагает алгоритм формирования прогностических панелей и разработки технологий микроРНК-опосре-дованной терапевтической модификации эффекта таксанов. Например, можно ожидать терапевтического эффекта от молекул — аналогов микроРНК (sence, или «микроРНК-мимик»), ингибирующих синтез белков — антагонистов таксанов, или от молекул, комплементарных таким микроРНК, которые контролируют синтез белков — синергистов таксанов (anti-sense, или «микроРНК-ловушка») (рис. 36). Это идеальная схема, на практике молекулярный механизм действия
Обзорные статьи | Reviews
терапевтических молекул микроРНК не всегда предсказуем и понятен. Например, в исследовании C. Chen и соавт. было показано, что одновременное введение в клетки РМЖ (клеточная линия MDA-MB-231, ER—, PR—, HER2-) паклитаксела и miR-124 приводит к угнетению пролиферации клеток, существенно более выраженному, чем действие любого из компонентов терапевтической смеси [37]. Этот эффект был статистически значим в экспериментах in vitro и in vivo. Выбор молекулы микроРНК с потенциально синергич-ным паклитакселу эффектом авторы обосновывают результатами ранее опубликованных данных. В частности, снижение экспрессии miR-124 часто наблюдается в клетках трижды негативного РМЖ и является неблагоприятным прогностическим фактором [38]; повышение концентрации этой молекулы снижает пролиферативный и метастатический потенциал клеток РМЖ [39]. Кроме общих противоопухолевых эффектов, для miR-124 характерна способность угнетения синтеза трансмембранного переносчика лакта-та (MCT-1) [40] и сигнальной молекулы, регулирующей пролиферацию (STAT3) [41], что соответствует схеме на рис. 2. Также можно предполагать, что обе регуляторные мишени miR-124 являются антагонистами таксанов, и угнетение их синтеза потенцирует эффект препарата, что вполне укладывается в схему, представленную на рис. 3.
Обзор экспериментальных данных
В электронной библиотеке научной литературы медико-биологического профиля PubMed, созданной Национальным институтом здоровья США (National Institute of Health, NIH), представлено более 200 публикаций, отражающих результаты исследований участия различных молекул микроРНК в формировании реакции клеток РМЖ на воздействия препаратов группы таксанов. Обращает на себя внимание тот факт, что подавляющее большинство этих исследований было проведено в китайских лабораториях, что указывает на относительно низкий интерес к данной тематике в США и странах Западной Европы. Простым объяснением такой ситуации мог бы быть известный феномен высокой продуктивности китайских ученых, на фоне которой «теряются» работы из других лабораторий. Но нельзя исключить вероятный эффект отсутствия финансирования исследований в странах, где совокупный доход от производства паклитаксела и его дженериков (Bristol-Myer Squibb, CTI BioPharma Corp и др.) превышает 1012 долларов в год. Задача разработки методов персонализации подбора терапии или модификации эффекта уже давно и активно используемых препаратов не всегда совпадает с интересами производителей таких препаратов. Кроме того, при общем обзоре научной литературы обращает на себя внимание разнообразие результатов: в редких случаях
МикроРНК в клетках эпителия протоков / miRNAs in duct epithelial cells
I
МикроРНК в клетках рака молочной железы / miRNAs in breast cancer cells
МикроРНК в клетках рака молочной железы / miRNAs in breast cancer cells
Деполимеризация, дестабилизация /
Depolymerization, destabilization
Полимеризация, стабилизация / Polymerization, stabilization
о
о £ £ re
Рис. 3. Схема биологических эффектов микроРНК Fig. 3. Scheme of miRNAs biological effects
a
результаты работ разных групп совпадают или данные по отдельным молекулам микроРНК подтверждаются в независимых исследованиях. Такая ситуация отражает отсутствие концептуального понимания роли микроРНК в реакции клеток РМЖ на действие такса-нов и указывает на необходимость дальнейших исследований.
Проведя анализ представленных публикаций, мы выбрали те исследования, авторы которых не ограничились описанием экспрессионных изменений для отдельных молекул, ассоциированных с эффектом таксанов, но определили регуляторные мишени, исследовали биологические эффекты и/или провели эксперименты с целью модификации внутриклеточного состава исследуемых молекул микроРНК (см. таблицу). Более того, представленные результаты были в большинстве случаев получены на нескольких клеточных линиях и/или коллекциях образцов тканей РМЖ.
В большинстве случаев мишенями микроРНК были белки, участвующие в контроле программируемой клеточной гибели или деления, т. е. клеточных процессов, не связанных непосредственно с работой МТ. В большинстве работ было описано снижение концентрации/активности исследуемых микроРНК в клетках РМЖ, активация синтеза регуляторных мишеней (STAT3, IKBKB, YWHAZ, MyD88, TP53INP1, survivin, MRP1, BCL2, P53, Bcl-2, Bax, HOXD9/Snail) и, как следствие, развитие резистентности к действию так-санов. Участие цитоплазматических сигнальных молекул STAT3 [41, 42] и MyD88 [49, 50] (передающих сигналы от рецепторов IL (interleukins) и TLR (toll-like receptors) соответственно) в ходе активации апоптоза
изучалось разными группами. Причем в независимых исследованиях было показано, что синтез этих белков активировался в результате ослабления «контроля» со стороны молекул микроРНК. В этих случаях введение в клетки РМЖ искусственных аналогов таких микроРНК ^еше/«микроРНК-мимик») восстанавливало (или могло восстанавливать) чувствительность клеток к таксанам. Реже наблюдалась обратная ситуация: концентрация/активность микроРНК росла, синтез регулируемых белков (Вак1, OTUD3, ТР53ШР1) угнетался, что приводило к снижению чувствительности к таксанам [44, 46, 51]. В таких случаях потенциальный терапевтический эффект можно ожидать от комплементарных молекул (antisense/«микроРНК-ловушка»), блокирующих действие микроРНК. В тех случаях, когда регуляторными мишенями микроРНК являлись ключевые молекулы сигнальных каскадов регуляции пролиферативной активности (\EGFA, FGF2, NRAS), рост концентрации таких микроРНК (т1Я-205, т1Я-22) закономерно угнетал белковый синтез, тормозил деление клеток и потенцировал эффект таксанов. Синтетические аналоги таких молекул ^егае/«микроРНК-мимик») обладали терапевтическим потенциалом. В 2 работах был исследован эффект микроРНК-зави-симой активации синтеза специфических вариантов белка тубулина, которые «хуже» взаимодействуют с таксанами. Логичным следствием такой активации было развитие резистентности [34, 47]; но этот непосредственный эффект микроРНК (т1Я-200с, т1Я-100) был показан лишь на 1 клеточной линии MCF7.
В целом представленные данные формируют картину разностороннего и значимого влияния молекул
Примеры участия молекул микроРНК в регуляции ответа клеток рака молочной железы на воздействие таксанов Examples of the involvement of miRNA molecules in the regulation of the response of breast cancer cells to taxanes
CT
о
о £ £ re
о S S re
Микро-РНК Объект исследования Молекула-мишень Внутриклеточные изменения РМЖ-ассоциированные экспрессионные изменения и их эффект Терапевтический потенциал Ссылка Refe-
miRNA Object Target Molecular changes rences
Expression pattern and ellect
miR-124 BT474, SKBR3, MCF7 MCT1 Транспорт Transport l (резистентность) l (resistance) Sense [40]
miR-124 BCT (10) STAT3 Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [41]
miR-17 MCF7, MDA231 STAT3 Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [42]
miR-16 MDA231, MCF7, BCT (43) IKBKB Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [43]
miR-125b MDA231, MDA435 Bakl Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Antisense [44]
miR-451 MCF7, SKBR3, BCT (104) YWHAZ Деление Cell division l (резистентность) l (resistance) Sense [45]
Окончание таблицы End of the table
Микро-РНК Объект исследования Молекула-мишень Внутриклеточные изменения РМЖ-ассоциированные экспрессионные изменения и их эффект Терапевтический потенциал Ссылка
miRNA Object Target Molecular changes Therapeutic potential rences
Expression pattern and effect
miR-520h MCF7, BCT (157) OTUD3 Деление Cell division t (резистентность) t (resistance) Antisense [46]
miR-200c MCF7 TUBB3 Микротрубочки Microtubules l (резистентность) l (resistance) Sense [47]
miR-100 MCF7 TUBB2A Микротрубочки Microtubules l (резистентность) l (resistance) Sense [34]
miR-24 MCF7, BCT (40) ABCB9 Транспорт Transport l (резистентность) l (resistance) Sense [48]
miR-149 MDA-231 MyD88 Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [49]
miR-155-3p BCT (10) MyD88 Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [50]
miR-155-5p MCF7, MDA231, BCT (40) TP53INP1 Деление Cell division t (резистентность) t (resistance) Antisense [51]
miR-485 MDA231, MDA468, MCF7 Survivin Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [52]
miR-7 MCF7, MDA231, BCT (60) MRP1, BCL2 Транспорт Transport t (резистентность) t (resistance) Sense [53]
miR-424 MDA231 P53, Bcl2, Bax Апоптоз Apoptosis l (резистентность) l (resistance) Sense [54]
miR-621 MCF7, MDA231, ZR-75-1 CBT (50) FBXO11 Апоптоз Apoptosis t (резистентность) t (resistance) Sense [55]
miR-205 MCF7, BCT (30) VEGFA, FGF2 Деление Cell division t (резистентность) t (resistance) Sense [56]
miR-205 BT549, MDA468, MDA453, MDA231, MCF10A, BCT (100) HOXD9-Snail1 Деление Cell division l (резистентность) l (resistance) Sense [57]
miR-22 MCF7, MDM231, BCT (40) NRAS Деление Cell division t (чувствительность) t (sensitivity) Sense [51]
miR-27b BCap37, MCF7, MDM231 CBLB, GRB2 Метаболические Metabolic l (резистентность) l (resistance) Sense [58]
Примечание. BCT (breast cancer tissue) — образцы ткани РМЖ, число образцов обозначено в скобках; Ц — наблюдавшиеся изменения экспрессии молекул микроРНК, в скобках указан эффект этих изменений; sense («мжроРНК-мимик»)/antiseжe («микроРНК-ловушка») — структура молекул, обладающих терапевтическим потенциалом.
Note. BCT (breast cancer tissue) — breast tissue samples, the number of samples is indicated in brackets; Ц — changes in the expression of miRNA molecules, the effect of these changes is indicated in brackets; sense (mimic)/antisense (antimiR) structure of molecules with therapeutic potential.
CT
о
о £ £ re
о с о
CT
о
о £ £ re
о S S re
микроРНК на формирование резистентности клеток РМЖ к действию таксанов, но картина имеет «мозаичный» характер и пока не складывается в стройную концепцию.
Перспективы клинического применения микроРНК
Накопленные результаты экспериментальных исследований имеют потенциал практической реализации в 2 вариантах. Во-первых, оценка экспрессионно-го статуса молекул, участвующих в реакции клеток РМЖ на действие таксанов, может служить основой для прогноза эффекта планируемой терапии с целью оптимизации (персонализации) ее режима. Основным препятствием на пути разработки методов прогноза эффекта терапии на основе анализа микроРНК является проблема нормализации экспрессионных данных. В цитируемых исследованиях (см. таблицу) представлены результаты сравнения групп пациентов или групп образцов РМЖ и неизмененной ткани молочной железы. Эти данные имеют очевидное фундаментальное значение, но их трудно использовать при интерпретации результатов анализа одной или даже нескольких молекул в материале (биопсийном или операционном) конкретной пациентки. Решением этой проблемы является формирование так называемых прогностических панелей микроРНК и разработка алгоритмов анализа соотношений экспрессионных изменений/ концентрации многих молекул, регулирующих чувствительность клеток опухоли к таксанам. Например, одновременный (параллельный) анализ молекул, представленных в таблице, в большой коллекции образцов РМЖ с разным эффектом терапии паклитакселом, возможно, позволил бы определить профили экспрессии микроРНК, характерные для чувствительных и резистентных опухолей. Результаты анализа таких микро-РНК-панелей имели бы больше шансов на эффективную экстраполяцию на результаты персональных исследований и применение в клинической практике. В современной научной литературе нам не удалось найти примеров разработки таких прогностических микро-РНК-панелей.
Другим вариантом практического применения фундаментальных знаний о роли микроРНК в реакции клеток РМЖ на воздействие таксанов является разработка методов модификации этой реакции с помощью терапевтических молекул: синтетических аналогов микроРНК (sense, или «микроРНК-мимиков») или молекул РНК с комплементарной последовательностью (antisense, или «микроРНК-ловушек»), способных связывать и инактивировать соответствующие молекулы микроРНК. Эта экспериментальная терапевтическая стратегия была реализована в ряде исследований. Например, сочетанный эффект доцетаксела и молекулы-«ловушки» (antisense) miR-21 был протес-
тирован в одной из первых работ [59]. Молекула miR-21 была выбрана в качестве мишени для связывания «микроРНК-ловушкой», потому что ее активная экспрессия в клетках трижды негативного РМЖ ассоциирована с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом. Но авторами исследования не обсуждалась возможность терапевтического синергизма доцетак-села и anti-miR-21. Не просто сочетание, а именно синергичный цитостатический эффект паклитаксела и miR-34a был показан в ряде исследований. Первые результаты были получены на моделях рака предстательной железы [60] и рака шейки матки [61]. В первом случае авторами был предложен механизм наблюдаемого синергизма: miR-34a-зависимая активация сигнальной цепочки JAG1/ Notchl. В контексте РМЖ комплексы «паклитаксел + miR-34a» были сформированы с помощью наночастиц, стабилизированных альбумином [62], или комплексных липополимерных наночастиц [63]. Обе работы были сфокусированы на создании и оценке фармакологических характеристик наночастиц в условиях in vivo экспериментов, механизмы синергичного действия компонентов терапевтической смеси не изучались. Гипотеза авторов ранее цитированной работы [37] о синергичном эффекте паклитаксела и miR-124 была основана на данных ряда ранее опубликованных исследований. Полученные результаты in vivo экспериментов вполне подтвердили эту гипотезу, но не добавили ничего нового к пониманию природы этого феномена. Молекулярные механизмы терапевтического синергизма микро-РНК и таксанов были исследованы в других работах с использованием in vitro моделей РМЖ. Например, было показано, что miR-424 оказывает комплексное действие на клетки РМЖ, изменяя активность факторов регуляции апоптоза (P53, Caspase-3, Bcl-2, Вах), поверхностных рецепторов (PD-L1) и цитоплазмати-ческих сигнальных каскадов (PTEN/FDK/AKT/mTOR), и это действие потенцирует эффект таксола в клетках MDA-MB-321 [54]. Дизайн другого исследования был основан на ранее описанном феномене активации экспрессии антиапоптотического фактора Survivin в клетках HER2(+)/HER(+) РМЖ [64]. В ранних работах S. Wang и соавт. было показано, что активация синтеза белка Survivin в клетках РМЖ осуществляется через регуляторный каскад PDK/AKT/mTOR), а клинически значимым результатом является формирование резистентности к паклитакселу [65]. Позднее авторы исследования показали коррекцию эффекта этой регу-ляторной цепочки и ингибирования синтеза белка Survivin с помощью miR-542-3p [64]. В серии in vitro и in vivo экспериментов авторы этой работы показали терапевтическую эффективность одновременного применения паклитаксела и синтетического аналога miR-542-3p («микроРНК-мимик»). В рамках in vivo эксперимента паклитаксел вводился интраперитонеально,
а комплекс miR-542-3p и JetPEI инъецировали непосредственно в ткань ксенографтной опухоли.
Заключение
В целом результаты современных исследований указывают на возможность повышения противоопухолевого эффекта таксанов с помощью терапевтических микроРНК. Очевидный прогресс достигнут как
в исследованиях молекулярных механизмов синергич-ного терапевтического эффекта таксанов и микроРНК, так и в разработках технологий создания комплексных лекарственных субстанций. Дальнейшие работы могут открыть перспективы решения проблемы резистентности РМЖ к таксанам и, следовательно, расширить показания и повысить эффективность применения этих препаратов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer 2021;149(4):778-89. DOI: 10.1002/ijc.33588
2. Turashvili G., Brogi E. Tumor heterogeneity in breast cancer. Front Med 2017;4:227. DOI: 10.3389/fmed.2017.00227
3. Stephens P.J., Tarpey P.S., Davies H. et al. The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer. Nature 2012;486(7403):400-4. DOI: 10.1038/nature11017
4. Korde L.A., Somerfield M.R., Carey L.A. et al. Neoadjuvant chemotherapy, endocrine therapy, and targeted therapy for breast cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol 2021;39(13):1485-505. DOI: 10.1200/JCO.20.03399
5. Pu M., Messer K., Davies S.R. et al. Research-based PAM50 signature and long-term breast cancer survival. Breast Cancer Res Treat 2020;179(1):197-206. DOI: 10.1007/s10549-019-05446-y
6. Almstedt K., Mendoza S., Otto M. et al. EndoPredict® in early hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2020;182(1):137-46. DOI: 10.1007/s10549-020-05688-1
7. Buus R., Sestak I., Kronenwett R. et al. Molecular Drivers
of Oncotype DX, Prosigna, EndoPredict, and the Breast Cancer Index: A TransATAC Study. J Clin Oncol 2021;39(2):126-35. DOI: 10.1200/JCO.20.00853
8. Nicolini A., Ferrari P., Duffy M.J. Prognostic and predictive biomarkers in breast cancer: Past, present and future. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 1):56-73. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.08.010
9. Abdelhakam D.A., Hanna H., Nassar A. Oncotype DX and Prosigna in breast cancer patients: A comparison study. Cancer Treat Res Commun 2021;26:100306. DOI: 10.1016/j.ctarc.2021. 100306
10. Рак молочной железы: клинические рекомедации. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018.
Breast Cancer: Clinical Guidelines. Ministry of Health of the Russian Federation, 2018. (In Russ.)
11. Denduluri N., Somerfield M.R., Chavez-MacGregor M. et al. Selection of optimal adjuvant chemotherapy and targeted therapy for early breast cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021;39(6):685-93. DOI: 10.1200/JCO.20.02510
12. Krop I., Ismaila N., Andre F. et al. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 2017;35(24):2838-47. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.0472
13. Semiglazov V.F., Dzhelialova M.A. Adjuvant and neoadjuvant therapy of ER+/HER2- breast cancer. Med Alph 2021;1(31):7-12. DOI: 10.33667/2078-5631-2021-31-7-12
14. Zaheed M., Wilcken N., Willson M.L. et al. Sequencing
of anthracyclines and taxanes in neoadjuvant and adjuvant therapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2019;2(2):CD012873. DOI: 10.1002/14651858.CD012873.pub2
15. McGrogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N., McCann A. Taxanes, microtubules and chemoresistant breast cancer. Biochim Biophys Acta 2008;1785(2):96-132. DOI: 10.1016/j.bbcan.2007.10.004
16. Nakayama S., Torikoshi Y., Takahashi T. et al. Prediction
of paclitaxel sensitivity by CDK1 and CDK2 activity in human breast cancer cells. Breast Cancer Res 2009;11(1):R12. DOI: 10.1186/bcr2231
17. Binarova P., Tuszynski J. Tubulin: Structure, functions and roles in disease. Cells 2019;8(10):1294. DOI: 10.3390/cells8101294
18. Karahalil B., Yardim-Akaydin S., Nacak Baytas S. An overview of microtubule targeting agents for cancer therapy.
Arh Hig Rada Toksikol 2019;70(3):160-72. DOI: 10.2478/aiht-2019-70-3258
19. Kellogg E.H., Hejab N.M.A., Howes S. et al. Insights into the distinct mechanisms of action of taxane and non-taxane microtubule stabilizers from Cryo-EM structures. J Mol Biol 2017;429(5):633-46. DOI: 10.1016/j.jmb.2017.01.001
20. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. J Am Chem Soc 1971;93(9):2325-7. DOI: 10.1021/ja00738a045
21. Ojima I., Lichtenthal B., Lee S. et al. Taxane anticancer agents: a patent perspective. Expert Opin Ther Pat 2016;26(1):1—20. DOI: 10.1517/13543776.2016.1111872
22. Goda K., Bacsô Z., Szabô G. Multidrug resistance through the spectacle of P-glycoprotein. Curr Cancer Drug Targets 2009;9(3):281-97. DOI: 10.2174/156800909788166493
23. Bissery M.C. Preclinical evaluation of new taxoids. Curr Pharm Des 2001;7(13):1251-7. DOI: 10.2174/1381612013397465
24. Orr G.A., Verdier-Pinard P., McDaid H., Horwitz S.B. Mechanisms of taxol resistance related to microtubules. Oncogene 2003;22(47):7280-95. DOI: 10.1038/sj.onc.1206934
25. Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer 2010;10(3):194-204. DOI: 10.1038/ nrc2803
26. Abu Samaan T.M., Samec M., Liskova A. et al. Paclitaxel's mechanistic and clinical effects on breast cancer. Biomolecules 2019;9(12):789. DOI: 10.3390/biom9120789
27. Maloney S.M., Hoover C.A., Morejon-Lasso L.V., Prosperi J.R. Mechanisms of taxane resistance. Cancers (Basel) 2020;12(11):3323. DOI: 10.3390/cancers12113323
28. Lebok P., Ozturk M., Heilenkotter U. et al. High levels of class III p-tubulin expression are associated with aggressive tumor features in breast cancer. Oncol Lett 2016;11(3):1987-94. DOI: 10.3892/ ol.2016.4206
29. Wu J., Zhang Y., Li M. Identification of genes and miRNAs in paclitaxel treatment for breast cancer. Gynecol Endocrinol 2021;37(1):65-71. DOI: 10.1080/09513590.2020.1822801
30. Chen D., Bao C., Zhao F. et al. Exploring specific miRNA-mRNA axes with relationship to taxanes-resistance in breast cancer. Front Oncol 2020;10:1397. DOI: 10.3389/fonc.2020.01397
31. Lu T.X., Rothenberg M.E. MicroRNA. J Allergy Clin Immunol 2018;141(4):1202-7. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.08.034
32. Si W., Shen J., Zheng H., Fan W. The role and mechanisms
of action of microRNAs in cancer drug resistance. Clin Epigenetics 2019;11(1):25. DOI: 10.1186/s13148-018-0587-8
CT
о
о E E re
33. Cui S., Wang R., Chen L. MicroRNAs: key players of taxane resistance and their therapeutic potential in human cancers.
J Cell Mol Med 2013;17(10):1207-17. DOI: 10.1111/jcmm.12131
34. Lobert S., Jefferson B., Morris K. Regulation of p-tubulin isotypes by micro-RNA 100 in MCF7 breast cancer cells. Cytoskeleton (Hoboken) 2011;68(6):355-62. DOI: 10.1002/ cm.20517
35. Fromes Y., Gounon P., Veitia R. et al. Influence of microtubule-associated proteins on the differential effects of paclitaxel and docetaxel. J Protein Chem 1996;15(4):377-88. DOI: 10.1007/ BF01886864
36. Haenisch S., Werk A.N., Cascorbi I. MicroRNAs and their relevance to ABC transporters. Br J Clin Pharmacol 2014;77(4):587-96. DOI: 10.1111/bcp.12251
37. Chen C., Shen M., Liao H. et al. A paclitaxel and microRNA-124 coloaded stepped cleavable nanosystem against triple negative breast cancer. J Nanobiotechnology 2021;19(1):55. DOI: 10.1186/ s12951-021-00800-z
38. Pang Y., Wu J., Li X. et al. NEAT1/miR-124/STAT3 feedback loop promotes breast cancer progression. Int J Oncol 2019;55(3): 745-54. DOI: 10.3892/ijo.2019.4841
39. Cai W.L., Huang W.D., Li B. et al. MicroRNA-124 inhibits bone metastasis of breast cancer by repressing Interleukin-11. Mol Cancer 2018;17(1):9. DOI: 10.1186/s12943-017-0746-0
40. Hou L., Zhao Y., Song G. et al. Interfering cellular lactate homeostasis overcomes taxol resistance of breast cancer cells through the microRNA-124-mediated lactate transporter (MCT1) inhibition. Cancer Cell Int 2019;19(1):193. DOI: 10.1186/s12935-019-0904-0
41. Shi P., Chen C., Li X. et al. MicroRNA-124 suppresses cell proliferation and invasion of triple negative breast cancer cells by targeting STAT3. Mol Med Rep 2019;19(5):3667-75.
DOI: 10.3892/mmr.2019.10044
42. Liao X.H., Xiang Y., Yu C.X. et al. STAT3 is required for MiR-17-5p-mediated sensitization to chemotherapy-induced apoptosis
in breast cancer cells. Oncotarget 2017;8(9):15763-74. DOI: 10.18632/oncotarget.15000
43. Tang X., Jin L., Cao P. et al. MicroRNA-16 sensitizes breast cancer cells to paclitaxel through suppression of IKBKB expression. Oncotarget 2016;7(17):23668-83. DOI: 10.18632/oncotarget.8056
44. Zhou M., Liu Z., Zhao Y. et al. MicroRNA-125b confers the resistance of breast cancer cells to paclitaxel through suppression of pro-apoptotic Bcl-2 antagonist killer 1 (Bak1) expression. J Biol Chem 2010;285(28):21496-507. DOI: 10.1074/jbc.M109.083337
45. Wang W., Zhang L., Wang Y. et al. Involvement of miR-451
in resistance to paclitaxel by regulating YWHAZ in breast cancer. Cell Death Dis 2017;8(10):e3071. DOI: 10.1038/cddis.2017.460
46. Geng W., Song H., Zhao Q. et al. MiR-520h stimulates drug resistance to paclitaxel by targeting the OTUD3-PTEN axis
^ in breast cancer. Biomed Res Int 2020;2020:9512793.
® DOI: 10.1155/2020/9512793
47. Liu J., Meng T., Yuan M. et al. MicroRNA-200c delivered by solid lipid nanoparticles enhances the effect of paclitaxel on breast cancer
E stem cell. Int J Nanomedicine 2016;11:6713-25. DOI: 10.2147/
S IJN.S111647
" 48. Gong J.P., Yang L., Tang J.W. et al. Overexpression
of microRNA-24 increases the sensitivity to paclitaxel in drug-resistant breast carcinoma cell lines via targeting ABCB9. Oncol Lett 2016;12(5):3905-11. DOI: 10.3892/ol.2016.5139
49. Xiang F., Fan Y., Ni Z. et al. Ursolic Acid reverses the chemo-
s resistance of breast cancer cells to paclitaxel by targeting MiRNA-
149-5p/MyD88. Front Oncol 2019;9:501. DOI: 10.3389/
® fonc.2019.00501
50. Zhang L., Chen T., Yan L. et al. MiR-155-3p acts as a tumor
° suppressor and reverses paclitaxel resistance via negative regulation
S
S
of MYD88 in human breast cancer. Gene 2019;700:85-95. DOI: 10.1016/j.gene.2019.02.066
51. Song Y., Wang Y., Wen Y. et al. MicroRNA-22 suppresses breast cancer cell growth and increases paclitaxel sensitivity by targeting NRAS. Technol Cancer Res Treat 2018;17:1533033818809997. DOI: 10.1177/1533033818809997
52. Wang M., Cai W.R., Meng R. et al. MiR-485-5p suppresses breast cancer progression and chemosensitivity by targeting Survivin. Biochem Biophys Res Commun 2018;501(1):48-54.
DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.129
53. Hong T., Ding J., Li W. MiR-7 reverses breast cancer resistance
to chemotherapy by targeting MRP1 and BCL2. Onco Targets Ther 2019;12:11097-105. DOI: 10.2147/OTT.S213780
54. Dastmalchi N., Safaralizadeh R., Hosseinpourfeizi M.A. et al. MicroRNA-424-5p enhances chemosensitivity of breast cancer cells to taxol and regulates cell cycle, apoptosis, and proliferation. Mol Biol Rep 2021;48(2):1345-57. DOI: 10.1007/s11033-021-06193-4
55. Xue J., Chi Y., Chen Y. et al. MiRNA-621 sensitizes breast cancer to chemotherapy by suppressing FBXO11 and enhancing p53 activity. Oncogene 2016;35(4):448-58. DOI: 10.1038/ onc.2015.96
56. Hu Y., Qiu Y., Yague E. et al. MiRNA-205 targets VEGFA
and FGF2 and regulates resistance to chemotherapeutics in breast cancer. Cell Death Dis 2016;7(6):e2291. DOI: 10.1038/ cddis.2016.194
57. Lin L.F., Li Y.T., Han H., Lin S.G. MicroRNA-205-5p targets the HOXD9-Snail1 axis to inhibit triple negative breast cancer cell proliferation and chemoresistance. Aging (Albany NY) 2021;13(3):3945-56. DOI: 10.18632/aging.202363
58. Chen D., Si W., Shen J. et al. MiR-27b-3p inhibits proliferation and potentially reverses multi-chemoresistance by targeting CBLB/ GRB2 in breast cancer cells. Cell Death Dis 2018;9(2):188.
DOI: 10.1038/s41419-017-0211-4
59. Sun X., Xu H., Huang T. et al. Simultaneous delivery of anti-miRNA and docetaxel with supramolecular self-assembled "chitosome" for improving chemosensitivity of triple negative breast cancer cells. Drug Deliv Transl Res 2021;11(1):192-204. DOI: 10.1007/s13346-020-00779-4
60. Liu X., Luo X., Wu Y. et al. MicroRNA-34a attenuates paclitaxel resistance in prostate cancer cells via direct suppression of JAG1/ Notch1 axis. Cell Physiol Biochem 2018;50(1):261-76.
DOI: 10.1159/000494004
61. Yu J., Zhao Y., Liu C. et al. Synergistic anti-tumor effect
of paclitaxel and miR-34a combined with ultrasound microbubbles on cervical cancer in vivo and in vitro. Clin Transl Oncol 2020;22(1):60-9. DOI: 10.1007/s12094-019-02131-w
62. Zhang L., Yang X., Lv Y. et al. Cytosolic co-delivery of miRNA-34a and docetaxel with core-shell nanocarriers via caveolae-mediated pathway for the treatment of metastatic breast cancer. Sci Rep 2017;7(1):46186. DOI: 10.1038/srep46186
63. Sharma S., Pukale S., Sahel D.K. et al. Folate targeted hybrid lipo-polymeric nanoplexes containing docetaxel and miRNA-34a for breast cancer treatment. Mater Sci Eng
C Mater Biol Appl 2021;128:112305. DOI: 10.1016/j. msec.2021.112305
64. Lyu H., Wang S., Huang J. et al. Survivin-targeting miR-542-3p overcomes HER3 signaling-induced chemoresistance and enhances the antitumor activity of paclitaxel against HER2-overexpressing breast cancer. Cancer Lett 2018;420:97-108. DOI: 10.1016/j. canlet.2018.01.065
65. Wang S., Huang X., Lee C.K., Liu B. Elevated expression of erbB3 confers paclitaxel resistance in erbB2-overexpressing breast cancer cells via upregulation of Survivin. Oncogene 2010;29(29):4225-36. DOI: 10.1038/onc.2010.180
Вклад авторов
В.С. Аполлонова: анализ литературы по теме «Биология рака молочной железы»; Е.И. Сидина: анализ литературы по теме «Механизм действия таксанов»; Е.В. Ткаченко: описание схем химиотерапии рака молочной железы;
А.В. Малек: концепция статьи, анализ и обзор механизмов участия микроРНК в формировании резистентности, иллюстрации и редактирование текста. Authors' contribution
V.S. Apollonova: analysis of the literature on the topic "Biology of breast cancer"; E.I. Sidina: analysis of the literature on the topic "The mechanism of action of taxanes"; E.V. Tkachenko: description of chemotherapy regimens for breast cancer;
A.V. Malek: the concept of the article, analysis and review of the mechanisms of microRNA involvement in the formation of resistance, illustrations and text editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Е.И. Сидина / E.I. Sidina: https://orcid.org/0000-0003-4174-2839
B.С. Аполлонова / V.S. Apollonova: https://orcid.org/0000-0002-8196-9766 Е.В. Ткаченко / E.V. Tkachenko: https://orcid.org/0000-0001-6375-8335 А.В. Малек / A.V. Malek: https://orcid.org/0000-0001-5334-7292
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 21.01.2022. Принята к публикации: 05.05.2022. Article submitted: 21.01.2022. Accepted for publication: 05.05.2022.
