CC BY
236Я.В. Постраш, О.М. Хишова
МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ В ФАРМАЦИИ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Витебский государственный медицинский университет
В статье описана роль процесса микрокапсулирования в производстве пролонгированных лекарственных
средств. Представлены теоретические основы процесса микрокапсулирования, приведены способы получения микрокапсул. Важнейшими факторами, определяющими свойства микрокапсул, являются вспомогательные вещества и способ их получения.
Основные цели процесса микрокапсулирования - это предохранение действующих веществ от воздействия внешних факторов, уменьшение летучести веществ, разделение веществ, способных к взаимодействию, уменьшение раздражающего действия, превращение газов и жидкостей в псевдотвердое тело, пролонгирование действия лекарственных средств.
Представлены лекарственные формы из микрокапсул.
Ключевые слова: микрокапсулы, микрокапсулирование, пролонгирование, коацервация, действующие вещества, лекарственное средство, вспомогательные вещества.
ВВЕДЕНИЕ
Одной из актуальных проблем фармации является расширение ассортимента лекарственных средств (ЛС) и улучшение биофармацевтических свойств существующих ЛС. В настоящее время разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия: от более простых - таблеток, гранул, драже, до более сложных -подкожных имплантатов, таблеток системы «oros», терапевтических систем с саморегуляцией. Одной из возможностей создания лекарственных форм пролонгиро-
ванного действия является микрокапсули-рование.
Микрокапсулирование - процесс заключения небольших количеств вещества в оболочку пленкообразующего материала. Содержимое микрокапсул (МК) может находиться в твердом, жидком или газообразном состоянии и представлять собой индивидуальное вещество или смесь. Размер МК варьирует от долей микрометра до нескольких миллиметров. Содержание капсулируемого вещества обычно составляет 70-85% от массы капсулы (иногда до 95-99%). Оболочка МК может быть одно- или многослойной, а в зависимости от свойств образующего ее вещества
- эластичной или жесткой.
Круг веществ, используемых для формирования оболочек, очень разнообразен и включает в себя: высокомолекулярные соединения животного и растительного происхождения - белки (желатин, альбумин, казеин), декстраны, пектины, альгинаты, хитозан, агар, производные целлюлозы (метил-, этил-, ацетил-, ацетил-фталил-, нитро- и карбоксиметилцеллюло-зу (КМЦ)), природные смолы (камеди, шеллак), синтетические полимеры и олигомеры - полиолефины, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилхлорид, эпоксидные и полиэфирные смолы, полиамиды, полилактиды, полигликолиды, полиорганосилоксаны, парафины, стеарины и пр.
Микрокапсулирование позволяет достичь следующих целей: предохранение действующих веществ (ДВ) от воздействия внешних факторов; уменьшение летучести веществ; разделение веществ, способных к взаимодействию; маскировка вкуса и запаха; уменьшение раздражающего действия; превращение газов и жидкостей в псевдо-твердое тело; пролонгирование действия
ДВ [1].
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ
Теоретические основы микрокапсулирования начали закладываться в 40-50-ых годах ХХ века.
Одной из первых технологий получения МК является коацервация или фазо-
вое разделение. Коацервация - процесс образования в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом. Различают 2 вида коацервации: простая и сложная. Коацер-вация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой; при взаимодействии двух противоположно заряженных полимеров - сложной или комплексной.
Этот метод включает в себя создание в дисперсионной среде путем диспергирования ядер микрокапсул. Далее создаются условия для образования коацерва-тов (изменяют температуру, рН, добавляют электролит), которые, осаждаясь на ядрах, формируют жидкую оболочку. Под влиянием факторов, вызывающих десольватацию, происходит затвердевание оболочки. Например: к раствору желатина в воде добавляют токоферолацетат, смесь гомогенизируют, к эмульсии добавляют раствор аравийской камеди, нагретый до определенной температуры, устанавливают необходимое значение рН раствором уксусной кислоты, медленно охлаждают, добавляют белый уголь, микрокапсулы обезвоживают изопропиловым спиртом и сушат. Получаются микрокапсулы с диаметром частиц 100-200 мкм [2].
Большим преимуществом микро-капсулирования является возможность пролонгирования действия ДВ.
Методом коацервации произвели микрокапсулирование салицилата натрия (I) и получили МК, стенки которых выполнены из полимеризованный смолы ландольфии сладкой. При исследовании процесса высвобождения I из экспериментальных МК в воду очищенную и 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты в сравнении с МК со стенками из КМЦ-Na было установлено, что в сравнении с не-микрокапсулированным I все МК отличаются пролонгированным высвобождением
I. Показано, что скорость высвобождения в обеих средах уменьшается при увеличении соотношения смола: I (стенки: ядро). Величина периода полураспада свидетельствует, что высвобождение I происходит быстрее в воде очищенной, чем в кислоте [3].
Разработаны оптимальные условия получения стабильных комплексов гепарина и желатина с высоким выходом методом коацервации [4].
Свойства МК в значительной степени определяются применяемыми вспомогательными веществами (ВВ).
С целью создания эффективной системы контролированного высвобождения активного ингредиента исследовали перспективность применения этилцеллю-лозы (ЭЦ) и акриловых полимеров - эуд-рагита RS (ЭЯБ) и эудрагита RL (ЭКЬ) в качестве стенкообразующего полимера при микрокапсулировании нифедипина (I). Исследуемые МК I получали методом коа-цервации с использованием неводных носителей и при различном соотношении ядро: покрытие без применения высоких температур. Установили, что максимальная эффективность микрокапсулирования достигается при использовании в качестве кроющего полимера ЭRL. Высвобождение I из всех структурированных микрокапсул описывается кинетическим уравнением Хигучи. Результаты эксперимента показали, что скорость высвобождения I, эффективность растворения и константа проницаемости зависят от типа и концентрации полимера [5].
Эти же полимеры использовались для получения микрокапсул фенитоина натрия, отличающихся пролонгированным характером высвобождения активного ингредиента [6].
В опытах ученых [7] продемонстрировано, что использование в качестве ВВ эудрагита RS 100 предохраняет лекарственное вещество (ЛВ) от гидролиза до тех пор, пока оно не высвободится во внешнее водное пространство.
Итальянские исследователи осуществили микрокапсулирование кетопрофена с помощью комплексной коацервации между желатином и аравийской камедью. Образовавшиеся микрокапсулы высушивали тремя методами: дегидратацией с помощью изопропанола, фильтрованием или распылительным высушиванием и вымораживанием. По результатам исследования морфологических свойств полученного продукта, размера частиц и параметров
процесса растворения установлено, что примененный метод микрокапсулирования и способы высушивания не влияют на характеристики процесса растворения кето-профена. Установлено, что для промышленного производства наиболее подходит способ высушивания вымораживанием. Кетопрофен - плохо растворимый анальгетик, хорошо сорбирующийся из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но вызывающий его раздражение. Использование мик-рокапсулированной формы кетопрофена позволяет уменьшить данное негативное влияние на организм [8].
Большое внимание исследователей различных стран привлекает использование сополимеров молочной и гликолевой кислот в качестве стенкообразующих веществ. К сожалению, используемые полиэфиры, такие как полилактид, полилак-тидгликолид и поликапролактон, растворимы только в токсических органических растворителях - дихлорметане, хлороформе, и менее токсичных этилацетате и этилформиате [9].
Разработаны биоразлагаемые МК пролонгированного действия для парентерального введения (подкожные имплантанты) бупренорфина (I). Поли(лактид-согликолидные) МК получены следующими способами - упариванием растворителя или экстракцией. Исследовано влияние концентрации I и парциального насыщения водной фазы материалом, образующим ядро, на эффективность процесса удаления растворителя. Установлено, что эффективность микрокапсулирования увеличивается в 3 раза при уменьшении концентрации I с 20% до 5%. Не обнаружено изменений в эффективности микрокапсулирования при насыщении водной фазы I. Аналогичный результат наблюдается при замене стадии выпаривания растворителя экстракцией. Отмечается, что МК, полученные выпариванием растворителя, гладкие и сферические, тогда как при экстракции МК теряют гладкость и правильность формы. Общий размер МК составляет 14-49 мкм, кумулятивное высвобождение I в течение первых 24 часов равно 2-4%, пролонгированное высвобождение наблюдается в течение 45 суток [10].
Предложены МК, используемые для пролонгированного высвобождения пептидных веществ (более 1 месяца). МК выполнены из сополимеров молочной и гликолевой кислот, в которые добавлены пластификаторы - триэтилцитрат, трибутил-цитрат или ацетилтрибутилцитрат. В качестве активных ингредиентов в ЛС вводят рилизинг-факторы лютеинизирующего
гормона или его аналоги - трипторелин, лейпролид, гозерелин, бузерелин, цетроре-ликс, аналоги соматостатина и кальцито-нина. Технология получения микрокапсул заключается в следующем: триэтилцитрат и сополимер молочной и гликолевой кислот растворяют в ДХМ, затем добавляют активный ингредиент, суспензию гомогенизируют с помощью ультразвука, медленно добавляют силикон, смесь переносят в гептан, затем фильтруют и сушат в вакууме [11].
Биоразлагаемые микрокапсулы для водорастворимых ДВ (пентамидина, кап-топрила, дилтиазема и метопролола) также получены методом фазового разделения, согласно которому активный ингредиент, растворенный в ДХМ, содержащий по-ли(лактид/гликолид), подвергнутый воздействию ультразвука, по каплям вводят в раствор силиконового масла и ДХМ, перемешивают, упаривая ДХМ при периодическом добавлении петролейного эфира. После удаления ДХМ образовавшиеся микрокапсулы промывают, фильтруют и высушивают вымораживанием. Эффективность микрокапсулирования составляет 40% при 20%-ной лекарственной загрузке и возрастает до 70% и выше при снижении загрузки до 5% [12].
Методика, разработанная авторами [13], предполагает растворение в смеси ДХМ и этанола ЛС (непептидных антагонистов ангиотензина II или их солей) и сополимера молочной и гликолевой кислот. Далее раствор добавляют к охлажденному поливиниловому спирту, гомогенизируют, эмульсию выдерживают определенное время, масляную фазу отделяют центрифугированием, осадок суспендируют в воде, центрифугируют и полученные микрокапсулы сушат распылением. Возможен вариант, при котором образующуюся эмульсию
З
добавляют к водному раствору поливинилового спирта, ДХМ отгоняют, остаток выдерживают при нужной температуре несколько часов, микрокапсулы отфильтровывают и сушат в вакууме [14].
Исследовано влияние состава растворителей, применяемых при производстве МК из сополимеров молочной и гликолевой кислот с различной вязкостью методом удаления растворителя, на морфологические характеристики МК, заполненных эноксацином (I), их микрокапсули-рующую активность и показатели процесса высвобождения I. Установлено, что МК, полученные с помощью чистого ДХМ, имеют более гладкую поверхность и в меньшей степени способны к агрегации, чем МК, полученные с помощью смеси ДХМ-ацетон, в которых обнаружена пористая поверхность. Примерно 65% МК, полученных с помощью чистого ДХМ, имеют диаметр, не превышающий 125 мкм, тогда как у МК, полученных с помощью смеси растворителей, только 16% имеют подобные размеры. Увеличение доли ацетона в смеси (10:0 - 1:1) приводит к увеличению микрокапсулирующей активности (с 25 до 37%) и увеличению выхода МК (с 39 до 51%). Дальнейшее увеличение доли ацетона не влияет на выход МК, их размеры и поглотительную эффективность. Показано, что 55% I высвобождается из МК за 24 часа, из МК, полученных с помощью приведенной выше смеси растворителей, взятых в отношении 1:9 в сравнении со 100%-ным высвобождением за 10 часов и 2 часа, характерным для МК того же размера, полученных из смеси ДХМ-ацетон, взятых в отношении 1:1 и 10:0, соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о значительной роли состава растворителей при получении МК, что особенно важно для МК I пролонгированного действия [15].
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ МИКРОКАПСУЛ
На основе микрокапсул возможно производство таких лекарственных форм, как таблетки, суспензии, подкожные имплантаты.
Таблетки, полученные без компрессии и под давлением, имеют различную способность высвобождения ЛВ и распа-даемость. Изучено влияние гидрофильных эксципиентов (лактоза, поливинилпирро-лидон (ПВП)) и давления на способность высвобождать ДВ, и распадаемость таблеток, приготовленных из аспирина в форме микрокапсул с этилцеллюлозой. Таблетки, содержащие микрокапсулы аспирина, получены компрессией под давлением 15-60 МПа за 1 мин. Исследовано влияние содержания лактозы и ПВП на твердость таблеток с микрокапсулами аспирина и влияние размера частиц микрокапсул на скорость высвобождения аспирина, мик-рокапсулированного аспирина из таблеток. Показано, что скорость высвобождения аспирина из микрокапсул, содержащих лактозу или ПВП, не зависит от давления компрессии, за исключением таблеток, содержащих 40 вес.% лактозы. Это указывает на хорошую связывающую способность лактозы. Высвобождение аспирина из таб-летированных микрокапсул, содержащих лактозу или ПВП, показывает, что увеличение концентрации эксципиента ведет к увеличению скорости высвобождения аспирина. Увеличение давления компрессии от 15 до 60 МПа увеличивает силу раздавливания таблеток с 20-40% лактозы. Сила дробления таблеток с 20-40% ПВП уменьшается с увеличением силы компрессии вследствие большей пористости таблеток с ПВП и их большей эластичности [16].
Предложены суспензии микрокапсул с диаметром 200-800 мкм, используемых перорально и высвобождающих модифицированный амоксициллин из пищеварительного тракта в течение продолжительного времени (до 30 ч). Для достижения этого эффекта ядро микрокапсул покрывают трехслойной оболочкой, первый слой которой включает пленкообразующие полимеры, полиакриламид, поли-К-
виниламид и поли-К-виниллактам, эфиры глицерина, фталаты, касторовое масло, неионные поверхностно-активные вещества (ПАВ) и скользящие средства, второй -гидрофобные и гидрофильные производные целлюлозы, а третий - растворимые и
нерастворимые пленкообразующие полимеры, пластификаторы, анионные и неионные ПАВ. В состав суспензий также вводят консерванты, антиоксиданты, красители, отдушки и т. д. Пример: амокси-циллин и ПВП гранулируют с водой, гранулы сушат, измельчают до размера частиц 200-500 мкм и покрывают оболочкой, содержащей смесь ЭЦ, ПВП и касторового масла, распределенную в ацетоне и изопропаноле. К полученным микрокапсулам добавляют ксантановую камедь и воду до образования стабильной суспензии [17].
По технологии эмульгирования/выпаривания растворителя получены микрокапсулы с амоксициллином. Варьировали размер и положение лопастей и емкости, объем фаз, скорость перемешивания, температуру инкапсулирования, исследовали влияние варьируемых технологических факторов на свойства микрокапсул. В ходе исследования установлены оптимальные параметры изучаемых технологических факторов, обеспечивающие получение круглых микрокапсул с низким уровнем агрегирования, исключающих эффект начального выброса лекарственного вещества (ЛВ), с его постоянным высвобождением ЛВ в течение 12 ч [18].
Разработан способ получения длительно действующих эмульсий и микрокапсул. Способ предусматривает приготовление эмульсий типа "масло-вода", содержащих природные масла (розмариновое, эвкалиптовое, камфора, гераниол и др.), с последующей гомогенизацией эмульсии в присутствии анионных ПАВ, например, додецилсульфата или фосфолипидов, и добавление рассчитанных количеств водного раствора хитозана и необходимых вспомогательных средств. Например: в водный раствор лецитина добавляют масло розмарина, смесь гомогенизируют, к эмульсии медленно добавляют раствор хитозана в лимонной кислоте, смесь разбавляют водой, добавляют по каплям раствор триполифосфата натрия, растворитель отгоняют и получают микрокапсулы [19].
Модифицированным методом
эмульгирования комплекса в/м/в получены ацетатбутиратцеллюлозные МК сульфа-
диазина (I) и исследовано влияние некоторых технологических параметров (содержание активного ингредиента, отношение ядро/покрытие, скорость упаривания растворителя, концентрация полимера и пластификатора) на свойства полученных микрокапсул. Установлено, что основным технологическим параметром служит введение I в полимерную жидкую фазу и применение промежуточной скорости удаления растворителя. Введение 0,2% твина-80 и 4% поливинилового спирта в качестве стабилизатора к водной фазе и в полимерный раствор, содержащий диоктилфталат, увеличивает выход микрокапсул, снижает их размер и обеспечивает максимальный захват I микрокапсулами [20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Микрокапсулирование открывает интересные перспективы использования ряда ЛС по сравнению с их применением в виде обычных лекарственных форм.
МК можно использовать в составе таблеток, спансул, суспензий, эмульсий, что позволяет улучшить свойства этих ЛФ, добиться пролонгированности действия ЛС, регуляции скорости высвобождения ДВ. Это достигается нанесением соответствующих оболочек, применением многочисленных ВВ и использованием различных способов получения МК. Одним из наиболее часто применяемых способов получения МК является простая и сложная коацервация, что широко освещено в научных публикациях. Мы считаем, что перспективным направлением получения микрокапсул является использование физических способов. Среди них особый интерес представляет метод диспергирования в системе жидкость-жидкость, напыления в псевдоожиженном слое.
SUMMARY Ya.V. Postrash, O.M. Khishova MICROENCAPSULATION IN PHARMACY - THE CURRENT STATE AND PERSPECTIVES The article describes the role of process of microencapsulation in producing prolonged drugs. Theoretical bases of process of microencapsulation are presented. Ways are given of reception microcapcules. The major
factors defining properties of microcapcules, are auxiliary substances and a way of their preparation.
The main objectives of microencapsulation are protection medicinal substances from influence of external factors, reduction of flying of substances, division of the substances capable to interaction, reduction of irritating action, transformation of gases and liquids in a pseudo-firm material, prolongation of action drugs.
Medicinal forms from microcapsules are presented.
Keywords: microcapsules, microencapsulation, prolongation, coacervation, active substances, a medical product, auxiliary substances.
ЛИТЕРАТУРА
1. Солодовник, В. Д. Микрокапсулирование / В.Д.Солодовник. - М.: Химия, 1980. -216 с.
2. Hiroaki, J. Process for preparing noncohe-sive coating layer / J. Hiroaki, K. Eri // Eur. J. Pharm. and Biopharm.. - 1999. - T.25 -P.120-124.
3. Ibezim, E.C. Release properties of micro-
capsules prepared with lymerized latex of Landolphia dulcis / E.C.Ibezim,
C.O.Esimone, M.U.Adikwu // Acta pharm. 2.
- 1998. - T.48 - P.111-118.
4. Tsung, M. Preparation and stabilization of heparin/gelatin complex coacervate microcapsules / M. Tsung, D.G. Burgess // J. Pharm. Sci. 5. - 1998. - T.86 - P.603-611.
5. Mandal, T. K. Development of biodegradable drug delivery system to treat addiction / T.K.Mandal // Drug Dev. and Ind. Pharm. -1999. - № 6. - P.773-779.
6. Yazici, E. Phenytoin sodium microcapsules: Bench scale formulation, process characterization and release kinetics / E. Yazici, L. Oner // Pharm. Dev. and Technol. 2. - 1996. -T.1 - P.175-183.
7. Vachon, M.G. The use of solid state NMR to elucidate physico-chemical association in Eudragit RS100 microencapsulated acyl esters of salicylic acid / M.G. Vachon, J.G. Nairn // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 1.1998.
- T.45 - P.9-21.
8. Palmieri, G.F. Gelatin-acacia complex coacervation as a method for ketoprofen microencapsulation / G.F.Palmieri, S.Martell,
D.Lauri // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1996.
- № 9 - 10. - P.951-957.
9. Microencapsulation, Methods and Industrial Applications. Ed. S. Benita, N.Y., London: CRC Press, 2006, 750 p.
10. Mallick, S. Development and characterization of release profile of buprenorphine as an effective controlled release system / S. Mallick, D.R.Gupta, S.K.Ghosal // J. Sci. and Ind. Res. - 1999. - T.58 P.1010-1016.
11. Kobayashi, M. Method for producing sustained release microsphere preparation / M. Kobayashi, Y. Nishioka // J. Pharm. and Pharmacol. - 1999. - T.10. - P.156-161
12. Mandal, T. K. Evaluation of a novel phase separation technique for the encapsulation of water-soluble drugs in biodegradable polymer / T.K.Mandal // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1998. - № 7. - P.623-629.
13. Kamei, S. Method of producing sus-tained-release microcapsules / S. Kamei, M. Yamada, Y.Ogawa // J. Pharm. and Pharmacol.. - 1999. - T.6. - P.212-227.
14. Kino, S. Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug / S. Kino, T. Osajima, H.Mizuta // J. Pharm. and Pharmacol. - 2000. - T.12. - P.421-430.
15. Yang, O. Effect of solvent composition during preparation on the characteristics of enoxacin microparticles / O. Yang, R.Renee, Owusu-Ababio G. // J. Pharm. and Pharmacol. - 1999. - T.51. - P.659-665.
16. Farid, D. Effect of hydrophilic excipients and compression pressure on physical properties and release behaviour of aspirin-tableted microcapsules / D.Farid, N.Bolourtchian, A. Nokhodchi // J. Pharm. and Pharmacol. -1998. - T.50. - 150 p.
17. Cinteza, O. Influence of the polimer on the release of hydrophilic drugs from microstructured carriers / O. Cinteza, M. Dudau, S. Peretz // Rev. roum. chim. - 2004. - T.49. -P. 1005-1013.
18. Aubert-Pouessel, A. Preparation of PLGA of PLGA microparticles by an emulsionextraction process using glycofurol as polymer solvent / A. Aubert-Pouessel, M.-K. Venier-Julienne // Pharm. Res. - 2004. - T.21
- P. 2384-2391.
19. Magdassi, S. Method of preparing natural-oil-containing emulsions and microcapsules and its uses / S. Magdassi, K.
Mumeuoglu, U. Bach // Eur. J. Pharm. and Biopharm. - 1997. - T.15 - P.15-20.
20. Kino, S. Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug / S. Kino, T. Osajima, H.Mizuta // J. Pharm. and Pharmacol. - 2000. - T.12. - P.421-430.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,
Витебский государственный
медицинский университет,
кафедра фармацевтической технологии
с курсом ФПК и ПК,
тел. раб.: 8 (0212) 37-00-13
Постраш Я.В.
Поступила 30.03.2010 г.
